JPS638334A

JPS638334A - 抗原虫剤

Info

Publication number: JPS638334A
Application number: JP61149685A
Authority: JP
Inventors: Takuma Sasaki; 琢磨佐々木; Yuusuke Wataya; 有佑綿矢
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Current assignee: AGC Inc
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1986-06-27
Publication date: 1988-01-14
Anticipated expiration: 2010-03-22
Also published as: JPH0725682B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗原虫剤に関する。さらに詳しくは。

本発明はとりわけライシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉ
ａ）属、トリパノソーマ（Ｔｒ　ｉｐａｈｏｓｏｍａ）
属などに属する寄生病原原虫に起因する疾患の予防・治
療に有用な抗原虫剤に関する。

ライシュマニア症（ＬｅｉＳｈｍａｎｉａ）、トリパノ
ソーマ症（Ｔｒ　１ｐａｎｏｓｏａａ）はそれぞれ、ラ
イシュマニア属およびトリパノンーマ居に屈する寄生病
原原虫に起因する疾患であり、温帯〜熱帯の特定地方に
流行する慢性感染症である。

ライシュマニア属に属する寄生原虫としては、たとえば
焦熱病（Ｋａ　Ｉａ−ａｚａ　ｒ）の病原原虫ライシュ
マニア・ドノバニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ　ｄｏｎｏｖ
ａｎｉ）。

東洋腫（Ｏｒｉｅｎｔａｌ　ｓｏｒ、ｅ）の病原原虫ラ
イシュマニア・トロピカ（Ｌｅｉｓｈａ＋ａｎｉａ　ｔ
ｒａｐｉｃａ）、また南米のエスプンジア（Ｅｓｐｕｎ
ｄ　ｉａ）の病原原虫ライシュマニア・ブラジリエンシ
ス（Ｌｅ　ｉｓｈｍａｎ　１ａｂｒａｚｉｌｉｅｎＳｉ
ｓ）およびライシュマニア・メキシカナ（Ｌｅｉｓｂｍ
ａｎｉａ　ｍｅｘｉｃａｎａ）などが知られている。ま
たトリパノソーマ属に属する寄生原虫としては、たとえ
ばアフリカトリパノソーマ症（Ａｆｒｉｃａｎ　Ｔｒ７
ｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）の病原原虫トリパノンーマ
ーガンビエンス（Ｔｒｙｐａｎｐｓｏｍａ　ｇａｍｂｉ
ｅｎｓｅ）。

トリパノンーマ・ローデシエンス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏ
ｍａｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）が、またアメリカトリパ
フソーブ症（Ａｍｅｒｉｃａｎ　ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍ
ｉａｓｉｓ）の病原原虫トリメ／　’）　−−７−クル
ーズ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｃｒｕｚｉ）などが知
られている。

現在、これらの寄生病原原虫に起因する疾患のＮ３療剤
として使用されている薬物には、ペンタミジン（Ｐｅｎ
ｔａｍｉｄｉｎｅ）　、ペントスタン（ＰｅｎｔｏＳｔ
ａｎｅ）またアムホテリシンＢ　（ａｍｐｈｏｔｅ−ｒ
ｉｃｉｎｅ　Ｂ）　、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎ）　、
　イセチオン酸スチルバミン（Ｓｔｉｌｂａｍｉｎ　１
ｓｅｔｈｏｎａｔｅ）、トリバルサミド（Ｔｒｙｐａｒ
ｓａｍｉｄｅ）などがあるが、これらの薬物はいずれも
強い副作用を有するため。

患者は入院して医師の厳重な管理下にこれらの薬物の投
与を受け、また治療を受ける必要がある。

しかし、ライシュマニア症およびトリパフソーブ症の流
行する地域には発展途上国が相対的に多く、これらの諸
国では熟練しな医療従事者が不足しているため、より有
効で副作用が少なく、また簡便に使用できる抗寄生原虫
剤の開発が強く望まれている。

抗原虫剤として、ヌクレオシド系の化合物が知られてい
る。たとえば、発明者らは、以前３′−デオキシイノシ
ンが抗原虫剤として有効であることを見い出した（特願
昭６０−１８４０１８号公報参照）。また、４′−フル
オロヌクレオシド類が抗原虫剤として提案されている（
特願昭４８−２２４７９号公報参照）、シかし、これら
は、必ずしも充分な薬効を有しているとはいえず、さら
に有効な抗原虫剤が求められている０本発明者は、病原
性原虫に起因する疾病の治療により有効な薬剤を開発す
べく、鋭意研究を重ねた結果、３′−デオキシ−３′−
フルオロプリンヌクレオシド類がライシュマニア症およ
びトリパフソーブ症の病原原虫に対し、著しい薬効を示
すことを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成す
るに至った。

