KR100331714B1 - 디데옥시뉴클레오티드유사체를이용한바이러스감염의치료방법 - Google Patents

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타렉 맨수어
앨런 에이치. 엘. 체
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샤이어 바이오켐 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 β-L-5-플루오로-2',3'-디데옥시시티딘(β-L-5F-ddC), β-L-2',3'-디데옥시시티딘(β-L-ddC) 및 이들의 약학적 허용 유도체 및 이들을 사용하여 바이러스 감염, 구체적으로는 HIV 및 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 β-D-5-플루오로-2',3'-디데옥시시티딘(β-D-5F-ddC) 및 이것을 사용하여 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

디데옥시 뉴클레오시드 유사체를 이용한 바이러스 감염의 치료 방법
본 발명은 뉴클레오시드 유사체 및 이들의 의학적 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 디데옥시 뉴클레오시드 유사체, 이들의 약학적 제제 및 이들을 사용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
HIV에 의해 유발되는 질병 치료용으로 인가된 현행 화합물은 D-3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT, 지도부딘, BW 509U), 및 상기 AZT에 내성이 없는 환자용에게 사용되는, 인가된 β-D-2',3'-디데옥시이노신(ddI, 디다노신)이다. 또한, β-D-2',3'-디데옥시시티딘(ddC)은 AZT와 혼합하여 사용하는 경우에만 인가된 화합물이다. 생리학적으로 중요한 뉴클레오시드로부터 유도되는 상기 화합물들은 상당한 부작용, 및 복용량을 제한해야 하는 독성 문제를 안고 있다. 또한, AZT, ddC 및 ddI에 대한 내성도 나타났다(문헌 [Antimicrob. Agent. Chemother. 1992;36, 245-254](K. J. Conolly 및 S. M Hammer)).
그 결과, HIV에 대해 효과적이면서 동시에 상당히 양호한 치료 지수를 갖는 (즉, 보다 선택적인) 화합물이 계속해서 요구되게 되었다.
전술한 화합물 모두는 이들의 천연 거울상 이성질체(D 당) 형태로 사용된다. AZT 및 ddI의 상응하는 비천연 거울상 이성질체(즉, L-AZT 및 β-L-ddI)는 HIV에 대해 비-활성인 것으로 알려진 반면(문헌 [J. Org. Chem. 1991:563591-3594] (J.Wengel 등) 및 [BioMed. Chem. Lett. 1991;1, 65-68](M. M, Masuri 등)), ddC의 비천연 거울상 이성질체(즉, β-L-ddC)는 선택성은 물론이거니와, HIV에 대해 비-활성 또는 다소 활성인 것으로 보고되었다(문헌 [J. Org. Chem. 1988;544780-4786](M. Okabe 등) 및 [BioMed, Chem. Lett. 1991;1, 65-68](M. M. Masuri 등)). 또한, 상기 문헌에는 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 β-L-ddC의 활성에 관하여는 전혀 언급되어 있지 않다.
놀랍게도, 본 발명자는 ddC의 비천연 (-)-거울상 이성질체인 β-L-ddC 가 HIV에 대해 활성이며, 또한 예상외로 높은 선택성을 지닌다는 것을 발견하였다.
더욱이, 본 발명자는 또한 β-L-ddC 가 B형 간염 바이러스에 대해 매우 우수한 활성을 보유한다는 것도 발견하였다.
또한 ddC의 5-플루오로 유사체(즉, 5F-ddC)는 이것의 천연 거울상 이성질체(즉, β-D-5F-ddC) 형태로 개시 및 테스트되었으며, 또한 HIV에 대해 활성인 것으로 공지되어 있다(문헌[J. Med. Chem. 1987 :30, 862-8661(Kim 등)). 그러나, 이것의 HBV에 대한 활성은 보고되어 있지 않다.
본 발명자는 5F-ddC의 천연 거울상 이성질체(즉, B-D-5F-ddC)가 HBV에 대해 활성이라는 것을 발견하였다.
또한, 이것의 상응하는 비천연 거울상 이성질체(즉, β-L-5F-ddC)의 HIV 또는 HBV에 대한 활성은 전혀 보고되어 있지 않다.
