JPS63239294A - 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents

新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物

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JPS63239294A
JPS63239294A JP62294744A JP29474487A JPS63239294A JP S63239294 A JPS63239294 A JP S63239294A JP 62294744 A JP62294744 A JP 62294744A JP 29474487 A JP29474487 A JP 29474487A JP S63239294 A JPS63239294 A JP S63239294A
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敏雄 山田
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規アデノシン誘導体及びその薬学的に許容さ
れる塩、並びに該化合物を有効成分として含有する医薬
組成物に関する。
（従来の技術） 脳卒中、心臓病は我が国における死因の上位を占める主
疾患であるが、その背景の最も重要な因子として高血圧
が挙げられる。高血圧の頻度は年齢が進むにつれて高く
なり、我が国では国民総人口の約２０％が高血圧症であ
ると推定されている。このように非常に多数の高血圧症
の患者が存在するため、降圧利尿剤、交換神経抑制剤、
末梢神経拡張剤、カルシウム拮抗剤、レニン・アンジオ
テンシン系遮断剤など種々の抗高血圧薬が開発され使用
されているが、例えば交換神経抑制性の降圧剤等では、
易疲労性、活動低下、脳潅流障害、脳虚血等の種々の症
状を誘因する徐拍等の副作用が現れることがあり、より
安全性の高い有効な降圧剤の開発が望まれている。
本発明者らは有効で安全性が高く且つ経口投与可能な血
圧降下作用を有する化合物を探究するうち・本発明アデ
ノシン誘導体が優れた血管拡張降圧作用を有することを
見出し本発明を完成した。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的体、優れた血圧降下作用を有する新規アデ
ノシン誘導体又はその薬学的に許容される塩、並びに該
化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する
ことにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明アデノシン誘導体は下記一般式（りで表される化
合物である。
〔式中、Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒｓは各々同−若しくは異な
って水素又は低級アルキル基を表し、Ｘは水素、低級ア
ルキル基、アミノ基又はハロゲンを表し、Ｙは水素又は
低級アルキル基を表す、〕上記一般式（１）において、
Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒｓは各々同−若しくは異なって水素
又は低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ
チル、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル等の直鎖又は分枝状の
炭素数１乃至５のアルキル基を表す。
Ｘは水素、低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅ
ｅ−ブチル、ｔａｒ　ｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ｔｅｒｋ−ペンチル等の直鎮又は
分枝状の炭素数１乃至５のアルキル基、アミノ基或いは
弗素、塩素、臭素、沃素等のハロゲンを表す。
Ｙは水素又は低級アルキル基、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５
ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、インペン
チル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル等の直鎖又は
分枝状の炭素数１乃至５のアルキル基を表す。
本発明アデノシン誘導体は、前記一般式（１）で表され
る化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例えば、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、バ
リウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニウム等と
の金属塩、アンモニア、有機アミン等との塩が挙げられ
る。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明アデノシン
誘導体より製造でき、或いは相互に変換することができ
る。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのｄｌ一体、ｄ一体及び！一体のいずれをも
包含する。
次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。
（１）例えば、本発明化合物はアデノシン或いは２位が
低級アルキル基、アミノ基又はハロゲンで置換されたア
デノシン誘導体をアルキル化剤で処理することにより、
糖部分の２位若しくは３位を０−アルキル化して製造す
ることができる。
上記０−アルキル化におけるアルキル化剤としては、ジ
アゾエタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン、ジアゾブ
タン等のジアゾパラフィン頻などが使用でき、その際の
溶媒としては、反応を阻害しない適当な溶媒、例えば１
，２−ジメトキシエクン等を用いるのが好ましい。
該反応は、（）塩化スズ等の触媒を用い、室温で数分間
乃至数時間反応させるか、ｉｉ）原料のアデノシン誘導
体をおよそ８０℃の熱水に溶解し、ジアゾパラフィン等
のアルキル化剤を添加して数時間乃至１日間反応させる
ことにより行うことができる。
（２）又、糖部分の３位と５位をテトライソプロピルジ
シロキサン（ＴＩＰＤＳ）で保護することにより、２位
を選択的に０−アルキル化する方法がある。
この方法では、６−クロロプリン−９−リボシド類と１
．２−ジクロロ−１，Ｌ、３．３−テトライソプロピル
ジシロキサン（ＴＩＰＤＳＣＩｚ）を室温で数時間攪拌
し、糖の３位と５位をＴ　（ＰＤＳで保護した後、酸化
