HU196607B - Process for producing dideoxy-nucleosides and pharmaceutics comprising such compounds - Google Patents

Process for producing dideoxy-nucleosides and pharmaceutics comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU196607B
HU196607B HU862040A HU204086A HU196607B HU 196607 B HU196607 B HU 196607B HU 862040 A HU862040 A HU 862040A HU 204086 A HU204086 A HU 204086A HU 196607 B HU196607 B HU 196607B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
active ingredient
purine
dideoxy
formula
Prior art date
Application number
HU862040A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41809A (en
Inventor
George W Koszalka
Thomas A Krenitsky
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858512330A external-priority patent/GB8512330D0/en
Priority claimed from GB868604239A external-priority patent/GB8604239D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HUT41809A publication Critical patent/HUT41809A/hu
Publication of HU196607B publication Critical patent/HU196607B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2’,3’-didezoxi-nukleozidok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek vírusfertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben
B jelentése 6-metoxi-purin-, 6-metil-tio-purin-,
2,6-diamino-purin- vagy 2-amino-purin-csoport, amely csoport a 0-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozil-csoporthoz 9-es helyzetben kapcsolódik.
Az antivirális kemoterápia viszonylag új terület: mindössze néhány olyan hatóanyagot ismernek, amelyek segítségével a vírusok hatásosan leküzdhetők, mivel nehéz a vírust valamilyen hatóanyaggal úgy befolyásolni, hogy közben a gazdasejt ne károsodjék. Újabban megállapították, hogy a vírusok életének egyes szakaszai - amelyek a vírus fajtája szerint változnak — önmagukban is különbözők, és a vírus élettartamának olyan szakaszaiban támadható, amelyek kielégítő mértékben különböznek a gazdasejt életműködésétől. Mivel azonban a vírus és a gazdasejt funkciói nagy mértékben hasonlítanak egymáshoz, az ilyen hatásos kezelés megvalósítása mindeddig nehézségekbe ütközött.
A retrovírusok a vírusok olyan csoportját képviselik, amelyek az utóbbi időben különös jelentőségre tettek szert. A retrovírusok az RNS-vírusok egyik alcsoportját alkotják, amelyek genomjuk ribonukleinsav-egységét (RNS-egységét) a replikáció céljából előbb „reverz transzkripcióval” viszik át a dezoxiribonukleinsav-egységbe [a „transzkripció” határozza meg a ribonukleinsav (RNS) szintézisét dezoxiribonukleinsavból (DNS)j. A DNS forma kialakulása után a vírus-genom beágyazódik a gazdasejt genomjába, s így teljes lehetősége nyílik arra, hogy replikáció céljából a gazdasejt transzkripciós-transzlációs mechanizmusában részesüljön. A beágyazódás után a vírus-DNS lényegében nem különböztethető meg a gazdasejt DNS-étől, és ebben az állapotában a vírus mindaddig létezhet, amíg a sejt életben van. Mivel ebben az állapotában (alakjában) a vírus támadással szemben sebezhetetlen, a kezelésnek a vírus élettartamának valamilyen másik szakaszára kell irányulnia, és szükség esetén a kezelést addig kell folytatni, amíg az összes vírussal fertőzött sejtek el nem pusztulnak.
A HTLV—I és HTLV—II retrovírusok ismertek; e vírusok az emberen leukémiát idéznek elő. Különösen elterjedtek a HTLV-I vírusok, és világszerte minden évben számos halálesetért felelősek.
AIDS-betegségben (antiimmun-betegségben) szenvedő egyénekből reprodukálható módon elkülönítettek egy retrovírus-fajt. Jóllehet e fajt lényegében jellemezték, mindeddig nem egyeztek meg az elnevezésében, és jelenleg vagy „humán T-sejt limfotróp vírus III-nak (HTLV-III)”, vagy „AIDS-val kapcsolatos rclrovírusnak (ARV)”, vagy „limfoadenopátiával kapcsolatos vírusnak (LAV)” nevezik. Feltételezhető, hogy a nemzetközileg elfoga2 dott neve „immunhiány-vírus (AIDV)” lesz. Erről a vírusról (amelyet az alábbiakban AID-vírusnak rövidítünk) kimutatták, hogy elsősorban azokat a T-sejteket fertőzi meg és roncsolja, amelyek OKT4 felületi markert hordoznak, és amelyeket jelenleg általánosan elfogadnak az AIDS-betegség kórokozójának. A beteg fokozatosan elveszíti T-sejtjeinek e készletét, ami az immunrendszer egészének egyensúlyát felborítja, csökkend más fertőzésekkel szemben való ellenállását, és hajlamossá teszi arra, hogy alkalmi fertőzések is végzetessé váljanak számára. Ennek következtében az AIDS-betegségben szenvedő egyének halálának az oka általában valamilyen alkalmi fertőzés, például tüdőgyulladás vagy vírusrák; és haláluk oka általában nem az AíDvírus általi fertőzöttség közvetlen következménye.
Újabban az ΛID-vírust más szövetekből is elkülönítették, így például a T4-markert kifejező B-sejtekből, makrofágokból, és a vérrel kapcsolatban nem álló, központi idegrendszeri szövetekből is. A központi idegrendszernek ezt a fertőzését olyan betegeken fe dezték fel, akiken klasszikus AIDS-lüncIckcl figyeltek meg: ez kapcsolatban áll a velőhüvely (mielin) fokozódó pusztulásával, és olyan tünetekkel, mint az enkefalopátia (agyvelőbántalom), a fokozódó diszartria (a hangalkotás és szókiejtés zavarai), ataxia (a mozgás rendezettségének a hiánya), valamint orientációs zavarok. Az AID-vírussal való fertőzéssel kapcsolatos további kóros állapotok például: a tünetmentes hordozóállapot, az előrehaladó, generalizált limfadenopátia (l’GL: nyirokcsomó-bán talom) és az AIDS-betegséggel kapcsolatos komplex tünetcsoport (ARC). ,
Közlemények jelentek meg olyan vegyületek vizsgálatáról, amelyek különböző retrovírusok, például a Murine Leukaemía Vírus (MuLV) és az egér retrovirusa ellen hatásosak. M. A. Waqar és munkatársai {J. Celí. Phys., 121, 402 (1984)] azt találták, hogy az adenin, citozin, timin és guanin 2’,3’-didezoxi-ribonukleozidjai gátolták sejttörzsek MuLV-feríőzését, nem közölték azonban e vegyületek terápiás alkalmazásának lehetőségét.