본 발명자는 상기 5F-ddC의 비천연 거울상 이성질체(즉, β-L-5F-ddC)가 이것의 세포 독성 농도 미만에서 HIV 및 HBV에 대하여 활성을 지닌다는 것을 발견하였다.
발명의 요약
본 발명의 제1 양태에 있어서, 본 발명은 ddC의 (-)-거울상 이성질체 (즉, β-L-ddC) 및 이것의 약학적 허용 유도체를 사용하여 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 본 발명은 또한 β-L-ddC 및 이것의 약학적 허용 유도체를 사용하여 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, 본 발명은 일면 β-D-5F-ddC 및 이것의 약학적 허용 유도체를 사용하여 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, 본 발명은 또한 β-L-5F-ddC 및 이것의 약학적 허용 유도체를 사용하여 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, 본 발명은 또한 β-L-5F-ddC 및 이것의 약학적 허용 유도체를 사용하여 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
이들 화합물은 하기 일반식(I)로 표시된다:
상기 식중에서,
X는 수소 또는 불소이다.
상기 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(Ia)와 (Ib)의 2개의 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물이다:
ddC의 (-)-거울상 이성질체는 탄소 위치에서 염기를 갖는 1'S 배열 및 탄소 위치에서 CH2OH 부분을 갖는 4'R 배열의 절대 배치를 가진다. 이것은 상기 일반식(Ib)의 화합물의 절대 입체화학을 가지며, 화학적으로는 β-L-2',3'- 디데옥시시티딘 또는 (1'S,4'R)-2',3'-디데옥시시티딘(이하, 화합물 A)으로 명명된다.
5F-ddC의 (+)-거울상 이성질체는 상기 일반식(Ia)의 화합물의 절대 입체화학을 가지며, 화학적으로는 β-D-5-플루오로-2',3'-디데옥시시토신(이하, 화합물 B )으로 명명된다.
또한, 5F-ddC의 (-)-거울상 이성질체는 상기 일반식(Ib)의 화합물의 절대 입체화학을 가지며, 화학적으로는 β-L-5-플루오로-2',3'-디데옥시시토신(이하, 화합물 C)으로 명명된다.
화합물 A 또는 C는 상응하는 (+)-거울상 이성질체를 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다. 즉, 상기 화합물은 (+)-거울상 이성질체를 중량당 약 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 2 중량% 이하, 구체적으로는 약 1 중량% 미만을 함유하는 것이 바람직하다.
화합물 B는 상응하는 (-)-거울상 이성질체를 거의 함유하지 않는 것이 바람직하다. 즉, 상기 화합물은 (-)-거울상 이성질체를 중량당 약 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 2 중량% 이하, 구체적으로는 약 1 중량% 미만으로 함유하는 것이 바람직하다.
"약학적 허용 유도체"란 환자에게 투여시, 화합물 A,B 또는 C, 또는 이들의 항바이러스적으로 활성인 대사 물질 또는 잔류물을 제공할 수 있는 화합물 A,B 또는 C, 또는 기타 임의의 화합물의 약학적 허용염, 에스테르, 또는 상기 에스테르의 염을 의미한다.
화합물 A, B 또는 C는 염기 부분 및 옥사티올란 고리의 히드록시메틸기 양쪽에서 작용기들을 변형시킴으로써 약학적 허용 유도체를 제공할 수 있다는 것을 당업자들은 이해할 수 있을 것이다. 이러한 모든 작용기에서의 개질은 본 발명의 범위내에 포함된다. 그러나, 특히 흥미로운 점은 약학적 허용 유도체가 상기 당 고리의 4'-탄소에서 2-히드록시메틸기를 개질시킴으로써 얻어진다는 점이다.
화합물 A, B 또는 C의 바람직한 에스테르로는 2-히드록시메틸기의 수소가 아실기 R-(CO)-에 의해 치환되는 화합물 [여기서, 이 에스테르의 비-카르보닐 부분인 R은 수소, 직쇄 또는 분지쇄형 알킬(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-부틸), 알콕시알킬(즉, 메톡시메틸), 아르알킬(즉, 벤질), 아릴옥시알킬(즉, 페녹시메틸), 아릴(즉, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시에 의해 임의 치환된 페닐)에서 선택됨]; 알킬- 또는 아르알킬설포닐(즉, 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르, 아미노산 에스테르(즉, L-발릴 또는 L-이소레우실); 및 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 에스테르를 포함한다.
