FI87783C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider Download PDF

Info

Publication number
FI87783C
FI87783C FI862011A FI862011A FI87783C FI 87783 C FI87783 C FI 87783C FI 862011 A FI862011 A FI 862011A FI 862011 A FI862011 A FI 862011A FI 87783 C FI87783 C FI 87783C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
ester
site
active ingredient
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
FI862011A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI87783B (fi
FI862011A0 (fi
FI862011A (fi
Inventor
Thomas Anthony Krenitsky
George Walter Koszalka
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858512330A external-priority patent/GB8512330D0/en
Priority claimed from GB868604239A external-priority patent/GB8604239D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI862011A0 publication Critical patent/FI862011A0/fi
Publication of FI862011A publication Critical patent/FI862011A/fi
Publication of FI87783B publication Critical patent/FI87783B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87783C publication Critical patent/FI87783C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

g 7707 I c / / (J «j
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 27,3'-dideok-sinukleosidien valmistamiseksi
Keksintö koskee kaavan I mukaisten 2',3'-dideok-5 sinukleosidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja esterien sekä näiden esterien suolojen valmistusta ,
II
10 H0 (I) jossa B on 2-aminopuriini- tai 2,6-diaminopuriiniemäs, joka 9-asemastaan on liittynyt sokeritähteeseen. Nämä yh-15 disteet ovat käyttökelpoisia virusinfektioiden hoidossa tai ehkäisyssä.
Virusten vastaisen kemoterapian suhteellisen uudella alueella on olemassa harvoja lääkkeitä, jotka ovat tehokkaasti itse viruksen vastaisia, mikä johtuu siitä, 20 että on vaikeaa hyökätä virusta vastaan jättäen samalla infektoitumattomat solut vahingoittumattomiksi. Viime aikoina on todettu, että viruksen elämänsyklissä tietyt vaiheet, jotka vaihtelevat lajista toiseen, ovat itse viruksen määräämiä. Nämä vaiheet voivat osoittautua otolli-25 siksi viruksen vastaiselle taistelulle, silloin kun ne eroavat riittävästi vastaavasta isäntäsolun toiminnasta. Viruksen ja isännän toimintojen suuren samankaltaisuuden takia on kuitenkin osoittautunut hyvin vaikeaksi identifioida tehokkaita hoitoja.
30 Eräs virusryhmä, joka on viime aikoina käynyt eri tyisen tärkeäksi, ovat retrovirukset. Retrovirukset muodostavat RNA-virusten alaryhmän, jonka täytyy replikoi-tuakseen ensin "kaänteiskopioida" genominsa RNA DNAsksi ("kopioinnilla" tarkoitetaan tavanomaisesti RNA:n syntee-35 siä DNA.rt . . Ollessaan DNA-muodossa viruksen genomi 2 87783 asettuu osaksi isäntäsolun genomia, mikä antaa virukselle mahdollisuuden käyttää täysin hyödyksi isäntäsolun ko-piointi-luentakoneistoa replikoitumistarkoituksiinsa. Tultuaan osaksi isäntäsolun genomia virus-DNA on käytän-5 nöllisesti mahdoton erottaa isännän DNA:sta, ja virus voi tässä tilassa säilyä koko solun elinajan. Koska virusta vastaan on käytännöllisesti katsoen mahdotonta hyökätä sen ollessa tässä muodossa, mahdollinen käsittely täytyy kohdistaa viruksen elämänkierron johonkin muuhun vaihee-10 seen ja sitä täytyy väistämättä jatkaa, kunnes kaikki viruksen infektoimat solut ovat kuolleet.
HTLV-I ja HTLV-II ovat molemmat retroviruksia, ja niiden tiedetään aiheuttavan leukemiaa ihmisessä. HTLV-I-infektiot ovat erityisen laajalle levinneitä ja ne ’r aiheuttavat vuosittain monia kuolemia kaikkialla maailmassa.
Myös AIDS-potilaista on toistuvasti eristetty eräs retroviruslaji. Vaikka tämä virus on karakterisoitu perusteellisesti, ei sille ole vielä sovittua nimeä, ja 20 tällä hetkellä siitä käytetään nimityksiä ihmisen T-solu-lymfotrooppinen virus III (HTLV III), AIDSiin liittyvä retrovirus (ARV) tai lymfadenopatiaan liittyvä virus (LAV). Odotetaan, että kansainvälisesti sovituksi nimeksi tulee hankittu immuunipuutostila -virus (AIDV). Tämän vi-25 ruksen (tästedes käytetään lyhennettä AIDV) on osoitettu ensisijaisesti infektoivan ja tuhoavan T-soluja, joilla on pintamarkkeri OKT*, ja sitä pidetään nykyään yleisesti AIDSin etiologisena aiheuttajana. Potilas menettää enenevässä määrin tämän ryhmän T-soluja, mikä sekoittaa im-30 muun!järjestelmän kokonaistasapainon, vähentää hänen ky kyään vastustaa muita infektioita ja saattaa hänet alttiiksi tilaisuutta hyväkseen käyttäville infektioille, jotka usein osoittautuvat tappaviksi. AIDSin uhrien tavallinen kuolinsyy on siten opportunistinen infektio, ku-35 ten keuhkokuume tai viruksen indusoima syöpä, eikä AIDV-infektio sinänsä.
3 87783
Viime aikoina AIDV:tä on otettu talteen muista kudostyypeistä, joihin kuuluvat B-solut, joilla on TA-mark-keri, makrofagit ja keskushermoston kudos, joka ei ole yhteydessä vereen. Tämä keskushermostoinfektio on havait-5 tu potilaissa, joilla on klassisia AIDS-oireita, ja siihen liittyy etenevä myeliinikato, joka johtaa riutumiseen ja sellaisiin oireisiin kuin enkefalopatia, etenevä dys-artria, ataksia ja epätietoisuus ajasta ja paikasta. Muita AIDV-infektioon liittyviä tiloja ovat oireeton kanta-10 jatila, etenevä yleisimusolutauti (progressive generali sed lymphadenopathy, PGL) ja AIDSiin liittyvä oireyhtymä (AIDS-related complex, ARC).
Ilmestyneissä raporteissa on kuvattu yhdisteiden testaamista erilaisia retroviruksia, esimerkiksi hiiren 15 retrovirusta MuLV (Murine Leukaemia Virus), vastaan.
M.A. Wagar et ai. [J. Cell. Phys., 121 (1984) 402 - 408] ovat havainneet, että adeniinin, sytosiinin, tymiinin ja guaniinin 2',3'-dideoksiribonukleosidit estävät solulin-jojen MuLV-infektioita, mutta julkaisussa ei anneta sel-20 viä todisteita terapeuttisesta tehosta.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset 2',3'-di-deoksinukleosidit ovat käyttökelpoisia virusinfektioiden, erityisesti retrovirusinfektioiden ja erikoisesti AIDSin, hoitoon tai ennaltaehkäisyyn.