Azt találtuk, hogy a fentebb említett (1) általános képletű 2’,3’-didezoxi-nukleozidok (a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek) alkalmasak vírusfertőzések, különösen retrovírus-fertőzések, főként AlD-vírusokkal előidézett fertőzések kezelésére és megelőzésére.
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen kedvező hatást fejtenek ki a következő vínrsokra: humán T-sejt limfotróp vírusok (HTLV), és különösen a HTLV-I, HTLV- Π és AIDV (HTLV- III) típusú vírusok ellen; valamint a macska leukémia-vírusa, a ló fertőző anémia-vírusa és más leniivírusok ellen, továbbá más emberi vírusokkal szemben, amilyen például a hepatitis B és az Epstein-Barr vírus (EBV). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ennek megfelelően ez utóbbi vírusok általi fertőzések kezelésére és megelőzésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyiiletek különösen kedvező hatást mutatnak a retrovírusok, valamint olyan DNS-vírusok ellen, amelyek a
196 6C7 rctrovírusokhoz hasonlóan élcttarlaiiiuk során beágyazódnak a gazdasejt genomjába: ilyenek a retrovírusszerű DNS-vírusok. így a találmány értelmében lehetőség nyílik mind retrovíms, mind retrovírusszerű kórokozók által előidézett fertőzések kezelésére és megelőzésére.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók a fentiekben említett bármilyen emberen vagy állaton fellépő kóros állapot kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
A találmány szerinti eljárással a következő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
6-(metio-tio)-purin-9-(/3-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid);
6-me toxi-purin-9-(/3-D-2 ’ ,3 ’-didezoxi-ribofur an ozid);
2,6-diamino-purin-9-(/3-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid);és
2-amino-purin-9-(j3-D-2’,3’-didczoxi-ribofuranozid).
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű purin bázist — ahol B jelentése a fentiekben megadott egy purÍn-niikleozid-foszforiláz és egy megfelelő pirimidin-nukieozid-foszforiláz enzim jelenlétében, pH 6-8 értéken, szobahőmérsékleten egy pirimidin bázisú 0-D-2’,3’-didezoxi-nukleozid-származékkal kezelünk.
A találmány szerinti vegyületek aktív hatóanyagként bármely szokásos módon, például orálisan, végbélen át (rektálisan), orron át (nazálisán), helyileg (topikusan, beleértve a nyelv alatti adagolást), valamint hüvelyen át (vaginálisan) és párénterálisan (azaz szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális úton) adagolhatok. Nyilvánvaló, hogy az előnyös adagolási mód függ a befogadó egyén állapotától és korától, valamint a fertőzés természetétől és a kiválasztott hatóanyagtól.
A célszerű dózis általában 3,0—120 mg/testsúlykg, előnyösen 6—90 mg/testsúlykg, legelőnyösebben 15-60 mg/testsúlykg naponta.
A kívánt dózis előnyösen 2, 3,4, 5, 6 vagy ennél is több részre osztva, naponta, megfelelő időközönként adagoljuk. Ezek a részdózisok az adagolási egység formájában adagolbatók, amelyek például 10-1500 mg, előnyösen 20-1000 mg, legelőnyösebben 50—700 mg hatóanyagot tartalmaznak adagolási egységenként.
A hatóanyagot legcélszerűbben úgy adagoljuk, hogy annak legmagasabb plazmakoncentrációja körülbelül 1 75 mikromól, előnyösen körülbelül 2 50 mikromól, legelőnyösebben 3-30 mikromól legyen. Ez például úgy érhető el, hogy intravénásán olyan oldatot fecskendezünk be, amely - adott esetben fiziológiás konyhasóoldatban - 0,1--5 % koncentrációban tartalmazza a hatóanyagot; vagy orálisan szilárd gyógyszerformában adagolunk, amely körülbelül 1-100 mg/testsúlykg hatóanyagot tartalmaz adagolási egységenként. A kívánt vérszint (vérkoncentráció) úgy is elérhető, hogy folyamatos infúzió segítségével körülbelül 0,01-5,0 mg/testsúlykg mennyiséget adagolunk óránként, vagy' szakaszos infúziót végzünk olyan oldallal, amely körülbelül 0,4 -15 mg/testsúlykg koncentációban tartalmazza a hatóanyagot.
A hatóanyag önmagában is adagolható, előnyösen azonban gyógyszerforniává alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények legalább egy, találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és adott esetben más terápiás hatóanyagokkal összekeverve. Minden egyes vivőanyagnak „elfogadhatónak” kell lennie olyan értelemben, hogy összeegyeztethető (kompatibilis, összeférhető) a készítményben levő egyéb hatóanyagokkal, és a beteg számára nincsen káros hatása. E gyógyszerkészítmények lehetnek orális, reklális (végbélen át történő), nazális (orron át történő), topikus (helyi; beleértve a szublingvális, azaz nyelv alatti), vaginális (hüvelyen át történő) vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intraderrnális) adagolásra alkalmasak. E gyógyászati készítményeket előnyösen az. adagolási egység alakjában állítjuk elő, a gyógyszerkészítésben ismert módszerek segítségével. Eljárhatunk például úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük a vivőanyaggal, amely egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot cseppfolyós vivőanyaggal vagy finom eloszlású szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel homogénen összekeverjük, és kívánt esetben az így kapott terméket gyógyszerformává alakítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított, orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek különálló egységek, például tabletták vagy kapszulák, amelyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; továbbá lehetnek porok vagy szemcsék; valamint lehetnek oldatban vagy szuszpenzióban, vizes vagy nemvizes folyadékban; továbbá lehetnek olaj/víz vagy víz/olaj típusú folyékony emulzióban. A hatóanyag továbbá pasztillában vagy pasztaformában is lehet.