전술한 에스테르에 관하여, 특별한 언급이 없는 한, 존재하는 임의의 알킬부분은 1 내지 16개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것이 유리하다. 상기 에스테르내에 존재하는 임의의 아릴 부분은 페닐기를 포함하는 것이 유리하다.
특히, 상기 에스테르는 C1-16알킬 에스테르, 비치환된 벤질 에스테르, 또는 하나 이상의 할로겐(브롬, 염소, 불소 또는 요오드), C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
화합물 A, B 또는 C의 약학적 허용염으로는 약학적 허용 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유도되는 것들이 있다.
적합한 산의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 설푸르산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산이 있다. 옥살산과 같은 기타 산은 이들 자체로는 약학적으로 허용 가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적 허용 산 부가염을 얻는데 있어서 중간체로서 유용할 수 있다.
적절한 염기로부터 유도되는 염으로는 알칼리 금속(즉, 나트륨) 염, 알칼리토금속(즉, 마그네슘) 염, 암모늄 염 및 NR4 +(상기 식중, R은 C1-4알킬임) 염이 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 A, B 또는 C 및 이들의 약학적 허용 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물들은 자체적으로 항바이러스 활성을 지니며, 및/또는 상기 화합물들로 변형될 수 있다. 특히, 이들 화합물은 AIDS의 원인제인, 사람의 면역결핍 바이러스(HIV)와 같은 사람의 레트로바이러스를 비롯한, 레트로바이러스의 복제를 억제하는데 효과적이다.
따라서, 본 발명은 일면, 예를 들어 역전사 효소 활성을 지니는 것으로 공지된 바이러스(예: B형 간염 바이러스)에 의한 감염, 또는 레트로바이러스에 의한 감염을 치료하는데 있어서 활성 치료제, 구체적으로는 항바이러스제로서 사용하기 위한 화합물 A, B 또는 C, 또는 이들의 약학적 허용 유도체를 제공한다.
본 발명의 또다른 또는 대안적인 양태에 있어서, 본 발명은 유효량의 화합물 A, B 또는 C, 또는 이들의 약학적 허용 유도체를 투여하는 것을 포함하여, 사람을 비롯한 포유 동물에 있어서의 바이러스 감염, 구체적으로는 HIV와 같은 레트로바이러스에 의한 감염, 또는 HBV와 같은 레트로바이러스 활성을 갖는 바이러스에 의한 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발병의 또다른 또는 대안적인 양태에 있어서, 본 발명은 화합물 A, B 또는 C, 또는 이들의 약학적 허용 유도체를 사용하여 바이러스 감염 치료용 약제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 AIDS-관련 복합 증후(ARC), 전신 진행성 림프절증 (PGL), AIDS-관련 신경 질환(예; 치매 또는 열대성 대부전마비), 항-HIV 항체 양성 질환 및 HIV-양성 질환, 카포시 육종ㆍ수두양 발진, 혈소판 감소 푸르푸레아 및 관련 기회감염균(예; 뉴모시스티스 카리니(주폐포자층))성 감염과 같은 AIDS- 또는 HBV-관련 질환을 치료하는데 유용하게 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 항-HIV- 또는 HBV-항체, 또는 HIV- 또는 HBV-항원 양성인 환자 각각의 임상 질환의 진행을 억제하며, 또한 HIV 또는 HBV에 노출된 후의 예방 처치에 유용하게 사용된다.
화합물 A,B 또는 C, 또는 이들의 약학적 허용 유도체는 또한 시험관내에서 혈액 또는 정액과 같은 생리적 유체의 바이러스 오염을 방지하는데 사용될 수도 있다.
본원에 언급한 치료용 물질들은 기존의 감염 질환 또는 증후군을 치료하는 것 외에도, 또한 이들을 예방하는데 까지 그 범위가 확장되는 것으로 당업자들에게 인지될 것이다.
또한, 치료에 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 선택되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료하고자 하는 질병의 성질, 및 환자의 나이와 상태에 따라 달라지며, 궁극적으로는 의사 또는 수의사의 재량에 의해 결정될 것이다. 그러나, 통상적으로는, 적합한 투여량은 체중당 1 일 약 0.1 mg 내지 약 750 mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 60 mg, 및 가장 바람직하게는 1 mg 내지 20 mg 범위일 것이다.
