JPH02108695A - 治療用ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の６′−フルオロヌクレオシド類縁物質
、その製薬上容認しうる誘導体、および仁のような化合
物を治療、とりわけある種のウィルス性感染症の治療ま
たは予防に使用する方法に関するｅ 最近、特に１ｊＬ要と考えられて来たウィルスの１群は
レトロウィルスである。レトロウィルスはＲＮＡウィル
スの亜群を形成し、これは複製するために先ずそれらの
ｒツムのＲＮＡ’ｔ　ＤＮＡに逆転写しなければならな
い（「転写」は通常はＤＮＡからＲＮＡ　Ｏ合Ｊ！ｉ、
ｔｌ−言う）。ＤＮＡ＋７）形テ、ライＡ／　スＯｙツ
ムは宿主細胞ｒツム中に取り込まれ、複製のために宿主
細胞の転写／翻訳機＃ｌを利用できるようにする。いっ
たん取り込まれると、ウィルスＤＮＡは実質的に宿主Ｄ
ＮＡと識別できず、この状態でウィルスは細胞の生きて
いる間存続し９る。

レトロウィルスの１株、ヒト免疫欠損ウィルス（Ｈ工Ｖ
）が後天性免疫不全症候群（エイズ〕をもつ患者あるい
はしばしばエイズに先行する症状をもつ患者から再現性
よく単離されて込る。エイズは免疫抑制あるいは免疫破
壊の病気であり、患者に時機に会った致命的感染の素因
を与えるものである。特徴的には、エイズはＴ細胞、と
りわけＯＫＴ　４衣面マーカーをもつヘルパー−インデ
ューサーサブセットの進行性破壊と関連をもつ。Ｈ工Ｖ
は細胞変性効果をもち、ＱＫＴ’マーカーをもつＴｍ＃
Ａに優先的に感染しこれを破壊するようであり、現在で
は一般に凪Ｖがエイズの病因学的作用体であると認識さ
れている。

Ｈ工■がエイズの病因学的作用体であるという発見以来
、エイズの治療に有効かも知れない抗Ｈ工Ｖ化学療剤に
対して多数Ｏ提案がなされて来た。このようにして、例
えば欧州特許第１９６１８５号明細書は、３′−アジド
−３′−デオΦシチミジン（その承認ちれた名称はシト
プシンである〕、その製薬上容認される誘導体、および
エイズを含めてヒトレトロウィルス感染症および関連す
る臨床的諸症状の治療におけるその使用法を記載してｂ
る。Ｈ工Ｖ感染症の治療に示唆された他のヌクレオシド
誘導体には、例えば欧州特許第２５４，２６８号明細書
ならびに国際特奸第８８／［Ｊ　Ｌｌ　５０号明細書に
記載された３′−フルオロヌクレオシドが含まれる。

世界的に重大な結果をもたらしたも９一つの群のウィル
ス病原体は肝炎ウィルス、と夕わけＢ型肝炎ウィルス（
ＨＥＷ　）でらる。ＨＥＶはアジア諸国で最も普通のも
ので、サノ）う砂漠に接するアフリカで流行している。

このウィルスは病因学的には一次肝細胞癌と関連づけら
れ、世界の肝ｐＪＡ癌の８Ｌｌをひき起こしていると考
えられる。合衆国においては毎年１万人を越す人々がＨ
ＢＶ病のために入院し、平均２５０人が電撃性疾患で死
亡している。合衆国は現在５０万人から１ｏｏ万大の感
染性保菌者がたまっていると見積られる。慢性活動的肝
炎は保菌者の２５％以上に現われ、しばしば進行して肝
硬変に至る。米国においては毎年ＨＢＶ関連肝硬変で５
０００人の人々が死亡し、ＨＢＶ関連肝臓癌で恐ら＜１
ｏｏｏ人が死亡すると見積もられている。従って、慢性
的感染症を抑制し、肝細胞病への進行を減らすために有
効な抗ウィルス剤が強く要望されている・ ＨＢｖ感染の臨床的症状は頭痛、倦怠感、悪心、嘔吐、
食欲不秦、および腹痛にわたって＾る。ウィルスの複ｉ
はヒトの場合数週間あるいは数ケ月間続く回復の過程で
、免疫反応により抑制されるのが普通であるが、感染は
一層厳しく、上に概略述べたように持続的慢性肝臓病に
つながることがある。　　ＦＶｉｒａ１工ｎｆｅｃｔｉ
ｏｎｓ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎｓ　Ｊ　　（７ＪＫ　２版−
Ｅｉｖａｎｓ、　Ａ、Ｓ、編（ｉ　９８２）　Ｐｌｅｎ
ｗｍ　Ｐｕｂｌｉｓ−ｈｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
、　二５−−ヨーク〕の１２章はウィルス性肝炎感染症
の病因論を記載している。

本発明者等は、後述するように７，６′−ジデオキシ−
５−エチニル−３′−フルオロウリジンがＨ工Ｖならび
にＨＢＶとかったレトロウィルスに対シ強力な活性を有
すること全意外にもここに発見しｃＯ それ故に、本発明は式（Ｉ）： ？ の化合物（これはｚ、６′−ジデオキシ−５−エチニル
−６′−フルオロウリジンの名称によっても特徴づけら
れる〕ならびＫその製薬上容認しうる誘導体を提供する
ものである。以下、式（Ｉ）の化合物およびその製薬上
容認しつる誘導体を本発明に係る化合物と呼ぶことにす
る。上記式ＣＩ）はケト互変異性体を示しているが、該
化合物框対応するエノール互変異性体の形態で存在する
ことができる。

本発明のもう一つの面においては、医療のための、特に
ウィルス感染症、とりわけレトロウィルス感染症および
Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療または予防のための本発
明に係る化合物を提供する。

本発明化合物によって治療または予防できるレトロウィ
ルス性感染症の例には、ヒトレトロウィルス感染症、例
えばＨＸＶ−１、ＨＸＶ−２およびヒトＴ−細胞向リン
パ球性ウィルス（Ｈｌ、ＴＶ　）　、例えばＨＴＬＶ　
−Ｉ’またはＨＴＬＶ　−１感染症が包含される。

本発明に係る化合物はレトロウィルス感染症と関連した
臨床的諸症状、例えばＡＩＤＢ、　Ｋａｐ０８１）５癌
、血小板減少症、紫斑病、エイズ関連症候群（ＡＢＣ）
、進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ　）、ならびにエ
イズ抗体をもつ患者あるいはＨ工Ｖウィルスに対し血清
陽性期にある患者、ならびに慢性神経病学的諸症状、例
えば多発性硬化症あるいは熱帯性痙れん性部分性麻痺の
治療または予防に対しても有用である。