Tabletták préseléssel vagy öntéssel, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával állíthatók elő. A tabletták préselését (sajtolását) úgy végezhetjük, hogy megfelelő berendezésben a hatóanyagot szabadon áramló alakban - például por- vagy szemcseformában — adott esetben egy kötőanyaggal {például povidonnal, zselatinnal, (hidroxi-propil)-metilcellulózzal], kenőanyaggal, közömbös hígítószerrel, tartósítószerrel, a tabletta szétesését elősegítő szerrel [például nátrium-keményítő-glikoláttal, térhálósított povidonnal vagy térhálósított (karboxi-metil)-ceJlulóz-nátriumsóval], valamint felületaktív vagy diszpergálószcrrel összekeverjük. A tabletták öntését például úgy végezhetjük, hogy megfelelő berendezésbe öntjük a közömbös, cseppfolyós hígítószerrel megnedvesített porított keveréket, és formázzuk. A tabletták kívánt esetben bevonattal és/vagy osztójellel láthatók el, valamint tartalmazhatják a hatóanyagot lassú vagy szabályozott ütemű felszabadulást biztosító alakban; ez utóbbi célra példáid változó mennyiségben (hidroxi-propil)-metil-ccllulózt alkalmazhatunk a felszabadulás kívánt profiljának elérésére (biztosítása) céljából. A tablettákat kívánt esetben bélben oldódó (inteszlínoszolvens) bevonattal láthatjuk el, abból a
196 607 célból, hogy a hatóanyag a gyomor elhagyása után szívódjék fel a bélcsatornában.. Ez különösen előnyös a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, mint hatóanyagok esetében, mivel ezek a vegyületek a savas hidrolízissel szemben érzékenyek.
A szájban történő helyi (topikus) adagolásra alkalmas készítmény a gyógycukor is, amely a hatóanyagot ízesítőszerrel együtt tartalmazza; például cukorral és akácmézgával vagy tragakantamézgáva! összekeverve. Ugyanerre a célra szolgálnak a pasztillák, amelyek a hatóanyagot közömbös vivőanyaggal, például zselatinnal és glicerinnel, vagy szaccharózzal és akácinézgával összekeverve tartalmazzák; hasonló célra szolgálnak a szájöblítő oldatok, amelyek a hatóanyagot megfelelő folyékony vivőanyagban eloszlatva tartalmazzák.
Rektális (végbélen át történő) adagolás céljára a hatóanyagot megfelelő alapanyag - például kakaóvaj vagy valamilyen szalicilát — segítségével végbélkúppá alakíthatjuk.
A vaginális (hüvelyen át történő) adagolás céljára a hatóanyagot pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy permet formába hozhatjuk; ezek a hatóanyagot ismert vivőanyagokkal összekeverve tartalmazzák.
A párénterális adagolás céljára alkalmazható készítmények vizes vagy nemvizes, izotóniás, steril, befecskendezhető oldatok, amelyek a hatóanyagon kívül antioxidánsokat, pufferanyagokat, bakteriosztatikus hatású anyagokat és további oldott anyagokat tartalmazhatnak arra a célra, hogy' az adott oldat a befogadó egyén vérével izotóniás legyen; parenterális adagolásra alkalmazható készítmények továbbá az olyan vizes vagy nemvizes, steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket és tömörítőszereket is tartalmazhatnak. Ezek a készítmények az adagolási egységet vagy több adagolási egységet tartalmazó edényekbe helyezhetők: erre a célra például ampullák és fiolák alkalmazhatók.
E készítmények liofilizált állapotban is tárolhatók, amelyhez közvetlenül a félhasználás előtt folyékony steril vivőanyagot például injekciós célra alkalmas vizet - adunk. A helyben készített injekciós oldatok és szuszpenziók a fentebb leírt steril porokból, szemcsékből és tablettákból állíthatók elő.
Az előnyös adagolási egységek vagy a napi adagot, vagy annak egy részét, azaz a részdózist tartalmazzák (amint ezt a fentiekben leírtuk).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek álla (gyógyászati készítményekké is alakíthatók. E készítmények ismert módszerekkel állíthatók elő. Ilyen, állatgyógyászati célra alkalmas készítmények például a következők:
a) orális adagolásra, külső alkalmazásra, például felületi nedvesítésre alkalmas, vizes vagy nemvizes oldatok vagy szuszpenziók; tabletták vagy más szilárd gyógyszerformák; porok, szemcsés készítmények vagy pelletizált készítmények, amelyek a táplálékkal összekeverhetők; valamint a nyelvre vihető paszták;
b) parenterális — például szubkután, intramuszkulárís vagy intravénás — adagolásra alkalmas készít4 mények, például steril oldatok vagy szuszpenziók; valamint az emlőbe adagolható szuszpenziók vagy oldatok, amelyeket a bimbón át fecskendezünk az állat tőgyébe;
c) topikus (helyi) alkalmazásra megfelelő készítmények, például a bőrre vihető krémek, kenőcsök, vagy permetkészítmények; valamint
d) intravaginálisan (hüvelyen át) adagolható készítmények, például pesszárium, krém vagy hab alakjában.
Terápiás alkalmazás során a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok más hatóanyagokkal (gyógyszerekkel) együttesen alkalmazhatók. Ilyen hatóanyagok például: a 9-[(2-hidroxi-l-hidroxi-metiletoxi)metil]-guanin; a 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin (nemzetközi néven acyclovir); a 2-amino-9-(2-hidroxietoxi-metil)purin; az interferon — például az a-interferon-interleukin II és a foszfonoformát. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmazhatók továbbá más immun-moduláló terápiával együttesen, például csontvelő vagy limfocita-átültetéssel egyidőben, vagy olyan kezeléssel társítva, amelynek során levamizo.lt vagy tímozínt adagolunk, amelynek segítségével a limfocilaszáin és/vagy a limfociták funkciója lök ózhat ók.
Nyilvánvaló, hogy a fentiekben említett hatóanyagokon kívül a készítmények más, ismert hatóanyagokat is tartalmazhatnak, tekintetbe véve az adott gyógyszerformát; így például az orális adagolás céljára előállított készítmények édesítőszereket, tömörítőszereket és aromaanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a „hatóanyag” kifejezés egy (I) általános képletű vegyületet jelent.
1. példa
Tabletta előállítása
Az alábbiakban leírt „A és „B” készítményeket úgy állítottuk elő, hogy a hatóanyagokat povidonoldattal nedvesen granuláltuk, majd magnéziuinsztearátot adtunk hozzá, és tablettákká préseltük.
„A” készítmény mgftabletta mg/tahletta
(a) Hatóanyag (b) Laktóz (a Brit Gyógyszerkönyv sze- 250 250
rinti minőség) (c) Povidon (a Brit Gyógyszerkönyv sze- 210 26
rinti minőség) (d) Nátrium-kemé- 15 9
nyítő-glikolát 20 12
(e) Magnézium-sztearát 5 3
500 300
196 607
„A készítmény mg/tabletta mg/tablelta
(a)! latóanyag 250 250
(b) Laktóz 150
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) Povidon (a Brit
Gyógyszerkönyv sze-
rinti minőség) 15 9
(e) Nátrium-keményítő-
glikoJát 20 12
(f) Magnézium-sztearát 5 3
500 300
,,C’ készítmény mg/tabletta
Hatóanyag 100
Laktóz 200
Keményítő 50
Povidon 5
Magnézium-sztearát 4 359
Az alábbiakban leírt „D” és ,,E” készítményeket úgy ártottuk elő, hogy a komponenseket összekevertük, és közvetlenül tablettákká préseltük. Az „E” készítményben alkalmazott laktóz a közvetlen préselésre alkalmas termék volt (Dairy Crest — „Zeparox”).