상기 투여량은 편리하게는 하루에 한번에, 또는 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 횟수와 같이 적절한 간격을 두고 나누어 투여될 수 있다.
상기 화합물은, 예를 들어 단위 제형당 활성 성분 10 mg 내지 1500 mg, 편리하게는 20 mg 내지 1000 mg, 및 가장 편리하게는 50 mg 내지 700 mg을 함유하는 단위 제형으로 투여하는 것이 편리하다.
이상적으로는, 상기 활성 성분은 약 1 μM 내지 약 75μM, 바람직하게는 약 2 μM 내지 50 μM, 및 가장 바람직하게는 약 3 μM 내지 약 30 μM의 상기 활성 화합물의 혈장 최고 농도가 얻어지도록 투여해야만 한다. 이것은, 예를 들어 (선택적으로는, 염수중의) 활성 성분 0.1 % 내지 5% 용액을 정맥내 주사하거나, 또는 상기 활성 성분 약 1 mg 내지 약 100 mg을 함유하는 큰 환괴로서 구강 투여하므로써 이루어질 수 있다. 바람직한 혈액의 농도는 활성 성분 약 0.4 mg/kg 내지 약 15 mg/kg을 함유하는 주입물을 시간당 약 0.01 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg을 제공하도록 연속해서, 또는 간혈적으로 주입하므로써 유지될 수 있다.
치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 미가공 화학 약품으로서 투여될 수 있긴 하지만, 약학적 제제로서 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 화합물 A, B 또는 C, 또는 이들의 약학적 허용 유도체외에도, 또한 하나 이상의 약학적 허용 담체 및, 선택적으로는 기타 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학적 제제를 제공한다. 상기 담체(들)는 상기 제제의 기타 성분과 상용성이어야 하며, 환자에게 유해하지 않는 의미에서 '허용'되어야만 한다.
약학적 제제로는 경구 투여, 직장 투여, 비강 투여, 국소 투여(구강 투여 및 설하 투여 포함), 질 투여 또는 비경구 투여(근육내 투여, 피하 투여 및 정맥내 투여 포함)에 적합하거나, 또는 흡입 또는 취입 투여에 적합한 형태의 것들이 있다. 적절한 경우, 상기 제제는 분리된 단위 제형으로 존재하는 것이 유리하며, 약학 분야에 충분히 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 상기 방법들 모두는 활성 화합물과 액상의 담체 또는 미세하게 분할된 고형 담체 또는 이들 양자를 혼합한 후, 필요하다면 상기 생성물을 성형시켜 목적하는 제제를 산출하는 것을 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학적 제제는 편리하게는 캡슐, 교갑 또는 정제(이들 각각은 예정량의 활성 성분을 함유함); 산제 또는 과립제; 용제, 현제 또는 유제와 같은 분리된 단위 제형으로서 존재할 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 큰 환괴, 연약 또는 페이스트로서 존재할 수도 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 또는 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 충분히 공지된 방법에 따라서 피복될 수 있다. 액상의 구강 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 현제, 용제, 유제, 시럽 또는 엘릭시르 형태일 수 있거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 기타 적합한 부형제와의 재구성물용 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액상 제제는 부유제, 유화제, 비-수성 부형제(식용유 포함), 또는 보존제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 비경구 투여(즉, 큰 알약 주입 또는 연속 주입과 같은 주입에 의함)용으로 제제화될 수 있으며, 보존제가 첨가되어 있는 앰푸울, 미리-충전된 주사기, 소-용적 주입기 또는 다회-투여 용기내의 단위 투여물 형태로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 부형제중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 부유제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 처방제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은, 사용전에 무균 고체를 무균화 분리시키거나 또는 용액으로부터 냉동 건조시킴으로써 수득되는, 무균성의 피로겐-비함유-수와 같은 적합한 부형제를 갖는 구조물용의 분말 형태를 취할 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해서, 본 발명에 의한 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 연고 또는 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하므로써 수성 또는 유성 염기와 제제화될 수도 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기와 제제화될 수 있으며, 또한 통상적으로는 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 부유제, 증점제, 또는 착색제를 함유한다.