本発明に係る化合物はＤＮＡウィルス、例えば、Ｂ型肝
炎ウィルスのようなりＮＡウィルスによって運ばれる感
染症の治療ま九は予防に対しても使用できる。このＤＮ
Ａウィルスはレトロウィルスと同様に、生命周期間に宿
主ゲノム中に取り込まれる。

従って、このようなレトロウィルス様のウィルスにより
起こる感染症の治療あるいは予防に使用される本発明化
合物が更に提供される。

本発明のもう一つの面には、下記０）と（ロ）が包含さ
れる： （イ）抗ウィルス剤として有効な量の本発明に係る化合
物で哺乳動物上処置することからなる、ヒトヲ含めて哺
乳動物のウィルス性感染症の治療ま友は予防法。

仲）前述した感染症あるいは適応症のいずれかの治療ま
友は予防の之めの治療薬の製造における本発明化合物の
使用。

「製薬上容認しうる誘導体」とは式（Ｉ）の化合物、あ
るｂは受薬者に投与したとき、かかる化合物あるいはそ
の抗ウィルス活性をもつ代謝産物あるいは残留物を与え
うる（直Ｗ！または間接的に］他の化合物の製薬上容認
し９る塩、エステル、またはこのようなエステルの塩ｔ
−意味ｊる。

式（１）の化合物の特に適当なエステルには、カルボン
酸エステル〔エステル基の非カルボニル部分は直鎖また
は分枝鎖アルキル（例えば、メチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、またはｔ−ブチル）、アルコキシアルキル（
例えば、メトキシメチル］、アルアルキル（例えば、ベ
ンジルフ、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキ
シメチル〕、アリール（例えば、ハロゲン、０１〜．ア
ルアルキルは０１〜４アルコキシまたはアミノにより任
意に置換されたフェニル〕から選ばれる〕、スルホン酸
エステル、例工ばアルキルまたはアルアルキルスルホニ
ル（例、ｔば、メタンスルホニル〕、アミノ酸エステル
（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−インロイシル〕、およ
びモノ−ジーまたはトリーホス７エートエステルが包含
される。このようなエステルにおいては、特に断らない
限り、存在するフルキル部分は１から１８炭素原子、特
に１から４炭素原子を含むのが有利である。このよりな
エステルに存在するアリール部分はフェニル基が有利で
ある。上記化合物のいずれかを引用した場合にはそのｊ
Ｉｌ！薬上容値上容認塩も指すものとする。

式（Ｉ）の化合物およびその製薬上容認しうる誘導体の
製薬上容認しうる塩の例には、塩基塩、例えば適当な塩
基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アル
カリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウ
ムおよびＮＸ：　（式中、Ｘは０１〜４アルキルである
〕が含まれる。

本発明に係る化合物は他の治療剤と組み合わせて、前記
感染症あるｈは症状の治療または予防に使用できる。こ
のような他の治療剤の例には正感染症ある論は関連した
諸症状の治療または予防に有効な薬剤、例えば５−アジ
ド−３′−デオキシチミジン（シトプシン〕、他の２’
、５’−ジデオキシヌクレオシド、例えばｚ、６′−ジ
デオキシシチジン、２’、３’−ジデオキシアデノシン
および２゜５−ジデオキシイノシン、カルボビル、非環
式ヌクレオシド（例えば、７シクロビル）、７．３’−
ジデヒドロチミジン、インターフェロン、　例、ｔばａ
−インターフェロン、腎臓分泌抑制物質、例えばプロベ
ニシト、ヌクレオシド輸送抑制物質、例えばジピリダモ
ール、ならびに免疫調整物質、例えばインターロイキン
Ｉおよび顆粒球大食細胞コロニー刺激因子、ホスホツギ
酸および可溶性ＣＤ３およびその遺伝的に処理された誘
導体が包含される。このよ５な組み会わせ療法の成分化
分物は、同時に別々の裂創として、または分わさった裂
創として投与してもよいし、ある論は異なる時間に、例
えば合併効果が連取されるよう順次に投与してもより０ 本発明に係る化合物は、また本明細書中で活性成分と呼
ぶこともあり、治療のため適当な経路で、例えば経口、
直腸、鼻、局所（口内および舌下を含む〕、膣および非
経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮肉金倉む〕経路
で投与できる。特に適当な経路は受薬者の症状および年
令、感染症の性質、および選ばれた活性成分によって変
化することは明らかである。

一般に適当な用量は、受薬者体ｘ１キログラム当り６．
０から１２０ダ／日の範囲内、なるべくは体重１キログ
ラム当り６から９０ダ／日、最も好ましくは体Ｘ１キロ
グラム当り１５から６０ダ／日の範囲にあるであろう。

望む用ｉをなるべくは２回、６回、４回、５回、６回あ
るいはそれ以上に分割した小用量とし１口上通じて適当
な間隔をおいて投与するのがよい。これら小用量は、例
えば単位剤形当り活性成分１０からｉｓｕｕｍ９、なる
べくは２０から１ａｏｏａｖ、最も好ましくは５０から
７００ＩＩＩ９ｔ−含有する単位剤形として投与できる
・ 理想的には、活性活性化分物のピーク血漿濃度約１から
約７５μＭ、なるべくは約２から５０μＭ１最も好まし
くは約３から約６０μＭｔ−達成するように活性成分を
投与すべきである。これは例えは活性成分を、任意に食
塩水に溶かしたり、１から５優溶液の静脈内注射により
、あるｈは活性取分的１から約１０　Ｃ１ａｊｉｌ／ｋ
ｇｔ’含有する大粒先側として経口投与することにより
達成される。約０．０１から約５．０１４１７ｋｌｌ１
時を与える連続点滴によるか、６．６＾は活性取分的０
．４から約１５９７時を含有する間欠点滴によって望ま
しい血中濃度を保つことができる。

活性成分を単独で投与することもできるが、これｔ医薬
品製剤として与える方がよい。本発明に係る製剤は、上
で定義した少なくとも１種の活性成分ｔ−ｉ種以上の容
認しうる担体および任意に他の治療剤と共に含有する。

各担体は、製剤の他の成分と融和しかつ患者に対して有
害でないという意味で「容認できる」ものでなければな
らない・製剤は経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下
を含めて〕、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内
および皮肉を含む〕投与に適したものを包含する。製剤
は単位剤形として提供するのが便利であり、調剤分野で
よく知られる方法によりＲ造できる。このような方法は
、１種以上の付属成分を構成する担体と活性成分とを一
緒にする工程を含む。一般に製剤は活性成分を液体担体
とあるいは微粉砕固体担体あるいは両方と一様に均密に
混合し、次に必要に応じ生成物を成形することによｐ調
製される。