銀（１）等の触媒存在下ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等
のアルキル化剤で処理することにより２゛−Ｏ−アルキ
ル化することができる。
上記アルキル化反応が完了した後、常法に従ってアンモ
ニア又はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン
、ブチルアミン等のアルキルアミンを用いてプリンの６
位をアミノ化又はアルキルアミノ化し、次いで、保護基
であるＴＩＰＤＳを脱離することにより本発明化合物を
得ることができる。
（３）同様に、糖部分の２位と３位をイソプロピリデン
で保護することにより、５位を選択的にＯ−アルキル化
することもできる。即ち、６−クロロプリン。
９−リボシド類と２．２−ジメトキシプロパンをｐ−ト
ルエンスルホン酸等の触媒存在下にて室温で数時間反応
させてイソプロピリデン化できる。
ＴＩＰＤＳの場合と同様に、アルキル化剤で５″−〇−
アルキル化した後、常法に従ってプリンの６位をアミノ
化又はアルキルアミノ化し、次いで、イソプロピリデン
基をギ酸処理等の常法に従って脱保護することによって
本発明化合物を得ることができる。
得られた本発明化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、融点、元素分析、
ＩＲ，ＮＭＲ，ＵＶ、マススペクトル等により同定を行
った。
（実施例） 以下に、実施例により本発明の詳細な説明する。
実施例１゜ 〔方法１〕アデノシン１０ｇをｌ　ｍｍｏ　ｌ　ｅ塩化
スズ・２水和物／メタノール溶液２１に懸濁し、０．４
〜０．５Ｍジアゾメタン／１．２−ジメトキシエタン溶
液５０〇−を攪拌しつつ加えた。室温で２時間攪拌した
後、減圧下濃縮乾固した。得られた生成物をイオン交換
カラムを用いて分離精製し、エタノールより再結晶して
、２”−〇−メチルアデノシン（化合物１）及び３°−
０−メチルアデノシン（化合物２）を得た。
〜化合物１〜 収率：　　３３．５％ 融点：　　２０５．５−２０６　　℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（δＰＰ”ｔ　　ｏｔｏ）　　　：３．
４３（３１１，ｓ）、　３．９３（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−
２，４，１２，７１１ｚ）。
３．８６（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−２，９，１２，７Ｈｚ）
、　４．２６（Ｉｌｌ、ａ＋）。
４．４０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−５，９，５，９１１ｚ）、
　４．５６（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−４，９，５，’９１１ｚ）、　６．０１（１１１，
ｄ、Ｊ−５，９１１ｚ）、　８．０１（ＩＨ，ｓ）、　
８．２０（ＩＨ，ｓ）〜化合物２〜 収率：　　４３．４％ 融点：　　１７７．５−１７８　　℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ’　（δｐｐｔｓ、　ＤｔＯ）　　：３
．５４（３Ｈ，ｓ）、　３．８３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−２
，９，１３，２１１ｚ）。
３．９４（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−３，４，１３，２Ｈｚ）
、　４．１１（Ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ−４，４，４，４１１２）、　４．３７（ＩＩＩ、ｍ
）、　４．８７（ＩＩＩ、ｄｄ。
Ｊ−５，９，５，９Ｈｚ）、　６．００（Ｉｌｌ、ｄ、
Ｊ−５，９Ｈｚ）、　８．１１（ＩＩＩ、ａ）、　８．
２５（０１，ｓ）〔方法２〕アデノシン５ｇを８０℃の
熱水１６０−に溶かし、ジアゾメタン／１．２−ジメト
キシエタン溶液５００−を攪拌しつつ加えた。攪拌しな
がら室温まで冷却した後、これを減圧下ｍ縮乾固した。
ＯＤＳカラムで原料のアデノシンを除去し、化合物１と
化合物２の混合物２．６ｇを得た（収率４９．４％）。
上記混合物をイオン交換カラムを用いて分離精製して、
化合物１及び化合物２を得た。
実施例２゜ ｉ）Ｌｏｇのイノシンを後述の実施例１３のｉ）及びｉ
ｉ）と同様の処理を行い、１２ｇの６−クロロ−９−（
２，３゜５−０−トリアセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−９■−プリンを得た（収率７８％）。
ｉｉ）上記生成物に２０％アンモニア／メタノール溶液
２００−を加え室温で４時間攪拌した０反応終了後、減
圧上濃縮し酢酸エチルを加え、６−クロロ−９−β−Ｄ
−リボフラノシルー９Ｈ−プリン５．６ｇを結晶として
析出させて得た（収率６９％）。
ｉｉｉ）４ｇの６−クロロ−９−β−０−リボフラノシ
ル−９１１−プリンを７０艷のピリジンに懸濁させ、４
．５ｇのＴＩＰＤＳ−Ｃｈを加え室温で２時間攪拌した
。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより情製し、
６−クロロ−９−（３，５−０−Ｔ　Ｉ　Ｐ　Ｄ　Ｓ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−９１１−プリン６．８ｇを
得た（収率９２％）。
ｉｖ）上記生成物２ｇを７０−のベンゼンに溶解し、ヨ
ウ化エチルＴＯ，ｄ及び酸化ＳＮ（ｒ）３ｇを加え加熱
還流した。３０分毎に反応物を調べて、ヨウ化エチルと
酸化銀（１）を適宜加えた０反応終了後、濾過してヨウ
化銀を除去しｔＭｍ乾固した。残渣を７０％アンモニア
／メタノール溶液に溶解し、オートクレーブにて８０℃
６時間加熱した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、１．８ｇの２°−０−エチル−３°、５
°−０−ＴＩＰＤＳ−アデノシンを得た。
■）上記生成物１．５　ｇ、フッ化カリウムＩｇ及び塩
化テトラエチルアンモニウム３．７ｇを含水アセトニト
リル６５−に溶解し、室温で１５時間攪拌した０反応液
を脱塩した後、イオン交換カラムで精製して、５７５■
の２°−０−エチルアデノシン（化合物３）を得た（収
率６８％）。
’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　０１０）　　：１．０９（
３Ｈ，ｄｄ、Ｊ−６，８，６，８！Ｉｚ）、　３．５２
−３．７２（２１１，ｍ）。
３．８４（１）！、ｄｄ、Ｊ−３．４．１２．７ｔｌｚ
）、　３．９１（Ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ−２，９，１２，７１１ｚ）、　４．３Ｈ１１１，ｍ