구강으로 국소 투여하기에 적합한 제제로는 향미성 염기, 통상적으로 슈크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸드중의 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로오즈 및 아카시아와 같은 불활성 염기중의 활성 성분을 포함 하는 향정; 및 적합한 액상 담체 증의 활성 성분을 포함하는 구강 세정액이 있다.
담체가 고형물인 직장 투여에 적합한 약학적 제제는 단위 제형 좌제로서 제공되는 것이 가장 바람직하다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당 업계에서 통상적으로 사용되는 기타 물질이 있으며, 상기 좌제는 활성 화합물과 연질화 또는 용융된 담체(들)를 혼합한 후, 주형기내에서 냉각 및 성형시킴으로써 용이하게 형성시킬 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 상기 활성 성분외에도, 당 업계에 공지된 적절한 상기 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포옴 또는 스프레이로서 존재할 수 있다.
비강내 투여를 위한 본 발명의 화합물은 액상 스프레이 또는 분산성 산제로서, 또는 점적제 형태로서 사용될 수 있다.
상기 점적제는 또한 하나 이상의 분산제, 가용화제 또는 부유제를 포함하는 수성 또는 비-수성 염기와 제제화될 수 있다. 액상 스프레이는 가압 팩으로부터 방출되는 것이 이롭다.
흡입 투여를 위한 본 발명의 화합물은 취입기, 분무기 또는 가압 팩, 또는 에어로졸 스프레이를 방출하는 편리한 수단으로부터 편리하게 방출된다. 가압 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여 단위는 밸브를 제공하여 측정한 양을 방출하도록 하므로써 결정할 수 있다.
대안적으로, 흡입 또는 취입 투여를 위한 본 발명의 화합물은 상기 화합물과 적합한 분말 베이스(예; 락토오즈 또는 전분)로 이루오잔 분말 혼합물과 같은 무수분말 조성물 형태를 취할 수 있다. 상기 분말 조성물은 단위 제형, 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 의해 상기 분말을 투여할 수 있는 젤라틴 또는 발포 팩과 같은 캡슐 또는 카트리지 형태로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분을 지속적으로 방출하도록 조절된 전술한 제제를 사용할 수도 있다.
본 발명에 의한 약학적 조성물은 또한 항균제 또는 보존제와 같은 기타 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 항감염제와 같은 기타 치료제와의 배합물로서사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 공지된 항바이러스제와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 일면 또다른 치료적 활성제, 구체적으로는 항바이러스제와 함께, 화합물 A, B 또는 C, 또는 이들의 약학적 허용 유도체를 포함하는 배합물을 제공한다.
전술한 배합물은 약학적 제제에 사용하기 위한 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 전술한 바와 같은 배합율 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 제제는 본 발명의 또다른 양태를 포함한다.
상기 배합물에 사용하기 적합한 치료제로는 아시클로비어 또는 간시클로비어와 같은 아시클릭 뉴클레오시드; α, β 또는 γ-인터페론과 같은 인터페론; 프로베네시드와 같은 신장 배출 억제제; 디피리다몰과 같은 뉴클레오시드 운반 억제제; 3TC와 같은 1,3-옥사티오졸란 뉴클레오시드 유사체; AZT, 2',3'-디데옥시아데노신, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시티미딘, 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로티미딘 및 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로시티딘과 같은 2',3'-디데옥시뉴클레오시드; FIAU; 인터류킨 II(IL2) 및 과립성 백혈구 대식세포 군체 자극 인자(GM-CSF)와 같은 면역 조절제; 에리트로포이에틴: 앰플리겐, 티모모듈린; 티모펜틴; 포스카르네트; 리바비린; 및 가용성 CD4, CD4 분체, CD4 혼성 분자, 글리코실화 억제제(예; 2-데옥시-D-글루코오즈, 카스타노스퍼민 및 1-데옥시노지리미신)와 같은 CD4 수용체에 대한 HIV 결합 억제제가 있다.
상기 배합물의 개개의 성분은 분리된 또는 조합된 약학적 제제에 순차적으로또는 동시에 투여될 수 있다.