経口投与に適した本発明製剤は、各々が予定量の活性成
分を含む個々の単位として、例えばカプセル、カシェお
るいは錠剤として；散剤あるいは顆粒剤として；水性ま
たは非水性液体中の溶液または懸濁液として；水中油型
液体エマルジョンシる１、Ａは油中水型液体エマルジョ
ンとして提供される。活性成分はまた大粒先側、砥削ま
たはペーストとして提供することもできる。

錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧縮おるいく成
形することによりつくりうる。圧縮錠剤は、例えば粉末
または顆粒と論った自由流動形とした活性成分金１納会
剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒトσキシプロピル
メチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、
崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架
橋ポビドン、架橋力ルボキシメチルセルロースナトリウ
Ａ）、界面活性剤あるいは分散剤と任意に混会し、適当
な機械で圧縮することにより製造で・きる。成形錠剤は
不活性液体希釈剤で加湿した粉末化置物の混合物を適当
な機械で成形することによ５裂造できる。これら錠剤は
任意に被覆してもよくあるい扛刻み目を付けてもよ帆。

また錠剤は望む徐放性を得る九めに、例えばヒドロキシ
グロビルメチルセルロースを種々な割合で使用すること
により、活性成分の遅延解放、即ち徐放性が得られるよ
うに処方することもできる。錠剤は、胃でなく腸の部分
で解放するように任意に腸溶性被覆を施すこともできる
。

口内の局所投与九適した製剤はフレーバ添加基剤、通常
はショ糖とアラビアタムまたはトラガカントがム中に活
性成分を含有するトローチ錠；不活性基剤、例えばゼラ
チンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアジ
ム中に活性成分を含有する香錠（バスチル）；および適
当な液体担体中に活性成分を含有するうがｈ薬を包含す
る。

本発明に係る局所投与用の医薬品組成物は、軟膏、クリ
ーム、懸濁系、ローション、パウダー溶液、ペースト、
ゲル、スプレー　エーロゾルまたはオイルとして処方で
きる。別法として、活性成分および任意に１種以上の賦
形剤あるいは希釈剤で含浸した手当用品、例えば包帯あ
るいは絆創膏からなる製剤でもよい。使用できる担体に
は、多価アルコール、例えばポリエチレングリコール、
プロピレングリコール、またはグリセリンが含まれる。

適当な賦形剤はこの分野で適当であることが分かってｂ
るものである。

直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレート
からなる適当な基剤を用いた座薬として提供できる。

膣内投与に適した製剤は活性成分のほかにこの分野で適
当であることが分かつている担体を含有するペッサリー
　タンポン、クリーム、デル、ペースト、フオーム、ま
たはスプレー製剤として提供できる。

非経口投与に適し几衾剤には水性および非水性等張無菌
注射溶液（このものは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、お
よび意図する受薬者の血液と製剤を等張にする溶質を含
みうる）：および水性および非水性無菌懸濁系（このも
のは懸濁剤および濃厚化剤、および化合物を血液成分ま
たは１種以上の器官に向けるように設計されたリボン−
Ａまたは他の微粒子系を含みうる）が包含される。製剤
は単位用量または多回分用量全封入した容器、例えばア
ンプルおよびびんに入れて提供でき、また凍結乾燥した
状態で貯蔵できる。後者は使用直前にＳ菌ｇ、体担体、
例えば注射用の水を加えるたけで済む。即座の注射溶液
および懸濁系は前述した種類の無菌粉末、顆粒および錠
剤から調製できる。

特に適当な単位用ｉ製剤は前記のように１日分用量ある
＾は１日分単位、１日分を分割した小用量、あるいはそ
の適当な分割量の活性成分を含むものでめる。

上に個々に述べた成分に加えて本発明ｉ刑は、問題の製
剤の型を顧慮したこの分野では普通の他の薬剤を含むこ
とができ、例えば経口投与に適したものは更に甘味料、
シラフナ〜、およびフレーバ剤といった成分を含むこと
ができる。

本発明に係る化合物は獣医用製剤の形で使用するために
も提供することができ、これらは例えばこの分野で普通
の方法により調製できる。

本発明は式ＣＩ）の化合物およびその製薬上容認しうる
誘導体の製造法を更に包含する。本製造法は下記のいず
れかよりなる： 囚　式（ｆｆ）二 ？ （式中、Ｘは水素またはヒドロキシ保護基を表わし、２
は水素原子またはエチニル保護基を表わすが、ただしＸ
および２の少なくとも一つは保護基を表わすことを条件
とする］の化合物から保護基を除去し： の）　式（■〕： （式中、Ｙはフルオロ基の前駆基を表わす）の化合物を
、前記前駆基をフルオロ基に変換するのに役立つ薬剤あ
るーは条件下で反応させ；あるいはＣ）式（ｆｆ）： のピリミジン塩基あるいはこれと機能的に等価な化合物
を、式（ＩＶ）のピリミジン塩基の１位に望むリボフラ
ノシル環を導入する働きをする化合物と反応させ、 その後あるいはこれと同時に、下記の任意の変換：（１
）残ジの保護基の除去、 （１）　　式（１）の化合物が形成されたとき、その製
薬上容認しうる誘導体への変換、 （［ｉｌ）　　式ＣＩ）の化合物の製薬上容認しうる誘
導体が形成されたとさ、前記誘導体を式（Ｉ）の化合物
に、あるいは異なる誘導体に変換 のうちの一つ以上を行なう。

不発ａＡに係る上記方法において、式ＣＭ）、（１１）
、および（ＩＹ）の出発化合物ならびに前記薬剤および
条件はヌクレオシド台底化学分野で公知のものから選ば
れることは明らかであろう。例えば、Ｎｕｃｌｅｉｃ　
Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　：工ｍｐｒｏｖｅｄ　
Ｎ８Ｗ　５７ｎｔｈ−ｅｔｉｃ　ｐｒｏｃｅａｕｒｅｓ
、　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ａｎｄ　’ｒｅｃｈｎ１ｑｕｅｓ
。

Ｌ、Ｂ、　ＴｏｗｎｓｅｎｄおよびＲ，Ｓ、　Ｔｉｐｓ
ｏｎ　編、　ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓａｉｅｎｃｅ　（
１９７８）およびＮｕＱ１８０ｓｉｄ６Ａｎ（１０）ｏ
ｇｕｅｓ　　：　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｉＯ：ＬＯ
ｇ７　ａｎｃＬ　Ｍａｄｉｃ（１０）ＡｐｐｌｉＯａｔ
１０ｎ８＊　　Ｒ−Ｔ−Ｗ（１０）ｋｅｒ、ｌ！−ｄｏ
　Ｃ１ｅｒＱｑ　ａｎｄＦ、　Ｂｃｋａｔｅｉｎ　ｌＩ
ｉ、　ＮＡＴＯＡｄｖａｎｃｅｄ　５ｔｕｄｙ工ｎ５ｔ
ｉｔｕ−ｔｅａ、　Ｐ１８ｎｕｍ　ｐｒｅｓｓ　（１９
７９）に記載。このような変換法の例は後に案内のため
記載しであるが、式（１）Ｏ望む化合物に応じて常法で
修飾しうることは明らかである。特に、変化を受は易り
基の望ましくない反応を起こす変換が記載されている場
合には、かかる基を常法により保護し、その後変換が終
った後に保護基を取り去ることができる。

方法（Ａ）において、Ｉは例えばヒドロキシ保護基、例
えばエステル基、籍にＣ０〜６アルカノイル（例えばア
セチル）ま九はアロイル（例えばトルオイル）、あるい
はアルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル〕
；またはエーテル基、例えばトリアルキルシリル基、例
えばｔ−ブチルジメチルシリル基、またはアルアルキル
基、例えはトリフェニルメチルｆｔ表わすことができる
。このような基は、例えば加水分解により望むヒドロキ
シ基へ変換でき、あるｈはエステル基のエステル交換反
応によりまた別のエステル基へ変換でキル。

特に適当なヒドロキシ保護基はｐ−トルオイル基で必り
、この基は例えば塩基性条件下で、例えばナトリウムメ
トキシド／メタノール、メチルアミンまたはアンモニア
水溶液で処理することにより除去できる。上記トルオイ
ル誘導体は適当な親化会物全ピリジンのような塩基性溶
媒中塩化ｐ−トルオイルで処理することによシ調製でき
る。

もう一つの適当なヒドロキシ保護基はアセチル基であり
、これもまた、例えば前記のように塩基性条件下で除去
できる。アセチル誘導体は適当な親化公物を、例えばピ
リジン中無水酢酸で処理することにより調製できる。

式（ＩＩ）における２で表わされるエチニル基の保護基
の例にハトリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル
）基が含まれ、このものは例えばナトリウムメトキシド
／メタノールを使用する塩基性条件下での処理により除
去できる。

式（ＩＩ）の化合物は、例えばＲｏｂｉｎｓ等、Ｃａｎ
　。

：ｒ、　Ｃｈｅｍ、　６０．　５５４以下（１９８２）
により記述された方法によって、例えば、ウラシル塩基
の５位が脱離基、例えばヨウ素のようなハロゲンで置換
され、５′〜ヒドロキシ基が例えばアシル基例えばｐ−
）ルオイルまたはアセチル基により保工、５０℃といっ
た高温でパラジウム触媒および他の触媒、例えば銅（１
）塩を用いて、適当な保護アルキニレン化合物、例えは
トリメチルシリルアセチレンで処理して保護され之５−
フルキニルヌクレオシドを得ることにより：Ａ展できる
。特に適当なパラジウム触媒は二塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウムであり、また特に適当な銅触
媒はヨウ化第−銅である。観化会物はアルキニル保護基
、例えばトリアルキルシリル基、例えばナトリウムメト
キシド／メタノールを使用する塩基性条件下の処理によ
り除去すれば容易に得ることができる。

ウラシル塩基の５位をハロゲン（特に塩素、臭素または
ヨウ素）で置換した前記出発原料は、例えは５位が非置
換で、５ヒドロキシ基が例えばｐ−トルオイルまたはア
セチル基のようなアシル基により封鎖された対応するウ
リジン化合物のハａデン化によりｖＩＩ製できる。上記
出発原料のへロゲン化は常法により、例えば二塩化メチ
レン中で一塩化ヨウ素あるいは硝酸含有溶媒中でヨウ素
全使用するヨウ素化、例えば氷酢酸中で臭Ｊｌ用する臭
素化、あるいは例えば氷酢酸中でヨードベンゼンの塩素
複合体を使用する塩素化により行なうことができる。

最後に述べた方法の出発原料、即ち５′ヒドロキシ［１
１ウラシルヌクレオシドは、例えば２’、３’−ジデオ
キシ−３′−フルオロウリジンの製造に対してＧ、　Ｋ
ｏｗｏｌ、ｌｉｋ等１．Ｔ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ
、　１９７３　。

３１５（５）、８９５〜９００により記載されたように
、常法によりゴーヒドロキシ基を、例えばアシル封鎖基
の場合には、前述したように適当なメーロデン化アシル
（例えば塩化物〕または無水物で処理することによ夕封
鎖すればつくれる。

方法（Ｂ）に関して、これは例えば式■（式中、！は脱
離基、例えばヒドロキシｔｅは保護され九ヒドロキシ、
例えばメシルまたはトリフルオロスルホニルｔ−表わす
）の化合物を、適当なフッ素化剤、例えばフッ化水素、
フッ化カリウム、フッ化水素カリウム、ジェチルアミノ
サルファートリフルオリドまたはテトラ−ｎ−プチルア
ンモニウムフルオリドで処理することにより行なわれる
。

方法（Ｃ）は例えば式（ＩＶ）のピリミジン塩基または
その塩または保護誘導体を、５−デオキシ−３′−フル
オロチミジンで、例えば適当なペントシル転移酵素また
は有機触媒、例えば緩衝水溶液中トリメチルシリルまた
はトリフルオロメタンスルホネートの存在下に処理する
ことにより行なわれる。

式（１）の化合物は適当なエステル化剤、例えば酸ハ０
デン化物または無水物との反応によりその製薬上容認し
うるエステルに変換できる。エステルを含めて式ＣＩ）
の化合物は常法により、例えば適当な塩基で処理するこ
とにより、その製薬上容認しうる塩に変換できる。式（
１）の化合物のエステルまたは塩は、例えば加水分解に
より親化合物に変換できる。

下記の例は説明だけを意図するのであって、如何なる仕
方においても本発明の範囲を制限するものではない。例
中に用いた「活性成分」という用語は式ＣＩ）の化合物
あるいは七の″！Ｒ薬上容認しうる誘導体を意味する。

例　　１ 塩化ｐ−トルオイル（新しく蒸留し九もの、３２５！ｎ
９．２．１０ミリモル）を、乾燥ピリジン（１０ば〕中
７．３′−ジデオΦシー６′−フルオロウリジン（Ｇ、
　ＫＯＷＯｌｌｉＣｋ等、Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅ
ｍ。

３１５（５）、８９５．１９７３）（４４０＃、１．９
１ミリモル〕の溶液に加えた。溶液を５０゜で１．５時
間、次に２５°で１８時間かきまぜた。

ぎリジンを蒸発させ、残留物ｔ−ＣＨＣｊ３　（２５Ｊ
ｌｊ　）に溶かした。この溶液ｔ″１Ｍ　Ｈ２ＳＯ４（
５Ｉｌｌ　）で、次にＨ２Ｏ（２Ｘ　Ｉ　Ｑａｊ）で抽
出し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。ＣＨＣｌ３を蒸発させ、
洩貿する無色ガラス状物質（０，７２！ｉ）をシリカゾ
ル上でクロマトグラフィーにかけた。２　％　ＭｅＯＨ
−ＣＨＣｌ５で溶離し、表題生成物を白色固体泡沫状物
質として得た。

収量＝０．６６１！ｉＦ、９０チ 段階０）ノ生Ｗ、物（２Ｃｌ　Ｏ”７％　　［７−５７
４ミ’）　％ルｌ−塩化ヨウ素（１３９９、Ｄ、８６１
ミリモル〕、および塩化メチレン（１０ｍ）’ｉ２時間
還流した。

溶液を最少量の２％ＮａＨ８Ｏ３水溶液（約２（１０）
　）で脱色した。水層を分離し、有機層を水（２Ｘ５１
ｄ）で洗浄し、乾燥した（Ｍｇ８０．）。溶媒を蒸発さ
せ、残留するクリーム色の固体は表題化合物であると同
定された。

収量＝［１，２５，Ｓｉ’、９２優 段階（ロ）の生成物（０，２３９、［Ｊ、４８５ミリモ
ル］、ヨウ化第−ｍ（１０η）、塩化ビス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム（１）　（１０〜〕、トリメ
チルシリルアセチレン（０，１４５＃、１．４５５ミリ
モル）および乾燥トリエチルアミン（１５１１７）を乾
燥Ｎ２雰囲気下５０℃で３．０時間かきまぜ念。

冷却した懸濁系を蒸発乾固し、黒ずんだ残留物をジクロ
ロメタン（２０ｊｌｊ）にとった。溶液をエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウム２％水溶液（２ｘ　３　Ｑ　ｄ
　）および水５ＥＪｔで順次洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ
，）　、蒸発させて表題化合物を得、これをエタノール
から再結晶した。

メタノール中０．２Ｍナトリウムメトキシド（ナトリウ
ムとメタノールから新しく調製したもの）中段階（ハ）
の生成物の溶液１に室温で３．０時間か＠まぜた。次に
これｔ−Ｄｏｗｅｘ　５０　ＣＨ”）イオン交換樹脂を
少しずつ加えることによって中和した。樹脂をａ別し、
メタノールでよく洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物
を水とエーテルとの間に分配した。水層をエーテルで洗
浄してから蒸発乾固し、残留物をエタノールとすりまぜ
、固体を濾過し、エーテルで洗浄して表題化合物を得た
６例　　２ 乾燥ピリジン（２５ｊｌ１７）中０℃でかきまぜた’２
’、５’−ジデオキシー６′−フルオロウリジン（１，
９，４，３４ミリモル）の溶液へ、新しく蒸留し危塩化
ｐ−トルオイル（０，６３ｉｕ、　４．７８ミリモル）
をゆつくり加えた。添加終了後、混合物に５０℃で１．
５時間か！！まぜ、冷却し、溶媒を減圧下で除去した。

残留物をクロロホルム（３５ＩＬｔ）に溶かし、溶液ｆ
ｔ１Ｍ硫酸（２Ｘ２［ＩＭ）、水（２Ｘ３０ｄ〕で抽出
し、乾燥した（硫酸ナトリウム〕。

溶媒を蒸発させ、残留物ｔ”　５　憾ＭｅＯＨ／　ＣＨ
２Ｃノ２で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーに
より精製し、表題化合物を得た。

収量＝１．２ｇ、８０％ 塩化メチレン（６０ｄ）中段階（イ）の生成物（３Ｆ、
８．６１ミリモル）および−塊化ヨウ素（２，１Ｎ、１
２．９２ミリモル］の溶液ｔ−２時間還流加熱した。冷
却した反応混合物を塩化メチレン（６０ＩＬｔ）で希釈
し、最少量の２チ亜硫酸ナトリウム水溶液で脱色し、水
洗しく２Ｘ７０Ｍ１／）、乾燥した（硫酸ナトリウム〕
。溶媒を蒸発させ表題化合物を白色泡沫状物質として得
几。

収量＝４ｇ、９８％ 乾燥トリエチルアミン（４０１７）およびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（６ｄ）中、段階（ロ）の生成物（０
，８ｆ！、１．６９ミリそル〕、塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン〕ハラシウム（！Ｉ）　（２５η）および
ヨウ化銅（１）　（２５ダ〕の溶液を窒素で十分よくガ
ス抜きした。（トリメチルシリルアセチレン（０，４７
ｄ、　３．３７ミリモル）ｔ−加え、混合物ｔ−Ｎｚ下
５０°で８時間かきまぜた。溶媒を減圧下に除去し、残
留物を塩化メチレン（４０１１１１７）に溶かし、溶液
’ｅ　２１　ＩＤＴＡニナトリウム水溶液（４ｊＥｊ）
および水（５０Ｊｌｌｊ）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナ
トリウム）。溶媒を蒸発させ、残留物を２係ＭｅＯＨ／
　０Ｍ２Ｃノ、で溶離するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して表題化合物を得れエーテル／ヘキサ
ンとアクまぜ、分析的に純粋な表題化合物を灰色粉末と
して得た。

収量：０．５６，９，７４％ 融点＝１３０℃ 微量分析：計算値ｃ、５９．４９；　Ｈ，５，６３；　
Ｎ、６．３Ｕ幅実測値ｃｔ５９．５４；　Ｈ，５，７５
；　Ｎ、６．２９秀ナトリウムメトキシド（金属ナトリ
ウム０．０２７．９．　１．１８ミリモル〕を含むメタ
ノール（１７Ｊｌｊ）に段階（−９の生成＊（０，５３
，ｆ、１．１８ミリモル）を溶かし、溶液を室温に７時
間放置した・次に混合物ｔ−Ｄｏｗｅｘ　５０　（Ｅｌ
”）樹脂で中和し、濾過し、蒸発乾固した。最終残留物
をエーテル（２Ｘ７１１Ｊ）とすりまぜ、エタノールか
ら再結晶して表題化合物を得之。

収量＝０．１４４ｇ、５０チ 融点−２２５−６°Ｇ 微量分析：計算値Ｃ，５１，９９；　Ｌ４．３３；　Ｎ
、１１．０２係実測値ｃ、５２．１４；　Ｈ，４，４８
；　Ｎ＃ＩＬ］−９８１例　　３ 乾燥ピリジン（Ｉ　Ｑｍ）中７，６′−ジデオキシー６
′−フルオロウリジン（１＃、４．３４ミリモル）の溶
液に無水酢酸（１，２ＩＬｔ、　　１３ミリモル〕を加
え、混合物を室温で２４時間かきまぜた。エタノール（
２Ｍ）を加え、混合物を蒸発乾固した。残留ピリジン全
エタノールと何回か同時蒸発させることにより除去し、
最後の残留物ｔ５’ｊＭθＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離す
るシリカゾルカラムクロマトグラフィーにより精製して
表題化合物を得、これをエーテルと丁りまぜた後に単離
した。

収量＝０．９１．ＳＦ、７７％ （ロ）　５−Ｏ−アセチル−２’ｊ３’−ジデオキシ−
３′−塩化ヨウ素（０，３ｊＥ／、６ミリモル］および
段階（イ）の生成物（０，９１ｇ、３．３４ミリモル）
をジクロロメタン（ｌ［１Ｌｔ）中で会わせ、混合物′
ｔ−３時間還流加熱した。室温まで冷えてから、溶液を
ジクロロメタン（２０Ｊｌ／）で希釈し、最少量の２多
亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して脱色全行ない、水洗
しく２Ｘ３０ｊＬｇ）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。

溶媒を蒸発させ、表題化合物を灰色の泡沫状物質として
得念。

収量＝１．２７１，９６俤 再蒸留したトリエチルアミン（３５ｍ）中段階（ロ）の
生成物（０，７、？、　１．７６ミリモル）、塩化ビス
−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｊｌ）（０，０
３６ｇ）、およびヨウ化鋼（Ｉ）　（３６ヤ）の混合物
を無酸素の窒素を用いてガス抜きした。

トリメチルシリルアセチレン（０，４９Ｎ！！、　３．
５２ミリモル〕を加え、混合物を室温で６０時間窒素雰
囲気下にかきまぜた。溶媒′ｔ−蒸発させ、残留物をジ
クロロメタン（３０ｊｌｊ）に溶かし、溶液ｔ−２％Ｅ
ＤＴＡニナトリウム水浴液（２Ｘ３０５Ｌ６）、水（４
０ｍ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２８０４）。溶媒を蒸
発させ、４０ｑｂ酢酸エチル／トルエンで溶離するシリ
カゾルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し
て表題化合物を泡沫状物質として得た。

収量＝　Ｌｌ、３７　ｇ、５８チ 段階（ハ）の生成物（、（Ｊ、３３　ｇ、　０．９ミリ
モル〕全乾燥メタノール（８ＩＬｔ）中ナトリウムメト
キシド（金属ナトリウム０．０２１　＆、　０．９ミリ
モルから生成〕の溶液へ加え、混合物を室温で５時間か
きまぜた０溶液をＤＯＷ８Ｘ　５０　（Ｈ”）樹脂で中
和し、樹脂を濾過し、メタノール（２Ｘ　４ｄ）で洗浄
−会わせた濾液と洗液を蒸発乾固した。残留物をニー　
チル（２Ｘ　５　ｍｌ　）で洗浄し、アセトニトリルか
ら再結晶して表題化合物の淡黄色結晶を得た。

収１＝ＬＪ、１７．９．７４％ 融点２２４−５℃ 微量分析　計算値ｃ、５１．９９；　Ｈ，４，３３；Ｎ
、１１．［Ｊ２チ実測値Ｃ，５１，８７；　Ｌ４．４０
；　Ｎ、ＩＬｌ、９０チ例　　４ ジン Ｎ、Ｗ−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，５７、
！ｉｔ、　２．８ミリモル）およびＮ−フルオレニルメ
トキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン（１Ｆ、２．８ミ
リモル）全乾燥塩化メチレン（１５ＩＩＬｔ）中で会わ
せ、混合物を室温で３Ｕ分か＠まぜた。

沈殿したＮ、「−シンクロヘキシル尿素’ｔｉｌ＆過Ｌ
、塩化メチレン（２Ｘ５ｉＪ）で洗浄し、濾液と洗液と
を合わせた中に乾燥ジメチルホルムアミド（５ばつ中７
，６′−ジデオキシー５−エチニル−６′−フルオロウ
リジン（［Ｊ、３９．１．１８ミリモル）およびＮ、Ｎ
−ジメチルアミノピリジン（０，［Ｊ　８７、ｉ９，０
．７２ミ！ｊモル）の溶液を加えた。混会物を室温で２
４時間かきまぜ、更に生成したＮ、「−ジシクロヘキシ
ル尿素を濾過した。ａ液を蒸発乾固し、残留物ｆｒ、５
％−１５％アセトン／塩化メチレンでａｄするカラムク
ロマトグラフィーにより精製して残留物（０，６４、＠
　）を得、このものを塩化メチレンの添加、濾過および
蒸発により更に精製して表題化合物を得た。

収量＝　０．５７１／、８２％ ン 乾燥ジメチルホルムアミド（ｓｔｎｌ中ピペ中ソペリジ
ン％溶液’ｔ２’、３’−ジデオキシ−５−エチニル−
５’−０−（Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ
−インロイシニル）−３／−フルオロウリジン（０，５
７ｇ、０．９６ミリモル〕へ加え、室温で４分後、加熱
を最小にして高真空下に溶媒を迅速に蒸発させた。残留
物をエーテルと数回すりまぜ−〜５優のＮ　、　Ｎ’−
ジシクロヘキシル尿素ヲ含む表題化合物の生成物を得九
。

収量＝［Ｊ、１４５．９．４１％ 融点９８−１［ＪＵ’Ｃ 微量分析　計算値ｃ、５５．６１；　ａ、５．９９；　
Ｎ、１１．４４チ夾測値ｃ、５５．７０；　Ｈ，６，３
２；　Ｎ、１１．１［Ｊ優例　　５ 乾燥ピリジン（５ｌｉｔ　）中７，６′−ジデオキシー
５−エチニル−３′−フルオロウリジン（０，１０６、
＠、Ｕ、４ミ！Ｊモル〕の０℃でかきまぜた溶液へ無水
酢酸（０，［Ｊ　５Ｍ、０．４８ミリモル］を加え、か
きまぜをＯｏＣで１．５時間続けた。室温で２４時間か
きまぜた後、更に無水酢酸（Ｕ、［Ｊ　２１’１７．０
．２　ミリモル）を追加し、混傍物金室温で６時間かき
まぜた。メタノール（１Ｍ）で反応を停止させ、溶媒を
減圧下での蒸発により除さ、更にエタノールＬ２Ｘ３ｆ
）ｄ）と共に同時蒸発させた。残留物をエタノールから
再結晶して白色結晶性固体を得た。

収量＝　０．０７９　、！ｉ’、（６４俤）融点１６０
−１６１℃ 微量分析　計算値Ｃ’、５２．７０；　Ｈ，４，３９２
；　Ｎ、９．４６チ実測値ｃ、５２．４３；　Ｈ，４，
３９；　Ｎ、９．２０％例　　６ ０．２水和物 乾燥ピリジン（５ゴ〕中７，３′−ジデオキシ−５−エ
チニル−６フーフルオロウリジン（ｔＪ、１１Ｊ　６．
９，０．４ミ’Ｊモル〕００℃でかきまぜ念溶液へ塩化
トリメチルアセチ／Ｉ／（０−０６ｔｔｔｌ、　０．４
８ミリモル）を加え、かぎまぜ金０℃で１．５時間続け
た・室温で２４時間かきまぜた後、更に酸塩化物（０，
［Ｊ　３　Ｒ１，０，２４ミリモル〕を加え、かきまぜ
を更に６時間続けた。メタノール（６ａ〕で反応を停止
させた後、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、更にエ
タノール（２Ｘ３０ｍ）と数回同時蒸発させた。得られ
た油状物を５４　ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｊ２で溶離する
シリカゾルカラムでクロマトグラフィーにかけた。適当
な７ラクシヨンを合わせ、蒸発乾固し、残留物をエタノ
ールから２回再結晶してクロマトグラフィー上で純粋な
表題化合物を得ム収量＝　０．０６３　、！ｉ’、（４
５％）融点１８２−１８５°Ｃ ０，２水和物に対する微量分析 計算値Ｃ±５６．２１；　Ｈ＝　５．６８；　Ｎ　＝　
８．２０係実測値Ｃ＝　５５．９６；　Ｈ−５，５７；
　Ｎ　−８，０１俤例　　７ 錠剤実刑 下記製剤ＡとＢ’ｋ　、ポビドン溶液による成分の湿式
粒化とそれに続くステアリン酸マグネシウムの添加およ
び圧縮によってつくる。

製剤Ａ　　　　　　　　　　　９／錠　　１１９／錠（
イ）活性成分　　　　　　　　　２５０　　　２５［Ｊ
（ロ）　乳糖（英国薬局方）　　　　　２１０　　　　
２６（ハ）ポビドン（英国薬局方〕１５９ に）　クリコール酸デンプンナトリウム　　２０　　　
　１２製剤Ｂ （イ）活性成分 ←）　　乳　　糖 （ハ）　アビセルＰＨ１［＋１ に）ポビドン（英国薬局方） （ホ）　グリコール酸デンプンナトリウム（へ）　ステ
アリン酸マグネシウム 製剤Ｃ 活性成分 乳糖 デンプン ポビドン ステアリン酸マグネシウム ダ／錠 ダ／錠 ダ／錠 次の製剤りおよび兄は混合した成分の直接圧縮によりつ
くる。

製剤り 活性成分 前フ化デンプンＮＦ１５ ｍ９／錠 ５Ｌｉ 製剤Ｅ 活性成分 乳糖 アビセル ダ／錠 製剤ＩＦ（徐放性製剤〕 本製剤は下記成分をポビドン溶液で湿式粒化しその後ス
テアリン酸マグネシウムを添加、圧縮することによりつ
くる。

ダ／錠 （イ）活性成分　　　　　　　　　　　　５００←）　
ヒドロキシグロビルメチルセルロース　　　　１１２（
Ｍａｔｈｏｃｅｌ　Ｋ４Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ　）（ハ）
乳糖（英国薬局方）５３ に）ポビドンＢ、Ｐ、Ｃ，２８ （ホ）ステアリン酸マグネシウム　　　　　７薬物の放
出は約６〜８時にわたって起こり、１２時間後に終了す
る。

例８　　カプセル製剤 製剤Ａ カプセル製剤は上記例４の製剤りの取分を混合し、２部
分硬質ゼラチンカプセル中に詰めることによりつくられ
る。

製剤Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　ダ／カプセル（
イ）活性成分　　　　　　　　　２５０（ロ）乳糖（英
国薬局方）１４３ （ハ）　グリコール酸デンプンナトリウム　　　　２５
に）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２この
カプセルは上記取分を混合し、２部分硬質ゼラチンカプ
セルに詰めることによりつくられる。

製剤Ｃｌｌｌ９／カプセル （イ）活性成分　　　　　　　　　　２５０（ｏ）　　
Ｍａｃｒｏｇｏｌ　４０００　ＢＰ　　　　　　３５０
ＬＩＬｌ このカプセルはＭａｃｒｏｇｏｌ　４　ＬＩ　ＬＩ　Ｌ
Ｊ　Ｂ　Ｐ　’に融かし、融解物中に活性成分を分散し
、融解物を２部分硬質ゼラチンカプセルに詰めることに
よりつくられる。

製剤Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　ダ／カプセル活
性成分　　　　　　　　　　　　２５０レシチン　　　
　　　　　　　　　１００落花生油　　　　　　　　　
　　　１００このカプセルは活性成分をレシチンおよび
落花生油中に分散し、分散糸上軟質弾力性ゼラチンカプ
セルに詰めることによりつくられる。

製剤Ｅ　　（徐放性カプセル） 次の徐放性カプセル製剤は押出機を用いて成分（イ）、
（ロ）および（ハ）を押し出し、続りて押出物全球体化
し乾燥することによりつくる。次に乾燥ペレットを徐放
性膜に）で被覆し、２部分硬質ゼラチンカプセル中に詰
める。

活性成分 ミクロクリスタリンセルロース 乳糖（英国薬局方〕 エチルセルロース ’Ｉｆ／カプセル 例９　　（注射用製剤〕 製剤Ａ 活性成分　　　　　　　　０．２００．９０．１　Ｍ塩
酸溶液　　　　　　ｐＨ４，０から７．０にする量０．
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　ｐ）１４．０から７．０
にする量無菌水　　　　　　　　　１０ｊｌｊとする量
活性成分を水の大部分に溶かしく３５°〜４０°Ｃ〕、
適宜塩酸または水酸化ナトリウムで−ｋ　４．０から７
．０に調節する。次にバッチに水を補充して所定の体積
とし、無菌ミクロポアフィルターに通して無菌ＩＬｌｄ
黄褐色ガラスびん（１型〕中に濾過し、無菌のふたとオ
ーバーシールでシールする。

製剤Ｂ 活性成分　　　　　　　　　　Ｌｌ、１２５．９発熱物
質を含まない　　　　　２５ゴとする量無菌…７リン酸
塩緩衝液 例１０　　筋肉内注射液 活性成分　　　　　　　　　　（）、２［Ｊ　、９ベン
ジルアルコール　　　　　ｏ、１ｏｙ（）ｌｙｃｏｆｕ
ｒｏｌ　７５　　　　　　　１−４５１注射用水　　　
　　　　　　　３．００１１１７とする量活性成分をグ
リコ７０−ルに溶かす。次にベンジルアルコールを加え
て溶かし、水を加えて３ｄとする。次に混合物を無菌ミ
クロボアフィルターに通して濾過し、３ｄの無菌黄褐色
ガラスびん（１型）中に封入する。

例１１　　シロップ 活性成分　　　　　　　　　　　　Ｕ・２５Ｉソルビト
ール溶液　　　　　　　　１．５０＃グリセリン　　　
　　　　　　２．［ｌＩ］、？安息香酸ナトリウム　　
　　　　　０．０Ｌ１５　、！／フレーバ、ピーチ１７
．４２．３１６９　　０．［Ｊ１２５ＪＩＪ純　Ｘ　　
　　　　　　　　　　　５．ＯＵ　ｄとする量活性成分
をグリセリンおよび水の大部分の混合物に溶かす。次に
この溶液へ安息香酸ナトリウムの水溶液を加え、続いて
ソルビトール溶液そして最後にフレーバを添加する。純
水で所定の体積としよく混会する。

例１２　　座薬 １１９７座薬 活性成分　　　　　　　　　　　　２５０硬質脂肪ＢＰ
　（Ｗｉｔａｐｓｏｌ　Ｈ１！ｌｌｒ　　　１７７０Ｄ
ｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　） ０２Ｕ Ｗｉｔａｐｓｏｌ　Ｈｉ　５の五分の−を水蒸気ジャケ
ット付パン中最高４５℃で融かす。２００μｍのふるい
全通して活性成分をふるー、カッティングヘッドを取付
けたシルバーソンを用いてかきまぜながら融解基剤へ加
えなめらかな分散系をつくる。混合物を４５８Ｃに保ち
つつ懸濁系へ残フのＷｉｔθｐｓｏｌＨ１５に加え、か
＠まぜて均−混合物とする。この懸濁系全体を絶えずか
きまぜながら２５０μｍステンレス鋼ふるいに通過させ
、４（Ｊ’Ｃに放冷する。６８°Ｇから４０°０（２）
温度テ混合物２．Ｕ　２　、！ｉ’　を適当な２ｄプラ
スチツク型に入れる。座薬を室温まで放冷する。

例１６　　ペッサリ− ダ／ペッサリー 活性成分　　　　　　　　　　　　２５０無水ブドウ糖
　　　　　　　　　　３８０ポテトデンプン　　　　　
　　　　３６３ステアリン酸マグネシウム　　　　　７
上記成分全直接混合し、得られた混会ｖｌＪｆｃ直接圧
縮することによりペッサリーをつくる。

例１４ 抗ウィルスおよび毒性試験 化会物がＨＩＶ感染の細胞変性効果全逆転させる能力を
測定することによりヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩＶ　）
に対する抗ウィルス活性を決定した。これはテトラゾリ
ウム染料（ＭＴＴ　）取り込み試験により感染後５日目
に観察し比細胞発育の定量的評価により決定した。ＨＩ
Ｖで感染させた不完全全面生長（細胞２０〜４０，００
０個／ウェル〕ヒトＴリンパ球ＭＴ４細胞株ｔ−９６−
ウェルマイクロタイター皿で発育させ、種々な希釈度の
薬物に暴露した。５日後、薬物処理培養とＨ工Ｖ感染お
よび模擬感染ＭＴ４細胞について染料取り込み試験を行
なった。試験条件下で、Ｈ工Ｖ感染は広汎な細胞変性効
果を起こし、細胞の発育を〉８０チ妨げた。

薬物の抗ウイルス効果は工Ｃ−５０として、即ち細胞を
細胞死から５０１保護する阻止濃度として報告する（未
感染ＭＴ４細胞対照に対して決定した細胞発育の５０チ
として測定）。

細胞毒性は、９６−ウェルマイクロタイター皿で未感染
ＭＴ４細胞あるいはベロー細胞について細胞発育阻止検
定で評価した。同一細胞数の未感染細胞を種々な希釈度
の薬物に暴露し、ＭＴＴの取シ込みを使用して細胞の生
活力を複製培養について毎日測定した。５日間で細胞生
活力の５０％阻止に必要な濃度ｆ７ｒＣＣより−５０で
表わす。

ルー６′−フルオロウリジン （ＭＴ４ｍ）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する２′，３′−ジデオキシ−５−エチニル−３′
   −フルオロウリジンあるいはその製薬上容認しうる誘導
   体。
2. （２）２′，３′−ジデオキシ−５−エチニル−３′−
   フルオロウリジンの製薬上容認しうる塩またはエステル
   。
3. （３）医療用に供する特許請求の範囲第１項または第２
   項記載の化合物。
4. （４）哺乳動物のウィルス感染症の治療または予防に使
   用するための特許請求の範囲第３項記載の化合物。
5. （５）ヒト免疫欠損ウィルス感染症の治療または予防に
   使用するための特許請求の範囲第４項記載の化合物。
6. （６）Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療または予防に使用
   するための特許請求の範囲第４項記載の化合物。
7. （７）ウィルス感染症の治療または予防のための治療薬
   の製造における特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の化合物の使用。
8. （８）活性成分として特許請求の範囲第１項または第２
   項に記載の化合物を少なくとも１種の製薬上容認しうる
   担体と共に含有する医薬品製剤。
9. （９）経口または非経口投与に適合する、特許請求の範
   囲第８項記載の医薬品製造。
10. （１０）錠剤またはカプセルの形にある、特許請求の範
    囲第８項記載の医薬品製剤。
11. （１１）式（ I ）の化合物（特許請求の範囲第１項に
    おいて定義した通り、あるいはその製薬上容認しうる誘
    導体の製造法において、 （Ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは水素またはヒドロキシ保護基を表わし、Ｚ
    は水素原子またはエチニル保護基を表わすが、ただしＸ
    およびＺの少なくとも一つは保護基を表わすことを条件
    とする）の化合物から保護基を除去し； （Ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙはフルオロ基の前駆基を表わす）の化合物を
    、前記前駆基をフルオロ基に変換するのに役立つ薬剤あ
    るいは条件下で反応させ；あるいは（Ｃ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のピリミジン塩基あるいはこれと機能的に等価な化合物
    を、式（IV）のピリミジン塩基の１位に望むリボフラノ
    シル環を導入する働きをする化合物と反応させ、 その後あるいはこれと同時に、下記の任意の変換：（ｉ
    ）残りの保護基の除去、 （ｉｉ）式（ I ）の化合物が形成されたとき、その製
    薬上容認しうる誘導体への変換、 （ｉｉｉ）式（ I ）の化合物の製薬上容認しうる誘導
    体が形成されたとき、前記誘導体を式（ I ）の化合物
    に、あるいは異なる誘導体に変換 のうちの一つ以上を行なうことからなる上記方法。