25 In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että kaa van I mukaisilla yhdisteillä on erityisen hyvä aktiivisuus seuraavia viruksia vastaan: ihmisen T-solulymfo-trooppiset virukset (HTLV), erityisesti HTLV-I, HTLV-II ja AIDV (HTLV-III); kissan leukemiavirus, hevosen tuleh-30 duksellinen anemia-virus ja muut lentivirukset samoin kuin ihmisten muut virukset, kuten hepatiitti B-virus ja Epstein-Barr-virus (EBV).
Erityisen hyvä aktiivisuus on havaittu retroviruksia ja myös niitä DNA-viruksia, jotka retrovirusten ta-35 voin asettuvat isännän genomiin elämänkiertonsa aikana, ts. retrovirusten kaltaisia DNA-viruksia, vastaan.
4 87783
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullisiin este-reihin kuuluvat karboksyylihappoesterit, joissa esteri-ryhmittymän ei-karboksyyliryhmä on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, alkoksialkyyli (esimerkiksi metok-5 simetyyli), aralkyyli (esimerkiksi bentsyyli), aryloksi-alkyyli (esimerkiksi fenoksimetyyli), aryyli (esimerkiksi halogeenilla, Ci_*-alkyylillä tai C^-alkoksyylillä mahdollisesti substituoitu fenyyli); sulfonaattiesterit, kuten alkyyli- tai aralkyylisulfonyyliyhdisteet (esimerkik-10 si metaanisulfonyyliyhdisteet); ja mono-, di- tai trisul-fonaattiesterit.
Viitattaessa mihin tahansa edellä mainituista yhdisteistä tarkoitetaan samalla myös sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
15 Mitä tulee edellä kuvattuihin estereihin sisältää mahdollinen läsnä oleva alkyyliryhmä, ellei toisin mainita, edullisesti 1-18 hiiliatomia, erityisen edullisesti 1-4 hiiliatomia. Mainitunlaisissa estereissä mahdollisesti oleva aryyliryhmä on fenyyliryhmä.
20 Esimerkkejä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden far maseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä johdoksista ovat emässuo-lat, esimerkiksi sopivasta emäksestä muodostetut suolat, kuten alkalimetalli(esimerkiksi natrium-), maa-alkalime-25 talli- (esimerkiksi magnesium-), ammonium- ja NX/ -suolat (joissa X on Cj.^-alkyyli). Vetyatomin tai aminoryhmän fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat orgaanisten karboksyylihappojen, kuten etikka-, maito-, viini-, omena-, isetioni-, laktobioni- ja meripihkahapon 30 suolat; orgaanisten sulfonihappojen, kuten metaanisulfo-ni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni- ja p-tolueenisul-fonihapon suolat; ja epäorgaanisten happojen, kuten suola-, rikki-, fosfori- ja sulfamiinihapon suolat. Hydrok-syyliryhmän sisältävien yhdisteiden fysiologisesti hyväk-35 syttäviin suoloihin kuuluvat mainitun yhdisteen anionin 5 87783 yhdistelmä sopivan kationin, kuten Na+:n, NH/sn ja NX4+:n kanssa (jolloin X on C^-alkyyliryhmä).
Esimerkkejä kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat 2,6-diaminopuriini-9-fl-D-2',3'-dideoksiribofuranosi-5 di ja 2-aminopuriini-9-B-D-2',3'-dideoksiribofuranosidi.
Erityisesimerkkejä kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävistä johdoksista ovat mono-natriumsuola ja seuraavat 5'-esterit: monofosfaatti, di-natriummonofosfaatti, difosfaatti, trifosfaatti, asetaat-10 ti, 3-metyylibutyraatti, oktanoaatti, palmitaatti, 3-klooribentsoaatti, bentsoaatti, 4-metyylibentsoaatti, vetysukkinaatti, pivalaatti ja mesylaatti.
Kaavan I mukaisia 2',3'-dideoksinukleosideja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja esterei-15 tä sekä estereiden suoloja voidaan valmistaa siten, että A) yhdiste, jonka kaava on R O _] ^ / UI) 20 \_/ jossa 6 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on hydroksiryh-män tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai esterin suolan prekursoriryhmä, saatetaan reagoi-25 maan sellaisen aineen kanssa tai sellaisissa olosuhteissa, että mainittu prekursoriryhmä muuttuu vastaavaksi halutuksi ryhmäksi; tai B) puriiniemäs, jonka kaava on 30 B - H (III) jossa B tarkoittaa samaan kuin edellä, tai sen funktionaalinen ekvivalentti saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka liittää halutun ribofuranosyylirenkaan kaa-35 van (III) mukaisen puriiniemäksen 9-asemaan; ja sen jäi- 6 87783 keen tai samanaikaisesti suoritetaan haluttaessa yksi tai useampi seuraavista reaktioista: i) kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, esteriksi tai es- 5 terin suolaksi, ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, esteri tai esterin suola muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai muuksi suolaksi, esteriksi tai esterin suolaksi.
10 Edellä kuvatun menetelmän yhteydessä on otettava huomioon, että kaavan (II) mukaiset prekursoriyhdisteet samoin kuin edellä mainitut aineet ja olosuhteet ovat synteettisen nukleosidikemian alalla tunnettuja. Esimerkkejä tällaisista muuttamismenetelmistä annetaan jäljempä- 15 nä opastusmielessä, ja ymmärrettäneen, että niitä voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla halutun, kaavan (I) mukaisen yhdisteen mukaan. Erityisesti mainittakoon, että kun kuvataan muuttamista, joka muutoin johtaisi labiilien ryhmien epätoivottavaan reaktioon, voidaan tällaiset ryh-20 mät suojata tavanomaisesti, jolloin suojausryhmät poistetaan muuttamisreaktion loppuun saattamisen jälkeen.
Mitä menetelmään (A) tulee, R voi olla suojattu hydroksyyliryhmä, esimerkiksi esteriryhmä, joka on edellä kaavan (I) yhteydessä kuvattua tyyppiä, erityisesti aset-25 oksiryhmä, tai eetteriryhmä, kuten trialkyylislyloksiryh- mä, esimerkiksi t-butyylidimetyylisilyloksiryhmä, tai aralkoksiryhmä, esimerkiksi trifenyylimetoksiryhmä. Tällaiset ryhmät voidaan muuttaa esimerkiksi hydrolysoimalla halutuksi hydroksyyliryhmäksi tai transesteröinnillä toi-30 seksi esteriryhmäksi.
Mitä menetelmään (B) tulee, se voidaan toteuttaa esimerkiksi käsittelemällä sopiva kaavan (III) mukainen puriini tai emäs tai sen suola tai suojattu johdos 2',3'-dideoksitymidiinillä esimerkiksi asianmukaiseen pentosyy-35 liryhmiä siirtävän entsyymin läsnäollessa.