„Ű” készítmény mg/tabletta
Hatóanyag Előzetesen zselatinozott NF 15 250
típusú keményítő 150 400
készítmény mg/tabletta
Hatóanyag 250
Laktóz 150
Avicel 100
mg/tabletta
(a) Hatóanyag 500
(b) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz
(Methocel K4M Prémium) 112
(c) Laktóz (a Brit Gyógyszerkönyv
szerinti minőség) 53
(d) Povidon (a Brit Gyógyszerkönyv
szerinti minőség) 28
(e) Magnézium-sztearát 7
700
E tablettából a hatóanyag körülbelül 6-8 óra
alatt felszabadul; 12 óra eltelte után a hatóanyag fel-
szabadulása befejeződik.
2. példa
Kapszulázott készítmény előállítása
„A” készítmény
E készítményt úgy állítottuk elő, hogy az 1. példa
,,D” készítményének komponenseit összekevertük, és
kétrekeszes, keményzselatin-kapszulába töltöttük. Az
alább leírt „B” készítményt hasonló módon állítat-
tűk elő. __
„B” készítmény mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250
(b) Laktóz (a Brit Gyógyszerkönyv
szerinti minőség) 143
(c) Nátrium-keményítő-glikolát 25
(d) Magnézium-sztearát 2
420
,,C’ készítmény ---,-e-:-— mg/kapszula
(a) Hatóanyag 250 (b) Macrogol 4000 BP (a Brit Gyógyszerkönyv szerinti minőség) 350
600
500 ,,F’ készítmény (szabályozott ütemű felszabadulást biztosító készítmény)
E készítményt úgy állítottuk elő, hogy az alább felsorolt komponenseket povidon-oldattal nedvesen granuláltuk, majd magnézium-sztearátot adtunk hozzá, és tablettákká préseltük·
A kapszulázott készítményt úgy állítottuk elő, hogy a Macrogol 4000 BP-t megolvasztottuk, az így kapott olvadékban diszpergáltuk a hatóanyagot, majd az olvadékot kétrekeszes keményzselatin-kapszulába töltöttük.
„E” készítmény (szabályozott ütemű felszabadulást biztosító készítmény)
Az alábbi, szabályozott ütemű felszabadulást biz5
196 607 tosító készítményt úgy állítottuk elő, hogy az alábbi (a), (b) és (c) komponenseket extrudáltuk, utána az így kapott terméket mikroméretű gömbszemcsékké szferonizáltuk, majd megszólítottuk. A megszorított pelleteket a szabályzóit ütemű, felszabadulást biztosító membránnal (d) vontuk be, majd kétrekeszes kemény zselatin kapszulákba töltöttük.
vízzé 3 ml térfogatra, töltöttük fel. Ezután az elegyet rteril, mikropórusos szűrőn át megszűrtük, és 3 ml ’érfogatú (1. típusú) üvegampullákban leforraszto uk.
5. példa mg/kapszula 1 q
Szirup előállítása
Hatóanyag 0,2500 g
(a) Hatóanyag 250 Szorbito’dat 1,5000 g
(b) Mikrokristályos cellulóz 125 Glicerin 2,0000 g
(c) Laktóz (Brit Gyógyszerkönyv Nátrium-benzoát 0,0050 g
szerinti minőség) 125 15 17.42.3169 típusú
(d) Etil-cellulóz 13 barackaroma 0,0125 ml
Tisztított víz amennyi 5 ml-hez
513 szükséges
3. példa
Injekciós készítmény előállítása készítmény
Hatóanyag
0,1 mólos sósavoldat,
0,1 mólos nátronlúgoldat,
Steril (injekció készítésére alkalmas) víz
0,200 g amennyi szükséges pH érték eléréséhez amennyi szükséges pH érték eléréséhez amennyi szükséges 10 ml-hez
4-7
4-7
A hatóanyagot a glicerinben és a víz legnagyobb részében oldottuk, s ehhez az oldathoz vizes nátriumbenzoát oldatot, majd utána szorbitoldatot adtunk, végül az így kapott oldathoz hozzáadtuk az aromaanyagot, az elegyet tisztított vízzel feltöltöttük, és alaposan összekevertük.
6. példa
Végbélkúp előállítása mg/kúp
A hatóanyagot a víz legnagyobb részében 3540 °C hőmérsékleten feloldottuk, és a pH értékét sósavoldattal vagy nátrium-hidroxid-oldattal — szükség szerint - 4-7 közötti értékre állítottuk. Ezután a zsarzsot a megfelelő térfogatra töltöttük fel vízzel, és steril, mikropórusos szűrőn át steril, 10 ml térfogatú (1. típusú) üvegampullába szűrtük, majd sterilen lezártuk és leforrasztottuk.
Hatóanyag (63 niillimikronos)*
Keményített zsír (Brit Gyógyszerkönyv szerinti minőség Witepsol HJ5 — Dynamit Nobel)
250
1770
2020 „B” készítmény
Hatóanyag Steril, pirogénmentcs foszfát-pu ITcr, (PH = 7)
0,125 g amennyi séges ml-hez szük4. példa
Intramuszkuláris befecskendezésre alkalmas készítmény előállítása
Hatóanyag 0,20 g
Benzil-alkohol 0,10 g
Gylcofurol 75 1,45 g
Injekciós célra alkat- amennyi más víz séges ml-hez szükA hatóanyagot a Glycofurol 75-ben oldottuk, hozzáadtuk a benzil-alkoholt, majd oldódás után
A Witepsol Hl5 zsír ötödrészét gőzköpennyel ellátott csészében 45 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten megömlesztettük. A hatóanyagot 200 millimikion nyílású szitán vittük át, keverés közben adtuk a megolvasztott kúpalapanyaghoz, és a keverést addig folytattuk, amíg egyenletes diszperziót nem kaptunk. A hőmérsékletet 45 °C-on tartva a szuszpenzióhoz adagoltuk a Witepsol Hl5 fennmaradó részét, és addig folytattuk a keverést, amíg homogén elegyet netn kap tünk. Ezután a szuszpenziót 250 millimikron nyílású rozsdamentes acélszitán vezettük át, és állandó keverés közben 40 °C-ra hagytuk lehűlni. Ezután 38-40 °C közötti hőmérsékleten a keveréket 2,02 g-onként megfelelő, 2 ml térfogatú műanyag-öntőformába töltöttük, majd az így kapott végbélkúpokat szobahőmérsékletre hagytuk lehűlni.