화합물 A, B 또는 C, 또는 이들의 약학적 허용 유도체가 상기와 동일한 바이러스에 대해 활성인 제2 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 각각의 화합물의 투여량은 상기 화합물을 단독으로 사용하는 경우와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 적절한 투여량은 당 업자들에 의해 쉽게 인지될 것이다.
화합물 A, B 또는 C, 또는 이들의 약학적 허용 유도체는, 예를 들면 본원에 참고로 인용되는 국제 공개 번호 WO 92/20696호에 개시된 바와 같은, 유사 구조체 화합물을 제조하기 위한 당 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
상기 특정 방법에 대해서, 목적하는 입체화학을 지닌 화합물 A, B 또는 C는 선택적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 반응을 개시시키거나, 또는 합성시 임의의 편리한 단계에서 라세믹 혼합물을 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 방법의 모든 공정에 있어서, 상기 선택적으로 순수한 목적 생성물은 각각의 반응의 최종 생성물을 용해시킴으로써 얻을 수 있다.
실시예 1 항바이러스 활성 및 세포 독성
A) MT-4 포르마잔 분석
MT-4 세포내에서 포르마잔 전환을 억제시킴으로써 항바이러스 활성을 측정하였다(문헌[Biochem. Biophys. Res, Commun,142, 128-134 (1987)](Baba 등); 문헌[J. Immun. Meth.65, 55-57(1983)] (Mossman)).
B)신시튬 형성의 억제 분석
C8166 세포를 세포당 1 ×10-3감염성 단위의 율(moi)로 HIV-1 균주(RF)로 감염시킨 후, 실온에서 60분간 흡착시켰다. 흡착후, 상기 세포를 성장 배지내에서 3회 세정하였다. RPMI? 1640 성장 배지내에서 최종 농도가 50 내지 0.05 ㎍/ml인 연속적인 테스트 화합물 분산액을 함유하는 24-웰 플레이트의 각각의 플레이트에 105세포의 나머지 수의 세포를 첨가하였다. 또한, 미처리된 감염 세포 및 미처리된 미감염 세포를 대조용으로 포함시켰다. 상기 플레이트를 습화된 용기내에서 37℃/5% CO2로 3 내지 4일간 배양시켰다. 상기 세포를 매일 검사하여 HIV-1 유도된 신시튬 형성을 조사하였다. 상기 신시티아를 미처리된 감염 대조군에 대하여 정량화하여, 50%(ID50)에 의한 세포 질환 효과를 감소시키는데 필요한 화합물의 투여량을 계산하였다.
C) 세포 독성
5개의 CD4 세포주(즉, H9, JM, CEM, C8166 및 U937)내에서 상기 화합물의 세포 독성을 측정하였다.
96-웰 미량 역가 플레이트내에서 테스트 화합물을 100 내지 0.3㎍/ml(최종 농도)로 순차적으로 희석시켰다. 3.6 ×104세포를 약물을 함유하지 않는 대조군을 포함하는 각각의 웰 플레이트 내로 주입하였다. 37℃에서 5일간 배양시킨 후, 세포현탁액 샘플을 제거하고, 혈구계로 트리판 블루 제외 세포수를 계산하므로써 생존가능한 세포수를 측정하였다. 그 결과를 표 1에 요약하였다.
D) 사람의 B형 간염 바이러스의 억제
본 테스트에 사용한 방법은 간략하게 후술되는 문헌[Antiviral Research 15, 217-228(1992)](Korbs 등)에 상세히 개시되어 있다:
사람의 B형 간염 바이러스 게놈 DNA를 갖는 가로로 절개한 Hep G2 세포(2.2.15 세포)를 5% 태아 소 혈청, 2 mM 글루타민 및 50 ㎍/ml 겐타미신 설페이트를 함유하는 RPMI-1640 배지내에서 성장 및 유지시킨 후, G418 내성에 대해 일정 간격으로 검사하였다. 2.2.15 세포의 배양균을 성장시켜 24-웰 조직 배양 플레이트에서 합한 후, 약물 처리하기 전에 상기 조건하에서 2 내지 3일간 방치하였다.
약물을 제일 높은 테스트 농도보다 100 배 높은 농도에서 무균수 또는 무균50% DMSO에 용해시켰다. 상기 용액을 배지에 요구되는 정도로 희석시켰다.