）、　４．５６（１１１，ｄｄ。
Ｊ−３，４，５，４！Ｉｚ）、　４．６４（ｌｆｌ、ｄ
ｄ、Ｊ＝５．４．６．４１１ｚ）。
６．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−６，４１１ｚ）、　８．２５
（ＩＩＩ、ｓ）、　８．３４（ＩＩＩ、ｓ）ヨウ化ブチ
ルを用い、同様の方法により２°−０−ブチル化を行い
、２°−〇−〇−ブチルアデノシン（化合物４）を得た
。
’ＩＩ−ＮＭ！＋　（δＰＰ”＋　ＤｔＯ）　　：０．
６４（３１１，ｔ、Ｊ−７，３１１ｚ）、　１．０５（
２１１，ｍ）、　１．３４（２１！。
ｍ）、　３．４７（ＩＩＩ、ｍ）、　３．６４（ＩＩＩ
、ｍ）、　３．８４（Ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ−３，４，１２，７１１ｚ）、　　３．９２（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ−２，９，１２，７１１ｚ）。
４．３２（ＩＩＩ、ｎ）、　　４．５３（Ｉｌｌ、ｄｄ
、Ｊ□２．４．　５．４Ｈ２）。
４．６２（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−５，４，６，８Ｈｚ）、
　　６．０８（ＩＩ（、ｄ。
Ｊ−６，８１１ｚ）、　　８．２４（１Ｂ、ｓ）、　　
８．３４（１１１，ｓ）実施例３゜ 〔方法１〕 １）５−アミノ−１−β−０−リボフラノシル−４−イ
ミダゾールカルボキサミドロｇをＩＮナトリウムエトキ
シ′　ド２５０−に溶かし、酢酸エチル２０ｔｄを加え
た後１２０℃で３時間加熱した０反応液を中和した後脱
塩し、無水酢酸７０−及びピリジン７０−を加え１２時
間室温で攪拌した。溶媒を減圧下溜去し、２−メチル−
２°、３°。
５”−０−トリアセチルイノシン９ｇを得た（収率９５
％）。
１ｉ）１０．３ｇの上記生成物をクロロホルム１４０艷
に溶かし、１４＋ＩＬｅの塩化チオニル及び３．５−の
ジメチルホルムアミドを加え２時間加熱還流した０反応
液を氷水中に注ぎこみクロロホルム層を分取し、中性に
なるまで水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後
溶媒を溜去し、６−クロロ−２−メチル−９−（２，３
，５−０−）リアセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
９１１−プリン９．５ｇを得た（収率８８．７％）。
ｉｉｉ　）次いで、２０％アンモニア／メタノール１５
０−に溶かし、オートクレーブにて７０℃で８時間加熱
した。
減圧下にで乾燥した後、脱塩して５．５ｇの２−メチル
アデノシンを得た（収率８７．９％）。
ｉｖ）実施例１の〔方法１〕と同様にして２−メチルア
デノシンをメチル化して、１．８ｇの２．２°−０−ジ
メチルアデノシン（化合物５）及び２．９ｇの２，３゛
−ジメチルアデノシン（化合物６）を得た。
〜化合物５〜 収率：　　３４．３％ 融点：　　１６９−１７０　　℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＤｔＯ）　　：２．４７（
３１１，ｓ）、　３．３９（３１１，ｓ）、　３．８３
（ＩＩＩ、ｄｄ。
Ｊ−２，４，１２，７１１ｚ）、　３．９１（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ−２，４，１２，７１１ｚ）。
４．３２（ＩＩＩ、１１＋）、　４．５２（ＩＩＩ、ｄ
ｄ、Ｊ＝４．９．６．８１１ｚ）。
４．６０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−２，０，４，９Ｈｚ）、　
６．０５（ＩＩＩ、ｄ。
Ｊ−６，８１１ｚ）、　８．２１（ＩＨ，ｓ）〜化合物
６〜 収率：　　５５．２％ 融点：　　２０３−２０３．５　　℃ ’＋１−ＮＭＲ（δＰｐＨ＋　ｎ、ｏ）　　：２．５０
（３１１，ｓ）、　３．５５（３１１，ｓ）、　３．８
４（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−２，９゜１２．７１１ｚ）、　
３．９６（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝２．４．１２．７１１ｚ
）、　４．１３（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−２，９，５，４１
１ｚ）、　４．４２（ＩＩＩ、ｍ）、　４．９１、　（
ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝５．４．６．４１１ｚ）、　６．０
０（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝６．４１１ｚ）。
８．２３（１１１，ｓ） 〔方法２３１０ｇの５−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラ
ノシルー４−イミダゾールカルボニトリルを２０％アン
モニア／メタノール溶液に溶解し、アセトニトリル１０
−を加え１８０℃で５時間加熱した。溶媒を溜去してシ
リカゲルカラムで精製した後、メタノールより再結晶し
４．２ｇの２−メチルアデノシンを得た（収率３５．９
％）。
以下、前記〔方法１〕と同様に０−メチル化を行い化合
物５及び化合物６を得た。
実施例４゜ アセトニトリルの代わりにイソブチルニトリルを用い、
実施例２〔方法２〕と同様にして、２−イソプロピル−
２°−〇−メチルアデノシン（化合物７）及び２−イツ
プロビル−３″−〇−メチルアデノシン（化合物８）を
得た。
〜化合物７〜 ’ＩＩ−ＮＭＲ（δｐｐ帽ＤｚＯ）　　：１．２５（６
１１，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）、　２．９９（１８，ｓｅｐ、
、Ｊ−７Ｈｚ）。
３．３９（３１１，ｓ）、　３．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
−３，３，１２，９Ｈｚ）。
３．９１（１１，ｄｄ、Ｊ＝２．６．１２．９１１ｚ）
、　４．２９（ＩＨ，ｍ）。
４．５８（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−４，９，６，４１１ｚ）
、　４．６３（ＩＩＩ、ｄｄ。
Ｊ−２，４，４，９１１ｚ）、　６．０７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝６．４Ｈｚ）〜化合物８〜 ’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　　ＤｔＯ）　　：１．３５
（６１１，ｄ、Ｊ−６，９Ｈｚ）、　３．１４（１１１