すなわち、本発明は、３″−デオキシ−３′−フルオロ
　プリンヌクレオシド類を含有してなる抗原虫剤を提供
するものである。

３′−デオキシ−３′−フルオロ　プリンヌクレオシド
類は、文献未知の化合物である。この化合物の詳細およ
びこの化合物の製造法は、本出願人の出願した先願（特
願昭６０−２２０１８６号）に記載されている０本発明
におけるプリンヌクレオシド類はプリン残基を有するリ
ポヌクレオシドをいう、プリン残基としては、アデニン
、グアニン、ヒボキサンチン、およびキサンチンの残基
があり、特に、アデニン残基とヒボキサンチン残基を有
する化合物が薬効の面で好ましい、即ち、好ましい化合
物は、３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシンと３
゛−デオキシ−３′−フルオロイノシンである。以下に
上記先願に記載されている３′−デオキシ−３゛−フル
オロ　プリンヌクレオシド類およびその製造法の概略を
説明するが、本発明における化合物は必ずしもこれに限
定されるものではない。

３′−デオキシ−３′−フルオロ　プリンヌクレオシド
類は下記（Ｉ）で表わされる化合物（ただし、Ｒはプリ
ン残基を表わす）である。

式（Ｉ）において、Ｒは好ましくはアデニン残基あるい
はヒボキサンチン残基である。この化合物は、１位がハ
ロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、あるいは保護され
た水酸基などの基である３−デオキシ−３−フルオロ−
β−Ｄ−リボフラノシド銹導体の該１位にプリン残基を
導入することにより製造される。また、該フルオロ−β
−ローリボフラノシド銹導体は、１位がハロゲン原子、
アルコキシ基、あるいは保護された水酸基であり、かつ
２位と５位の水酸基が保護されているβ−Ｄ−キシロフ
ラノシド誘導体の３位の水酸基をフッ素化剤でフッ素化
することにより得られる。３位の水酸基に脱離基を導入
しておくとフッ素化が容易である。フッ素化により、フ
ッ素原子は立体特異的に３位の水酸基の反対位置に導入
され水酸基が脱離する。上記β−Ｄ−キシロフラノシド
銹導体は３位の水酸基のみが選択的に保護されず、他の
水酸基はすべて保護されていなければならない、保護剤
に対する水酸基の反応性は微妙に異なるので、これを利
用して上記β−Ｄ−キシロフラノシド誘導体を製造する
ことができる。３−デオキシ−３−フルオローβ−Ｄ−
リボフラノシド誘導体の上記製法の流れを以下に示す。

上記において　Ｒ１はハロゲン原子、アルコキシ基、あ
るいは保護された水酸基を表わす、特に、メトキシ基な
どの低級アルコキシ基が好ましい、　１１７２はアルキ
リデン基を表わし、特にインプロピリデン基が好ましい
　１ｌｉ３およびＲ４は水酸基の保護基を表わす、たと
えば、トリ（アルキル、アリール、あるいはアルアルキ
ル）シリル基、アシル基、アルアルキル基などが適当で
ある。特にＲ３はベンジル基などのアルアル基、Ｒ４は
ｔ−ブチルジメチルシリル基などのトリアルキルシリル
基が好ましい、Ｙは脱離基などを表わし、たとえばメタ
ンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ
−）ルエンスルホニル基、アセチル基などがあり、特に
トリフルオロメタンスルホニル基が好ましい、フッ素化
剤としては、種々のフッ素化剤を使用することができる
が、その内でもフッ素化テトラ（アルキルあるいはアル
アルキル）アンモニウムが好ましい、特に低級アルキル
基を有するフッ素化テトラアルキルアンモニウムが適当
で、フッ素化テトラブチルアンモニウムが最も好ま−し
い、上記（６）の化合物に公知の方法でプリン残基を導
入した後脱保護するか、脱保護した後プリン残基を導入
して、目的とする前記式（Ｉ）で表わされる化合物を得
る。プリン残基の導入は、たとえば文献（Ｗｒｉｇｈｔ
、Ｃａｒｂａｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｃｈ。

１８、３４５（＋９７１）　）記載の方法を採用するこ
とができる。

フルオロヌクレオシド類を前記病原虫に起因する疾患の
予防・治療のために大その他の温血動物に投与する場合
には、それ自体、あるいは通常用いられる方法により、
たとえば薬理的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤、
溶解補助剤などを使用して、たとえば粉末、顆粒、錠剤
、カプセル剤、注射剤、止剤などの形態で、経口的また
は非経口的に投与することができる。投与量は症状、罹
患動物の栄養状態、年令、薬物などの投与経路などによ
り異なるが、たとえば、ライシュマニア症またはトリパ
ノソーマ症に罹患した成人に治療のために、経口投午基
する場合には１日１〜５回程度、フルオロヌクレオシド
類として１日当り約５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重が、また
非経口投与の場合には１日１〜５回程度、１日当り約１
〜４０ｍｇ／ｋｇ体重が好んで用いられる。

次に、本発明の詳細を合成例および実施例で説明するが
、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない、
なお１合成例は前記製法に従って、化合物（１）から化
合物（６）を製造し、次にプリン残基を導入して３′−
デオキシ−３−フルオロアデノシンおよび３′−デオキ
シ−３′−フルオロイノシンを製造する例である。

合成例 ■　メチル　２−０−ベンジル−３，５−０−インプロ
ピリデン−β−Ｄ−キシロフラノシド［式（２）におい
て、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ３がベンジル基、Ｒ２がイン
プロピリデン基である化合物］の合成。

メチル　３．５−０−インプロピリデン−β−Ｄ−キシ
ロフラノシド１２．６ｇ（６１，Ｂｏ　ｍａｔ）と、酸
（）Ｊｆｆ（１５，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド憇濁液にベンジルプロミド（２１，ＩＪ）を加え。

室温で３６６時間攪拌た。反応液を濾過し、水を加え、
りａコホルム抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ｅ縮した。カラムクロマトグラフで
精製した、ベンジルエーテル１２．８ｇ（収率６９％）
を得た。

−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ１．３８（ｓ、６Ｈ
）、３．４１（ｓ、３ｔ（）。

３．８−４．５（ｍ、５Ｈ）、　４．５９（ｓ、２Ｈ）
、　４．９８（ｓ、ＩＭ）。

７．３２（ｓ、５Ｈ）。

■　メチル　２−０−ベンジル−β−Ｄ−キシロフラノ
シド［式（３）において、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ３がベ
ンジル基である化合物］の合成。

メチル　２−０−ベンジル−３，５−０−インプロピリ
デン−β−Ｄ−キシロフラノシド３０．１ｇ（０，ｌｏ
ｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＱ）−水（２４ｍＱ）に溶かし
、５０°Ｃの湯浴上で１時間反応させた。湯呑を５０°
Ｃに保ったままで低沸点物を流出した。

カラムマドグラフで精製しジオール２０．９ｇ（収率８
０％）を得た。

Ｒｒ　Ｏ，４０（ベンゼン−酢酸エチル＝　ｉ：Ｉ）。

■　メチル　２−０−ベンジル−５−０−ｔ−ブチルジ
メチル−β−Ｄ−キシロフラノシドＣ式（４）において
　Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２がｔ−ブチルジメチルシリル
基、Ｒ３がベンジル基である化合物］の合成。

合成例■で合成したジオール２０．９ｇ（８２ｍｍｏｌ
）−を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＱ）に
溶解し、イミダゾール（ＩＧ、８ｇ）を加えた。この溶
液に、塩化ｔ−ブチルジメチルシラン１２．４ｇのＮ、
Ｎ−ジメチルホル云アミド（ｅｏｍＱ）を０°Ｃで３０
分かけて滴下した。３時間攪拌の後常法に従い後処理し
た。カラムクロマトグラフ精製して、シリルエーテル３
０．２ｇ（収率１００％）を得た。

１）！−ＮＭＲ（Ｃ：ＤＣｈ）：６０．１０（ｓ、８Ｈ
）、０．９１（ｓ、９）１）。

３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．９−４．１（ｍ、３Ｈ）、
４．：”４．４（＋、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、
４．９３（−ｓ、ＩＨ）、７．３２（ｓ、５Ｈ）。

■　メチル　２−０−ベンジル−３−デオキシ−３〜フ
Ｊレオローβ−Ｄ−リボフラノシド〔式（８）において
、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ３がベンジル基である化合物コ
の合成。

上記合成例■で合成したメチル　２−０−ベンジル−５
−Ｄ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−キシロフラ
ノント１３．０ｇ（３５，０ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（８０ｍＱ）溶液に２．６−ルチジン１１．４ｇを加
え０℃に冷却した。ここへ無水トリフルオロメタンスル
ｌ”Ｆ２（２０，０ｇ）を１５分かけて滴下し、さらに
３０分反応させた。氷を加え後処理し、ショートカラム
クロマトグラフで粗生成物を１８．ｆｌｇｌを取り出し
た。

このものをテトラヒドロフラン（１３０ｍ（２）に溶解
し、フッ素化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロ
フラン溶液（ｆ＝１．０）３２ｍＱを０°Ｃで２０分か
けて滴下した。０°Ｃで２４時間室温で３時間攪拌の後
、テトラヒドロフランを留去し、飽和硫酸アンモニウム
水溶液で処理した。カラムクロマトグラフ精製をし、標
記のフ・ン素化体を５．４ｇ得た。

”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：（ＧＣ１３Ｆ基′ｇ、）
−２０７，１（ｄｄｄ、ｊ＝５３．７，２２．Ｑ、１３
．４）１ｚ）。

＋Ｉ−ＮＮＲ（ＣＤＣｌ３）：　　δ３．４７（ｓ、３
Ｈ）、４．０−４．２（ｍ。

２Ｈ）、４−５５（ｓ、２Ｈ）、４．８−５．２（ｍ、
５）１）。

７．３３（ｓ、５Ｈ）。

ＩＲ（Ｃ：ＨＣｌ３）３３００ｃ＋ａ−１゜（う）　３
−デオキシ−３′−フルオロアデノシンの合成。

上記合成例■で合成したベンジルエーテル５．４ｇ（２
１，１ｍｍｏｌ）をｘｌｆノール７０ｎＱに溶解し、５
％−パラジウム黒５．５ｇ存在下、室温、常圧で水素添
加した。１０時間後セライト５４５を通し濾過をして濃
縮した。

粗生成物をピリジン３５１１ＩＱに溶解し、ベンゾイル
クロリド６６１ｇを加え室温で３６時間反応した。

ピリジン留去後、カラムクロマトグラフ精製し、メチル
　２．５−ジー０−ベンゾイル−３−フルオロ−β−Ｄ
−リボフラノシドｌｃ　２．２ｇｌ　ｆニー　。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：（ＣＣ１３Ｆ基準）−２
１１，６（ｄｄｄ。

ｊ”５３．２．１８．１．４．９Ｈｚ）。

このジベンゾイル体２．２ｇ（５，９ｍｍｏｌ）を酢酸
（０，４ｍ１２）に溶かす、ここに３０％−臭化水素−
酢酸溶液を加えて室温で３時間攪拌する。酢酸、無水酢
酸など完全に留去後、ニトロメタン（１０ｍＱ）に溶解
し、アゾニンモノペンゾエート１．３ｇノ二トロメタン
溶液（８０ｍＱ）に加え、さらにシアン化第２水銀２ｇ
を加え、１時間加熱還流した。ニトロメタンを留去後３
０％ヨウ化カリウム水溶液、水で洗浄し濃縮した。ショ
ートカラムで粗分離し、次の反応に用いた。

トリベンゾイツ体１’、２９ｇをメタノール（３８ｒｎ
Ｑ）に溶解し、ここにＩＭ−ナトリウムメトキシド−メ
タノール溶液を加え、１時間加熱還流した。

メタノールを留去抜水（４０ｍＱ）を加え、　２Ｎ−酢
酸水溶液で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有
機物を除去した後、連綿した。　９９．５％−エタノー
ルから再結晶し、最終生成物である標記の３′−チオキ
シ−３′−フルオロアデノシン０．６０ｇを得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）二（ＣＣ：１３Ｆ基
準）−１９７，８（ｄｔ、５４．４，２２．１　　ｔ（
ｚ）。

ｌ）１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ３．６−３．７
（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄｔ、　　Ｊ＝２７．８．　
３．７Ｋｚ、　　ＩＨ）、　　４．８−５．０（ｍ、１
）Ｉ）。

５．０９（ｄｄ、　　に５４．４．　４．２Ｈｚ、　　
ＩＨ）。

５、Ｈ（ｄｄ、Ｊ−７，３，４，９Ｈｚ、ＩＨ）、５．
８９（ｄ、Ｊ−８，３Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　５．９３
（ｄ、　　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　　１）１）。

７．３９（ｓ、　　２Ｈ）、　　８．１３（ｓ、　　Ｉ
Ｈ）、　　８．３６（ｓ、　　ＩＨ）。

１３　Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８１．１（
ｄ、　　Ｊ＝＋２．２Ｈｚ。

Ｃ−５°）、　　７２．０（ｄ、　　Ｊ−１５，９Ｈｚ
、　　Ｃ−２°）、　　８３．９（Ｄ、　　Ｊ−２２，
０Ｈｚ、　Ｃ，−４’）、　　８Ｂ、９（ｉｌｌニー１
’）。

９３．１（ｄ、　　Ｊｌ−１８１，８Ｈｚ、　　Ｃ−３
’）、　　１１９．４（Ｃ−５）。

１４０．１（Ｃ−８）、　　１４９．１１（Ｃニー４）
、　　１５２．４（Ｃ−２）。

１５８．２（Ｃ−６）。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　３３００．１８５０ｃ＋ｏ−１。

融点２０５．８℃。

（す３′−デオキシ−３−フルオロイノシンの合成上記
合成例■で製造した３′−デオキシ−３′−フルオロア
デノシン（９００ｍｇ）とアデノシンデアミナーゼ（４
，２ｍｇ、シグマ社製）とを１００ｍＭ重炭酸−トリエ
チルアミン溶液（９０＋ａＱ、　ｐＨ７，１）に加え、
３７°Ｃで１時間反応を行なった０反応液を減圧下３０
°Ｃで蒸発乾固した後熱エタノール（３００ｍＱ）を加
えて溶解し、不溶解分を炉別した。ｉ！Ｆ５液を蒸発乾
固し、３′−デオキシ−３′−フルオロイノシンの結晶
７５０１０ｇを得た。

入ｍａｘ　　　入ｗｉｎＵＶ吸収　ｐＨＯ（ＩＮ−ＨＣｌ中）　２５１ｎｍ　　
２２１ｎｍｐＨ７（６ｉ５＋ａｍリン酸緩衝液）２４８ｎｍ　　２２３ｎｍ実施例１３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシンのライシュ
マニア・トロピカ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ　ｔｒｏｐｉ
ｃａ）に対する増殖阻害活性の検定は次のように行なっ
た・Ｌ、　ｔｒａｐｉｃａは、ダルベツコ−改変イーグ
ル借地（２０％牛脂児血清、２５ｍＭヘペス緩衝液。

ヘミン及びヒポキサンチン含有）を用い２５°Ｃで培養
した。ｌＸ１０Ｓ細胞／ｒａＱの細胞密度のり、ｔｒｏ
ｐｉｃａを含む借地１ｍ１２に３′−デオキシ−３′−
フルオロアデノシンを最終濃度１１４Ｘ１叶４Ｍ〜３．
８　Ｘｌ０−９Ｍとなるように添加（添加群）シ。

３−デオキシ−３′−フルオロアデノシン無添加の対照
群とともに、２５°Ｃで７２時間培養し、細胞密度を計
測した。増殖％は次式により算出した。

３′−デオキシ−３′−フルオＩＩ＋７デノシンＦ＝　
加ｍの細胞密度（４８時間後の細胞密度細胞密度−実験開始時の細胞密度）対照群と比較して５０％増殖阻害する３′−デオキシ−
３′−フルオロアデノシンのモル０度をＥＣｓ　。

は３．２　ＸＩＯ−８Ｍ（２回の実験の平均値）であっ
た。

実施例２実施例１における３′−デオキシ−３′−フルオロアデ
ノシンの代りに３′−デオキシ−３′−フルオロイノシ
ンを用いて、実施例Ｉと同じ試験を行なった。その結果
、３′−デオキシ−３′−フルオロイノシンのＥＣｓ　
ｏは２．３　Ｘｌ０−７Ｈテあった。

実施例３３−デオキシ−３′−フルオロアデノシンのライシュマ
ニア（Ｌ、ｄｏｎｏｖａｎｉ）に対する増殖阻害活性の
検定を行なった。実施例１におけるり、ｔｒｏｐｉｃａ
の代りにり、ｄｏｎｏｖａｎ　ｉを培養し、実施例１と
同じ方法でり、ｄｏｎｏｖａｎｉに対する３′−デオキ
シ−３′−フルオロアデノシンのＥＣｓ　ｏを測定した
。その結果、ＥＣｓ　ｏは２．５　Ｘｌ０−７Ｍであっ
た。

実施例４実施例３と同じ方法で、Ｌ、ｄｏｎｏｖａｎ　ｉに対す
る３−′−デオキシー３′−フルオロイノシンのＥＣ５
０を測定した。その結果、ＥＣ５０は１．ＯＸｌ０−６
Ｍであった。

Claims

【特許請求の範囲】１、３′−デオキシ−３′−フルオロプリンヌクレオシ
ド類を含有してなる抗原虫剤。２、３′−デオキシ−３′−フルオロプリンヌクレオシ
ド類が３′−デオキシ−３−フルオロアデノシンである
、特許請求の範囲第１項の抗原虫剤。３、３′−デオキシ−３′−フルオロプリンヌクレオシ
ド類が３′−デオキシ−３−フルオロイノシンである、
特許請求の範囲第１項の抗原虫剤。