JPH07116042B2 - ヌクレオシド化合物 - Google Patents

ヌクレオシド化合物

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JPH07116042B2
JPH07116042B2 JP61110456A JP11045686A JPH07116042B2 JP H07116042 B2 JPH07116042 B2 JP H07116042B2 JP 61110456 A JP61110456 A JP 61110456A JP 11045686 A JP11045686 A JP 11045686A JP H07116042 B2 JPH07116042 B2 JP H07116042B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２′,3′‐ジデオキシ‐ヌクレオシド化合物、
その医薬的に許容されうる誘導体およびそれらの治療、
特に或る種のウイルス感染の処置または予防における使
用に関する。
より特定的には、本発明は活性成分として２′,3′−ジ
デオキシグアノシンを含有する抗ウイルス組成物に関す
る。
抗ウイルス化学療法の比較的新しい分野において、ウイ
ルスそれ自体と効果的に戦う医薬はウイルスの攻撃が困
難である一方で、非感染宿主細胞に害を及ぼすために、
数種しか存在していない。ウイルス種毎に変わるウイル
ス生活環の或る段階がウイルスそれ自体により特定化さ
れていることが最近確認されている。これらの段階は、
ウイルスが相応する宿主細胞機能と充分に異なつてお
り、攻撃を受けることができる。しかしながら、ウイル
スと宿主との機能が極めて類似しているために、効果的
な処置の確立は極めて困難であることが証明されてい
る。
最近、特に重要視されているウイルスの一群はレトロウ
イルス群（retroviruses）である。レトロウイルスはRN
Aウイルスの中の一群であり、複製のためにはそれらの
ゲノムのRNAをDNAに最初に「逆転写」しなければならな
い（「転写」（transcription」の用語は通常、DNAから
のRNAの合成を意味する）。ウイルスがDNAの形で宿主細
胞ゲノムに組み込まれると、複製の目的に充分に有利な
宿主細胞の転写／翻訳機構を獲得することが可能にな
る。組み込まれると、ウイルスDNAは宿主DNAとは実質的
に区別できなくなり、この状態で、ウイルスは細胞が生
存するかぎり生存しつづける。この形で攻撃に対して実
質的に不死身であるので、処置はいづれもウイルス生活
環の別の段階に向けなければならず、全てのウイルス感
染細胞が死滅するまで処置を当然継続しなければならな
い。
HTLV-IおよびHTLV-IIは両方ともにレトロウイルスであ
り、人間における白血病の病因源であることが知られて
いる。このウイルスは広く特徴が明らかにされている
が、ウイルスの名前は認知されていない。このウイルス
は現在、ヒトＴ細胞リンパ趨向性ウイルスIII（HTLVII
I）、AIDS関連レトロウイルス（ARV）またはリンパ節障
害関連ウイルス（LAV）として知られている。国際的に
認知されている名称は後天性免疫不全症ウイルス（AID
V）であると見做される。このウイルス（本明細書ではA
IDVと称する）はOKT4表面マーカーを有するＴ細胞に選
択的に感染し、破壊することが知られており、現在一般
にAIDSの病因体として認められている。患者は進行的に
このＴ細胞セツトを失い、免疫システムの総合的均衡が
かく乱され、その他の感染と戦うその能力が減じられ、
患者をしばしば致命的であることが証明されている日和
見的感染体質にする。従つて、AIDS罹病における通常の
死因は肺炎またはウイルス誘発癌のような日和見感染に
よるものであつて、AIDV感染の直接的結果ではない。
最近、AIDVはまた中枢神経系のT4マーカーを示すＢ細
胞、マクロフアージおよび非血液関連組織を含むその他
の組織種から採取されている。この中枢神経系の感染は
典型的なAIDS症状を示す患者に見い出され、進行性の脱
髄症を付随して、エンセフアロパシー、進行性構語障
害、運動失調および見当識障害のような症状および衰弱
を導く。AIDV感染に付随するもう一つの症状は無症候性
保因状態、進行性全身性リンパ節障害（PGL）およびAID
S関連症候群（ARC）である。
種々のレトロウイルス、たとえばマウスレトロウイルス
であるムリンロイカミアウイルス〔Murine Leukaemia V
irus（MuLV）〕に対する化合物の試験研究が論文に記載