，ｓｅｐ、、Ｊ＝６．９１１ｚ）。
３．５４（３１１，ｓ）、　３．８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
−４，１，１２，８Ｈｚ）。
３．９４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−３，０，１２，８１１ｚ）
、　４．２４（Ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ−５，４，５，４１１ｚ）、　４．３６（ＩＩＩ、ｍ
）、　５．０３（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−５，４，５，４１１ｚ）、　６．０８（１１１，ｄ
、Ｊ−５，４Ｈｚ）。
８．３４（ＩＨ，ｓ） 実施例５゜ ６−クロロ−２−メチル−９−β−ローリボフラノシル
−９１１−プリンを実施例２の方法と同様にＴ　Ｉ　Ｐ
ＤＳ化し、ヨウ化エチルを用いて２°位を０−エチル化
した後、アンモニアで処理して６位をアミノ化した。脱
保護して２−メチル−２”−０−エチルアデノシン（化
合物９）を得た。
’Ｉｔ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＤｚＯ）−：１．０７（
３Ｈ，ｄｄ、Ｊ−６，８，６，８１１ｚ）、　２．５２
（３１１，ｓ）。
３．３８（３Ｈ，ｓ）、　３．４８−３．５７（ＩＩＩ
、＋ａ）、　３．６４−３．７３（ＩＩＩ、ｍ）、　　
３．８６（１１１，ｄｄ、Ｊ−２，９，１２，７Ｈｚ）
、　　３．９４（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−２，４，１２，７
１１ｚ）、　４．３５（ＩＩＩ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．０゜
２．４．２．９Ｈ２）、　４．５９（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ
−２，０，４，９１１ｚ）。
４．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９．７．３１１ｚ）、
　６．０７（ｉｌｌ、ｄ。
Ｊ−７，３１１ｚ）、　８．２５（ＩＩＩ、ｓ）ヨウ化
ブチルを用い、同様の方法により２°−〇−ブチル化を
行い、２−メチル−２′−〇−ｎ−ブチルアデノシン（
化合物１０）を得た。
’Ｉｔ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　　：０、
’７９（３１１，ｔ、Ｊ−７，３１１ｚ）、　１．２２
（２Ｈ，ｑＬ、Ｊ−７，３゜７．３Ｈｚ）、　１．３９
（２１１，ｄａｔ、Ｊ＝７．３．７．３．７．３１１ｚ
）。
２．５６（３１１，ｓ）、　３．３３（１１１，ｍ）、
　３．４７（１１１，ｗ）、　３．７４（ＩＨ，ｄｄｄ
、Ｊ＝１．５．１３．７．１４．２Ｈｚ）、　３．９６
（ｉｌｌ。
ｄｄｄ、Ｊ−１，５，２，０，１３，７１１ｚ）、　４
−３５（ＩＨ＋＋ｗ）＋４．５Ｈ１１（、ｄ、Ｊ＝４．
４１１ｚ）、　４．７８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．４゜７
．８１１ｚ）、　５．６４（２１１，ｂｒｓ、０．０消
失）、　５．７８（１）１．ｄ。
Ｊ−７，８１１ｚ）、　７．０２（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−
２，０，１４，２１１Ｚ。
０．０消失）＋　７．７４（Ｉｌｌ、ｓ）実施例６゜ １．５ｇの６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシルー
９１１−プリンニ、１４艷の２．２−ジメトギシプロパ
ン、１６−のアセトン及び１．３８のｐ−）ルエンスル
ホン酸を加え、室温で２時間攪拌し、６−クロロ−９−
（２，３−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノ
シル）−９Ｈ−プリンを得た。
反応液を乾固し、クロロホルム／水で分配、クロロホル
ム層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を溜去した後、残渣を３０−のアセトンに溶かし、
３０−のヨウメチル及び１．２ｇの酸化銀を加え、実施
例２のｉｖ）と同様の処理を行い、５°−０−メチル−
２′、３”−〇−インプロピリデンアデノシンを得た。
濾過した後、乾固し、２０％アンモニア／メタノールに
溶かしてアミノ化した。溶媒を溜去後、９０％ギ酸を加
え、室温で３０分間攪拌し脱保護した。減圧上乾固し、
エタノールより再結晶し、１．１ｇの５°−Ｏ−メチル
アデノシン（化合物１１）を得た。
’ＩＩ−ＮＭＲ（δＰＰｌ１＋　ＤｚＯ）　　：３．４
３（３１，ｓ）、　３．７１−３．８２（２Ｈ，ｍ）、
　４．３３（１１１，ｍ）。
４．４３（ｌｔｌ、ｄｄ、Ｊ−５，４，５，４Ｈｚ）、
　４．７８（１１１，ｄｄ。
Ｊ−５，４，５，４１１ｚ）、　６．１２（１Ｂ、ｄ、
Ｊ＝５．４１１ｚ）、　８．３１（ＩＩＩ、ｓ）、　８
．４１（ＩＩＩ、ｓ）ヨウ化ブチルを用い、同様の方法
により５°−０−ブチル化を行い、５’−０−ｎ−ブチ
ルアデノシン（化合物１２）を得た。
’ＩＩ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ５ＯＤ）０．９４（
３１１，Ｌ、Ｊ−７，３１１ｚ）、　１．４１（２１１
，ｑＬ、Ｊ−７，３゜７．３１１ｚ）、　１．６０（２
１１，ｔｔ、Ｊ＝７．３．７．３１１ｚ）、　３．．５
４（２１１，ｍ）、　３．６６（ＩＩＩ、ｄｄ、ＪＪ、
４．１１．２Ｈ２）、　３．７８（ｌｔｌ、ｄｄ、Ｊ−
２，９，１１，２１１２）、　４．１９（１１−１，ｍ
）、　４．３４（１８，ｄｄ、Ｊ−４，９，４，９１１
ｚ）、　４．５５（１１１，ｄｃｌ、Ｊ−４，４゜４．
９１１ｚ）、　６．０５（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝４．４１１
ｚ）、　８．１９（１１１，ｓ）。
８．４０（ＩＩＩ、ｓ） 実施例７゜ 実施例１　〔方法１〕と同様の方法で、５°−０−メチ
ルアデノシンをジアゾメタンでメチル化した後、イオン
交換カラムで分離し、２°、５°−０−ジメチルアデノ
シン（化合物１３）及び３°、５°−０−ジメチルアデ
ノシン（化合物１４）を得た。
〜化合物１３〜 ’）Ｉ−ＮＭＲ（δｆｌｐｆｆｌ、　［１ｚｏ）　　：
３．４１（３Ｈ，ｓ）、　３．４６（３Ｈ，ｓ）、　３
．６７−３．７６（２Ｈ，ｍ）。
４．２７（１８，ｍ）、　４．４０（１０，ｄｄ、Ｊ−
４，４，４，９Ｈ２）。
４．５２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９．５．４１１ｚ）、