테스트 화합물에 노출시키기 24시간 전에, 상기 합쳐진 세포에 대한 배지를변화시켰다. 10일간의 처리동안에, 상기 배지를 매일 변화시켰다. 10일간 처리한 후, 배지를 수집하고, -70℃로 냉동시켜 HBV DNA를 분석하였다.
세포외 HBV DNA를 분석하기 위해서, 배지 샘플 0.2 ml를 1 M의 NaOH/10X SSC(1X SSC는 0.15M NaCl/0.015 M 나트륨 시트레이트임, pH = 7.2)중에서 25℃에서 20분간 배양시킨 후, 20X SSC에 미리 침지시킨 니트로 셀룰로오즈 막에 첨가하였다. 필터를 2X SSC 중에서 세정한 후, 진공하에 80℃에서 1 시간 동안 말렸다.
정제한 3.2kb EcoRl HBV DNA 분절을 닉 전이에 의해 [32P] dCTP로 라벨링하여, DNA 혼성에 의한 도트-블롯상에서 HBV DNA를 검출하기 위한 프로브로서 사용하였다. 세정후, 상기 혼성화된 블롯을 건조시키고, 앰비스 베타 스캐너를 사용하여32P를 정량 분석하였다. 그 결과를 표 2에 요약하였다.

Claims (24)

  1. 하기 일반식 (Ib)의 β-L 거울상 이성질체에서 선택된 화합물 및 이것의 약학적 허용염을 포함하는 HIV 감염질환 또는 B형 간염 감염질환 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 5 %w/w 이하의 상응하는 β-D-거울상 이성질체를 함유하는 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 2 %w/w이하의 상응하는 β-D-거울상 이성질체를 함유하는 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 거울상 이성질체가 1 %w/w 이하의 상응하는 β-D-거울상 이성질체를 함유하는 것인 치료용 약학 조성물.
  5. 하기 일반식(Ia)의 β-D 거울상 이성질체에서 선택된 화합물 및 이것의 약학적 허용염을 포함하는 B형 간염 바이러스 간염질환 치료용 약학 조성물:
  6. 제5항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 5 %w/w 이하의 상응하는 β-L-거울상 이성질체를 함유하는 것인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 2 %w/w 이하의 상응하는 β-L-거울상 이성질체를 함유하는 것인 약학 조성물.
  8. 제34항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1 %w/w 이하의 상응하는 β-L-거울상 이성질체를 함유하는 것인 약학 조성물.
  9. 하기 일반식(Ic)의 β-L 거울상 이성질체에서 선택된 화합물 및 이것의 약학적 허용 염을 포함하는 B형 간염 바이러스 감염질환 치료용 약학 조성물:
  10. 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 5 %w/w 이하의 상응하는 β-D-거울상 이성질체를 함유하는 것인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 2 %w/w 이하의 상응하는 β-D-거울상 이성질체를 함유하는 것인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1 %w/w 이하의 상응하는 β-D-거울상 이성질체를 함유하는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항, 제5항 또는 제9항에 있어서, 상기 화합물은 약학 조성물중에 약 10~1500 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 약학 조성물중에 20~1000 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 약학 조성물중에 50~700 mg으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  16. 제1항, 제5항 또는 제9항에 있어서, 상기 화합물은 약학적 허용 담체와 혼합되는 것인 약학 조성물.
  17. 제1항, 제5항 또는 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 다른 치료 활성제를 더 함유하는 것인 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 치료 활성제는 항바이러스제인 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항바이러스제가 AZT 또는 3TCTM인 약학 조성물.
  20. 제1항, 제5항 또는 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 경구, 비경구, 직장내, 비강내, 질내, 또는 국소적으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 화합물이 하루당 체중 1 kg에 대해 약 0.1 내지 750mg/kg의 양으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물이 하루당 체중 1 kg에 대해 약 0.5 내지 60mg/kg의 양으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물이 하루당 체중 1 kg에 대해 약 1.0 내지 20mg/kg의 양으로 투여되는 것인 약학 조성물.
  24. 제20항에 있어서, 상기 화합물이 약학적 조성물중에서 단위 제형으로 존재하는 것인 약학 조성물.
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