7 87783
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa B on purii-niemäs, voidaan valmistaa käyttämällä esimerkiksi purii-ninukleosidifosforylaasia ja tymidiinifosforylaasia.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa farma-5 seuttisesti hyväksyttäväksi fosfaatiksi tai muuksi esteriksi antamalla sen reagoida fosforyloivan aineen, esimerkiksi POCl3!n tai vastaavasti sopivan esteröintiai-neen, esimerkiksi happohalogenidin tai -anhydridin kanssa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet niiden esterit mukaan-10 luettuina voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä asianmukaisella emäksellä. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen esteri tai suola voidaan muuttaa kantayhdis-teekseen esimerkiksi hydrolysoimalla.
15 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joita kutsutaan tässä yhteydessä myös aktiiviseksi aineosaksi, voidaan antaa terapeuttisesti mitä tahansa soveltuvaa antotapaa käyttäen, joihin kuuluvat antaminen oraalisesti, rektaa-lisesti, nenään, paikallisesti (poskeen ja kielen alle 20 antaminen mukaan luettuina), vaginaalisesti ja parente-raalisesti (ihonalainen, lihaksensisäinen, laskimon-sisäinen ja ihonsisäinen antaminen mukaan luettuina). Lienee selvää, että edullinen antotapa vaihtelee potilaan tilan ja iän, infektion luonteen ja valitun aktiivisen 25 aineosan mukaan.
Sopiva annos on yleensä 3,0 - 120 mg/painokilo vuorokaudessa, edullisesti 6-90 mg/painokilo vuorokaudessa ja edullisimmin 15 - 60 mg/painokilo vuorokaudessa. Haluttu annos annetaan edullisesti kahtena, kolmena, nel-30 jänä, viitenä, kuutena tai useampana osa-annoksena sopi vin väliajoin vuorokauden mittaan. Nämä osa-annokset voidaan antaa yksikköannosmuotoina, jotka sisältävät esimerkiksi 10 - 1500 mg, edullisesti 20 - 100 mg ja edullisimmin 50 - 700 mg aktiivista aineosaa yhtä yksikköannos-35 muotoa kohden.
8 87783
Aktiivista aineosaa tulisi ihannetapauksessa antaa sellainen määrä, että saavutetaan aktiivisen yhdisteen huippupitoisuus plasmassa noin 1-75 μΜ, edullisesti noin 2 - 50 μΜ ja edullisimmin noin 3-30 μΜ. Tähän voi-5 daan päästä antamalla esimerkiksi laskimonsisäisenä ruiskeena liuosta, joka sisältää 0,1 - 5 % aktiivista aineosaa mahdollisesti fysiologisessa suolaliuoksessa, tai antamalla suun kautta suurena annoksena, joka sisältää noin 1 - 100 mg/kg aktiivista aineosaa. Halutut pitoisuu-10 det veressä voidaan pitää yllä tiputtamalla jatkuvasti noin 0,01 - 5,0 mg/kg tunnissa aktiivista aineosaa tai jaksottaisilla tiputuksilla, jotka sisältävät noin 0,4 -15 mg/kg aktiivista aineosaa.
Vaikka aktiivista aineosaa voidaan antaa sellaise-15 naan, on se edullisesti farmaseuttisena formulana. Formulat sisältävät ainakin yhtä edellä määriteltyä aktiivista aineosaa yhdessä yhden tai useamman hyväksyttävän kantaja-aineen ja mahdollisesti muiden terapeuttisten aineiden kanssa. Kunkin kantaja-aineen tulee olla "hyväksyttä-20 vä" siinä mielessä, että se on yhteensopiva formulan muiden aineosien kanssa ja haitaton potilaalle. Formuloihin kuuluvat oraaliseen, rektaaliseen, nasaaliseen, paikalliseen (bukkaalinen ja kielenalainen mukaan luettuina), va-ginaaliseen tai parenteraaliseen (ihonalainen, lihaksen-25 sisäinen, laskimonsisäinen ja ihonsisäinen mukaan luettuina) antotapaan soveltuvat formulat. Formulat voivat kätevästi olla yksikköannosmuodossa, ja ne voidaan valmistaa millä tahansa farmasian alalla hyvin tunnetulla menetelmällä. Tällaiset menetelmät sisältävät vaiheen, 30 jossa aktiivinen aineosa saatetaan yhteen kantaja-aineen kanssa, joka sisältää yhtä tai useampaa apuainetta. Formulat valmistetaan yleensä sekoittamalla aktiivinen aineosa tasaisesti ja perusteellisesti nestemäisten kantajien tai hienojakoisten kiinteiden kantajien tai molempien 35 kanssa ja muotoilemalla sitten tuote, mikäli se on tarpeen.
9 87783
Oraaliseen antotapaan soveltuvat formulat voivat olla erillisinä yksikköinä, kuten kapseleina, pulveripak-kauksina tai tabletteina, joista kukin sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; jauheena tai rakei-5 na; liuoksena tai suspensiona vesipohjaisessa tai vedettömässä nesteessä; tai Öljy vedessä -emulsiona tai vesi öljyssä -emulsiona. Aktiivinen aineosa voi olla myös suurena tablettina, lääkepuurona tai tahnana.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai vala-10 maila mahdollisesti yhtä tai useampaa apuainetta käyttäen. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivalla koneella vapaasti virtaavassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina, olevaa aktiivista aineosaa, johon on mahdollisesti sekoitettu sideainetta (esimerkiksi po-15 vidonia, gelatiinia tai hydroksipropyylimetyyliselluloo-saa), liukastusainetta, inerttiä laimennusainetta, säilöntäainetta, hajoamista edistävää ainetta (esimerkiksi natrium-tärkkelysglykolaattia, silloitettua povidonia, silloitettua natriumkarboksimetyyliselluloosaa), pinta-20 aktiivista ainetta tai dispergointiainetta. Valetut tabletit voidaan valmistaa valamalla sopivassa koneessa jau-hemuodossa olevan yhdisteen ja inertin nestemäisen lai-mennusaineen seosta. Tabletit voidaan mahdollisesti päällystää tai loveta, ja ne voidaan formuloida sillä taval-25 la, että saadaan aikaan aktiivisen aineosan hidastettu tai säädelty vapautuminen, käyttämällä esimerkiksi vaih-televina osuuksina hydroksipropyylimetyyliselluloosaa halutun vapautumiskäyrän aikaansaamiseksi. Tabletit voidaan mahdollisesti varustaa enteerisellä päällysteellä, jotta 30 saadaan aikaan vapautuminen ruuansulatuskanavan muissa osissa kuin mahalaukussa. Tämä on erityisen edullista silloin, kun kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä B on pu-riini, sillä tällaiset yhdisteet ovat herkkiä happohydro-lyysille.
35 Suuhun paikallisesti annettaviksi soveltuviin for muloihin kuuluvat makeiset, jotka sisältävät aktiivista 10 87783 aineosaa makuaineita sisältävässä pohjassa, tavallisesti sakkaroosissa ja arabi- tai traganttikumissa; pastillit, jotka sisältävät aktiivista aineosaa inertissä pohjassa, kuten gelatiinissa ja glyseriinissä tai sakkaroosissa ja 5 arabikumissa; ja suuvedet, jotka sisältävät aktiivista aineosaa soveltuvassa nestemäisessä kantaja-aineessa.
Rektooliseen antotapaan soveltuvat formulat voivat olla peräpuikkoina, jotka on valmistettu soveltuvaan perusaineeseen, esimerkiksi kaakaovoihin ja salisylaattiin. 10 Emättimeen annettaviksi soveltuvat formulat voivat olla pessaareina, tampooneina, voiteina, hyytelöinä, tahnoina, vaahtoina tai suihkeformuloina, jotka sisältävät aktiivisen aineosan lisäksi sellaisia kantaja-aineita, joiden tiedetään olevan soveltuvia.
15 Parenteraalisesti annettaviksi soveltuviin formu loihin kuuluvat vesipohjaiset ja vettä sisältämättömät steriilit ruiskeliuokset, jotka voivat sisältää hapettu-misenestoaineita, puskureita, bakteriostaatteja ja liuenneita aineita, jotka tekevät formulasta isotoonisen vas-20 taanottajan veren kanssa; ja vesipohjaiset tai vedettömät steriilit suspensiot, jotka saattavat sisältää suspen-dointi- ja sakeutusaineita. Formulat voidaan pakata suljettuihin yksikköannos- tai muoniannossäiliöihin, esimerkiksi ampulleihin ja pulloihin, ja ne voidaan säilyttää 25 kylmäkuivattuina (lyofilisoituina) valmisteina, joihin tarvitsee lisätä vain steriiliä nestemäistä kantaja-ainetta, esimerkiksi injektioihin tarkoitettua vettä, välittömästi ennen käyttää. Ruiskeliuoksia ja -suspensioita voidaan tarvittaessa valmistaa myös edellä kuvatun kal-30 täisistä steriileistä jauheista, rakeista ja tableteista.
Edullisia yksikköannosformuloita ovat sellaiset, jotka sisältävät päivittäisannoksen eli -yksikön, edellä kuvatun osan päivittäisannoksesta tai sopivan murto-osan edellä mainituista annoksista aktiivista aineosaa.
35 Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla myös eläinlääketieteellisten formuloiden muodossa, jotka voidaan valmistaa esimerkiksi alalla tavanomaisilla menetel- 11 87783 millä. Esimerkkejä tällaisista eläinlääkeformuloista ovat formulat, jotka soveltuvat: (a) annettaviksi oraalisesti tai ulkoisesti, esimerkiksi lääkejuomat (esimerkiksi vesipohjaiset tai ve- 5 dettömät liuokset tai suspensiot); tabletit tai suuret purtavat tabletit; jauheet, rakeet tai pelletit, jotka sekoitetaan rehuun; kieleen levitettävät tahnat; (b) parenteraalisesti annettaviksi, esimerkiksi ruiskuttamalla ihon alle, lihakseen tai laskimoon esimer- 10 kiksi steriilinä liuoksena tai suspensiona; tai (silloin kun se on asianmukaista) ruiskuttamalla utareeseen, jolloin suspensio tai liuos viedään sisään nännin kautta; (c) paikallisesti annettaviksi, esimerkiksi nahkaan levitettävänä linimenttinä tai suihkeena; tai 15 (d) annettaviksi emättimensisäisesti, esimerkiksi pessaarina, voiteena tai vaahtona.
Annettavia aineosia voidaan käyttää terapiassa myös yhdessä muiden lääkkeiden, kuten 9-[[2-hydroksi-l-(hydroksimetyyli)etoksi Jmetyyli]guaniinin, 9-(2-hydroksi-20 metoksimetyyli)guaniinin (asykloviirin), 2-amino-9-(2- hydroksietoksimetyyli)puriinin, interferonin, esimerkiksi α-interferonin, interleukiini II:n ja fosfonoformaatin kanssa tai tarpeen mukaan yhdessä muun immuuniterapian kanssa luuydin- tai lymfosyyttisiirrot tai sellaiset lää-25 kitykset, kuin levamisoli- tai tymosiinilääkitys, joiden pitäisi lisätä lymfosyyttien lukumäärää ja/tai toimintaa, mukaan luettuina.
Tulisi ymmärtää, että edellä erityisesti mainittujen aineosien lisäksi formulat voivat sisältää alalla ky-30 seessä olevan formulatyypin yhteydessä tavanomaisesti käytettäviä muita aineita; esimerkiksi suun kautta annettaviksi soveltuvat formulat voivat sisältää sellaisia lisäaineita kuin makeutus-, sakeutus- ja makuaineita.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Termillä 35 "aktiivinen aineosa" tarkoitetaan esimerkeissä käytettynä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää johdosta.
12 87783
Esimerkki 1:
Tablettiformulat
Seuraavat formulat A ja B valmistettiin märkärakeis-tamalla aineosat povidoniliuoksen kanssa, lisäämällä sitten 5 magnesiumstearaattia ja puristamalla.
Formula A mg/tabletti mg/tabletti (a) Aktiivista aineosaa 250 250 (b) Laktoosia B.P. 210 26 (c) Povidonia B.P. 15 9 10 (d) Natriumturkkelysglykollaattia 20 12 (e) Magnesiumstearaattia 5 3 500 300
Formula B mg/tabletti mg/tabletti 15 (a) Aktiivista aineosaa 250 250 (b) Laktoosia 150 (c) Avicel PH 101:tä 60 26 (d) Povidonia B.P. 15 9 (e) Natriumtärkkelysglykollaattia 20 12 20 (f) Magnesiumstearaattia 5 3 500 300
Formula C mg/tabletti
Aktiivista aineosaa 100 25 Laktoosia 200 Tärkkelystä 50
Povidonia 5
Magnesiumstearaattia 4 359 30 Seuraavat formulat D ja E valmistettiin puristamalla suoraan toisiinsa sekoitetut aineosat. Formulassa E käytetty laktoosi oli suorapuristustyyppiä (Dairy Crest, "Zeparox").
13 87783
Formula D mg/kapseli
Aktiivista aineosaa 250
Esihyydytettyä tärkkelystä NF15 150 400 5 Formula E mg/kapseli
Aktiivista aineosaa 250
Laktoosia 150
Avicelia 100 500 10 Formula F (säädellysti vapauttava formula) Tämä formula valmistettiin märkarakeistamalla alla esitetyt aineosat povidoniliuoksen kanssa, minkä jälkeen lisättiin magnesiumstearaatti ja puristettiin.
mg/tabletti 15 (a) Aktiivista aineosaa 500 (b) Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 112 (Methocel K4M Premium) (c) Laktoosia B.P. 53 (d) Povidonia B.P.C. 28 20 (e) Magnesiumstearaattia 7 700 Lääkkeen vapautuminen tapahtui 6-8 tunnin aikana ja se oli tapahtunut täydellisesti 12 tunnin kuluttua.
25 Esimerkki 2;
Kapselitormulat Formula A
Eräs kapselitormula valmistettiin sekoittamalla esimerkin 1 formulan D aineosat keskenään ja pakkaamalla seos 30 kaksiosaisiin kovagelatiinikapseleihin. Formula B (infra) valmistettiin samalla tavalla.
14 87783
Formula B mg/kapseli (a) Aktiivista aineosaa 250 (b) Laktoosia B.P. 143 (c) Natriumtärkkelysglykollaattia 25 5 (d) Magnesiumstearaattia 2 420
Formula C mg/kapseli (a) Aktiivista aineosaa 250 (b) Macrogol 4000 BP:tä 350 10 600
Kapselit valmistettiin sulattamalla Macrogol 4000 BP, dispergoimalla aktiivinen aineosa sulatteeseen ja pakkaamalla sulate kaksiosaisiin kovagelatiinikapseleihin.
Formula D mg/kapseli 15 Aktiivista aineosaa 250
Lesitiiniä 100
Maapähkinäöljyä 100 450
Kapselit valmistettiin dispergoimalla aktiivinen 20 aineosa lesitiiniin ja maapähkinäöljyyn ja pakkaamalla seos pehmeisiin, joustaviin gelatiinikapseleihin.
Formula E (säädellystä vapauttava kapseli)
Seuraava säädellystä vapauttava kapseliformula valmistettiin suulakepuristamalla aineosat a, b ja c, tekemällä 25 ekstrudaatti helmimäiseksi ja kuivaamalla. Kuivatut pelletit päällystettiin sitten vapautumista säätävällä kalvolla (d) ja pakattiin kaksiosaisiin kovagelatiinikapseleihin.
mg/kapseli (a) Aktiivista aineosaa 250 30 (b) Mikrokiteistä selluloosaa 125 (c) Laktoosia BP 125 (d) Etyyliselluloosaa 13 513 is 87783
Esimerkki 3;
Ruiskeformula Formula A
Aktiivista aineosaa 0,200 g 5 0,1 M suolahappoliuosta q.s. pH:n säätämiseksi arvoon 4,0-7,0 0,1 M natriumhydroksidiliuosta q.s. pH:n säätämiseksi arvoon 4,0-7,0
Steriiliä vettä täytetään 10 ml:ksi
Aktiivinen aineosa liuotettiin suurimpaan osaan 10 vedestä (35-40°C), ja liuoksen pH säädettiin alueelle 4,0-7,0 suolahapolla tai natriumhydroksidilla. Sen jälkeen astia täytettiin vedellä haluttuun tilavuuteen, ja seos suodatettiin steriilin mikrohuokoisen suodattimen läpi steriiliin 10 ml:n ruskeaan lasipulloon (tyyppi 1) ja suljettiin 15 steriilillä korkilla ja kapselilla.
Formula B
Aktiivista aineosaa 0,125 g
Steriiliä pyrogeenivapaata fosfaattipuskuria, pH 7, täytetään 25 ml:ksi 20 Esimerkki 4:
Lihaksensisäinen ruiske
Aktiivista aineosaa 0,20 g
Bentsyylialkoholia 0,10 g
Glycofurol 75:ä 1,45 g 25 Injektiovettä täytetään 3,00 ml:ksi
Aktiivinen aineosa liuotettiin glykofuroliin. Sitten lisättiin bentsyylialkoholi ja liuotettiin se, ja täytettiin vedellä 3 ml:ksi. Sitten seos suodatettiin steriilin mikrohuokoisen suodattimen läpi ja pakattiin steriileihin 3 ml:n 30 ruskeisiin lasipulloihin (tyyppi 1).
16 37783
Esimerkki 5:
Siirappi
Aktiivista aineosaa 0,2500 g
Sorbitoliliuosta 1,5000 g 5 Glyserolia 2,0000 g
Natriumbentsoaattia 0,0050 g
Makuainetta, persikka 17.42.3169 0,0125 ml
Puhdistettua vettä täytetään 5,0000 ml:ksi
Aktiivinen aineosa liuotettiin seokseen, joka sisälsi 10 glyserolin ja suurimman osan puhdistetusta vedestä. Sen jälkeen liuokseen lisättiin natriumbentsoaatin vesiliuos, sitten sorbitoliliuos ja lopuksi makuaine. Täytettiin puhdistetulla vedellä ja sekoitettiin hyvin.
15 Esimerkki 6:
Peräpuikko mg/peräpuikko
Aktiivista aineosaa (63 pm)* 250
Kovaa rasvaa, BP ( Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770 20 2020 * Aktiivinen aineosa oli jauheena, jossa vähintään 90 % hiukkasista oli läpimitaltaan korkeintaan 63 pm.
Viidesosa Witepsol 15:stä sulatettiin höyryvaipalla varustetussa astiassa korkeintaan 45°C:n lämpötilassa. Aktii-25 vinen aineosa seulottiin 200 pm:n seulalla ja lisättiin sulatettuun perusaineeseen sekoittaen käyttämällä Silverson-sekoitinta, joka oli varustettu leikkauspäällä, kunnes saatiin tasainen dispersio. Pitäen lämpötila 45°C:na lisättiin loppuosa Witepsol Hl5:stä ja sekoitettiin homogeeniseksi.
20 Koko suspensio seulottiin 250 pm:n ruostumattomalla teräs-verkkoseulalla ja annettiin sen jäähtyä 40°C:een koko ajan sekoittaen. Seoksen lämpötilan ollessa 38-40°C se pakattiin sopiviin 2 ml:n muovimuotteihin. Peräpuikkojen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan.
17 87783
Esimerkki 7:
Pessaarit mg/pessaari
Aktiivista aineosaa (63 jum) 250 5 Vedetöntä dekstroosia 380
Perunatärkkelystä 363
Magnesiumstearaattia 7 1000
Edellä mainitut aineosat sekoitettiin suoraan kes-10 kenään, ja pessaarit valmistettiin puristamalla suoraan saatu seos.
Esimerkki 8: 2.6- diaminopuriini-9-ft-D-21, 31-dideoksiribofuranosidi 2.6- diaminopuriini (9,26 mmol, 1,39 g) ja 2', 3'-15 dideoksitymidiini (4,42 mmol, 1 g) suspendoitiin 50 ml:aan deionisoitua vettä, joka sisälsi 0,1 ml IM K2HPO^-liuosta. Suspension pH säädettiin arvoon 7,6 lisäämällä 0,1 M KH2P04~liuosta. Lisättiin Escherichia colista saadut puhdistetut entsyymit, puriininukleosidifosforylaasi (1340 ky.) ja 20 tymidiinifosforylaasi (4450 ky.) /Rrenitsky et ai.,
Biochemistry 20 (1981 ) 3615 ja US-patenttijulkaisu 4 381 344.7, ja sekoitettiin suspensiota 35°C:ssa. 18 tunnin kuluttua lisättiin vielä 2225 ky. tymidiinifosforylaasia. Reaktioseos suodatettiin 2 vrk:n kuluttua, ja suodos säilytettiin -20°C:ssa. 25 Sulatuksen jälkeen suspension pH säädettiin arvoon 10,6 väkevällä ammoniumhydroksidilla ja käsiteltiin kromatografisesti Dowex-1-formaattihartsipylväässä (2,5 x 9 cm) käyttämällä vettä eluenttina. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja poistettiin liuotin alipaineessa. Jäännös uudelleenkitey-30 tettiin kuumasta vedestä, jolloin saatiin 2,6-diaminopuriini- 9-j9-D-2 ' , 3 ' -dideoksiribofuranosidia , joka oli analyysin mukaan hemihydraattina (sp. 192°C).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle qH^^Ν^02·0,5 H20:
Laskettu: C, 46,33; H, 5,83; N, 32,41 35 Mitattu: C, 46,27; H, 5,83; N, 32,39 ie 87783
Esimerkki 9: 2-aminopuriini-9-^-D-2',3'-dideoksiribofuranosidi 2',3'-dideoksitymidiini (4,42 iranol, 1 g) ja 2-amino-puriini (8,73 mmol, 1,18 g) lisättiin 50 ml:aan deionisoitua 5 vettä, joka sisälsi 0,4 ml 1 M I^HPO^-liuosta. Suspension pH-arvo oli 7,8. Lisättiin puriininukleosidifosforylaasia (2680 ky.) ja tymidiinifosforylaasia (4500 ky.), ja reaktio-seosta sekoitettiin 35°C:ssa. Seuraavana päivänä lisättiin vielä tymidiinifosforylaasia (2225 ky.), ja siitä vuorokau-10 den kuluttua seoksesta poistettiin kiinteä aines suodattamalla ja suodos säilytettiin -20°C:ssa. Sulatuksen jälkeen seoksesta erotettiin kiinteä aines, ja yhdistettiin se reaktiosta alunperin jääneeseen kiintoaineeseen. Suodoksen pH säädettiin arvoon 10,5 väkevällä ammoniumhydroksidilla ja 15 käsiteltiin se kromatografisesti Dowex-1-formaattikolonnilla (2,5 x 11 cm). Tuote eluoitiin hartsista vedellä. Uudelleen-k i toyttämä 1 lii kiehuvasta vedestä saatiin pieni määrä 2-amino-!-β-ί)2 ' , 3 ' -dideoksiribof uranosidia. Reaktiosta jääneet kiinteät aineet kuumennettiin 25 ml:ssa vettä kiehuvaksi ja 20 suodatettiin. Tämä liuos yhdistettiin kaikkiin aiemmista vaiheista jääneisiin liuoksiin, haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja uudelleenkiteytettiin kiinteä aine vedestä. Kiteet yhdistettiin aiemmin saatuun tuotteeseen, jolloin saatiin lopullinen määrä 2-aminopuriini-9-£-2',3'-dideoksiribofuran-25 osidihemihydraattia, sp. 162°C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle qH^N^O^ *0,5 I^O:
Laskettu: C, 49,17; H, 5,78; N, 28,67 Mitattu: C, 48,97; H, 5,80; N, 28,67.
Virusten vastainen aktiivisuus 30 a) Kissan leukemiavirus
Virukselle herkät kissan sikiön keuhkojen fibro-plastit (FLF-3) siirrostettiin monisyvennyksisille levyille 5 (10 solua/ml, 0,05 ml/syvennys), joilla oli Dulbecco-muunnettua Eagle's essential mediumia (DME), ja inkuboitiin 3[> J7°C: ssa yön yli. Kukin 32 syvennyksestä infektoitiin kissan leukemiaviruksella (FeLV, 40-60 pesäkkeenmuodostusyksikköä, 19 8 7 783 ffu) tannin kuluttua siitä, kun alusta oli korvattu tuoreella DME:llä, joka sisälsi vaihtelevia pitoisuuksia 2,6-diamino-puriini-9-(·)—D— 2 ' , 3 1 -dideoksiribofuranosidia laittaen kutakin laimennosta 4 syvennykseen. Pitoisuudet olivat 0, 1,0, 10, 5 50, 100, 200 ja 400 μΜ. Kun viljelmiä oli inkuboitu 3 vrk 37°C:ssa, niistä tutkittiin FeLV-tuotanto epäsuoralla fluoresoiva antigeeni-testillä. FeLV:n täydellinen poissaolo havaittiin pitoisuudella 100 μΜ ja sitä suuremmilla pitoisuuksilla, mikä osoittaa täydellistä tehoa näiden lääkepitoi-10 suuksien vallitessa. Pitoisuuden ollessa 50 uM havaittiin 60 f,:inen esto, pitoisuudella 10 μΜ 45 7,: incn esto ja 11 % : inen esto 2,5-diaminopuriini-9-f)-D-2 ' , 1' -dideoksiribof uruno-sidipitoisuuden ollessa 0,1 μΜ.
b) AIDV
1 r 2,6-diaminopuriini-9-p-D-2',31-dideoksiribofuranosidin kyky estää solujen AIDV-infektio määritettiin seuraavasti. Kloonatut T4-positiiviset tetanusspesifiset T-auttajalymfo-syytit infektoitiin AIDV-isolaateista kootulla yhdistelmällä (infektoiva annos jopa 5000 virionia/solu), ja seurattiin 20 solujen henkiinjäämistä infektoinnin jälkeen. 10 vrk:n kuluttua ei viljelmässä havaittu virusten aiheuttamia syto-·;··; paattisia vaikutuksia inf ektoituihin T-soluihin 2,6-diamino- puriini-9-@-D-2 ' , 3 1 -dideoksiribofuranosidipitoisuuden ollessa 10 ja 2 μΜ, kun taas käsittelemättömien, infektoitujen solujen .25 määrä oli alentunut kahdeksasosaan. Tämä suojausvaikutus havaittiin sekä kokeen 10. että 13. päivänä.
c) Friend-leukemiavirus
Yhdisteiden retrovirusten vastainen aktiivisuus tutkittiin Friend-leukemiaviruksella, jolloin saatiin seuraavia tuloksia.
30 Yhdiste ED^Q(μΜ) 2,6-diaminopuriini-9-p-D-2',3'-dideoksifuranosidi 22,35 2',3'-dideoksisytidiini 15,32 2',3'-dideoksiadenosiini 19,25 2',3'-dideoksiguanosiini 25,89 20 7783
Sytotoksisuus
Seuraavien yhdisteiden sytotoksinen vaikutus pitoi--4 suuteen 10 M tutkittiin ihmisen D-98 ja hiiren L-soluilla. Annetut luvut ovat prosentuaalisia kasvulukuja vertailunäyt-5 teeseen verrattuina.