* A hatóanyagot olyan por alakjában alkalmaztuk, amelyben a részecskék legalább 90 %-a legfeljebb 63 millimikron átmérőjű volt.
-611
196 607
7. példa
Pesszárium előállítása mg/pesszárium
Hatóanyag (63 milli-
mikronos) 250
Vízmentes dextróz 380
Burgonyakeményítő 363
M agnézium-sztearát 7
1000
A fentiekben felsorolt komponenseket közvetlenül összekevertük, és az így kapott keveréket közvetlenül pesszáriumokká préseltük.
8. példa
2,6-Diamino-purin-9-((l-D-2’ ,3' -didezoxi-ribofuranozid) előállítása
1,39 g (9,26 mmól) 2,6-diainino-purin és 1 g (4,42 mmól) 2’,3’-didezoxi-timidin 50 ml ionmentesített vízzel készült, 0,4 ml 1 mólos dikálium-hidrogén -foszfát-oldatot tartalmazó szuszpenziójának a pH értékét 0,1 mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldat hozzáadásával 7,6-ra állítjuk, utána hozzáadunk 1340 NE Esclierichia coli-ból származó tisztított purin-nukleozid-foszforiláz és 4450 NE timidin-foszforiláz [Krenitsky és munkatársai: Biochemistry, 20, 3615 (1981); 4 381 344. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] enzimet és az így kapott szuszpenziót 35 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük, utána 2225 NE timidin-foszforílázt adunk hozzá, és 2 napig keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet -20 °C hőmérsékleten tartjuk. Felolvasztás után a szuszpenzió pH értékét tömény ammónium-hidroxid-oldattal
10,6-ra állítjuk, és 2,5X9 cm méretű Dowex—1formiát gyantából készült oszlopon kromatografáljuk; és az eluáláshoz vizet alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízből átkristályosítjuk. Így 0,476 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amely 0,5 mól kristályvizet tartalmaz, olvadáspontja: 192 °C. Hozam: 20%.
Elemanalízis a Ci0H|4N6O2 · 0,5 H2O összegkép-
let alapján: C% H% N%
számított 46,33 5,83 32,41
talált: 46,27 5,83 32,39
9. példa
2-A mino-purin-9-(β-ΰ·2’ ,3’ -didezoxi-ribofuranozid) előállítása g (4,42 mmól) 2’,3’-didezoxi-timidin és 1,18 g (8,73 mmól) 2-amino-purin 50 ml ionmentesített vízzel készült, 0,4 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfátoldatot tartalmazó szuszpenziója'hoz, melynek pH értéke 7,8, 2680 NE purin-nukleozid-foszforilázt és 4500 NE timidÍn-foszforílázt teszünk, és a reakcióclcgyet 35 °C hőmérsékleten 2 napon ál keverjük, g majd további 2225 NE timidin-roszforiláz-cnzimel adunk hozzá, még egy napot keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, és a szú'rletet -20 °C hőmérsékleten tartjuk. Felolvasztás után a szilárd anyagokat eltávolítjuk, és a fentiekben kapott, eredeti nucstortával egyesítjük. A színiét pH értékét tömény ammóniumhidroxid-oldattal 10,5-re állítjuk, majd 2,5X15 cm méretű Dowex 1-formiát oszlopon kromatografáljuk. A terméket a gyantáról vízzel eluáljuk. Forró vízből való átkristályosítás után kis mennyiségű
2-amino-9-(0-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid) különíthető el. A reakcióból származó többi szilárd anyagot 25 in! vízzel forrásig hevítjük, és szűrjük. E szűrletet egyesítjük a fenti oldatokkal, bepároljuk, és az így kapott szilárd anyagot vízből átkristályosítjuk. A kristályokat a fentiek szerint kapott kristályos termékkel egyesítjük. így 0,426 g cím szerinti vegyidéihez jutunk, amely 0,5 mól kristályvizet tartalmaz, olvadáspontja: 162 °C. Hozam: 20 %.
Elemanalízis a Cm 11(3 Ns O2 · 0,5 1I2O összegképH % N %
5,78 28,67
5,80 28,67 let alapján:
C% számított: 49,17 talált: 48,97
10. példa
6-Metoxi-purin-9-($-D-2' ,3’ -dedezoxi-ribofuranozid) előállítása
1,23 g (8,2 mmól) 6-metoxi-purin és 1,0 g (4,5 mmól) 2’,3’-didezoxi-timidin 50 ml 30 mmólos, 7,1 pH értékű káliiim-foszfát-oldatfal alkotott szuszpenziójához 1984 NE purin-nukleozid-foszforilázt és
7892 NE tiniidin-foszforilázt adunk, és az elegyet °C hőmérsékleten 6 napon át inkubáljuk. Ezután szűrjük, és a szűrletet -20 °C hőmérsékleten tartjuk. Felolvasztás után a szilárd részt szűréssel eltávolítjuk, és egyesítjük az eredeti szíírőkaláccsal. A szűrlet pH értékét tömény ammónium-hidroxid-oldattal 10,6-ra állítjuk, és Dowex—1-formiát oszlopon (mérete 2,5X10 cm) kromatografáljuk. A terméket a gyantáról vízzel eluáljuk. A vizet vákuumban ledesztilláljuk, gg a terméket 30 térfogat %-os n-propanolban oldjuk, és 5X90 cm méretű BioRad gyártmányú P—2 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Λ terméket az oszlopról 30 térfogat %-os vizes n-propauol-odattal eluáljuk, és az oldószer eltávolítása után 0,477 g cím Rn szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspontja: 157— Ö 165 °C. Hozam: 23%.