　６．０７（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝５．４１１ｚ）、　８．１０（ＬＨ，ｓ）、　８．
２６（ＩＬｓ）〜化合物１４〜 ’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐ＋ａ、　ＤｚＯ）　　：３．４２
（３１１，ｓ）、　３．４７（３１１，ｓ）、　３．６
８−３．７７（２１１，ｍ）。
４．３０（ＩＨ，ｍ）、　４．５０（Ｉｌｌ、ｃｌｄ、
Ｊ＝４．９．　Ｅｉ、４１１ｚ）。
４．５７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．４．４．９Ｈｚ）、　
６．２（Ｉｌｌ、ｄ。
Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　８．２３（ＩＩＩ、ｓ）、　８．
３５（Ｉｌｌ、ｓ）実施例８゜ 実施例６と同様の方法で、６−クロロ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシルー９１！−プリンをイソプロピリデン化し
、ヨウ化メチルを用いて５°位をＯ−メチル化した。ア
ンモニアにより６位をアミノ化した後、脱保護して２．
５゛−０−ジメチルアデノシン（化合物１５）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　　ＤｚＯ）　　：２．５５
（３Ｈ，ｓ）、　３．４１（３Ｈ，ｓ）、　３．７３−
３．７８（２Ｈ，ａ＋）。
４．３２（ＬＩＬ＋ｍ）、　　４．４２（ｉｌｌ、ｄｄ
、Ｊ−４，９，４，９１１ｚ）。
４．７７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−４，９，４，’９１１ｚ）
、　　６．０７（ＩＨ，ｄ。
Ｊ−４，９Ｈｚ）、　　８．２５（ＩＩＩ、ｓ）ヨウ化
ブチルを用い、同様の方法により５゛−０−ブチル化を
行い、２−メチル−５″−Ｑ−ｎ−ブチルアデノシン（
化合物１６）を得た。
−トＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤ５ＯＤ）　　：０．９５
（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ）、　１．４０（２８，ｑ
ｔ、Ｊ＝７．３゜７．３１１ｚ）、　１．６０（２１１
，ｔｔ、Ｊ−７，３，Ｔ、３１１ｚ）、　２．５１（３
１１，ｓ）、　３．５０−３．７０（３ＨＩ１１）、　
３．７８（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−２，９，１０，７１１ｚ）、　４．１７（１）１．
ｍ）、　４．３４（Ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ−４，９，４，９１１ｚ）、　４．５２（ＩＩＩ、ｄ
ｄ、Ｊ＝４．４．４．９１１ｚ）。
６．００（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝４．４１１ｚ）、　８．Ｌ
Ｌ（ＩＩＩ、ｓ）実施例９゜ 実施例２と同様の方法で、６−クロロ−９−β−Ｄ−リ
ボフラノシルー９１１−プリンをＴ　Ｉ　ＰＤＳ化し、
２°−〇−メチル化した後、メチルアミンを用いて６位
をメチルアミノ化し、Ｎ’、２°−０−ジメチルアデノ
シン（化合物１７）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＤｚＯ）　　：３、ＧＯ（
３１１，ｓ）、　３．４０（３ｔｌ、ｓ）、　３．８１
（Ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ−３，４，１２，７Ｈ２）、　　３．８９（ｌＨ，ｄ
ｄ、Ｊ・２．９゜１２．７８Ｚ）、　　４．２６（ＩＨ
，ｄｄｄ、Ｊ−３，４，３，４，２，９ｔｌｚ）。
４．４４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５，４，６，４１１ｚ）、
　　４．５７（１）１．ｄｄ。
Ｊ−３，４ｒ　　５．４Ｈｚ）、　　６．０３（ＩＩＩ
、ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ）、　　８．１０（ＩＨ，ｓ）、
　　８．１９（ＩＨ，ｓ）同様にして、メチルアミンの
代わりにブチルアミンを用いて、Ｎｊｎ−ブチル−２′
−〇−メチルアデノシン（化合物１８）を得た。
’ＩＩ−ＮＭＲ（δｐｐａ＋、　ＣＤＣｌ５）　　：０
．９５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３Ｈｚ）、　１．４３（２
１１，ｑｔ、ＪＰ？、３゜７．３Ｈｚ）、　１．６５（
２８，ｔｔ、Ｊ＝７．３．７．３１（ｚ）、　３．３２
（３＋１．ｓ）、　３．６０３１＋、ｍ）、　３．７３
（１１１４）、　３．９４（ＩＬｍ）、　４．３３（１
Ｂ、ｍ）、　４．５７（ＬＨ，ｄ、Ｊ−４，４１１ｚ）
、　４．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．４．７．８Ｈｚ）
、　５．８１（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７，８１１ｚ）。
５．９３（ＩＨ，ｂｒｓ、ＤｇＯ消失）、６．９６（Ｈ
ｌ、ｂｒｓ、　ＤｚＯ消失）、　７．７４（ＩＨ，ｓ）
、　８．３２（ＩＨ，ｓ）実施例１０゜ 実施例６と同様の方法で、６−クロロ−９−β−Ｄ〜リ
ボフラノシルー９■−プリンをイソプロピリデン化し、
５゜−０−メチル化した後、メチルアミンを用いて６位
をメチルアミノ化し、Ｎ”、５°−０−ジメチルアデノ
シン（化合物１９）を得た。
’ＩＩ−ＮＭＲ（δｐｐａ＋、ＤｚＯ）　　：３．０５
（３Ｈ，ｓ）、　　３．４０（３Ｂ、ｓ）、　　３．６
８−３．７９（２１１，ｌ１１）。
４．２９（０１，＋＋）、　　４．３８（ｌｔｌ、ｄｄ
、Ｊ−４，９，５，４Ｈｚ）。
４．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，９，５，４Ｈｚ）＋　
　６．０３（ＩＩＩ、ｄ。
Ｊ−４，９Ｈｚ）、　　８．１７（ＩＩＩ、ｓ）、　　
８．２３（１）１．ｓ）同様にして、メチルアミンの代
わりにブチルアミンを用いて、Ｎ’−ｎ−ブチル−５°
−０−メチルアデノシン（化合物２０）を得た。
’ＩＩ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＣＤＣｈ）　　：０．９
５（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，３１１ｚ）、　１．４４（２１
１，ｑｔ、Ｊ＝７．３゜？、３１１ｚ）、　１．６６（
２Ｈ，ｔｔ、Ｊ＝７．３．７．３ｔｌｚ）、　３．３３
（３Ｈ，ｓ）、　３．５４−３．６８（４ＬＩ１１）、
　４．３５−４．４５（３１１，’ｍ）。