Yhdiste Kasvu ('')
D-98 L
2',31-dideoksisytidiini 81 67 2',3'-dideoksiadenosiini 94 59 2,6-diamino-9- ( 2 ' , 3 '-dideoksi-(&-D- ribofuranosyyli)-9H-puriini 97 41 2-amino-9-(2',31-dideoksi-P-D-ribofuranosyyli)-9H-puriini 97 107 9- (2' , 3 ' -dideoksi-p-D-ribofuranosyyli) -6-metyylitio-9H-puriini 98 91 ]- 2',3'-dideoksiguanosiini 87 93 9-(21,31-dideoksi-p-D-ribofuranosyyli)-6-metoksi-9H-puriini 92 90

Claims (3)

2i 87783
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2',3'-dideoksinukleosidien ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja esterien sekä näiden esterien suolojen valmistamiseksi, B ‘ O jossa B on 2-aminopuriini- tai 2,6-diaminopuriiniemäs, joka 9-asemastaan on liittynyt sokeritähteeseen, tunnettu siitä, että 15 A) yhdiste, jonka kaava on ‘ O 20 jossa B tarkoittaa samaa kuin edellä ja R on hydroksiryh-män tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai esterin suolan prekursoriryhmä, saatetaan reagoimaan sellaisen aineen kanssa tai sellaisissa olosuhteis-25 sa, että mainittu prekursoriryhmä muuttuu vastaavaksi halutuksi ryhmäksi; tai B) puriiniemäs, jonka kaava on B - H (III) 30 jossa B tarkoittaa samaan kuin edellä, tai sen funktionaalinen ekvivalentti saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka liittää halutun ribofuranosyylirenkaan kaavan (III) mukaisen puriiniemäksen 9-asemaan; ja sen jäl-35 keen tai samanaikaisesti suoritetaan haluttaessa yksi tai useampi seuraavista reaktioista: 22 8 7 7 8 3 i) kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, esteriksi tai esterin suolaksi, ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti 5 hyväksyttävä suola, esteri tai esterin suola muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai muuksi suolaksi, esteriksi tai esterin suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,6-diaminopu- 10 riini-9-B-D-2',3'-dideoksiribofuranosidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, esteri tai. esterin suol/i.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-aminopuriini-9_β_0-2',3'-dideoksiribofuranosidi tai sen farmaseutti- 15 sesti hyväksyttävä suola, esteri tai esterin suola. 23 87783
FI862011A 1985-05-15 1986-05-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider FI87783C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858512330A GB8512330D0 (en) 1985-05-15 1985-05-15 Antiviral compounds
GB8512330 1985-05-15
GB8604239 1986-02-20
GB868604239A GB8604239D0 (en) 1986-02-20 1986-02-20 Antiviral compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI862011A0 FI862011A0 (fi) 1986-05-14
FI862011A FI862011A (fi) 1986-11-16
FI87783B FI87783B (fi) 1992-11-13
FI87783C true FI87783C (fi) 1993-02-25

Family

ID=26289262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI862011A FI87783C (fi) 1985-05-15 1986-05-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0206497B1 (fi)
JP (1) JPH07116042B2 (fi)
AT (1) ATE108794T1 (fi)
AU (2) AU591125B2 (fi)
CA (1) CA1314875C (fi)
DE (1) DE3689976T2 (fi)
DK (1) DK224286A (fi)
ES (1) ES8801303A1 (fi)
FI (1) FI87783C (fi)
GR (1) GR861255B (fi)
HU (1) HU196607B (fi)
NZ (1) NZ216172A (fi)
PT (1) PT82580B (fi)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0227844B1 (en) * 1985-07-22 1992-05-13 Teijin Limited Antiviral drug
WO1987001283A1 (en) * 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxycytidine
WO1987001284A1 (en) * 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
EP0493378A1 (en) * 1985-08-26 1992-07-01 THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the Secretary United States Department of Commerce Use of 2',3'-dideoxyguanosine for the treatment of AIDS
US4879277A (en) * 1985-08-26 1989-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
GB8602346D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Wellcome Found Antiviral combinations
SE8602981D0 (sv) 1986-07-04 1986-07-04 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
WO1988002629A1 (en) * 1986-10-16 1988-04-21 American Health Products Corporation 2',3'-didesoxyadenosine composition
NZ223910A (en) * 1987-03-20 1991-02-26 Bristol Myers Co 2',3'-dideoxynucleosides, process for their production and intermediates therefor
IL85778A0 (en) * 1987-03-20 1988-09-30 Bristol Myers Co Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds
AU613026B2 (en) * 1987-03-24 1991-07-25 Nycomed As 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives
CA1330794C (en) * 1987-03-27 1994-07-19 Phillip Frost Anti-viral compounds, dosage forms and methods
GB8712691D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
IL86007A0 (en) * 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3739366A1 (de) * 1987-04-10 1988-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel
EP0516186A3 (en) * 1987-04-16 1993-01-13 Medivir Aktiebolag Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
SE8701605D0 (sv) * 1987-04-16 1987-04-16 Astra Ab Novel medicinal compounds
US5215970A (en) * 1987-04-16 1993-06-01 Medivir Ab Nucleosides and nucleotide analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
WO1988008427A1 (fr) * 1987-04-23 1988-11-03 Rikagaku Kenkyusho Derives de nucleosides et procede pour leur preparation
EP0294113A1 (en) * 1987-05-29 1988-12-07 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
US4835104A (en) * 1987-06-16 1989-05-30 Ajinomoto Co., Inc., Patent & Licensing Department Process for producing and purifying 2',3'-dideoxynucleosides, and process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US4837311A (en) * 1987-06-22 1989-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Anti-retroviral compounds
US5011774A (en) * 1987-07-17 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine
AT395977B (de) * 1987-07-17 1993-04-26 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von didesoxyinosin durch entaminierung von didesoxyadenosin
US5039667A (en) * 1987-08-07 1991-08-13 The Governors Of The University Of Alberta Antiviral therapy for hepatitis B with 2',3'-dideoxypurine nucleosides
CA1327000C (en) * 1987-08-07 1994-02-15 David L.J. Tyrrell Antiviral therapy for hepatitis b
JPS6468395A (en) * 1987-09-08 1989-03-14 Yamasa Shoyu Kk 3'-deoxyarbinofuranosylpyrimidine nucleoside derivative
US5028595A (en) * 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
JP2648329B2 (ja) * 1987-09-18 1997-08-27 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー エイズの予防または治療用医薬組成物
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
ZA886890B (en) * 1987-10-09 1989-05-30 Hoffmann La Roche Novel dideoxycytidine derivatives
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
DE3823345A1 (de) * 1988-07-09 1990-01-25 Hoechst Ag 6-merkaptopurin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von retrovirusinfektionen
SE8802687D0 (sv) * 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
GB8822546D0 (en) * 1988-09-26 1988-11-02 Wellcome Found Antiviral combinations
GB8827337D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Medical Res Council Nucleoside analogues
WO1990006312A1 (de) * 1988-11-29 1990-06-14 Institut Für Molekularbiologie Und Analytik (Ima) Gmbh 2', 3'-didesoxyribofuranoside und ein verfahren zu ihrer herstellung
JP2619710B2 (ja) * 1989-02-27 1997-06-11 日本製紙 株式会社 ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法
US5013829A (en) * 1989-04-26 1991-05-07 University Of Iowa Research Foundation Stable congener of 2',3'-dideoxyadenosine
CA2054771A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-16 Hiroaki Mitsuya Method of treatment of hepatitis
JPH04501854A (ja) * 1989-05-15 1992-04-02 アメリカ合衆国 肝炎の治療方法
DD293498A5 (de) * 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier
DE4020529A1 (de) * 1989-09-12 1991-03-21 Roxana Vasiloiu Multifunktionelle(s) enzym(e) mit nucleosid-didesoxyribosyltransferase(n) und/oder nucleoside-desoxyribosyltransferasen(n) und/oder kinease- und/oder reduktase- und/oder desaminase- und/oder polymerase-aktivitaet
JPH0637391B2 (ja) * 1989-09-29 1994-05-18 日本製紙株式会社 抗エイズウイルス剤
PT95516A (pt) * 1989-10-06 1991-08-14 Wellcome Found Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos
US5071983A (en) * 1989-10-06 1991-12-10 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
US5026687A (en) * 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2668153B1 (fr) * 1990-10-22 1995-03-31 Pasteur Merieux Serums Vacc Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant.