Elemanalízis a CijHj4N4O3 összegképlet alapján:
C% H % N %
számított: 52,79 5,64 22,39
65 talált: 52,57 5,70 22,32
-713
196 607
11. példa
6-(Metil-tio)-ptirin-9-(P-D-2' ,3’-didezoxi-ribofnranozid) előállítása
1,2 g (7,2 mmól) 6-(metil-tio)-purint és 1 g (4,5 mmól) 2’,3’-didezoxi-timidint adunk 50 ml ionmentesített, 0,4 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfátot tartalmazó vízhez. így 7,7 pH értékű szuszpenziót kapunk, amelyhez 4450 NÉ timidin-foszforilázt és 1340 NE purin-nukleozid-foszforilázt adunk, majd a reakcióelegyet 37 °C hőmérsékleten 4 napon át keverjük, utána szűrjük, és a szűrletet -20 °C hőmérsékleten tartjuk. Felolvasztás után az oldatot szűrjük, és a szűrletet 5X90 cm méretű, P—2 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 30 térfogat %-os vizes n-propanol-oldattal eluáljuk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és hozzáadjuk az eredeti szűrőkalácsot. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 30 térfogat %-os vizes metanololdatban feloldjuk, a Ph értékét tömény ammóniumhidroxiddal 10,3-ra állítjuk, és az elegyet 2,5X8 cm méretű Dowex 1-formiát oszlopon kromatografáljuk. A terméket 30 térfogat %-os vizes metanololdattal eluáljuk, vákuumban beszárítjuk, és a maradékot ismét 30 %-os n-propanolban oldjuk. Az így: kapott oldatot 5X90 cm méretű P-2 gyantaoszlopon kromatografáljuk, és az eluálásra 30 %-os vizes n-propanolt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószer eltávolítása után 0,405 g cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspontja: 105 °C. Hozam: 21 %, »
Elemanalízis a CjjH^OjS összegképlet alapján:
C% H% N% S%
számított: 49,61 5,30 21,04 12,04
talált: 49,63 5,35 20,99 12,04
12. példa
A vírus elleni (antivirális) hatás vizsgálata
a) A macska leukémia-vírusára kifejtett íratás vizsgálata
Macska-embrióból származó tüdő-fíbroblasztokat (FLF-3) többmélyedéses lemezekre oltottunk (lemezenként 0,05 ml-t, 105 sejt/ml koncentrációban) Dtilbecco szerint módosított Eagle-táptalajjal, és éjszakán át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Ezt követően a 32 lemez mindegyikét 40-60 fókuszképzőegység macska-leukémia-vírussal fertőztük egy órán át, majd a közeget friss - fentiek szerint - táptalajjal helyettesítettük, amely változó koncentrációban 2,6 - díamino-purin - 9-(^-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid)-ot tartalmazott. Ilyen oldatot 4 lemezre helyeztünk. E hatóanyagot 0, 1,0; 10, 50, 100, 200 és 400 mikromólos koncentrációban alkalmaztunk. Három napon át 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után a tenyészeteken közvetett fluoreszcens-antigén-próbával mértük a macska-leukémia-vírus szaporodását. Megfigyeltük, hogy 100 mikromólos és ennél magasabb koncentrációk esetében a leukémia-vírus eltűnik, ami azt mutatja, hogy ebben a koncentrációban a hatóanyag teljes mértékben hatásos; 50 mikromólos koncentrációban a gátlás 60 %-os, 10 mikromólos koncentrációban a gátlás 45 %-os és 0,1 mikrotnólos koncentrációban 31 %.
b) Az AID vírusra kifejtett hatás vizsgálata
A 2,6-djamino-purin-9-(0-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozid) AID-vírusfertőzésre gyakorolt gátló hatását a következőképpen határoztuk meg.
Klónozott T4-pozitív tetanusz-specifikus T-limfocitákat AID-vírus-izolátummal fertőztünk (a dózist egészen 5000 virion/sejt/-ig emeltük), és megfigyeltük a sejt túlélését a fertőzés után. 10 napos tenyésztés után a fertőzött T sejtekben nem láttunk citopátiás károsodást, ha a a sejteket 10 vagy 2 mikromól koncentrációjú 2,6-diamino-pririn-9-(0-D-2’,3’-didezoxi-iiboíurauozld)-dal kezeltük; ha nem végeztünk kezelést, akkor a fertőzött sejtek száma nyolcszorosra nőtt. E védőhatást a kísérletnek mind a tizedik, mind a tizenharmadik napján megfigyeltük.
c) A Fricnd-leukéniia-vírusra kifejtett hatás vizsgálata
A vegyületek retrovírusokra kifejtett hatását a Friend-leukémia-víruson vizsgáltuk, és a következő eredményeket kaptuk.
A vegyület ED50 (mikromól)
2,6-Diamino-purin-9-((3-D-
2’,3’didezoxi-ribo-
furanozid) 22,35
2’,3’-didezoxi-citidin 15,32
2’,3’-didezoxi-adenozin 19,25
2’,3’-didezoxi-guanozin 25,89
13. példa
A sejttoxieitás (citotoxidtás) vizsgálata
Vizsgáltuk az. alábbi vegyületek sejttoxikus (citotoxikus) hatását 10 4 mól koncentrációban emberi D-98 és egér L-sejtekkel szemben. Az alábbiakban megadjuk a sejtek szaporodásának százalékos értékét a kontrolihoz viszonyítva.
A vegyület A szaporodás %-os értéke
D-98 L
2,6-Diamino-9-(2’,3’-
didezoxi-0-D-ribofura- zonil)-9H-purin 97 41
2-Amino-9-(2’,3’-didezoxi- β-D-ribofuranozil)- 9H-purin 97 107
9-(2 ’ ,3 ’-didezoxi-$-Dribofuranozi!)-6(mctil-tio)-9l l-purin) 98 91
9-(2',3’-Didezoxi-ű-ribo- furanozil)-6-metoxi- 9H-purin 92 90

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás új (1) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a képletben
    B jelentése 6-metoxi-purin-, 6-metil-tio-purin-,
  2. 2.6- dianiino-purín- vagy 2-amino-purin csoport, amely csoport a (
  3. 3-D-2’,3’-didczoxi-ribofiiranozil-esoporthoz 9-es helyzetben kapcsolódik , azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű pufin bázist - ahol B jelentése a tárgyi körben megadott — egy purin-nukleozid-foszforiláz és egy megfelelő pirimidin-nukleozid-foszforiláz enzim jelenlétében, pH 6-8 értéken, szobahőmérsékleten egy pirimidin bázisú 0-D-2’,3’-didezoxi-nukleozid-származékkal kezelünk.
    (Elsőbbsége: 1986. 05. 14.)