５．８７（ＩＩＩ、　ｂｒｓ、　ＤｚＯ消失）、　５．
９３（１１１，ｄ、Ｊ−５，９１１ｚ）。
８．００（ＩＨ，ｓ）、　８．２８（ＩＩＩ、ｓ）実施
例１１゜ 以上の実施例の方法に従い、６−クロ０．２−メチル−
９−β−Ｄ−リボフラノシルー９１１−プリンをＴＩＰ
ＤＳ化又はイソプロピリデン化した後、２°位又は５”
位をアルキル化した０次いで、アンモニア又はアルキル
アミンで６位をアミノ化又はアルキルアミノ化し、脱保
護して以下の化合物を得た。
２、Ｎ″、２″−〇−トリメチルアデノシン（化合物２
１）’Ｈ−ＮＭＲ（δＰｌ’ｌｌ＋　ｏ、ｏ）　　；２
．４０（３Ｈ，ｓ）、　２．９７（３１＋、ｓ）、　３
．３７（３１１，ｓ）、　３．８１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−
２，９，１２，７Ｈｚ）、　　３．９０（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ−２，９゜１２．７Ｈｚ）、　　４．２９（ＬＨ，ｍ
）、　　４．４４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，９゜６．８Ｈ
ｚ）、　　４．５７（ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ−２，４，４，
９Ｈｚ）、　　５．９６（ｌｆｌ、ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ
）、　　８．０６（ＩＩＩ、ｓ）２、Ｎもジメチル−２
°−０−エチルアデノシン（化合物’Ｈ−ＮＭＲ（δｐ
ｐ■、　ＤｔＯ）　　：１．０５（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ−６
，８，６，８１１ｚ）、　２．５０（３Ｈ，ｓ）。
３．０９（３１１，ｓ）、　３．３７（３１１，ｓ）、
　３．４６−３．７４＜２Ｈ，耐。
３．８５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，９Ｈｚ、　１３．２Ｈ
ｚ）、　３．９３（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−２，４，１３，２ｔｌｚ）、　４．３４（１１１，
ｍ）、　４．５６（Ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ−１，５，４，９Ｈｚ）、　４．６３（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ−５，４，６，８Ｈｚ）。
６．０２（１１１，ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ）、　８．１５
（ｉｌｌ、５）Ｎ６−〇−ブチルー２，２°−Ｏ−ジメ
チルアデノシ″／（化合物２３） ’Ｉｔ−ＮＭＲ（δｐｐ＋ｗ、　ＣＤＣｌ５）　　：０
．９４（３Ｌ　ｔ、Ｊ＝７．３１１ｚ）、　１．４３（
２）１．ｑｔ、Ｊ−７，３゜７．３Ｈｚ）、　１．６３
（２１１，ｔｔ、Ｊ−７，３，７，３Ｈｚ）、　２．５
４（３Ｈ，ｓ）、　３．３２（３Ｈ，ｓ）、　３．６２
（２Ｈ，ｍ）、　３．７４（ＩＩＩ。
ｍ）、　３．９５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１，５，１２，７
１１ｚ）、　４．３３（ＬＨ。
＋ｗ）、　４．５６（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、
　４．７４（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ−４，４゜７．８１１ｚ
）、　５．７７（Ｈｌ、ｄ、Ｊ−７，８１１ｚ）、　５
．７９（Ｉｌｌ、ｂｒｓ。
ＤｚＯ消失）、　７．３３（ＩＩＩ、ｂｒｓ、Ｄ、Ｏ消
失）、　７．６６（ＩＩＩ、ｓ）２、Ｎ”、５”−〇−
トリメチルアデノシン（化合物２４）’１１−ＮＭＲ（
δＰＰＩＩＩ　Ｄｇｏ）　　：２．５２（３Ｈ，ｓ）、
　３．１０（３Ｈ，ｓ）、　３．４１（３ｔｌ、ｓ）、
　３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ）、　４．３０（ＩＩ
Ｉ、ｍ）、　４．４０（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−４，９，４，９Ｈｚ）、　４．７２（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝４．９．４．９１１ｚ）。
６．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，９＋１ｚ）、　８．２０
（Ｉｔｌ、ｓ）　。
Ｎ’−ｎ−ブチル−２，５’−０−ジメチルアデノシン
（化合物２５） ’）Ｉ−＃１ＭＩ？　（δｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　　
：０．９５（３８，ｔ、Ｊ−７，３１１ｚ）、　１．４
３（２１１，ｑｔ、Ｊ−７，３゜７．３１１ｚ）、　１
．６４（２ｔｌ、ｔｔ、Ｊ＝７．３．７．３１１ｚ）、
　２．５２（３１１，ｓ）、　３．５−３．７（４１１
，ｍ）、　４．３−４．４（３１１，ａ＋）。
５．７７（Ｉｔｌ、ｂｒｓ、ＤｘＯ消失）、　５．８７
（１ｆ１．ｄ、Ｊ−５，９Ｑｚ）。
７．９１（ＩＪＩ、ｓ） 実施例１２゜ １ｇの２．２’−０−ジメチルアデノシン（化合物５）
を５−のジメチルホルムアミドに溶かし、２−のヨウ化
メチルを加え３０乃至４０℃で攪拌した。溶媒を溜去し
、５１．１の０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を５−加え
、１００℃で７５分間加熱した。中和後、疎水性カラム
で脱塩した後、メタノールより結晶化し、２．Ｎｈ、２
’−０−トリメチルアデノシン（化合物２１）を得た。
同様にして、２．３’−０−ジメチルアデノシンを原料
にして、２．Ｎ６，３’−０−トリメチルアデノシン（
化合物２６）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐ＋ｗ＋　ＤｚＯ）　　：２．４６
（３Ｈ，ｓ）、　３．０５（３Ｈ，ｓ）、　３．５６（
３１１，ｓ）、　３．８４（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝３．４
．１２．７Ｈｚ）、　３．９６（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−２
，０゜１２．７＋１ｚ）、　４．１１（ＬＨ，ｍ）、　
４．４１（０１，ｍ）、　４．８６（ＩＨ，ｔ−１ｉｋ
ｅ、Ｊ−５，９Ｈｚ）、　５．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５
，９１１ｚ）。