されている。ウエカー（M.A.Waqar）他はアデニン、シ
トシン、チミンおよびグアニンの２′,3′‐ジデオキシ
リボヌクレオシド化合物がMuLVによるセルラインの感染
を阻止することを見い出したが〔ジエイ．セル．フイ
ジ．（J.Cell.Phys.）121（1984年）、402〜408頁〕、
治療能力の明白な示唆は与えられていない。
本発明によりここに、下記に示す２′,3′‐ジデオキシ
ヌクレオシド化合物がウイルス感染、特にレトロウイル
ス感染、特にAIDSの処置または予防に有用であることが
見い出された。
本発明は第一の態様において、ウイルス感染の処置また
は予防に使用するための次式で示される２′,3′‐ジデ
オキシヌクレオシド化合物またはその医薬的に許容され
うる誘導体を提供する： （式中Ｂは糖残基に９位置または１位置でそれぞれ結合
しているプリンまたはシトシン塩基である）。
上記式（１）の２′,3′−ジデオキシヌクレオシド化合
物のうち、本発明は特に２′,3′−ジデオキシグアノシ
ンを有効成分として含有する抗ウイルス組成物に関す
る。
インビトロ試験は本発明による化合物が次のウイルスに
対して特に良好な活性を有することを示した：ヒトＴ細
胞リンパ趨向性ウイルス（HTLV）、特にHTLV-I、HTLV-I
IおよびAIDV（HTLV-III）；ネコ白血病ウイルス、ウマ
感染性貧血性ウイルスおよびその他のレンチウイルス群
（lentiviruses）並びに肝炎Ｂウイルスおよびエプステ
イン‐バール（Epstein-Barr）ウイルス（EBV）。従つ
て、本発明は前記感染のいづれかの処置または予防に使
用するための本発明による化合物を提供する。
特に良好な活性がレトロウイルスおよびレトロウイルス
に類似してそれらの生活環期間中に宿主ゲノム中に組み
込まれるDNAウイルス、すなわちレトロウイルス様DNAウ
イルスに対して見い出された。従つて、本発明によりレ
トロウイルスまたはレトロウイルス様感染の処置または
予防に使用するための本発明による化合物が提供され
る。
本発明による化合物はまた前記人間医療または動物医療
のいづれかの処置または予防用の医薬品の製造に使用す
ることができることが認められる。
「医薬的に許容されうる誘導体」の用語はいづれかの医
薬的に許容されうる塩、エステル、このようなエステル
の塩、あるいは摂取者に投与すると、前記のとおりの
２′,3′‐ジデオキシヌクレオシドを提供する（直接的
にまたは間接的に）化合物あるいはその抗ウイルス的に
活性の代謝物または残留物を意味する。
式（Ｉ）の化合物の好ましいエステルはエステル基の非
カルボニル部分が直鎖状または分枝鎖状アルキル、アル
コキシアルキル（たとえばメトキシメチル）、アラルキ
ル（たとえばベンジル）、アリールオキシアルキル（た
とえばフエノキシメチル）、アリール（たとえば場合に
よりハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコ
キシにより置換されていてもよいフエニル）から選ばれ
るカルボン酸エステル；アルキル‐またはアラルキルス
ルホニル（たとえばメタンスルホニル）のようなスルホ
ン酸エステル；およびモノ‐、ジ‐またはトリ‐リン酸
エステルを包含する。
前記化合物のいづれかが記載されている場合に、これは
その医薬的に許容されうる塩を包含しているものとす
る。
前記エステル化合物に関して、存在するアルキル部分は
有利には１〜18個、特に１〜４個の炭素原子を含有す
る。前記エステルに存在するアリール部分は有利にはフ
エニル基よりなる。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容されうる誘導
体の医薬的に許容されうる塩の例としては塩基塩、たと
えばアルカリ金属（たとえばナトリウム）、アルカリ土
類金属（たとえばマグネシウム）、アンモニウムおよび
NX4 +（ここでＸはＣ１〜４アルキルである）のような適
当な塩基から誘導される塩を包含する。水素原子または
アミノ基の生理学的に許容されうる塩としては酢酸、乳
酸、酒石酸、マレイン酸、イセチアン酸、ラクトバイオ
ニツク酸およびコハク酸のような有機カルボン酸の塩；
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸およびp-トルエンスルホン酸のような有機スルホン
酸並びに塩酸、硫酸、リン酸およびスルフアミン酸のよ
うな無機酸を包含する。ヒドロキシ基の化合物の生理学
的に許容されうる塩はNa+、NH4 +およびNX4 +（ここでＸ
はＣ１〜４アルキル基である）のような適当なカチオン
と組合せた前記化合物のアニオンを包含する。
前記式（Ｉ）の例には下記の例が含まれる： ２′,3′‐ジデオキシ‐シトシン、 ２′,3′‐ジデオキシ‐アデノシン、 ２′,3′‐ジデオキシ‐グアノシン、 ２′,3′‐ジデオキシ‐イソシン、 6-メチルチオプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリ
ボフラノシド、 6-メトキシプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボ
フラノシド、 2,6-ジアミノプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリ
ボフラノシドおよび 2-アミノプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフ
ラノシド。
本発明に従い使用できる式（Ｉ）の化合物の医薬的に許
容されうる誘導体の特定の例はモノナトリウム塩および
次の５′‐エステルが含まれる：モノホスフエート；ジ
ナトリウムモノホスフエート；ジホスフエート；トリホ
スフエート；アセテート;3-メチル‐ブチレート；オク
タノエート；パルミテート;3-クロル‐ベンゾエート；
ベンゾエート;4-メチル‐ベンゾエート；水素スクシネ
ート；ピバレートおよびメシレート。
本発明による化合物（ここでは活性成分と称する）は経
口、直腸、鼻、局所（舌下および口腔内を含む）、腟お
よび非経腸（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）
を包含するいづれか適当な経路により治療のために投与
できる。好適な投与経路は摂取者の状態および年令、感
染の性質および選ばれた活性成分により変わる。
一般に、適当な投与量は一日当りで摂取者の体重kg当り
3.0〜120mgの範囲、好ましくは６〜90mg/体重kg/日、最
も好ましくは15〜60mg/体重kg/日である。望ましい投与
量は好ましくは一日の適当な間隔で２回、３回、４回、
５回、６回または７回以上の分割投与量で投与する。こ
れらの分割投与量は、たとえば単位投与形当り活性成分
10〜1500mg、好ましくは20〜1000mg、最も好ましくは50
〜700mgを含有する単位投与形で投与できる。
理想的には、活性成分は約１〜約75μＭ、好ましくは約
２〜50μＭ、最も好ましくは約３〜約30μＭの活性化合
物のピーク血漿濃度が達成されるように投与されるべき
である。これは、たとえば活性成分の、場合により塩類
溶液中の0.1〜５％溶液を静脈内投与するか、または活
性成分約１〜約100mg/kgを含有する塊剤として経口投与
することにより達成できる。望ましい血液中濃度は活性
成分約0.01〜約5.0mg/kg/時を付与するように連続注入
することにより、または活性成分約0.4〜約15mg/kgを含
有する間欠注入によつて維持できる。
活性成分は単独で投与することもできるが、好ましくは
医薬製剤として投与する。本発明の医薬製剤は前記定義
のとおりの活性成分の少なくとも一種を製剤用の許容さ
れうる担体の一種または二種以上および場合によりその
他の治療剤とともに含有する。担体はそれぞれ、製剤中
のその他の成分と両立でき、患者にとつて有害でないと
いう観点で「許容されうる」ものでなければならない。
製剤は経口、直腸、鼻、局所（舌下および口腔内を含
む）、腟および非経腸（皮下、筋肉内、静脈内および皮
内を含む）投与に適するものを包含する。製剤は単位投
与形で提供すると好ましく、調剤技術で良く知られてい
るいづれかの方法により調製できる。このような方法は
活性成分を一種または二種以上の補助成分よりなる担体
と組合せる工程を包含する。一般に、製剤は活性成分を
液状担体または微粉砕した固体担体を均一に緊密に混和
し、次いで必要に応じて生成物を成形することにより調
製する。
経口投与に適する本発明の製剤はそれぞれ既定量の活性
成分を含有するカプセル、カシエ剤または錠剤のような
分離単位として；粉末または顆粒として；水性または非
水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油
型液体エマルジヨンまたは油中水型液体エマルジヨンと
して提供できる。活性成分はまた塊剤、舐剤またはペー
ストとして提供することもできる。
錠剤は場合により一種または二種以上の補助成分ととも
に圧縮または成型することにより調製できる。圧縮錠剤
は場合により結合剤（たとえばポビドン、ゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性
稀釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえばナトリウムデンプン
グリコレート、交叉結合したポビドン、交叉結合したナ
トリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤ま
たは分散剤と混合して、粉末または顆粒のような自由流
動形の活性成分を適当な機械で圧縮することにより調製
できる。成型錠剤は不活性液体稀釈剤で湿らせた粉末状
化合物を適当な機械で成型することにより調製できる。
錠剤は場合により被覆できあるいは刻み目を入れること
ができ、およびたとえば所望の放出様相を得るために割
合を変化させてヒドロキシプロピルメチルセルロースを
使用して、その中の活性成分のゆつくりしたあるいは制
御された放出が得られるように処方することもできる。
錠剤はまた場合により腸溶被覆を施して、胃以外の腸管
の部分で放出されるようにすることもできる。これは特
に酸加水分解を受け易い、Ｂがプリンである式（Ｉ）の
化合物において有利である。
腔口内に局所投与するのに適する製剤は風味を付与した
基材、たとえばシヨ糖およびアラビヤゴムまたはトラガ
カントゴム中に活性成分を含有するトローチ剤；ゼラチ
ンおよびグリセリン、またはシヨ糖およびアラビヤゴム
のような不活性基材中に活性成分を含有する舐剤；およ
び適当な液体担体中に活性成分を含有する含嗽剤を包含
する。
直腸投与用製剤は、たとえばカカオ脂またはサリチレー
トを含む適当な基材とともに坐薬として提供できる。
腟投与に適する製剤は活性成分に加えて適当であること
が当技術で既知であるような担体を含有するペツサリ
ー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオームま
たはスプレーとして提供できる。
非経腸投与に適する製剤は水性および非水性等張無菌注
射溶液を包含し、この溶液は酸化防止剤、緩衝剤、静菌
剤および製剤を対象摂取者の血液と等張にする溶質を含
有できる。さらに、水性および非水性無菌懸濁液を包含
し、これは懸濁化剤および増粘剤を含有できる。製剤は
単位投与量または多回投与量を含む密封容器、たとえば
アンプルおよびバイアルとして提供でき、および使用直
前に、無菌液体担体、たとえば注射用水を加える必要が
あるだけの凍結乾燥（真空凍結乾燥）状態で貯蔵でき
る。即時使用注射溶液および懸濁液は前記した種類の無
菌粉末、顆粒および錠剤から製造できる。
好ましい単位投与量製剤は活性成分を前記した一日投与
量または単位、あるいは一日分割投与量で含有する製剤
である。
本発明による化合物はまた動物用製剤の形で使用するよ
うにして提供でき、これらは、たとえば当技術で慣用で
ある方法により調製できる。このような動物用製剤の例
には： （ａ）経口投与、外用施用、たとえば動物用水薬（たと
えば水性または非水性溶液あるいは懸濁液）；錠剤また
は塊剤；飼料と混和するための粉末、顆粒あるいはペレ
ツト；舌施用用のペースト； （ｂ）非経腸投与、たとえば無菌溶液または懸濁液とし
て皮下、筋肉内または静脈内注射により、あるいは懸濁
液または溶液が涙を経て乳腺に導入される場合の乳房内
注入により； （ｃ）局所施用、たとえば皮膚に施用するクリーム、軟
膏またはスプレー；あるいは （ｄ）腟内投与、たとえばペツサリー、クリームまたは
フオームとして； 施用するに適するものが含まれる。
投与される成分はまた、9-｛〔2-ヒドロキシ‐1-（ヒド
ロキシメチル）エトキシ〕メチル｝グアニン、9-（2-ヒ
ドロキシエトキシメチル）グアニン〔アシクロヴイール
（acyclovir）〕、2-アミノ‐9-（2-ヒドロキシエトキ
シメチル）プリン、インターフエロン、たとえばインタ
ーフエロン、インターロイキンIIおよびホスホノホーメ
ートのような別の医薬品と組合せて、あるいはウシ骨髄
またはリンパ球移植あるいは必要に応じてリンパ球の数
および（または）機能を増加するチモシンまたはレバミ
ゾールのような医薬品を含むその他の免疫変調治療と組
合せて治療に使用することもできる。
諸成分、特に前記の成分に加えて、本発明の製剤は問題
の製剤の種類に関して当技術で慣用のその他の助剤を含
有でき、たとえば経口投与に適する製剤は甘味付与剤、
増粘剤および風味付与剤のような別の助剤を含有でき
る。
２′,3′‐ジデオキシアデノシン、２′,3′‐ジデオキ
シイノシン、２′,3′‐ジデオキシグアノシンおよび
２′,3′‐ジデオキシシチジンはバイオケミカル社（P.
L.Biochemicals）から入手でき、ホルワイツ（Horwit
z）他によりジヤーナルオブオルガニツクケミストリイ
（J.Org.Chem.）32（３）、817〜818頁（1967年）に、
２′,3′‐ジデオキシシチジンの製造を説明するものと
して、およびプリスベ（Prisbe）他によりシンス．コム
ニ．（Synth.Commun.）1985年、15（５）、401〜409頁
に２′,3′‐ジデオキシアデノシンおよび２′,3′‐ジ
デオキシグアノシンの製造を説明するものとして記載さ
れている慣用の方法により製造できる。本発明によるそ
の他の化合物は、たとえば例に記載されているようにし
て、慣用の方法で製造できる。
本発明はさらにまた、式（Ｉ）の化合物およびその医薬
的に許容されうる誘導体の製造方法を包含し、この方法
は （Ａ）式（II） （式中Ｂは前記定義のとおりであり、そしてＲはヒドロ
キシ基の先駆基またはその医薬的に許容されうる誘導体
基である）の化合物をこの先駆基を相当する所望の基に
変換する作用をする反応剤とあるいは反応条件下に反応
させるか、あるいは （Ｂ）式 B-H （III） （式中Ｂは前記定義のとおりである）のプリンまたはシ
トシン塩基またはその官能的に均等な化合物を式IIIの
プリンあるいはシトシン塩基の９位置または１位置に所
望のリボフラノシル環をそれぞれ導入する作用をする化
合物と反応させ、次いであるいは前記反応と同時的に、
次の任意の変換工程の一つまたは二つ以上を行なうこと
よりなる； （ｉ）式（Ｉ）の化合物が生成された場合に、これをそ
の医薬的に許容されうる誘導体に変換する工程； （ii）式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されうる誘導体
が生成された場合に、この誘導体を式（Ｉ）の化合物に
またはその異なる誘導体に変換する工程。
本発明による前記方法において、式（II）の先駆化合物
並びに前記反応剤および反応条件はヌクレオシド合成化
学の技術で既知のもののなかから選択できる。これらの
変換方法の例はその指針を以下に記載するが、これらは
式（Ｉ）の所望の化合物によつて慣用の方法で修正でき
ることは理解される。特に、変換が不安定な基の望まし
くない反応を別に生じることが予期される場合には、こ
のような基は常法により保護でき、この保護基は変換の
完了後に除去できる。
方法（Ａ）において、Ｒは保護されているヒドロキシ
基、たとえば式（Ｉ）について前記した種類のエステル
基、特にアセトキシ基、またはトリアルキルシリルオキ
シ基、たとえばt-ブチルジメチルシリルオキシのような
エーテル基、あるいはアラルコキシ基、たとえばトリフ
エニルメトキシを表わすことができる。このような基
は、たとえば、加水分解により所望のヒドロキシ基に、
またはエステル交換により別のエステル基に変換でき
る。
方法（Ｂ）において、この方法は式（III）の適当なプ
リンまたはシトシン塩基あるいはその塩または保護され
ている誘導体を２′,3′‐ジデオキシチミジンで、たと
えば適当なペントシル転移酵素の存在下に処理すること
により実施できる。
シチジン同族体である式（Ｉ）の化合物は、たとえばLa
ctobacillusからの２′‐デオキシリボシルトランスフ
エラーゼの精製調製品を使用して製造できる。Ｂがプリ
ン塩基である式（Ｉ）の化合物は、たとえばプリンヌク
レオキシドホスホリラーゼおよびチミジンホスホリラー
ゼを用いて製造できる。
式（Ｉ）の化合物はそれぞれホスホリル化剤、たとえば
POCl3または酸ハライドあるいは酸無水物のような適当
なエステル化剤との反応により医薬的に許容されうるリ
ン酸エステルまたはその他のエステルに変換できる。そ
のエステルを包含する式（Ｉ）の化合物は常法により、
たとえば適当な塩基で処理することによりその医薬的に
許容されうる塩に変換できる。式（Ｉ）の化合物のエス
テルまたは塩は親の化合物に、たとえば加水分解により
変換できる。
次例は本発明の範囲をいづれの点でも制限いようとする
ものではなく、説明することを意図するだけのものであ
る。例で使用されている「活性成分」の用語は式（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容されうる誘導体を意味
する。
例１ 錠剤組成物 下記の組成物ＡおよびＢを、活性成分をポビドンの溶液
で湿式顆粒化し、次いでステアリン酸マグネシウムを加
え、次に圧縮することにより製造する。
組成物Ｃ mg/錠剤 活性成分 100 乳 糖 200 デンプン 50 ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ 359 下記の組成物ＤおよびＥを、混和成分の直接圧縮により
製造する。組成物Ｅで使用された乳糖は直接圧縮型〔ダ
イアリイクレスト（Dairy Crest）‐「ゼパロツクス」
（Zeparox）〕のものである。組成物Ｄ mg/錠剤 活性成分 250 予備ゲル化したデンプンNF 15 150 400 組成物Ｅ mg/錠剤 活性成分 250 乳糖 150 アビセル 100 500 組成物Ｆ（制御放出性組成物） この組成物は諸成分（下記）をポビドンの溶液で顆粒化
し、次いでステアリン酸マグネシウムを加え、次に圧縮
することにより製造する。
mg/錠剤 （ａ）活性成分 500 （ｂ）ヒドロキシプロピルメチル セルロース 500 〔メトセルK4Mプレミアム （Methocel K4M Premium）〕 112 （ｃ）乳 糖（B.P.） 53 （ｄ）ポビドン（B.P.C.） 28 （ｅ）ステアリン酸マグネシウム ７ 700 薬物放出は約６〜８時間にわたり生じ、12時間後に完了
した。
例２ カプセル製剤組成物 組成物Ａ カプセル組成物は前記例１の組成物Ｄの成分を混和し、
２部式硬質ゼラチンカプセルに充填することにより製造
する。組成物Ｂ（下記）は同様の方法で製造する。組成物Ｂ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）乳 糖（B.P.） 143 （ｃ）ナトリウムデンプン グリコレート 25 （ｄ）ステアリン酸マグネシウム ２ 420 組成物Ｃ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）マクロゴール4000BP 350 （Macrogol） 600 このカプセルはマクロゴール4000BPを溶融し、活性成分
を溶融物に分散し、２部式硬質ゼラチンカプセル中に溶
融物を充填する。組成物Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 アラキス油（落花生油） 100 450 このカプセルは活性成分をレシチンおよびアラキス油に
分散し、次いで軟質弾性ゼラチンカプセル中に分散物を
充填する。
組成物Ｅ（制御放出型カプセル） 下記の制御放出型カプセル組成物は押出機を用いて成分
ａ、ｂおよびｃを押出し、次いで押出物を球形にし、次
いで乾燥させることにより製造する。乾燥したペレツト
を次いで放出制御性膜（ｄ）で被覆し、２部式硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。
mg/錠剤 （ａ）活性成分 250 （ｂ）微結晶セルロース 125 （ｃ）乳糖（B.P.） 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 例３ 注射用組成物 組成物Ａ 活性成分 0.200g 塩酸溶液;0.1M pHを4.0〜7.0にする適量 水酸化ナトリウム溶液;0.1M pHを4.0〜7.0にする適量 殺菌水 全量を10mlにする適量 活性成分を水の大部分中に溶解し（35°〜40℃）、pHを
塩酸または水酸化ナトリウムを適当に使用して4.0〜7.0
に調整する。生成した溶液を水で一定量にし、殺菌微孔
フイルターを通して無菌10mlコハク色ガラスバイアル
（タイプＩ）中に濾過し、次いで無菌閉栓し、上封をす
る。
組成物Ｂ 活性成分 0.125g 無菌の発熱性物質を含有しない 全量を25mlにする pH7リン酸塩緩衝液 適量 例４ 筋肉内注射剤 活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール75 1.45g （Glycofurol） 注射用水 全量を3.00mlにする量 活性成分をグリコフロールに溶解する。ベンジルアルコ
ールを次いで加え、溶解し、水を3mlまで加える。混合
物を次いで無菌微孔フイルターに通して濾過し、無菌3m
lコハク色ガラスバイアル（タイプＩ）中に密封する。
例５ シロップ剤 活性成分 0.2500 g ソルビトール溶液 1.5000 g グリセロール 2.0000 g 安息香酸ナトリウム 0.0050 g 芳香剤、ピーチ17.42.3169 0.0125ml 精製水 全量を5.0000mlにする量 活性成分をグリセロールと精製水の大部分との混合物に
溶解する。安息香酸ナトリウムの水溶液を次いで溶液に
加え、次いでソルビトール溶液および最後に芳香剤を加
える。精製水で一定量にし、よく混合する。
例６ 坐薬 mg/坐薬 活性成分（63μｍ）* 250 硬質脂肪（B.P.） 1770 〔ウイテプゾル（Witepsol）H15- ダイナマトトノーベル社（DynamitNoBel） 2020 ＊活性成分はその粒子の少なくとも90％が63μｍまたは
それ以下の直径を有する粉末として使用する。
ウイテプゾルH15の1/5を水蒸気‐ジヤケツト付きパン中
で最高45℃において溶融する。活性成分を200μｍ篩に
通し、カツテイングヘツドを具備したシルバーソンを用
いて混合しながら溶融基材に加え、なめらかな分散物を
生成させる。混合物を45℃に保持しながら、残りのウイ
テプゾルH15を懸濁物に加え、均質混合が確保されるま
で攪拌する。懸濁物全体を250μｍステンレス鋼スクリ
ーンに通し、攪拌を続けながら40℃まで冷却させる。38
℃〜40℃の温度で、混合物2.02gを適当な2mlプラスチツ
ク製型に充填する。坐薬は室温まで冷却させる。
例７ ペツサリー剤 mg/ペツサリー 活性成分（63μｍ） 250 無水デキストロース 380 ジヤガイモデンプン 363 ステアリン酸マグネシウム ７ 1000 上記成分を直接に混合し、生成する混合物の直接圧縮に
よりペツサリーを製造する。
例８（参考例） 2,6-ジアミノプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリ
ボフラノシド 2,6-ジアミノプリン（9.26ミリモル;1.39g）および
２′,3′‐ジデオキシチミジン（4.42ミリモル;1g）を
１MK2HPO4 0.4mlを含有する脱イオン化水50mlに懸濁す
る。懸濁液のpHをKH2PO4 0.1Mの添加により7.6に調整す
る。エスケリツチヤ コリ（Escherichia Coli）から精
製した酵素触媒、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ
（1340I.U.）およびチミジンホスホリラーゼ（4450I.