    2. Eljárás új (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben
    B jelentése
    2.6- diamino-purin- vagy 2-amino-purin-csoport, amely csoport a (?-D-2’,3’-didezoxi-ribofuranozil-csoporthoz 9-es helyzetben kapcsolódik-, azzal jellemez >s, hogy egy (II) általános képletű purin bázist - ahol B jelentése a tárgyi körben megadott - egy purin-nukleozid-foszforiláz és egy megfelelő pirimidin-nukleozid-foszforiláz enzim jelenlé5 tében pH 6-8 értéken, szobahőmérsékleten egy pirimidin bázisú /?-D-2’,3’-didezoxi-nukleozid-származékkal kezelünk.
    (Elsőbbsége: 1985. 05. 15.)
    10 3. Eljárás vírusok ellen ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol az (1) képletben B jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szo15 kásos hordozó- és vivő anyagokkal összekeverve gyó gysze rké szítménnyé alakítj uk.
    (Elsőbbsége: 1986.05. 14.)
  4. 4. Eljárás vírusok ellen ható gyógyszerkészítinényék előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol az (1) képletben B jelentése a 2. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és vivőanyagokkal összekeverve
    2$ gyógyszerkész.ítniénnyé alakítjuk.
HU862040A 1985-05-15 1986-05-14 Process for producing dideoxy-nucleosides and pharmaceutics comprising such compounds HU196607B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858512330A GB8512330D0 (en) 1985-05-15 1985-05-15 Antiviral compounds
GB868604239A GB8604239D0 (en) 1986-02-20 1986-02-20 Antiviral compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41809A HUT41809A (en) 1987-05-28
HU196607B true HU196607B (en) 1988-12-28

Family

ID=26289262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862040A HU196607B (en) 1985-05-15 1986-05-14 Process for producing dideoxy-nucleosides and pharmaceutics comprising such compounds

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0206497B1 (hu)
JP (1) JPH07116042B2 (hu)
AT (1) ATE108794T1 (hu)
AU (2) AU591125B2 (hu)
CA (1) CA1314875C (hu)
DE (1) DE3689976T2 (hu)
DK (1) DK224286A (hu)
ES (1) ES8801303A1 (hu)
FI (1) FI87783C (hu)
GR (1) GR861255B (hu)
HU (1) HU196607B (hu)
NZ (1) NZ216172A (hu)
PT (1) PT82580B (hu)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0227844B1 (en) * 1985-07-22 1992-05-13 Teijin Limited Antiviral drug
WO1987001283A1 (en) * 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxycytidine
WO1987001284A1 (en) * 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
EP0493378A1 (en) * 1985-08-26 1992-07-01 THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the Secretary United States Department of Commerce Use of 2',3'-dideoxyguanosine for the treatment of AIDS
US4879277A (en) * 1985-08-26 1989-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
GB8602346D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Wellcome Found Antiviral combinations
SE8602981D0 (sv) 1986-07-04 1986-07-04 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
WO1988002629A1 (en) * 1986-10-16 1988-04-21 American Health Products Corporation 2',3'-didesoxyadenosine composition
NZ223910A (en) * 1987-03-20 1991-02-26 Bristol Myers Co 2',3'-dideoxynucleosides, process for their production and intermediates therefor
IL85778A0 (en) * 1987-03-20 1988-09-30 Bristol Myers Co Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds
AU613026B2 (en) * 1987-03-24 1991-07-25 Nycomed As 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives
CA1330794C (en) * 1987-03-27 1994-07-19 Phillip Frost Anti-viral compounds, dosage forms and methods
GB8712691D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
IL86007A0 (en) * 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3739366A1 (de) * 1987-04-10 1988-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel
EP0516186A3 (en) * 1987-04-16 1993-01-13 Medivir Aktiebolag Nucleosides and nucleoside analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
SE8701605D0 (sv) * 1987-04-16 1987-04-16 Astra Ab Novel medicinal compounds
US5215970A (en) * 1987-04-16 1993-06-01 Medivir Ab Nucleosides and nucleotide analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds
WO1988008427A1 (fr) * 1987-04-23 1988-11-03 Rikagaku Kenkyusho Derives de nucleosides et procede pour leur preparation
EP0294113A1 (en) * 1987-05-29 1988-12-07 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
US4835104A (en) * 1987-06-16 1989-05-30 Ajinomoto Co., Inc., Patent & Licensing Department Process for producing and purifying 2',3'-dideoxynucleosides, and process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US4837311A (en) * 1987-06-22 1989-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Anti-retroviral compounds
US5011774A (en) * 1987-07-17 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine
AT395977B (de) * 1987-07-17 1993-04-26 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von didesoxyinosin durch entaminierung von didesoxyadenosin
US5039667A (en) * 1987-08-07 1991-08-13 The Governors Of The University Of Alberta Antiviral therapy for hepatitis B with 2',3'-dideoxypurine nucleosides
CA1327000C (en) * 1987-08-07 1994-02-15 David L.J. Tyrrell Antiviral therapy for hepatitis b
JPS6468395A (en) * 1987-09-08 1989-03-14 Yamasa Shoyu Kk 3'-deoxyarbinofuranosylpyrimidine nucleoside derivative
US5028595A (en) * 1987-09-18 1991-07-02 Hoffmann-La Roche Inc. Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus
JP2648329B2 (ja) * 1987-09-18 1997-08-27 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー エイズの予防または治療用医薬組成物
US4997818A (en) * 1987-09-21 1991-03-05 The University Hospital Therapeutic method for selectively treating terminal deoxynucleotidyl transferase-positive neoplastic leukemias and lymphomas
ZA886890B (en) * 1987-10-09 1989-05-30 Hoffmann La Roche Novel dideoxycytidine derivatives
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
DE3823345A1 (de) * 1988-07-09 1990-01-25 Hoechst Ag 6-merkaptopurin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von retrovirusinfektionen
SE8802687D0 (sv) * 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
GB8822546D0 (en) * 1988-09-26 1988-11-02 Wellcome Found Antiviral combinations
GB8827337D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Medical Res Council Nucleoside analogues
WO1990006312A1 (de) * 1988-11-29 1990-06-14 Institut Für Molekularbiologie Und Analytik (Ima) Gmbh 2', 3'-didesoxyribofuranoside und ein verfahren zu ihrer herstellung
JP2619710B2 (ja) * 1989-02-27 1997-06-11 日本製紙 株式会社 ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法
US5013829A (en) * 1989-04-26 1991-05-07 University Of Iowa Research Foundation Stable congener of 2',3'-dideoxyadenosine
CA2054771A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-16 Hiroaki Mitsuya Method of treatment of hepatitis
JPH04501854A (ja) * 1989-05-15 1992-04-02 アメリカ合衆国 肝炎の治療方法
DD293498A5 (de) * 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier
DE4020529A1 (de) * 1989-09-12 1991-03-21 Roxana Vasiloiu Multifunktionelle(s) enzym(e) mit nucleosid-didesoxyribosyltransferase(n) und/oder nucleoside-desoxyribosyltransferasen(n) und/oder kinease- und/oder reduktase- und/oder desaminase- und/oder polymerase-aktivitaet
JPH0637391B2 (ja) * 1989-09-29 1994-05-18 日本製紙株式会社 抗エイズウイルス剤
PT95516A (pt) * 1989-10-06 1991-08-14 Wellcome Found Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos
US5071983A (en) * 1989-10-06 1991-12-10 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
US5026687A (en) * 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2668153B1 (fr) * 1990-10-22 1995-03-31 Pasteur Merieux Serums Vacc Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant.