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
DE69233693T2 (de) * 1991-03-06 2008-01-24 Emory University Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
DE4110977A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-08 Bayer Ag Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
EP0706387B1 (en) * 1993-05-21 2004-08-18 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES New procedure to block the replication of reverse transcriptase dependent viruses by the use of inhibitors of deoxynucleotides synthesis
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
US5521161A (en) * 1993-12-20 1996-05-28 Compagnie De Developpment Aguettant S.A. Method of treating HIV in humans by administration of ddI and hydroxycarbamide
AU1249595A (en) * 1993-12-20 1995-07-17 Compagnie De Developpment Mixtures of dideoxynucleosides and d-aspartic acid beta-hydroxamate for inhibiting retroviral spread
US6093702A (en) * 1993-12-20 2000-07-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mixtures of dideoxy-nucleosides and hydroxycarbamide for inhibiting retroviral spread
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5559101A (en) * 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
MX9702927A (es) * 1994-10-24 1998-04-30 Genencor Int L-piranosilnucleosidos.
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5705522A (en) * 1995-09-15 1998-01-06 Compagnie De Developpement Aguettant S.A. Compounds having anti-inflammatory and anti-viral activity, compositions of these, alone and in combination with reverse transcriptase inhibitors
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
EP1910393A2 (en) 2005-07-05 2008-04-16 Hetero Drugs Limited A novel process for the preparation of didanosine using novel intermediates
US20090148407A1 (en) 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
FR2907786B1 (fr) * 2006-10-27 2009-09-18 Univ Grenoble 1 Thionucleosides et applications pharmaceutiques
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
BRPI0823520A2 (pt) 2007-06-12 2013-12-17 Concert Pharmaceuticals Inc Composto derivado de azapeptídeos e composição farmacêutica contendo o mesmo
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3817982A (en) 1971-12-29 1974-06-18 Syntex Inc 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
AU575438B2 (en) * 1984-10-26 1988-07-28 Warner-Lambert Company N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines

Also Published As

Publication number Publication date
GR861255B (en) 1986-09-16
EP0206497A3 (en) 1988-06-08
ES8801303A1 (es) 1987-12-16
EP0206497A2 (en) 1986-12-30
DE3689976D1 (de) 1994-08-25
PT82580A (en) 1986-06-01
CA1314875C (en) 1993-03-23
AU591125B2 (en) 1989-11-30
AU5744086A (en) 1986-11-20
ATE108794T1 (de) 1994-08-15
EP0206497B1 (en) 1994-07-20
HU196607B (en) 1988-12-28
AU622950B2 (en) 1992-04-30
PT82580B (pt) 1989-01-17
FI87783B (fi) 1992-11-13
DK224286A (da) 1986-11-16
NZ216172A (en) 1989-08-29
DK224286D0 (da) 1986-05-14
FI862011A0 (fi) 1986-05-14
HUT41809A (en) 1987-05-28
FI862011A (fi) 1986-11-16
JPS61280500A (ja) 1986-12-11
DE3689976T2 (de) 1995-03-16
ES554967A0 (es) 1987-12-16
JPH07116042B2 (ja) 1995-12-13
AU4544389A (en) 1990-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87783C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider
EP0196185B1 (en) Antiviral nucleosides
DK167377B1 (da) 3'-azidopyrimidinnucleosider eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion
CS342591A3 (en) Pharmaceuticals comprising 1-(beta-d-arabinofuranosyl)-5-propinyluracil
CA1326237C (en) Therapeutic nucleosides
EP0285432B1 (en) Therapeutic nucleosides
US5071983A (en) Therapeutic nucleosides
EP0317128B1 (en) Anti-HIV Pyrimidine Nucleosides
US4920210A (en) 2,6-diaminopurine-9-β-D-2',3'-dideoxyribofuranoside
EP0361831B1 (en) Antiviral nucleoside combination
PT91489B (pt) Processo para a preparacao de analogos de 3'-fluoro nucleosidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0398230A2 (en) Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2',3'-dideoxyinoside monohydrate, 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidine monohydrate and 2',3'-dideoxy-2'-fluoroinosine hemihydrate
EP0366287A1 (en) Therapeutic nucleosides
CA1327005C (en) Therapeutic nucleosides
AU644412B2 (en) 6-halo- and 2-amino-6-halo-purine 2',3'-dideoxy nucleosides and their use as antiviral agents
AU644412C (en) 6-halo- and 2-amino-6-halo-purine 2',3'-dideoxy nucleosides and their use as antiviral agents
WO1988009332A1 (en) Therapeutic nucleosides
CA1336821C (en) Therapeutic nucleosides
CA1340519C (en) Antiviral nucleosides
US5175274A (en) Therapeutic nucleosides
EP0294113A1 (en) Therapeutic nucleosides
WO1991012260A1 (en) 6-halo- and 2-amino-6-halo-purine 2',3'-dideoxy nucleosides and their use as antiviral agents
IE880210L (en) Antiviral nucleosides

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED