JPH013197A - 抗ウイルス化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の背景） 本発明の出発物質である２−アミノ−１，９−ジヒドロ
−〔（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル〕−６Ｈ−プ
リン−６−オン、３′−アジドチミジン（３゛−デスオ
キシアジドチミジンまたはＡＺＴとも呼ぶ）、２’、３
°−ジデスオキシアデノシン（ＤＤＡ）、２”、３′−
デスオキシシチジン（ＤＤＣ）および２’、３’−ジデ
ヒドロジデスオキシシチジン（２“、３゛−ジデヒドロ
−ＤＤＣ）は、抗ウィルス活性を有する公知の化合物で
ある。伝染性で性交によって伝播する危険なウィルス性
の疾患の発見と蔓延によって、高い効能をもった抗ウイ
ルス薬剤が積極的に探究されている。

効能を増加させる一つの方法は、投与量を増すことであ
る。しかし、この方法の限界は、実行可能な投与量を制
限する考慮事項によって、速やかに越えられる。毒性と
飲み込みやすさが、投与量に関連した二つの考慮事項で
ある。すなわち、投与量と毒性の限界内で、高い効能を
もった抗つイルス薬剤が求められる。

（発明の詳細な説明） 本発明の第一の態様は、 弐： 人 の化合物、ただし、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ下記（
ａ）〜（ｅ）からなる群から選ばれた基である：または
、上記化合物（１）の薬理学的に受容できる塩を提供す
る。薬理学的に受容できる塩としては、上記化合物の抗
ウイルス性を発揮するような塩のすべてが含まれる。例
えば、式（１）の化合物の塩酸塩が本発明によって考慮
される。

Ｒ１およびＲ２は、前述の基から選ばれる同一または異
なる化合物であってよい。すなわち化合物（Ｔ）は、燐
酸エステル架橋のホモニ量体またはへテロニ量体であっ
てよい。

本発明の第一の態様の好ましい実施態様として、上記化
合物と、薬理学的に受容できる不活性成分とを含むもの
であって、その薬理学的に受容できる不活性成分が上記
化合物の抗ウィルス活性を阻害しないことを特徴とする
、弐（１）の化合物の、愚者への経口投与のための薬理
学的投与形態を提供する。

経口投与のための投与形態としては、経口投与できるど
んな投与形態がとられてもよい。即ち、錠剤、コートし
た錠剤、カプセル、キャブレット、またはそのほかの投
与形態が本発明では適用できる。

薬理学的に受容できる不活性成分としては、上記化合物
の抗ウィルス活性を阻害しない担体、賦形剤、充填剤な
どが使用できる。

さらに、種々の抗ウィルス剤または他の薬剤というよう
な他の医薬を、本発明の投与形態に含有させてもよい。

適当な追加の抗ウィルス化合物の例としては、アマンタ
ジン塩酸塩、イドクスリジンおよびメチサゾンなどが挙
げられる。

また、投与形態の量を調節することが望ましい場合は、
粘土または珪藻土のような充填剤を使用してもよい。

さらに、投与形態の望ましい物理的性質を付与するため
に、賦形剤や担体のような成分が必要なことがある。そ
のような物理的性質とは、たとえば、放出速度、きめ、
及び寸法などである。経口投与形態にを用な賦形剤や担
体の例は蜜蝋、ひまシ蝋、グリコワックスおよびカルナ
ウバ・ワックスのような蝋類、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロー
ス・アセテート・フタレート、ヒドロキシプロピルセル
ロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのよ
うなセルロース化合物、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピ
ロリドン、ステアリル・アルコール、グリセリン・モノ
ステアレート、ポリメタクリレート、メチル・メタクリ
レートおよびエチレングリコール・ジメタクリレートの
ようなメタクリレート化合物、ポリエチレン・グリコー
ルおよび親水性樹脂である。

本発明の第一の態様のより好ましい実施態様は式（１）
の化合物が、約５０■ないし約８００■の量で存在する
ことを特徴とする薬理学的投与形態を含む。各患者への
正しい投与量は、体重などその患者の身体的特徴の関数
となる。

本発明の第一の態様の他の好ましい実施態様は上記化合
物が、体内で５′燐酸エステル基のところで開裂して上
記化合物のそれぞれの部分の抗ウィルス活性を発揮する
ことを特徴とする、先天性免疫不全症候群を有する患者
に式（１）の化合物の経口投与することによって、先天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と戦う方法を提供する。

すなわち、燐酸エステル架橋部分の両側の化合物の部分
は、先天性免疫不全痙候群と戦うのに有用である。しか
し、燐酸エステル架橋化合物の投与とそれに続く患者の
体内での開裂は、この化合物のそれぞれの部分を別々に
投与した時に見られるよりも高い水準の抗ウィルス活性
を与える。

この態様のより好ましい実施態様は、上記化合物を毎日
一回投与するという方法である。しかし、式（１）の化
合物の所望の合計投与量は、いくつかの投与量に分けて
投与してもよい。

本発明のもうひとつの態様は、単純ヘルペス（Ｈｅｒｐ
ｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ）に罹病した患者への式（Ｕ）コ
℃ の化合物の経口投与から成る単純ヘルペスと戦う方法を
包含する。上記化合物は体内で５′燐酸エステル基のと
ころで開裂して、上記化合物のそれぞれの部分の抗ウィ
ルス活性を発揮することとなる。

この態様のより好ましい実施態様は、上記化合物を毎日
一回投与するという方法である。

本発明の化合物は、ホスボリル化と、それに続くホスホ
リル基の所望の核酸誘導体とのカップリングを含む段階
的反応機構によって製造してもよい。

ホスホリル化工程は、たとえば、ホスホリル化すべき化
合物を、２−シアノエチルホスフェートと反応させるこ
とによって達成される。この２−シアンエチルホスフェ
ート化合物は、テナーらのジャーナル・オプ・アメリカ
ン・ソサエティ第８３巻、１５９頁（１９６１年）に開
示された方法に従って調製出来る。こうして得られた反
応生成物を、さらにジシクロヘキシル・カルボジイミド
と接触させて、出来た混合物を、（１）水の添加、（２
）真空蒸発によるピリジンの除去、＋３）　ｉＩｔ過に
よる尿素の除去、ｆｉｌ　１．　ＯＮ水酸化ナトリウム
溶液の添加、（５）沸騰水中での加熱、（６）分離塔を
通しての冷却、および（７）二回目の真空蒸発の各段階
によって処理する。

カップリング工程は、所望の化合物にホスホリル化工程
の生成物を添加することによって達成できる。こうして
得られた反応生成物をさらにジシクロヘキシル・カルボ
ジイミドと接触させて、出来た混合物を、（１）水の添
加、（２）濾過による沈澱の除去、（３）真空蒸発およ
び（４）製造用薄層クロマトグラフィによる所望の生成
物の分離という工程によって処理する。

本発明の化合物の調製のための別法は、数グレインのダ
ウエックス５０のような酸（Ｈ“）型のイオン交換樹脂
と一緒に２−シアノエチルホスフェートを水に懸濁させ
ることを含む。この化合物を２−シアノエチルホスフェ
ートがン容解するまで撹拌する。次に、この溶液を上記
と同しイオン交換樹脂の入ったイオン交換塔に通す。こ
の塔を水洗し、できた液体を真空で処理して２−シアノ
エチルホスフェートの精製された油分を得る。

ヌクレオシド出発物質を、ピリジンに溶かした２−シア
ノエチルホスフェートと混合する。つぎに、ジシクロヘ
キシル・カルボジイミドを加え、出来た溶液を撹拌する
。ホスホリル化の生成物の精製は、水の蒸発、メタノー
ルの添加による不溶性沈澱の溶解および除去、メタノー
ルの真空での除去による油分の取得、油分のメタノール
への溶解およびＣＨＣρ３　；メタノール：ＮＩ］３（
６０：４０：１）の溶剤でンリカゲル上でのこの溶液の
精製という工程を含む。

ホスホリル化した生成物を無水のピリジンに溶かし、２
−メシチレンスルホニルクロリドを、この溶液に加える
。この混合物を撹拌し、次に１−メチルイミダゾールを
加える。他のヌクレオシド出発物質を加える前に、この
出来た溶液を撹拌する。真空蒸発、ＣＨＣ７！、：メタ
ノール（３−１）への溶解、水での抽出、有機層と水層
への分離、ＣＨＣｌｚ：メタノール：ＮＨ３（７０：３
０：８）のような溶剤によるシリカゲル・クロマトグラ
フィを通して水層の精製、という精製工程によって、製
品が得られる。

本発明の化合物を調製する別の方法は、ホスホルアミダ
イト中間体を経由する合成を含む。そのような中間体を
使う類似の方法が、ポカージュのテトラヘドロン・レタ
ー第２５巻、第４号、３７５−７８頁（１９８４年）に
開示されている。

変成されたヌクレオシド出発物質を、４．５−ジクロル
・イミダゾールと混合し、無水のジメチルホルムアミド
に溶かす。この混合物を、フラスコの壁に沿って、ビス
（ピロリジノ）メトキシホスフィンに、ゆっくり添加す
る。

１０分後に、追加の出発ヌクレオシドおよびメチルシア
ニド（ＣＨＩＣＮ）に溶解したＩＨ−テトラゾールを加
える。次に、この混合物を、しばらく放置した後、−１
０℃に冷却する。次いで、冷却した混合物に、ヨードと
コリジンまたはルチジンのような不活性物質とのテトラ
ヒドロフラン：水（２：１５溶液を加え、得られた製品
を撹拌する。生成物の精製は、真空蒸発、ＣＨＣ７！３
中１０％ｎ−ブタノールへの残香の溶解、５％Ｎａ　Ｈ
ＣＯｓ溶液の添加、有機層の分離、ＣＨｓ：メタノール
（３：　１）による水層の洗浄、真空蒸発、およびＣＨ
Ｃｌ２ｚ：メタノール：ＮＨｉ　　（７０：３０：８）
のような溶剤によるシリカゲル・クロマトグラフィでの
精製という工程を含む。

本発明の出発物質は、公知の方法によって調製される。

すなわち、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２
−ヒドロキシ−エトキシ）メチル〕−６Ｈ−プリン−６
−オンは、ドイツ特許第２．５３９，９６３号によって
調製される。ＡＺＴは、レヘーヌのジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー第８３巻、７９３頁（１
９２９年）の教示に従ってチミジンから得られる。

ＤＤＡは、ダボールらのジャーナル・オプ・ケミカル・
ソサエティ、１９４８年、９６７頁の教示に従って得ら
れるアデノシンから調製できる。ＤＤＣおよび２゛、３
”　−ジデヒドロ−ＤＤＣは、ハワードらのジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサエティ、１９４７年、１０５２
頁の教示に従って得られるシチジンから調製できる。

また、本発明では、患者へのこの組成物の投与に適した
液体系の投与形態が提供される。そのような液体系の投
与形態は、腹膜内、筋肉内または静脈内投与に適してい
る。この投与形態のための液体基剤は、この組成物の抗
ウィルス活性を破壊することなしに患者の体内にこの組
成物を運び込むことができる液体であれば、どんな液体
でもよい。そのような液体の例は、等張溶液である。等
張溶液は、その中に、砂糖のような通常の添加剤を含ん
でもよい。

木発゛明の組成物は、公知の賦型剤を使って、公知の方
法によって混合されてもよい。

本発明の代表的な実施例を、下記に示す。

実施例１ １０ｍ１の無水ピリジンに溶かした２００ｍ１の３゛−
アジドチミジン（３゛−デスオキシアジドチミジン）を
、テナーらのジャーナル・オブづメリカン・ケミカル・
ソサエティ第８３巻、１５９頁（１９６１年）に開示さ
れた方法に従って調製された２−シアノエチルホスフェ
ートの１．５ｍｌと反応させる。つぎに、３　ｍｍｏｌ
のジシクロへキシルカルポジイミドを、反応容器に加え
る。こうして得られた反応生成物を、つぎに室温で１８
時間撹拌する。

つぎに、３ｍｌの水を加え、できた混合物を、室温で３
０分間撹拌する。つぎに、真空蒸発で、ピリジンを除く
。蒸発生成物に、１５ｍ１の水を加え、濾過によって生
成物から副生の尿素を除く。沈澱を、１０ｍ１の水で洗
浄する。つぎに、水酸化ナトリウムの１．　ＯＮ溶液１
５ｍ１を加える。つぎに、沸騰水中で、４０分間、加熱
する。つぎに、生成物を、室温に冷却し、ダウエックス
５０Ｈ゛カラム（ダウ・ケミカル・カンパニー）に通し
、４５ｍ１の水で洗い、真空蒸発して３２５■の油状生
成物を得る。この油状生成物は、３゛−デスオキシアジ
ドチミジン−５゛−ホスフェートを、出発物質の量に基
づき、約９５％の収量で含む。この油分を、さらに製造
用の薄層クロマトグラフィで精製する。

生成物のスペクトル・データは、質量スペクトル（化学
的イオン化−イツブタン）　ｍ　／　ｅ　−３４８およ
びＮＭＲスペクトル（メタノール−ｄ４）；１．９８　
（ｓ）　　；　２．４−２．６　（ｍ）　　；および７
，６５（ｓ）　　δを含む。　　４ｍｌの無水ピリジン
に溶かした９８■の３゛−デスオキシアジドチミジンを
、１２８■のその油分に加える。３８０■のジシクロへ
キシルカルボジイミドを反応容器に加える。こうして得
られた反応生成物を室温で２０時間貯蔵する。つぎに、
この混合物に、１０ｍ１の水を加え３０分間撹拌する。

つぎに濾過して、沈澱を除き生成物を真空蒸発すると、
所望の製品、出発物質およびほかの化合物の混合物を含
む２６０■の油分を得る。製造用の’７１４Ｎクロマト
グラフィ　（クロロホルム：メタノール：アンモニア−
８０＝２０：１）で単離を行う。２０■の生成物、５°
、５゛−（ジー３゛−アジドチミジン）−ホスフェート
が得られる。この生成物のスペクトル・データは、質量
スペクトル（化学的イオン化−イツブタン）ｍ＋　１　
＝５９７　；ｍ／ｅ＝４７１．２６８および１２７なら
びにＮＭＲスペクトル（メタノール−ｄ　４）　　：　
１．９８　（ｓ）　　；　２．２−２．６　（ｍ）　　
；　６．１−６．５（ｍ）；および７．６５（ｓ）　　
δを含む。

実施例２ 実施例１の化合物４００■を、カルボキシメチル・セル
ロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧縮して
、経口投与に適した錠剤にする。

実施例３ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例２の錠剤を投与する。

実施例４ １０ｍ１の無水ピリジンに溶かした２００頁ｗの２°。

３′−ジデスオキシシチジンを、テナーらのジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ第８３巻、
１５９頁（１９６１年）に開示された方法に従って調製
された２−シアノエチルホスフェート溶液の］、５ｍｌ
と反応させる。つぎに、３ｍｍｏｌのジシクロヘキシル
・カルボジイミドを、反応容器に加える。こうして得ら
れた反応生成物を、次に室温で１８時間撹拌する。

次に、３ｍｌの水を加え、できた混合物を、室温で３０
分間撹拌する。その後、真空蒸発で、ピリジンを除く。

暴発生成物に、１５ｍ１の水を加え、濾過によって生成
物から副生の尿素を除く。沈澱を、１０ｍ１の水で洗浄
する。その後、水酸化ナトリウムの１．　ＯＮ　溶液１
５ｍ１を加え、沸騰水中で、４０分間、加熱し、生成物
を、室温に冷却し、ダウエックス５０Ｈ＋カラム（ダウ
・ケミカル・カンパニー）に通し、４５ｍ１の水で洗い
、真空蒸発して３２５■の油状生成物を得る。この油状
生成物は、２’、　３’−ジアスオキシシチジン−５゛
−ホスフエートを、出発物質の量に基づき、約９５％の
収量で含む。この油分を、さらに製造用の薄層クロマト
グラフィで精製する。

４ｍｌの無水ピリジンに溶かした９８■の２’、３’−
ジデヒドロデスオキシシチジンを、１２８ｍｇのその油
分に加える。３８０■のジシクロへキシルカルボジイミ
ドを反応容器に加える。こうして得られた反応生成物を
室温で２０時間貯蔵する。

次に、この混合物に、ｌｏｍｌの水を加え、３０分間撹
拌する。その後濾過して、沈澱を除き生成物を真空蒸発
すると、所望の製品、出発物質およびほかの化合物の混
合物を含む２６０■の油分を得る。製造用の薄層クロマ
トグラフィ　（クロロホルム：メタノール：アンモニア
−８０：　２０　：１）で単離を行う。２０＋ｎｉ＋の
生成物、５’−（２”。

３゛−ジデスオキシシチジン）−５′−（２’、３′−
ジデヒドロジデスオキシシチジン）ホスフェートが得ら
れる。

実施例５ 実施例４の化合物６００■を、ポリエチレン・グリコー
ルおよびヒドロキシプロピル・セルロースと混合する。

できた混合物を圧縮して、経口投与に適した錠剤にする
。

実施例６ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例５の錠剤を投与する。

実施例７ １０ｍ１の無水ピリジンに溶かした２００可の２゛。

３′−ジデヒドロジデスオキシシチジンを、テナーらの
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
第８３巻、１５９頁（１９６］１年に開示された方法に
従って調製された２−シアノエチルホスフェート溶液の
１．５ｍｌと反応させる。次に、３　ｍｍｏｌのジシク
ロヘキシル・カルボジイミドを、反応容器に加える。こ
うして得た反応生成物を、次に室温で１８時間撹拌する
。

その後、３ｍｌの水を加え、できた混合物を、室温で３
０分間撹拌した後、真空蒸発で、ピリジンを除く。蒸発
生成物に、１５ｍ１の水を加え、濾過によって生成物か
ら副生の尿素を除く。沈澱を、１０ｍ１の水で洗浄する
。その後、水酸化−ナトリウムの１．ＯＮ溶液１５ｍ】
を加え、沸騰水中で、４０分間、加熱する。次に、生成
物を、室温に冷却し、ダウエックス５０Ｈ゛カラム（ダ
ウ・ケミカル・カンパニー）に通し、４５ｍ１の水で洗
い、真空蒸発して３２５■の油状生成物を得る。この油
状生成物は、２’、３’−ジデヒドロジデスオキシシチ
ジン−５”−ホスフェートを、出発物質の量にもとすき
、約９５％の収量で含む。この油分を、さらに製造用の
薄層クロマトグラフィで精製する。

４、ｍ＋の無水ピリジンに溶かした９８＋ｎｇの２゛−
アミノ−１，９−ジヒドロ−９−Ｃ（２−ヒドロキシ−
エトキシ）メチルツー６Ｈ−プリンー６−オンを、１２
８■のその油分に加える。３８０■のジシクロへキシル
カルボジイミドを反応容器に加える。こうして得られた
反応生成物を室温で２０時間貯蔵する。

その後、この混合物に、１０ｍ１の水を加え、３０分間
撹拌した後、濾過して、沈澱を除き、生成物を真空蒸発
すると、所望の製品、出発物質およびほかの化合物の混
合物を含む２６０■の油分を得る。製造用の薄層クロマ
トグラフィ　（クロロホルム：メタノール：アンモニア
−８０７２０：１）で単離を行う。２０■の生成物、５
’−（２’。

３゛−ジデヒドロジデスオキシシチジン）−５”−（２
−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２＝ヒドロキシ
エトキシ）メチルツー６Ｈ−プリンー６−オン）ホスフ
ェートが得られる。

実施例８ 実施例７の化合物８００■を、メチル・セルロースおよ
びグリセリン・モノステアレートと混合する。できた混
合物を圧縮して、経口投与に適−２３＝ した錠剤にする。

実施例９ 先天性免疫不全症候群に罹った中吉に、毎日一回、実施
例８の錠剤を投与する。

実施例１０ １０１Ｏの無水ピリジンに溶かした２００ｍｇの２−ア
ミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２−ヒドロキシエト
キシ）メチル）　−６Ｈ−プリン−６−オンを１、テナ
ーらのジャーナル・オブ・アメリカン・ケ°ミカル・ソ
サエティ第８３巻、１５９頁（１９６１年）に開示され
た方法に従って調製された２−シアノエチルホスフェー
ト溶液の１．５ｍｌと反応させる。次に、３　ｍｍｏｌ
のジシクロヘキシル・カルボジイミドを、反応容器に加
える。こうして得られた反応生成物を、次に室温で１８
時間撹拌する。

その後、３ｍｌの水を加え、できた混合物を、室温で３
０分間撹拌した後、真空蒸発で、ピリジンを除く。蒸発
生成物に、１５ｍ１の水を加え、濾過によって生成物か
ら副生の尿素を除く。沈澱を、１Ｑｍｌの水で洗浄する
。次に、水酸化ナトリウムの１．　ＯＮ溶液１５ｍ１を
加え、沸騰水中で、４０分間、加熱した後、生成物を、
室温に冷却し、ダウエックス５０Ｈ”　カラム（ダウ・
ケミカル・カンパニー）に通し、４５ｍ１の水で洗い、
真空蒸発して３２５■の油状生成物を得る。この油状生
成物は、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２−
ヒドロキシ−エトキシ）メチル〕−６日−プリン−６−
オン−５゛−ホスフェートを、出発物質の量に基づき、
約９５％の収量で含む。この油分を、さらに製造用の薄
層クロマトグラフィで精製する。

４ｍｌの無水ピリジンに溶かした９８ｍｇの３゛−アミ
ドチミジン−３′−デスオキシアジトチミジンンを、１
２８ａｗのその油分に加える。３８０ｎｗのジシクロへ
キシルカルボジイミドを反応容器に加える。

こうして得られた反応生成物を室温で２０時間貯蔵する
。

その後、この混合物に、１０ｍ１の水を加え、３０分間
撹拌した後、濾過して、沈澱を除き、生成物を真空蒸発
すると、所望の製品、出発物質およびばかの化合物の混
合物を含む２６０■の油分を得る。製造用の薄層クロマ
トグラフィ　（クロロホルム：メタノール：アンモニア
−８０：　２０　：１）で単離を行う。２０■の生成物
、５’−＋２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２
−ヒドロキシ−ニドキシ）メチルツー６Ｈ−プリンー６
−オンｌ　−５＝　（３−アジドチミジン）ホスフェー
トが得られる。この生成物のスペクトル・データは、質
量スペクトル（核分裂片）（Ｍ）”　−５５４，１３４
；（Ｍ→−Ｎ、ＩＩ）”＝５７７．１２９およびＮＭＲ
スペクトル（メタノール−ｄ４およびＤ２０）　　：　
１．９５　（ｓ）　　；　２．２−２．６　（ｍ）　　
；　４．１−４．５　（ｍ）　　；　６．４−６．６　
（ｍ）および７．８（ｓ）δを含む。

実施例１１ 実施例１０の化合物２００■を、ヒドロキンプロピル・
セルロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧縮
して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例１２ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例１１の錠剤を投与する。

実施例１３ １０ｍｌの無水ピリジンにン容かした２００■の２−ア
ミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２−ヒドロキシ−エ
トキシ）メチルツー６Ｈ−プリンー６−オンを、テナー
らのジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティ第８３８．１５９頁（１９６１年）に開示された方
法に従って調製された２−シアノエチルホスフェート）
容？夜の１．５ｍｌと反応させる。次に、３ｍｍｏｌの
ジシクロヘキシル・カルボジイミドを、反応容器に加え
る。こうして得られた反応生成物を、室温で１８時間撹
拌する。

その後、３ｍｌの水を加え、できた混合物を、室温で３
０分間撹拌した後、真空蒸発で、ピリジンを除く。蒸発
生成物に、１５ｍ１の水を加え、濾過によって生成物か
ら副生の尿素を除く。沈澱を、１０ｍ１の水で洗浄し、
その後、水酸化ナトリウムの１．ＯＮ溶液１５ｍ１を加
える。次に、沸騰水中で、４０分間、加熱した後、生成
物を、室温に冷却し、ダウエックス５０Ｈ４カラム（ダ
ウ・ケミカル・カンパニー）に通し、４５ｍ１の水で洗
い、真空蒸発して３２５ｍｇの油状生成物を得る。この
油状生成物は、２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔
（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル〕−６Ｈ−プリン
−６−オン−５°−ホスフェートを、出発物質の量にも
とすき、約９５％の収量で含む。この油分を、さらに製
造用の薄層クロマトグラフィで精製する。

４ｍｌの無水ピリジンに溶かした９８■の２−アミノ−
１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシ−エトキシ
）メチルツー６Ｈ−プリンー６−オンを、１２８■のそ
の油分に加える。３８０ｍｇのジシクロへキシルカルボ
ジイミドを反応容器に加える。こうして得られた反応生
成物を室温で２０時間貯蔵する。

その後、この混合物に、１０ｍ１の水を加え、３０分間
撹拌した後、濾過して沈澱を除き、生成物を真空蒸発す
ると、所望の製品、出発物質およびほかの化合物の混合
物を含む２６０■の油分を得る。製造用の薄層クロマト
グラフィ　（クロロホルム：メタノール：アンモニア−
８０：２０：１）で単離を行う。２０■の生成物、５°
、５゛−ジー（２−アミノ１，９−ジヒド　ロー９−Ｃ
（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル）−６Ｈ−プリン
−６−オン）ホスフェートが得られる。

実施例１４ 実施例１３の化合物４００ｎｗを、カルボキシメチルル
・セルロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧
縮して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例１５ 単純ヘルペス・ウィルスに罹った患者に、毎日一回、実
施例１４の錠剤を投与する。

実施例１６ １０ｍ１の無水ピリジンに？容かした２００■の２゛３
゛−ジデスオキシアデノッンを、テナーらのジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサユテイ第８３巻、
１５９頁（１９６１年）に開示された方法に従って調製
された２−シアンエチルホスフェート溶液の１．５ｍｌ
と反応させる。次に、３ｍｍｏｌのジシクロヘキシル・
カルボジイミドを、反応容器に加える。こうして得られ
た反応生成物を、つぎに室温で１８時間撹拌する。その
後、３ｍｌの水を加え、できた混合物を、室温で３０分
間撹拌した後、真空蒸発で、ピリジンを除く。蒸発生成
物に、１５ｍ１の水を加え、濾過によって生成物から副
生の尿素を除く。沈澱を、１０ｍ１の水で洗浄する。次
いで、水酸化ナトリウムの１．　ＯＮ　？ｇ液１５ｍ１
を加えた後、沸騰水中で、４０分間、加熱する。次いで
、生成物を、室温に冷却し、ダウエックス５０Ｈ’　カ
ラム（ダウ・ケミカル・カンパニー）に通し、４５ｍ１
の水で洗い、真空蒸発して３２５■の油状生成物を得る
。この油状生成物は、２’、３’−ジアスオキシアデノ
シン−５゛−ホスフエートを、出発物質の量にもとすき
、約９５％の収量で含む。この油分を、さらに製造用の
薄層クロマトグラフィで精製する。

４ｍｌの無水ピリジンに？容かした９８曙の２−デスオ
キシシヂジンを、１２８■のその油分に加える。３８０
■のジシクロへキシルカルボジイミドを反応容器に加え
る。こうして得られた反応生成物を室温で２０時間貯蔵
する。

次に、この混合物に、１．Ｑｍｌの水を加え、３０分間
撹拌した後、濾過して沈澱を除き、生成物を真空蒸発す
ると、所望の製品、出発物質および他の化合物の混合物
を含む２６０ｍｇの油分を得る。

製造用の薄層クロマトグラフィ　（クロロホルム：メタ
ノール：アンモニア−８０：２０：１）で華離を行う。

２０■の生成物、５”−（２’、３°−ジデスオキシア
デノシン）　−５’−（２’、　３’−ジデスオキシシ
チジン）ホスフェートが得られる。

実施例１７ 実施例１６の化合物６００ｍｇを、カルポキシメチルル
・セルロースおよび蔗享唐とン昆合する。できた混合物
を圧縮して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例１８ 先天性免疫不全症候群に罹った患者乙こ、毎日一回、実
施例１７の錠剤を投与する。

実施例Ｉ９ 数グレインのダウエックス５０と一緒に、３グラムの２
−シアノエチルホスフェートのバリウム塩を水に懸濁さ
せる。この溶液を、２−シアノエチルホスフェートが溶
解するまで撹拌する。次に、この溶液をダウエックス５
０のカラムに通す。このカラムを、６０ｍ１の水で洗い
、できた液体を真空で処理して２−シアンエチルホスフ
ェートの精製された油分９４１■を得る。

４０ｍ１のピリジンに）容かした１、８ｍｍｏｌの３”
−アジドチミジン（３’−デスオキシアジドチミジン）
を、２−シアノエチルホスフェート９４１■に加える。

すべての２−シアノエチルホスフェートカベ溶液中に？
容ける必要はない。１．４８２ｇのジシクロヘキシル・
カルボジイミドを溶液に加え、生成物を、室温で１８時
間撹拌する。溶液中の水を蒸発して、樹脂を得る。メタ
ノールを加えて樹脂を溶かし１２０ｇの不溶性沈澱を溶
かす。メタノールを真空蒸発して、０．９ｇの油分を得
る。この油＝　３２− 分を、次に１０ｍ１のメタノールに溶かし、更に６０　
：　４０　：　ＬのＣＨ（１！２　　：メタノール：Ｎ
Ｈ。

によってシリカゲル上で精製して１．４ｍｍｏ＋のホス
ホリル化生酸物を得る。

０、１３　ｍｍｏｌのこの生成物を１ｍｌの無水ピリジ
ンに熔かし、０．２７　ｍｍｏｌの２−メシチレン・ス
ルホニル・クロリドを力Ｕえる。この混合物を、室温で
３０分間、撹拌する。０．５４　ｍｍｏｌの１−メチル
・イミダゾールを加え、生成物を室温で、１時間撹拌す
る。次に、この撹拌した溶液に、０．１４　ｍｍｏｌの
２’、３’−ジデスオキシ・アデノシンを加える。

この混合物を、室温で、１８時間撹拌した後、真空蒸発
する。蒸発生成物をＣＨ０７！、：メタノールの３＝１
溶液に溶かして、水で抽出して、有機層と水層に、その
混合物を分離する。次に、水層を蒸発して、ＣＨＣ７！
３　：メタノール：ＮＨ，の７０：３０：８のン容剤に
よって、シリカゲルを使って、精製して、０．０４　ｍ
ｍｏｌの５°−（３゛−アンドチミジン）　−５’−（
２’、　３’−ジデスオキソアデノシン）ホスフェート
を得る。この生成物のスぺクトル・データは、質量スペ
クトル（核分裂片）（Ｍ＋Ｈ）”−５６５，１６８；　
　（Ｍ＋Ｎａ）”　＝５８７．１５０　；　　（Ｍ−１
−２Ｎａ）　”　−６０９，１３２；および（Ｍ＋３Ｎ
ａ）　”　−６３１，１１４およびＮＭＲスペクトル：
　１．９８　（ｓ）　　；　２．２−２．５（ｍ）　　
；　４．１−４．６　　（ｍ）　　；　６．１−６．３
　　（ｍ）　　；７、７　（ｓ　）　　；　８．２　（
ｓ　）および８．４５（Ｓ）δを含む。

実施例２０ 実施例１９の化合物４００■を、カルボキシメチルル・
セルロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧縮
して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例２Ｉ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例２０の錠剤を投与する。

実施例２２ 数ダレインのダウエックス５０と一緒に、３ｇの２〜シ
アノエチルホスフエートのバリウム塩を水に懸濁させる
。この溶液を、２−シアンエチルホスフェートが溶解す
るまで撹拌する。次に、この溶液をダウエックス５０の
カラムに通ず。このカラムを、６０ｍ１の水で洗い、で
きた液体を真空で処理して２−シアノエチルホスフェー
トの精製された油分９４１■を得る。

４０ｍ１のピリジンに？容かした１、８ｍｍｏｌの２’
、３’−ジデスオキシ・シチジンを、２−シアンエチル
ホスフェート９４１■に加える。すべての２−シアノエ
チルホスフェートが、溶液中に溶ける必要はない。１．
４８２　ｇのジシクロヘキシル・カルボジイミドを溶液
に加え、生成物を、室温で１８時間撹拌する。溶液中の
水を蒸発して、樹脂を得る。

メタノールを加えて樹脂を溶かし１２０ｇの不溶性沈澱
を溶かす。メタノールを真空蒸発して、０゜９ｇの油分
を得る。この油分を、次に１０ｍ１のメタノールに溶か
し、さらに６０：４（１：１のＣＨＣ，１２３：メタノ
ール：Ｎ１１３によってシリカゲル上で精製して］、　
４　ｍｍｏｊのホスホリル化２’、３’−ジデスオキシ
・シチジン生成物を得る。

０、１３　ｍｍｏｌのこの生成物を１ｍｌの無水ピリジ
ン＝　３５　＝ ニＱ容カシ、０．２７　ｍｍｏｌの２−メシチレン・ス
ルホニル・クロリドを加える。この混合物を、室温で３
０分間、撹拌する。０．５４　ｍｍｏｊの１−メチル・
イミダゾールを加え、生成物を室温で、１時間撹ｊ字す
る。その後、この撹拌した？容？（ｌに、０．１４ｍｍ
ｏｌの２°、３”−ジデスオキシ・アデノシンを加える
。

この混合物を、室温で、１８時間撹拌した後、真空蒸発
する。蒸発生成物をＣＨＣｌ１３　　：メタノールの３
＝１溶液に溶かして、水で抽出して、有機層と水層に、
その混合物を分離する。その後、水層を蒸発して、ＣＨ
Ｃｌ１３　：メタノール：ＮＨ３の７０：３０：８の溶
剤によって、シリカゲルを使って、精製して、０．０４
　ｍｍｏｌの５’−（２’、　３’−ジデスオキシシチ
ジン）−５”−（２’、　３’−ジデスオキシアデノシ
ン）ホスフェートを得る。

実施例２３ 実施例２２の化合物４００■を、カルボキシメチルＪし
・セルロースおよび麓糖とン昆合する。できた混合物を
圧縮して、経口投与に適した錠剤にする。

−３６一 実施例２４ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例２３の錠剤を投与する。

実施例２５ 数グレインのダウエックス５０と一緒に、３ｇの２−シ
アノエチルホスフェートのバリウム塩を水に懸濁させる
。この？’ｊｌ　？（ｌを、２−シアノエチルホスフェ
ートが熔解するまで撹拌する。次に、この？容ン＆をダ
ウエックス５０のカラムに通す。このカラムを、６０ｍ
１の水で洗い、できた液体を真空で処理して２−シアノ
エチルホスフェートの精製された油分９４１■を得る。

４０ｍ１のピリジンに？容かした１、　８　ｍｍｏｌの
２’、３’−ジデヒドロジデスオキシ・シチジンを、２
−シアノエチルホスフェート９４１■に加える。すべて
の２−シアノエチルホスフェートが、ン容液中に溶ける
必要はない。１．４８２　ｇのジシクロヘキシル・カル
ボジイミド′を７８液に加え、生成物を、室温で１８時
間撹拌する。？ｇ　ｆ＆中の水を蒸発して、樹脂を得る
。メタノールを加えて樹脂を溶かし１２０ｇの不溶性沈
澱を溶かす。メタノールを真空蒸発して、０．９ｇの油
分を得る。この油分を、次に１０ｍ１のメタノールに溶
かし、更に６０：４０：１のＣＨＣβ３　：メタノール
：　Ｎ　Ｈ３によってシリカゲル上で精製して１．４　
ｍｍｏｌのホスホリル化２゛、３°−ジデヒドロジデス
オキシ・シチジン生成物を得る。

０、１３　ｍｍｏｌのこの生成物を１ｍｌの無水ピリジ
ンにン容かし、０．２７　ｍｍｏｌの２−メシチレン・
スルホニル・クロリドを加える。この混合物を、室温で
３０分間、撹拌する。０．５４　ｍｍｏｌの１−メチル
・イミダゾールを加え、生成物を室温で、１時間撹拌す
る。その後、この撹拌した溶液に、０．１４ｍｍｏ１の
２’、３’−ジデスオキシ・アデノシンを加える。

この混合物を、室温で、１８時間撹拌した後、真空蒸発
する。蒸発生成物をＣＨＣＡ３　：メタノールの３：１
溶液に溶かして、水で抽出して、有機層と水層に、その
混合物を分離する。次いで、水層を蒸発して、ＣＨ（１
！３　：メタノール：ＮＨｉの７０：３０：８の？容剤
によって、シリカゲルを使って、精製して、０．０４　
ｍｍｏｌの５’−（２’、　３°−ジデヒドロジデスオ
キシシチジン）−５°−（２’。

３゛−ジデスオキシアデノシン）ホスフェートを得る。

実施例２６ 実施例２５の化合物４００ｍｇを、カルポキシメチルル
・セルロースおよび蔗糖とン昆合する。できた混合物を
圧縮して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例２７ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例２６の錠剤を投与する。

−３９一 実施例２８ 数ダレインのダウエックス５０と一緒に、３ｇの２−シ
アノエチルホスフェートのバリウム塩を水に懸濁させる
。この溶液を、２−シアノエチルホスフェートが溶解す
るまで攪拌する。次いで、この溶液をダウエックス５０
のカラムに通す。このカラムを、６０ｍ１の水で洗い、
できた液体を真空で処理して２−シアノエチルホスフェ
ートの精製された油分９４１ｏｗを得る。

４０ｍ１のピリジンに溶かした１、８ｍｍｏｌの２−ア
ミノ−１，９−ジヒドロ−！］−（（２−ヒドロキシ−
エトキシ）メチル）　−６Ｈ−プリン−６−オンを、２
−シアノエチルホスフェ−）９４１ｎｖに加える。すべ
ての２〜シアノエチルホスフエートが、溶液中に溶ける
必要はない。１゜４８２ｇのジシクロヘキシル・カルボ
ジイミドを溶液に加え、生成物を、室温で１８時間撹拌
する。溶液中の水を蒸発して、樹脂を得る。メタノール
を加えて樹脂を溶かし、１２０ｇの不溶性沈澱を除く。

メタノールを真空蒸発して、０．９ｇの油分を得る。こ
の油分を、次に、１０Ｍ１のメタノールに溶かし、さら
に６０：４０：１のＣ■（Ｃ７！、ｌ　：メタノール：
ＮＨ，によってシリカゲル上で精製して１．４ｍｍｏｌ
のホスホリル化２−アミノ１．９−ジヒドロ−４１−Ｃ
（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６Ｈ−プリン−
６−オンを得る。

０、１３　ｍｍｏｌのこの生成物を１ｍｌの無水ピリジ
ンに溶かし、０．２７　ｍｍｏｌの２−メシチレン・ス
ルホニル・クロリドを加える。この混合物を、室温で３
０分間、撹拌する。０．５４　ｍｍｏｌの１−メチル・
イミダゾールを加え、生成物を室温で１時間撹拌する。

次に、この撹拌した溶液に、０．１４　ｍｍｏｌの２°
、３゛−ジデスオキシ・アデノシンを加える。この混合
物を、室温で、１８時間撹拌した後、真空蒸発する。蒸
発生成物をＣＨ（１！３　　：メタノールの３：１溶液
に溶かして、水で抽出して、有機層と水層に、その混合
物を分離する。その後、水層を蒸発して、ＣＨＣβ３　
：メタノール：　Ｎ　Ｈ３の７０；３０：８の溶剤によ
って、シリカゲルを使って、精製して、０．０４　ｍｍ
ｏｌの５°−（２−アミノー１．９−ジヒドロ−９−［
（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル）　−６Ｈ−プリ
ン−６−オンｌ　−５’−（２’、　３’−ジデスオキ
シアデノシン）ホスフェートを得る。

実施例２９ 実施例２８の化合物４００■をメチル・セルロースおよ
び蔗糖と混合する。できた混合物を圧縮して、経口投与
に適した錠剤にする。

実施例３０ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例２９の錠剤を投与する。

実施例３１ 数グレインのダウエックス５０と一緒に、３ｇの２−シ
アンエチルホスフェートのバリウム塩を水に懸濁させる
。この溶液を、２−シアノエチルホスフェートが溶解す
るまで撹拌する。その後、この）容ン夜をダウエックス
５０のカラムに通す。このカラムを、６０ｍ１の水で洗
い、できた液体を真空で処理して２−シアノエチルホス
フェートの精製された油分９４１■を得る。

４０ｍ１のピリジンに？容かした１、８ｍｍｏ＋の２−
アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（（２−ヒドロキシ−
エトキシ）メチル〕−６Ｈ−プリン−６−オンを、２−
シアノエチルポスフェート９４１■に加える。すべての
２−シアノエチルホスフェートが、溶液中に溶ける必要
はない。］、　４８２　ｇのジシクロヘキシル・カルボ
ジイミドを溶液に加え、生成物を、室温で１８時間撹拌
する。溶液中の水を蒸発して、樹脂を得メタノールを加
えて樹脂を溶かし１２０ｇの不溶性沈澱を除く。メタノ
ールを真空蒸発して、０．９ｇの油分を得る。この油分
を、次に１０ｍ１のメタノールに溶かし、更に６０：４
０：１のＣＨ（１！、、：メタノール：ＮＨ。

によってシリカゲル上で精製して１．４　ｍｍｏｌのホ
スホリル化２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−〔（２
−ヒドロキシエトキシ）メチル〕−６１］−プリン−６
−オンを得る。

０、１３　ｍｍｏｌのこの生成物を１ｍｌの無水ピリジ
ンに溶かし、０．２７　ｍｍｏｌの２−メシチレン・ス
ルホニル・クロリドを加える。この混合物を、室温で３
０分間、撹拌する。０．５４　ｍｍｏｌの１−メチル・
イミダゾールを、つぐに加え、生成物を室温で、１時間
撹拌する。次に、この撹拌した溶液に、０゜１４ｍｍｏ
ｌの２’、３’−ジデスオキシ・アデノシンを加える。

この混合物を、室温で、１８時間撹拌し、次に、真空蒸
発する。蒸発生成物をＣＨＣｌ！３　　：メタノールの
３：１溶液に？容かして、水で抽出して、有機層と水層
に、その混合物を分離する。次に、水層を蒸発して、Ｃ
ＨＣＡ３　　：メタノール＝ＮＨ３の７０：３０：８の
溶剤によって、シリカゲルを使って、精製して、０．０
４　ｍｍｏｌの５’−（２−アミノ−１，９−ジヒドロ
−１−（（２−ヒドロキシ−エトキシジヒドロ−９−［
（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル）−６Ｈ−プリン
−６＝オン）　−５”　（２’、　３”−ジデスオキシ
アデノシン）ホスフェートを得る。

実施例３２ 実施例３１の化合物４００ｍｇを、カルポキシメチルル
・セルロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧
縮して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例３３ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例３２の錠剤を投与する。

実施例３４ 数グレインのダウエックス５０と一緒に、３ｇの２−シ
アノエチルホスフェートのバリウム塩を水に懸濁させる
。この溶液を、２−シアノエチルホスフェートが溶解す
るまで撹拌する。次に、この溶液をダウエ・７クス５０
のカラムに通す。このカラムを、６０ｍ１の水で洗い、
できた液体を真空で処理して２−シアノエチルホスフェ
ートの精製された油分９４１■を得る。

４０ｍ１のピリジンに溶かした１、８ｍｍｏ＋の２’、
３’〜ジデスオキシアデノシンを、２−シアノエチルホ
スフェート９４１■に加える。すべての２−シアノエチ
ルホスフェートが、溶液中に溶ける必要はない。１．４
８２　ｇのジシクロヘキシル・カルボジイミドを溶液に
加え、生成物を、室温で１８時間撹拌する。溶液中の水
を蒸発して、樹脂を得メクノールを加えて樹脂を溶かし
１２０ｇの不溶性沈澱を除く。メタノールを真空蒸発し
て、０．９ｇの油分を得る。この油分を、次に１０ｍ１
のメタノールに？容かし、さらに６０：４０：１のＣＨ
Ｃβ３　：メタノール：　Ｎ　Ｈ３によってシリカゲル
上で精製して１．４．ｍｍｏｌのホスホリル化２’、３
’−ジデスオキシアデノシン生成物を得る。

０、１３　ｍｍｏｌのこの生成物を１ｍｌの無水ピリジ
ンにン容かし、０．２７　ｍｍｏｌの２−メシチレン・
スルホニル・クロリドを加える。この混合物を、室温で
３０分間、撹拌する。０．５４　ｍｍｏｌの１−メチル
・イミダゾールを、つくに加え、生成物を室温で、１時
間撹拌する。次に、この撹拌した溶液に、０゜１４ｍｍ
ｏｌの２°、３゛−ジデスオキシ・アデノシンを加える
。この混合物を、室温で、１８時間撹拌し、次に、真空
蒸発する。蒸発生成物をＣＨＣｌ２３　：メタノールの
３：１ン容液に）容かして、水で抽出して、有機層と水
層に、その混合物を分離する。次に、水層を蒸発して、
ＣＨＣｌ２３　：メタノール：ＮＨｆｆ　の７０：３，
０：８の？容剤によって、シリカゲルを使って、精製し
て、０．０４　ｍｍｏｌの５’、５’ジー　（２’、　
３’−ジデスオキシアデノシン）ホスフェートを得る。

この生成物のスペクトル・データは、質量スペクトル（
核分裂片＞（Ｍ）”＝５３２．１７０；（Ｍ　＋　Ｎ　
ａビ　−５５５．１６０　；　　（Ｍ＋２Ｎａ　−Ｈ）
”−５７７，１４２；および（Ｍ＋２Ｎａ−２Ｈ）’−
５９９，１２４；およびＮＭＲスペクトル（メタノール
−ｄ　４）　　：　２−２．５　　（ｍ）　　；　３．
４（ｓ）４．１５（ｓ）および６．３８（Ｓ）　　δを
含む。

実施例３５ 実施例３４の化合物４００■を、カルポキシメヂルル・
セルロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧縮
して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例３６ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例３５の錠剤を投与する。

実施例３７ ０、２８　ｍｍｏｌの３゛−アジドチミジン（３”−デ
スオキシアジドチミジン）を、１　ｍｍｏｌの４．５−
ジクロロイミダヅールに加え、０．５曙の無水ジメチル
ホルムアミドに？容かず。この７Ｈ合物を、フラスコの
壁に沿って加えることによって、５０マイクロリツトル
のビス−（ピロリジノ）メトキシホスフィンに、徐々に
加える。１０分後に、さらに、０、２８　Ｉｏｌの３′
−アジドチミジン（３゛−デスオキシアジドチミジン）
および２．５ｍｌのＣＨ：＋　ＣＮに？容かした０、９
ｍｍｏｌのＩＨ−テトラソ゛−ルをカロえる。

混合物を、室温に１０分間放置し、次に、−１０°Ｃに
冷やす。２：１のテトラヒドロフラン：水溶液中に０．
２８　ｍｍｏｌの沃素と０．４９８　ｍｍｏｌのコリジ
ンを含む溶液を加える。次に、この混合物を、真空蒸発
するまえに、１０分間撹拌する。残香をＣＨ（１！３中
ｎ−ブタノールの１０％溶液２ｍｌに溶かす。５％Ｎ　
ａ　ＨＣＯ水溶液を、沃素の色が消えるまで加える。次
に、有機層を分離して、水層を、ＣＨ（１！３およびＣ
Ｈ（、！３　：メタノール（３：　１）で、順次洗浄す
る。真空蒸発して、４５０■の油分を得、ＣＨ（１’３
　：メタ／−ル：ＮＨ３の７０：３０：８の溶剤によっ
て、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製して、
５’、５’ジー（３゛−アジドチミジン）ホスフェート
を得る。

この生成物のスペクトル・データは、実施例１のそれと
同じである。

実施例３８ 実施例３’ｌの化合物４００■を、カルボキソメチルル
・セルロースおよびＷＩ唐と混合する。できた混合物を
圧縮して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例３９ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例３８の錠剤を投与する。

実施例４０ ２’、３’−ジデスオキシアデノシンを使用するほかは
、実施例３７の方法を繰り返し、５°−（３°−アジド
チミジン）−５“−（２′、３゛−ジデスオキシアデノ
シン）ホスフェートを得る。この生成物のスペクトル・
データは、実施例１９のそれと同じである。

実施例４１ 実施例４０の化合物４００■を、カルポキシメチルル・
セルロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧縮
して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例４２ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例４Ｉの錠剤を投与する。

実施例４３ ２”、３”−ジデスオキシシチジンを使用するほがは、
実施例３７の方法を繰り返し、５’−（３’−アジドチ
ミジン）−５’−（２’、　３’−ジデスオキシシチジ
ン）ホスフェートを得る。

実施例４４ 実施例４３の化合物４００ｍｇを、カルボキシメチルル
・セルロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧
縮して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例４５ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例４４の錠剤を投与する。

実施例４６ ２°、３′−ジデヒドロジデスオキシシチジンを使用す
るほかは、実施例３７の方法を繰り返し、５″−（３゛
−アジドチミジン）−５°−（２”、３゛−ジデヒドロ
ジデスオキシシチジン）ホスフェートを得る。

実施例４７ 実施例４６の化合物４００■を、カルポキシメチルル・
セルロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧縮
して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例４８ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例４７の錠剤を投与する。

実施例４９ ２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−Ｃ（２−ヒドロキ
シ−エトキシジヒドロ−９−（（２−ヒドロキシ−エト
キシ）メチル）−６Ｈ−プリン−６−オンを使用するほ
かは、実施例３７の方法を繰り返し、５°−（３゛−ア
ジドチミジン）−５’−（２−アミノ−１，９−ジヒド
ロ−９−（（２−ヒドロキシ−エトキシジヒドロ−９−
Ｃ（２−ヒドロキシ−エトキシ）メチル）　−６Ｈ−プ
リン−６−オン）ホスフェートを得る。この生成物のス
ペクトル・データは、実施例１９のそれと同じである。

実施例５０ 実施例４９の化合物４００■を、カルポキシメチルル・
セルロースおよび蔗糖と混合する。できた混合物を圧縮
して、経口投与に適した錠剤にする。

実施例５１ 先天性免疫不全症候群に罹った患者に、毎日一回、実施
例４７の錠剤を投与する。

実施例５２ １、標的単核細胞の調製 正常末梢血（ＮＰＢ）単核細胞を、健康な成人の白血球
泳動によって得られ、フィコール・パンク・グラジェン
ト遠心分離によってハンド化され、５マイクロｇ／ｍ＋
の植物穀集素を含む増殖培地（ＲＰＭＩ　　１６４０；
２０％熱不活性化ウシつ児血清および０．２５■のグル
タミン／　ｍ　！　）中で、５％ＣＯ２雰囲気中で３７
°Ｃで４８時間増殖させる。これらの細胞は、次に、１
０％インターロイキンを含む増殖培地で増殖させる。

２、ＨＩＶ　（ＴＭ）群体の調製 ＨＩＶ（ＴＭ）の単離体は、ＡＩＤＳ患者から単離され
たウィルスに感染したＮＰＢ単核細胞の培養物上澄液か
ら得られる。これらのＨＩＶ　（ＴＭ）群体は、約７　
１ｏｇｌ　ＯＴＣＩ　Ｄ５０／ｍｌの感染力価を有し、
濾過されて、使用するまで、−８５℃で冷凍保存される
。

３、ＨＩＶ感染性試験 標的単核細胞を、１０６細胞／ｍ＋の濃度で播種し、試
験すべき薬品に２４時間、暴露する。

試験すべき薬品は： （１）　アジドチミジン； （２）２°、３°−ジデスオキシアデノシン；（３）　
弐（１）の化合物、ただしＲＩおＲ２は、いずれも（ｅ
）； （４）　弐（１）の化合物、ただしＲ９おＲ２は、いず
れも（ｅ）； （５）　　　（１）および（２）の５０：５０の重量比
の組み合わせ；および （６）　式（１）の化合物、ただしＲ１は（Ｃ）であり
、Ｒ２は（ｅ）である。

次に、これらの暴露された細胞を、感染単位ＣＭｏ１：
感染ウィルス粒子数／細胞）の０．１倍および１．０倍
にあたるＨＩ　Ｖ群体の量で感染させる。

この培養段階のあと、ＮＰＢ細胞を、インターロイキン
−２で補強した新しい培地に懸濁させる。

Ｈ９細胞を、増殖培地に懸濁させ、すべての他の細胞を
、３７℃でＣＯ□を含む加湿空気中に入れる。すべての
細胞を、３ないし４日毎の各培地の交換の間に、連続的
に、１マイクロｇ／ｍｌの薬品に暴露させる。また、各
培地の交換毎に、生存細胞を、トリパン−プリュー排除
法によって測定し、細胞密度を１０６／ｍ＋に調整する
。

５核／細胞と認められる融合細胞のＨＩＶによって誘発
される生成は、ライト・ゲイムサによる染色の前後の顕
微鏡観察によって定量される。細胞を含まない上澄液中
の逆転写酵素活性およびＨＴＶｐ２４を試験する。また
、感染細胞を定量するために、ＨｒＶｐ２４モノクロー
ナル抗体を使った蛍光免疫研究も実施される。結果は、
表に要約される。

表 薬品　　　　　Ｍｏｌ　　　　　評価期間（日）（１）
　　　　　　０．１　　−　　−　　−　　−Ｉｇ／ｍ
ｌ　　　　　１　　　−　　　＝＋’＋（２）　　　　
　０．１　　−　　−　　−　〜１ｇ／ｍ１　　　１　
　−　−　−　−（１）　　　　　　０．１　　−　　
−　　　＋　　　＋０．１ｇ／ｍｌ　　　　　　　　１
　　　　　　　　　　−　　　　　　　　＋　　　　　
　　　十　　　　　　○（２）　　　　　　　　　　　
　　　　０．　　　１　　　　　　　−　　　　　　　
−　　　　　　　　十　　　　　　　＋０．１ｇ／ｍ＋
　　　１　　　−　　　＋　　　＋　　○（３）　　　
　　０．１　　−　　−　　−　　−０．１ｇ／ｍ＋　
　　１　　　−　　−　　　＋　　　＋（４）　　　　
　０．１　　−　　−　　−　　−０．１ｇ／ｍｌ　　
　１　　　−−　　　＋　　　＋（５）　　　　　　０
．１　　−　　−　　−　　−Ｉｇ／ｍｌ　　　　　１
　　　−ｍ−−（５）　　　　　０．１　　−　　−　
　−　　−０．２ｇ／ｍ＋　　　１　　　−−−　　　
＋（５）　　　　　　０．１　　−　　−　　−　　−
０．１ｇ／ｍｌ　　　　　　　　１　　　　　　　　　
　−　　　　　　−　　　　　　　　十　　　　　　　
＋（６）　　　　　０．１　　−　　−　　−　　−０
．１ｇ／ｍｌ　　　ｌ　　　　−−一一一　５６− 表（続き） ＊　実験は、各４個の培養でおこない、結果は、平均値
で表す。

＊　記号は、下記のように定義する： （＋）　　　ウィルス生産の証拠、すなわち、逆転写酵
素活性の増加、ＨＩＶｐ２４抗原 および細胞変性効果の検出。

（−）　　　ウィルス生産の証拠なし。

（＋°）　　各４個の培養のうちの２個は、ウィルス生
産について陽性であった。

特許出願人　イヴアソクス　ラボラトリーズインコーポ
レイテソド

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物（ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ下
   記の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選ばれた基である）
   、または薬理学的に受容できるその塩。 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼
2. （２）上記化合物と、薬理学的に受容できる不活性成分
   とを含むものであって、上記薬理学的に受容できる不活
   性成分が上記化合物の抗ウィルス活性を阻害しないこと
   を特徴とする請求項（１）の化合物の患者への経口投与
   のための薬理学的投与形態。
3. （３）上記化合物が約５０ｍｇないし約８００ｍｇの量
   で存在することを特徴とする請求項（２）の薬理学的投
   与形態。
4. （４）上記化合物が体内で５′燐酸エステル基のところ
   で開裂して、上記化合物のそれぞれの部分の抗ウィルス
   活性を発揮することを特徴とする、先天性免疫不全症候
   群を有する患者に請求項（１）の化合物を経口投与する
   ことによって先天性免疫不全症候群と戦う方法。
5. （５）上記化合物が毎日一回だけ投与されることを特徴
   とする請求項（４）の方法。
6. （６）上記化合物が体内で５′燐酸エステル基のところ
   で開裂してその化合物のそれぞれの部分の抗ウィルス活
   性を発揮することを特徴とする、単純ヘルペスにかかっ
   た患者に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を経口投与することによって単純ヘルペスと戦
   う方法。
7. （７）上記化合物が毎日一回だけ投与されることを特徴
   とする請求項（６）の方法。