U.）〔クレニスキイ（Krenitsky）他、バイオケミスト
リイ（Biochemistry、20、3615頁（1981年）および米国
特許第4,381,344号〕を加え、懸濁液を35℃で攪拌す
る。18時間後に、チミジンホスホリラーゼ2225I.U.を加
える。２日後に、反応混合物を濾過し、濾液を−20℃で
貯蔵する。冷凍するには、この懸濁液を濃水酸化アンモ
ニウムで10.6のpHに調整し、ドーヴエツクス（Dowex）
‐1-ホーメート樹脂のカラム（2.5×9cm）上で溶出液と
して水を使用してクロマトグラフイ処理する。生成物を
含有する留分を集め、溶剤を減圧で除去する。残留物を
熱い水から再結晶させ、2,6-ジアミノプリン‐9-β‐D-
2′,3′‐ジデオキシリボフラノシドを得る。この生成
物は分析により半水和物であることを示す；融点:192
℃。
元素分析値：C10H14N6O2・0.5H2Oについて 計算値:C46.33;H5.83;N32.41 実測値:C46.27;H5.83;N32.39 例９（参考例） 2-アミノプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフ
ラノシド ２′,3′‐ジデオキシチミジン（4.42ミリモル;1g）お
よび2-アミノプリン（8.73モル;1.18g）を１MK2HPO4 0.
4ml含有脱イオン化水50ml中に入れる。この懸濁液は7.8
のpHを有する。プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（26
80I.U.）およびチミジンホスホリラーゼ（4500I.U.）を
加え、反応混合物を35℃で攪拌する。一日に２回、追加
のチミジンホスホリラーゼ（2225I.U.）を加え、一日後
に、固形物を濾去し、濾液を−20℃で貯蔵する。冷凍す
るには、固形物を除去し、元の反応ケーキと一緒に合せ
る。濾液を濃水酸化アンモニウムでpH10.5に調整し、ド
ーヴエツクス‐1-ホーメートのカラム（2.5×11cm）上
でクロマトグラフイ処理する。生成物は樹脂から水によ
り溶出する。沸とう水から再結晶させた後、少量の2-ア
ミノ‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシドが
単離される。反応混合物からの残留固形物を水25ml中で
加熱沸とうさせ、次いで濾過する。この溶液を前記処理
からの全ての液体と混合し、減量させ、固形物を水から
再結晶させる。結晶を前記で得られた生成物と一緒に集
め、2-アミノプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリ
ボフラノシド半水和物の最終収穫を得る；融点:162℃。
元素分析量：C10H13N5O2・0.5H2Oについて 計算値:C49.17;H5.78;N28.67 実測値:C48.97;H5.80;N28.67 第10（参考例） 6-メトキシプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボ
フラノシド 6-メトキシプリン（8.2ミリモル;1.23g）および２′,
3′‐ジデオキシチミジン（4.5ミリモル;1.0g）をpH7.1
の30mMリン酸カリウム溶液50mlに懸濁する。プリンヌク
レオシドホスホリラーゼ（1984I.U.）およびチミジンホ
スホリラーゼ（7892I.U.）を加え、反応混合物を37℃で
インキユベーシヨンする。６日後に、反応混合物を濾過
し、濾液は−20℃で貯蔵する。冷凍するには、固形物を
濾取し、元の反応ケーキと一緒に集める。濾液のpHを濃
水酸化アンモニウムで10.6に調整し、ドーヴエツクス‐
1-ホーメートカラム（2.5×10cm）上でクロマトグラフ
イ処理する。生成物は樹脂から水で溶出する。水を減圧
で除去した後に、生成物を30％（容量／容量）n-プロパ
ノールに溶解し、P-2樹脂〔バイオラド（Bio Rad）〕を
含有するカラム（５×90cm）でクロマトグラフイ処理す
る。生成物はカラムから30％（容量／容量）n-プロパノ
ール／水で溶出し、溶剤を除去した後に、標題の化合物
を得る；融点:157〜165℃。
元素分析：C11H14N4O3について、 計算値:C52.79;H5.64;N22.39 実測値:C52.57;H5.70;N22.32 例11（参考例） 6-メチルチオプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリ
ボフラノシド 6-メチルチオプリン（7.2ミリモル;1.2g）および２′,
3′‐ジデオキシチミジン（4.5ミリモル;1g）を１MK2HP
O4 0.4ml含有脱イオン化水50mlに加える。懸濁液は7.7
のpHを有する。チミジンホスホリラーゼ（4450I.U.）お
よびプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（1340I.U.）を
加え、反応混合物を37℃で貯蔵する。４日後に、反応混
合物を濾過し、濾液を−20℃で貯蔵する。冷凍するに
は、溶液を濾過し、濾液はp-2樹脂含有カラム（５×90c
m）でクロマトグラフイ処理する。カラムを30％（容量
／容量）n-プロパノール／水で溶出する。生成物含有留
分を集め、ここに元の反応ケーキを入れる。溶剤を除去
した後に、残留物を30％（容量／容量）メタノール／水
に溶解する。pHを濃水酸化アンモニウムで10.3に調整
し、次いでドーヴエツクス‐1-ホーメートカラム（2.5
×8cm）でクロマトグラフイ処理する。生成物は30％
（容量／容量）メタノール／水で溶出し、減圧下に乾燥
させ、次いで30％n-プロパノールに再溶解する。試料を
P-2樹脂含有カラム（５×90cm）でクロマトグラフイ処
理し、30％n-プロパノール／水で溶出する。生成物含有
留分を集め、溶剤を除去し、標題の化合物を得る；融
点:105℃。
元素分析：C11H14O2Sについて、 計算値:C49.61;H5.30;N21.04;S12.04 実測値:C49.63;H5.35;N20.99;S12.04 例12 抗ウイルス活性 ａ）ネコ白血病ウイルス 感受性のネコ胎児肺繊維芽細胞（FLF-3）をダルベツコ
（Dulbecco）‐変性イーグル基礎培地（DME）を含有す
る多凹付きスライドに接種し（105セル/ml）、37℃で一
夜にわたりインキユベートする。32個の凹部のそれぞれ
に次いでネコ白血病ウイルス（Fel-V）の病巣形成性単
位（ffu）40〜60を１時間感染させ、その後培地を４凹
部毎に濃度を変えて2,6-ジアミノプリン‐9-β‐D-2′,
3′‐ジデオキシリボフラノシドを含有する新しいDMEに
移し変える。この化合物濃度は０、1.0、10、50、100、
200および400μＭである。37℃で３日間インキユベート
した後に、培養物を間接的蛍光抗原試験法（indirect f
luorescent antigen test）によりFel-Vの生成について
評価する。100μＭおよびそれ以上の濃度でFeL-Vが完全
に存在しないことが見い出された。これはこれらの濃度
レベルで被験化合物が総合的に有効であることを示して
いる。2,6-ジアミノプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオ
キシリボフラノシドは50μＭで60％阻止、10μＭで45％
阻止および0.1μＭで31％阻止を示す。
ｂ）AIDV 2,6-ジアミノプリン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリ
ボフラノシドのAIDVによる細胞感染の阻止能力を次のと
おりにして評価する。クローン化したT4陽性破傷風特異
性Ｔヘルパーリンパ細胞を一団の単離AIDVで感染させ
〔5.000ビクロン／細胞のチレンジ量〕、感染後の細胞
生存を追跡する。10μＭおよび２μＭの2,6-ジアミノプ
リン‐9-β‐D-2′,3′‐ジデオキシリボフラノシドで
処置した感染Ｔ細胞に、10日間の培養後に、ウイルス性
細胞変性作用は見られない。これに対して、未処置の感
染細胞は８倍減少した。この保護作用は10日および13日
の実験期間の両方で見い出された。
ｃ）フレンド白血病ウイルス（Friend Leukaemiaviru
s） 化合物をフレンド白血病ウイルスに対するレトロウイル
ス活性について試験し、下記の結果を得た。被験化合物 ED50（μＭ） 2,6-ジアミノプリン‐9-β‐ D-2′,3′‐ジデオキシリボフラ 22.35 ノシド ２′,3′‐ジデオキシシチジン 15.32 ２′,3′‐ジデオキシアデノシン 19.25 ２′,3′‐ジデオキシグアノシン 25.89 例13 細胞毒性 下記の化合物を10-4Mの濃度でヒトD-98およびマウスＬ
細胞に対する細胞毒性について試験した。下記の数値は
対照に対する増殖％である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】２′,3′−ジデオキシグアノシンの有効量
    および医薬として許容される担体からなる抗ウイルス組
    成物。
  2. 【請求項２】ヒト免疫不全ウイルスに対して用いる特許
    請求の範囲第１項の組成物。
  3. 【請求項３】錠剤の形態である、特許請求の範囲第１項
    および第２項のいずれか一つの組成物。
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