８．１０（ＩＩ、ｓ） 実施例１３゜ ｉ）グアノシン４５ｇに無水酢酸５００ｍｔ及びピリジ
ン５００−を加え１２時間室温で攪拌した後、結晶を濾
別し水で洗浄した。濾液及び洗液は合わせて減圧上濃縮
した。析出した結晶を濾別し、先の結晶と合わせ６０．
２ｇの２１，３″、５’−０−トリアセチルグアノシン
を得た（収率９４６４％）。
１ｉ）２°、３°、５’−０−）リアセチルグアノシン
５５ｇにオキシ塩化リン３７５ＴｎｆＬ及びジエチルア
ニリン２０＋ｄを加え３分間加熱還流した０反応終了後
、減圧下１００ｔａｌ！に濃縮し、氷水に注ぎこみジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロエタン暦を中性になる
まで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。シ
リカゲルカラムで精製した後、減圧上濃縮し４０ｇの６
−クロロ−２−アミノ−９−（２，３，５−０−トリア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリンを得
た（収率６９％）。
１ｉｉ）　　４．５ｇの上記生成物を冷塩酸４０ｍ１に
溶解し、３−の水に溶かした亜硝酸ナトリウム１．０５
　ｇを攪拌下徐々に加えた０反応終了後、冷アンモニア
水で中和し、ジクロロエタンで抽出した。ジクロロエタ
ン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮乾固して２
゜６−ジクｔｌｌｌ　ｔ）−９−（２，３，５−０−）
す７−１’−Ｆ−ルーβ−Ｄ−リホフラノシル）−９Ｈ
−プリンを得た。
ｉｖ）上記の生成物残渣を１００−の２０％アンモニア
／メタノール溶液に溶解し、オートクレーブにて７０℃
で８時間加熱して２−クロロアデノシンを得た。
■）以下、実施例１の〔方法ｌ〕と同様にして２−クロ
ロアデノシンをメチル化して、２−クロロ−２°−０−
メチルアデノシン（化合物２７）及び２−クロロ−３°
−０−メチルアデノシン（化合物２日）を得た。
〜化合物２７〜 ’Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ＤｔＯ）　　：３．４３（
３１１，ｓ）、　３．８４（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ−３，４
，１３，２Ｈｚ）。
３．９２（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ−２，５，１３，２Ｈｚ）
、　　４．３０（ＩＩＩ、ａ）。
４．５０（１１１，ｄｄ、Ｊ−６，８，４，９１１ｚ）
、　４．６０（ＩＩＩ、ｄｄ。
Ｊ−３，４，４，９１１ｚ）、　６．０５（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ−６，８１１ｚ）。
８．２８（ＩＩＩ、ｓ） 〜化合物２８〜 Ｉｌｌ−ＮＭＲ（δＰ９１１ｔ　　ｏ、ｏ）　　：３．
５３（３Ｈ，ｓ）、　　３．８３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３
．４．　１２．９１１ｚ）。
３．９５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−２，６，１２，９Ｈｚ）、
　　４．１２（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝５．９．　５．９Ｈｚ）、　　４．３８（１８，ｍ
）、　　４．８７（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝５．９．　５．９Ｈｚ）、　　５．９８（ＩＩＩ、
ｄ、Ｊ−５，９Ｈｚ）、　　８．２７（ＩＨ，ｓ） 実施例１４゜ ３ｇの２−アミノ−２゛−０−メチルアデノシン（実施
例１５の化合物３０）を３５−の４２％ホウフン化水素
酸に溶かした。−５℃乃至−１０℃にて１．３ｇ／１０
−の亜硝酸ナトリウム水溶液を攪拌しつつ加え１時間攪
拌した。次いで一２０℃に冷却し、５０％水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した。疏水性カラムで脱塩した後、メ
タノールより結晶化して、６９７■の２−フルオロ−２
’−０−メチルアデノシン（化合物２９）を得た（収率
２３％）。
’ＩＩ−ＮＭＲ（δｐＧ’Ｌ　ＤｇＯ）　　：３．４５
（３Ｈ，ｓ）、　３．８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３，９，
１３，２ｆｌｚ）。
３．９１（１８，ｄｄ、Ｊ＝２．９．１３．２ｆｌｚ）
、　４．２７（ＩＨ，ｍ）。
４．５０（ＩＬｄｄ、Ｊ−５，９，６，４１１ｚ）、　
４．６０（ＬＨ，ｄｄ。
Ｊ−３，４，５，９１１ｚ）、　６．０６（ｉｌｌ、ｄ
、Ｊ−６，４Ｈｚ）、　８．２９（ＩＩＩ、ｓ） 実施例１５゜ アンモニアを用いて、２−アミノ−６−クロロ−９−（
２゜３．５−０−　トリアセチル〜β−Ｄ−リボフラノ
シル）−９ドブリンの６位をアミノ化して２−アミノア
デノシンを得た。
以下、実施例１の〔方法１〕と同様にして２−アミノア
デノシンをメチル化して、２−アミノ−２’−０−メチ
ルアデノシン（化合物３０）及び２−アミノ−３°−０
−メチルアデノシン（化合物３１）を得た。
〜化合物３０〜 融点：　　１０４−１０８　　℃　（分解）’ＩＩ−Ｎ
ＭＲ（δｐｐｍ、　ＤｇＯ）　　：３．４１（３１１，
ｓ）、　３．８１（１１１，ｄｄ、Ｊ−３，４，１２，
７Ｈｚ）。
３．８８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，９，１２，７１１ｚ）
、　４．２６（Ｉｌｌ、＋ｗ）。
４．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，９，６，８Ｈｚ）、　
４．５７（ＩＩＩ、ｄｄ。
Ｊ−２，９，４，９Ｈｚ）、　５．９５（ＩＬｄｄ、Ｊ
−６，８１１ｚ）、　８．００（ＩＨ，ｓ） 〜化合物３１〜 融点：　　２２Ｂ　−２２８，５℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（δｐｐＩｌｌ　［１！ｏ）　　’３．
５２（３ｔｌ、ｓ）、　３．８０（１１１，ｄｄ、Ｊ−
３，４，１２，７Ｈｚ）。
３．９１（１１１，ｄｄ、Ｊ＝２．９．１２．７１１ｚ
）、　４．０９（ＩＩＩ、ｄｄ。
Ｊ−２，９，５，４１１ｚ）、　４．３５（ｉｌｌ、ｍ
）、　４．８７（ＩＩＩ、ｄｄ。
Ｊ−５，４，６，４１１ｚ）、　５．８９（１１１，ｄ
、Ｊ−６，４Ｈｚ）、　７．９９（１１１，ｓ） （作用） （１）急性毒性 一群４乃至８匹のｄｄＹ系雄性マウスを用いて、被検薬
（０，５％ＣＭＣ水溶液）を経口投与後７日間の死亡率
より本発明化合物の急性毒性を調べた。
結果の一例を第１表に示す。
第１表 被検薬　　　　　　Ｌ　Ｄ　＄６　（ａｇ／　ｋｇ）化
合物１　　　　　　＞２．０００ 化合物２　　　　　　＞２，０００ 化合物３　　　　７５０−１，０００ 化合物５　　　　　　５４０ 化合物９　　　　５００−１．０００ 化合物１１　　　　　　８００ 化合物１５　　　５００−１，０００ 化合物１７　　　１，０００−２，０００化合物１９　
　　　　　Ｌ３００ 化合物２１　　　　　約４００ 化合物２２　　　　　約４００ 化合物２４１，３２０ 化合物２７　　　　　約４００ 化合物２９　　　　　＞２，０００ （２）血圧降下作用 本発明化合物の血圧降下作用を自然発症高血圧ラット（
Ｓ　ＨＲ）を用いて調べた。
一群３匹のｍ性５）ＩＲ（体重３００乃至４００　ｇ　
）を１８時時間量後、被検薬（０，５％ＣＭＣ水溶液）
を経口投与し、被検薬投与前及び投与後２．４．６時間
後の血圧を測定した。
結果の一例を第２表に示す、尚、括弧内の値は投与前の
血圧に対する投与後の血圧低下率である。
第２表 （３０７（１８，２ＸＪ　　　　　　（ｂ、９Ｘ）　　
　　　　　＜６．５７．）（効果） 第２表の結果から明らかなように、経口投与においてア
デノシンは上記投与量では全く血圧を降下させないが、
本発明化合物は同量乃至その数十分の−の投与量で優れ
た血管拡張降圧作用を示す、即ち、本発明化合物は経口
投与可能な降圧剤として非常に存用である。又、アデノ
シン及び２位置換アデノシンは心拍数の低下が観察され
たが、糖の２位又は３位が０−アルキル化された本発明
化合物ではそのような副作用はみられなかった。
本発明化合物は前述のように経口投与において優れた血
圧降下作用を示し、且つ徐拍等の副作用を有さないため
、種々の高血圧症やそれによって誘因される脳出血、脳
梗塞、クモ膜下出血等の脳血管障害、欝血性心不全、心
筋梗塞、急性心臓死等の心臓病、腎不全などの種々の疾
患を治療するための薬剤として非常に有用なものである
。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、粉末、軟膏、液剤、座剤、注
射剤、吸入剤、エアゾール剤、パップ剤等の剤型に処方
することができる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例ｔ
　ハ乳ｆｆＭ　、マンニット、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セル
ロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコ
シデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保
存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或
いはカプセル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリ
ン、パラフィン、プラスチベース、単軟膏、単鉛軟膏、
親水軟膏、親木ワセリン、親水プラスチベース等と組み
合わせて軟膏とすることができる。
また本発明化合物は、乳剤性基剤、水溶性基剤等の各種
基剤と混和して坐剤を製造することができる。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば植物油
、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピ
レングリコール等の溶液、懸ｆａ液若しくは乳化液とす
ることができ、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いら
れる添加剤を加えてもよい。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物は
、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加圧型の剤
形にしてもよい。
パップ剤としては、ハツカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を０．
２乃至５，０００ｗ、好ましくは１乃至３．０００■を
経口投与することができ、又、本発明化合物を適当量含
有する単位製剤を一日１乃至数単位投与することができ
る。非経口投与（例えば注射剤）の場合、−日投与量は
、経口投与量と同量若しくは適宜に少量、例えば２乃至
１０分の１の用量レベルのものを用いるのが好ましい。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。
処方例１．　（錠剤） 成　　分　　　　　　　　　　１錠当り　（■）本発明
化合物　　　　　　　　　　２５乳　　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　１７５トウモロコシデンプン　
　　　　　４０ステアリン酸マグネシウム　　　　ＩＯ
計２５０■ 処方例２．　（カプセル剤） 成　　分　　　　　　１カプセル当り　（■）本発明化
合物　　　　　　　　　　５０乳　　　糖　　　　　　
　　　　　　　　　　２５０計３００■ 処方例３．　（吸入剤） 成　　分　　　　　　　　　１単位当り　（ｇ）本発明
化合物　　　　　　　　　　　１乳　　　［５ 計６ｇ 処方例４．　（注射剤） 成　　分　　　　　　　１アンプル当り　（■）本発明
化合物　　　　　　　　　　１０塩化ナトリウム　　　
　　　　　　通量注射用蒸溜水　　　　　　　　　　適
量全量　１　艷 処方例５．　（軟膏剤） 成　　分　　　　　　　　　　　　　重量　（ｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　　１乳化ワツクス　　　
　　　　　　　　３０白色ワセリン　　　　　　　　　
　　５０流動パラフイン　　　　　　　　　２０計　　
１０１　　　ｇ

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は各々同一若しくは異
    なって水素又は低級アルキル基を表し、Ｘは水素、低級
    アルキル基、アミノ基又はハロゲンを表し、Ｙは水素又
    は低級アルキル基を表す。〕 で表されるアデノシン誘導体及びその薬学的に許容され
    る塩。
  2. （２）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は各々同一若しくは異
    なって水素又は低級アルキル基を表し、Ｘは水素、低級
    アルキル基、アミノ基又はハロゲンを表し、Ｙは水素又
    は低級アルキル基を表す。〕 で表されるアデノシン誘導体又はその薬学的に許容され
    る塩の少なくとも一種を有効成分として含有する血管拡
    張降圧剤。
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