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
DE69233693T2 (de) * 1991-03-06 2008-01-24 Emory University Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
DE4110977A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-08 Bayer Ag Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
EP0706387B1 (en) * 1993-05-21 2004-08-18 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES New procedure to block the replication of reverse transcriptase dependent viruses by the use of inhibitors of deoxynucleotides synthesis
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
US5521161A (en) * 1993-12-20 1996-05-28 Compagnie De Developpment Aguettant S.A. Method of treating HIV in humans by administration of ddI and hydroxycarbamide
AU1249595A (en) * 1993-12-20 1995-07-17 Compagnie De Developpment Mixtures of dideoxynucleosides and d-aspartic acid beta-hydroxamate for inhibiting retroviral spread
US6093702A (en) * 1993-12-20 2000-07-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mixtures of dideoxy-nucleosides and hydroxycarbamide for inhibiting retroviral spread
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5559101A (en) * 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
MX9702927A (es) * 1994-10-24 1998-04-30 Genencor Int L-piranosilnucleosidos.
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US5705522A (en) * 1995-09-15 1998-01-06 Compagnie De Developpement Aguettant S.A. Compounds having anti-inflammatory and anti-viral activity, compositions of these, alone and in combination with reverse transcriptase inhibitors
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
EP1910393A2 (en) 2005-07-05 2008-04-16 Hetero Drugs Limited A novel process for the preparation of didanosine using novel intermediates
US20090148407A1 (en) 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
FR2907786B1 (fr) * 2006-10-27 2009-09-18 Univ Grenoble 1 Thionucleosides et applications pharmaceutiques
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
BRPI0823520A2 (pt) 2007-06-12 2013-12-17 Concert Pharmaceuticals Inc Composto derivado de azapeptídeos e composição farmacêutica contendo o mesmo
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN103209987B (zh) 2010-09-22 2017-06-06 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷酸类似物
AU2012358804B2 (en) 2011-12-22 2018-04-19 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013142124A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3817982A (en) 1971-12-29 1974-06-18 Syntex Inc 2{40 ,3{40 -unsaturated nucleosides and method of making
US5250535A (en) * 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
AU575438B2 (en) * 1984-10-26 1988-07-28 Warner-Lambert Company N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines

Also Published As

Publication number Publication date
GR861255B (en) 1986-09-16
EP0206497A3 (en) 1988-06-08
ES8801303A1 (es) 1987-12-16
EP0206497A2 (en) 1986-12-30
DE3689976D1 (de) 1994-08-25
PT82580A (en) 1986-06-01
CA1314875C (en) 1993-03-23
AU591125B2 (en) 1989-11-30
AU5744086A (en) 1986-11-20
ATE108794T1 (de) 1994-08-15
EP0206497B1 (en) 1994-07-20
AU622950B2 (en) 1992-04-30
PT82580B (pt) 1989-01-17
FI87783B (fi) 1992-11-13
DK224286A (da) 1986-11-16
NZ216172A (en) 1989-08-29
DK224286D0 (da) 1986-05-14
FI862011A0 (fi) 1986-05-14
HUT41809A (en) 1987-05-28
FI87783C (fi) 1993-02-25
FI862011A (fi) 1986-11-16
JPS61280500A (ja) 1986-12-11
DE3689976T2 (de) 1995-03-16
ES554967A0 (es) 1987-12-16
JPH07116042B2 (ja) 1995-12-13
AU4544389A (en) 1990-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196607B (en) Process for producing dideoxy-nucleosides and pharmaceutics comprising such compounds
JPH0780898B2 (ja) 抗ウイルスヌクレオシド
KR100331714B1 (ko) 디데옥시뉴클레오티드유사체를이용한바이러스감염의치료방법
US5071983A (en) Therapeutic nucleosides
HU199869B (en) Process for production of 2'-fluor nucleosides and medical compositions containing them
EP0305117A2 (en) 2',3'-Dideoxy-3'-fluorothymidine and related compounds for the treatment of adenovirus infections
FI91763B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2',3'-dideoksi-3'-fluoripyrimidiini- tai -puriininukleosidin valmistamiseksi
US5254539A (en) Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine
JPH02204414A (ja) ２′，３′―ジデオキシプリンヌクレオシド／プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤の組合せ療法および組成物
US4920210A (en) 2,6-diaminopurine-9-β-D-2',3'-dideoxyribofuranoside
JPH02108695A (ja) 治療用ヌクレオシド
EP0594223B1 (en) Combination of therapeutic nucleosides and further therapeutic agents.
JP2926257B2 (ja) 抗ウイルス性で高い水溶性を持ち且つ安定な結晶性２′，３′‐ジデオキシイノシン・モノ水和物塩、２′，３′‐ジデオキシ‐２′，３′‐ジデヒドロチミジン・モノ水和物塩及び２′，３′‐ジデオキシ‐２′‐フルオロイノシン・ヘミ水和物塩
EP0365556B1 (en) Nucleoside analogues
WO1988009332A1 (en) Therapeutic nucleosides
HU201678B (en) Process for producing pharmaceutical compositions against human retrovirus, comprising 3'-azido-3'-deoxythymide derivatives
CA1336821C (en) Therapeutic nucleosides
AU644412B2 (en) 6-halo- and 2-amino-6-halo-purine 2',3'-dideoxy nucleosides and their use as antiviral agents
AU644412C (en) 6-halo- and 2-amino-6-halo-purine 2',3'-dideoxy nucleosides and their use as antiviral agents
EP0294113A1 (en) Therapeutic nucleosides
EP0544668A1 (en) -6-fluoro-9-(2,3-dideoxy-b-d-glycero-pentofuranosyl)-9h-purines and their use asantiviral agents
NZ217587A (en) 3'-azido nucleosides and derivatives and pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee