JPH10507763A - L−ピラノシルヌクレオシド - Google Patents
L−ピラノシルヌクレオシドInfo
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Abstract
(57)【要約】
化学式(I)のαおよびβ−L−ピラノシルヌクレオシドで、ここにおいてピラノシル炭水化物分子上でのヌクレオシド置換が、置換されたまたは置換されていないプリン(アデニンもしくはグアニン)またはピリミジン(シトシン、ウラシル、チミンおよびヒポキサンチン)塩基を含んでいるものに関する。同様に提供されているのは、αおよびβ−L−ピラノシルヌクレオシドの製造方法およびそれらを哺乳類においてガンの治療のために用いる方法。
Description
【発明の詳細な説明】
L−ピラノシルヌクレオシド 発明の分野
本発明はL−ピラノシルヌクレオシド、それらの調製工程、それらを含む薬用
組成物およびそのような化合物の、抗ガン、抗ウイルス、抗真菌、抗寄生菌、お
よび/または抗細菌剤として哺乳類において用いる方法に関する。発明の背景
Perigaud,C.et al.,Nucleosides and N
ucleotides,11(2−4),903−945,(1992)は、ヌ
クレオシドおよび/またはヌクレオチドの化学治療剤(抗ガン、抗ウイルス、抗
細菌剤を含む)としての利用に関する従来技術について、有用な概観を提供して
いる。この総説記事に記載されているように、「ヌクレオシド(群)」という用
語は天然に生じるヌクレオシドで、例えば、アデニンおよびグアニン(それぞれ
AおよびG)はプリン塩基を有し、他方シトシン、ウラシル、チミンおよびヒポ
キサンチン(それぞれC、U、T、およびH)はピリミジン塩基を有するという
ように、塩基によって区別されるものに関する。
Nagasawa,N.,et al.,J.Org.Chem.,32,2
51−252,(1967)は、ある種のD−リボピラノシルヌクレオシド(特
に9−(2’)−デオキシ−β−D−リボピラノシル)アデノシン)の製造を記
述している。Fucik,V.,et al.,Nucleic Acid R
esearch,Vol.1,No.4,(1974),639−644は、あ
る種のリボピラノシルヌクレオシドを含む修飾された一連の派生体を用いた、B
acillus subtilisにおけるシチジン−輸送システムに対するプ
リンヌクレオシドの親和性に及ぼす化学修飾の構造的効果を記述している。
よく知られているように、天然の核酸においてみられる糖は、ほとんど全ての
場合において、D−リボースおよびD−デオキシリボースである。リボヌクレオ
チドおよびリボヌクレオシドのD−アイソマーの化学的および生物学的活性を調
べる多くの研究が成されているが、L−アイソマーに関しては大幅に少ない研究
が成されているのみである。これは、主に、微生物および酵素の助けを借りたヌ
クレオシドのD、Lアイソマーの光学分割に頻繁に関与する、L−アイソマーの
合成が大幅に困難であることによる(一般に、Asai,M.,et al.,
Chem,Pharm,Bull.,15(12),1863−1870(19
67)を参照されたい)。公知のD−ヌクレオシド化合物の活性、および、数多
くのそのようなD−糖ヌクレオシド成功した商業化(商業的な容認を得たD−ヌ
クレオシドアナログの議論には、Perigaud,C.,et al.,前出
、を参照されたい)は、部分的には、L−アイソマーのある種のヌクレオシドア
ナログに関する現在の研究につながるものである。
恐らく、最良の公知の市販されている核塩基アナログは、5−フロロウラシル
(5−FU)で、その構造は以下の通りである:
5−FUは、Rocheから市販されている代謝拮抗物質であり、ある種のガ
ンの治療のために、最も一般に用いられている薬剤である。この薬剤が高度に受
け入れられていることは、部分的には、その極端な細胞毒性による。しかしなが
ら、この高度に毒性である化合物は、安全性の余裕が狭く、例えば吐き気、嘔吐
、および下痢、白血球減少、血小板減少、脱毛等のようなGI副作用を含む、多
くの副作用を有している。さらには、5−FUは主に静脈内配合物として用いら
れている。故に、恐らくは5−FUと同程度に細胞毒性であるか、またはより低
毒性であるが5−FUよりも特異的であるヌクレオシドアナログで、好ましくは
経口で投与可能であるものに対する需要がある。
5−FUは現在、それが正常細胞に与える損傷のために、短い間隔で投与され
ている。患者は、治療の細胞毒性から回復を可能とする時間にわたり、化学治療
を受ける。もし、健康な細胞に対しては毒性が少ない薬が開発された場合、治療
されたガン細胞においてしばしば示される複数の薬剤耐性と関連している、時期
的な間隔をおいて患者治療することが必要ではなくなることは注意されるべきで
ある。特に、腫瘍が殺されているときには、最も薬剤に耐性である細胞は最も遅
く死ぬので、それ故に、治療が停止された場合は(それはしばしば正常細胞に対
する毒性のためであるのだが)、より耐性である腫瘍細胞が増加するよう残され
る。
重要な市販のヌクレオシドアナログはアジドチミジン(AZT)であり、Bu
rroughs WellcomeよりRetrovirとして市販されている
。AZT、以下の化学式の、β−D−デオキシ−リボフラノシルの派生体:
は、抗ウイルス剤、特に後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となるウイル
スに対して有用である。
この化合物は、5−FUと同じ様に、顆粒球減少および/または重度貧血等の
血液学的毒性を含む、数多くの好ましくない副作用を有する。
限定することを意図してはいないが、出願人は、L−ヌクレオシド化合物が、
本発明でクレームされているように、5−FUおよびAZT等の化合物を超えて
有用であり得ると確信しているが、それはL−ヌクレオシドは(クレームされた
ように)弱化細胞(compromised cell)に対して選択的透過性
を示すことが信じられているからである。弱化細胞とは、ガン細胞または他の感
染細胞であってその感染が細菌、真菌、ウイルスまたは寄生であるものを意味す
る。本発明のL−ヌクレオシドは、これらの弱化細胞に輸送されるかまたは透過
するが、一方で正常細胞中ではL−ヌクレオシドは透過しない。(例えば、Li
n,T.S.et al.,”Synthesis and Biologic
al Evaluation of 2’,3’−Dideoxy−L−Pyr
imidine Nucleosides as Potential Ant
iviral Agents against HIV and HBV”と題
された要約、J.Med.Chem.,(1994),37,798−803で
刊行;およびSpadari,S.,et al.,J.Med.Chem.,
(1992),35,4214−4220を参照されたい。)故に、これらのL
−ヌクレオシドが弱化された細胞に対して選択的である度合までは、これらは正
常細胞に対しては、5−FUのような化合物よりは害が少ない。
この選択的透過性の考えに基づいて、治療用化合物が細胞のRNAに関連した
阻害的機構をしばしば有するところのウイルス感染細胞においては、このような
ウイルス感染細胞の酵素は正常細胞よりも特異性が低く、それ故、L−ヌクレオ
シドを細胞に透過させることが可能であれば、より根本的な酵素(有機ホスホリ
ラーゼ、キナーゼまたはチミジル酸合成等)はこの化合物を阻害を引き起こすよ
うな形で認識するかもしれない。
本発明は、それ故、そのような抗ガン、抗ウイルス、抗寄生菌、抗真菌および
/または抗微生物剤としての興味深い活性を有するL−ピラノシルヌクレオシド
の新しい群に関する。これらの化合物は一般に水溶性であり、そのことは経口で
の配達が成され得ることを示唆している。このことは、5−FU等の抗ガン化合
物に対して特に有利である。そして、これらの化合物の活性は弱化された細胞に
対しては正常細胞と比較してより選択的であり、本発明の化合物は5−FU等の
類似の化合物よりも少ない副作用を引き起こすであろうことを示唆している。発明の詳細な説明
本発明により、分子式(I)を有するピラノシルヌクレオシド化合物:
または薬学的に許容できるその塩であって、ここにおいて:
Bは天然に生じる核塩基(A、G、C、U、Tまたはヒポキサンチン)または
H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルコ
キシ、C3−C6シクロアルキル−C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロア
ルキルオキシ、C3−C8シクロアルキルチオ、C1−C6アルキルチオ、置換
アミノ基、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチ
オ、アラルキルチオ、ヘテロ環リングおよびアミノ基、から成る群より選択され
る1またはそれ以上の置換基を有する置換核塩基であり、塩基がピリミジンであ
る場合には位置4の原子は硫黄でもよく、塩基がプリンである場合は、位置6の
原子は硫黄でもよい;
RはOR5(ここにおいて、R5はH、COR6、またはP(O)nR7R8(こ
こにおいてR6は置換されているかまたは置換されていない1−5の炭素原子の
アルキルまたは置換されたまたは置換されていない芳香族環構造であり、R7お
よびR8はそれぞれHか1−5の炭素原子のアルキルでnは2または3である)
);
R1またはR2は独立に、H、モノ−またはジ−ハロゲン、OR9またはB(こ
こにおいて、R9はH、COR10、またはP(O)mR11R12(ここにおいてR1 0
は置換されているかまたは置換されていない1−5の炭素原子のアルキルまた
は置換されたまたは置換されていない芳香族環構造であり、R11およびR12はそ
れぞれHか1−5の炭素原子のアルキルでmは2または3である));および
R3またはR4は独立に、B、HまたはOR13(ここにおいて、R13はH、CO
R14、またはP(O)pR15R16(ここにおいてR14は置換されているかまたは
置換されていない1−5の炭素原子のアルキルまたは置換されたまたは置換され
ていない芳香族環構造であり、R15およびR16はそれぞれHか1−5の炭素原子
のアルキルでpは2または3である))、R1−R4の1つだけがBであってもよ
い;さらにRおよびR1がそれぞれOHである場合、R2はHであり、R3がBで
ある場合、Bはチミンでは有り得ず;RとR1がおのおのOHで、R2がHで、R4
がBである場合、Bはチミンでは有り得ない、
ものが提供されている。
本発明の好ましい化物には、分子式(I)の化合物であって、ここにおいて:
R3またはR4がBであり、他はHであり、R3がBである場合は系列はαで、
R4がBである場合は系列はβである;
BはC、T、U、G、Aまたは5−フルオロウラシル;および
R−R2はそれぞれOHであるものが含まれる。
特に好ましい本発明の化合物は以下のものである:
β−L−リボピラノシルシトシン、β−L−リボピラノシルグアニン、β−L
−リボピラノシルアデノシン、β−L−リボピラノシルウラシル、β−L−リボ
ピラノシル−5−フルオロウラシル、およびα−L−リボピラノシル−5−フル
オロウラシル、並びに薬学的に許容できるそれらの塩である。
また本発明によって、分子式(I)の化合物の調製方法、分子式(I)の化合
物を含む薬用組成物の調製方法、および、分子式(I)の化合物を哺乳類におい
てガン(特に哺乳類における固体腫瘍)の治療のために用いる方法、並びに哺乳
類において分子式(I)の化合物を、抗ウイルス、抗真菌、抗寄生菌および/ま
たは抗微生物剤として用いる方法が提供されている。合成
本発明は、様々な病気(ガンを含む)の治療のために有用なL−ピラノシルヌ
クレオシドの系統を記述する。本発明の化合物は、それらの水溶性により、経口
的に活性である。
本発明の化合物で、ヌクレオシドが、ピラノシル糖にβ結合を介して連結され
ているピリミジン塩基(U、T、Cまたは置換されたピリミジン塩基)を有する
場合(Bは分子式(I)中のR4である)は、一般スキームAによって調製され
る。
テトラアセチル−L−リボピラノシド(1mol)およびピリミジン塩基(1
mol)の無水MeCN中の混合物に、HMDS(1mol)、ClSiMe3
(0.8mol)およびSnCl4(1.2mol)を連続的に添加した。その
結果生じた透明な溶液を、TLCが反応の終結を示した1時間にわたって還流し
た。溶媒は蒸留され、残留物をEtOAcに溶解させ、NaHCO3およびH2O
で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ、濾過し、蒸留して粗生産物を提供し、そ
れは結晶化するかまたはシリカカラム上で精製し、純粋な2、3、5−トリ−O
−アセチル−L−リボピラノシルピリミジン化合物を得た。これらの化合物は、
NH3/MeOHまたはMeOH中のNaOMeの何れかとともに撹拌され、純
粋なβ−L−リボピラノシルピリミジンを、精製および結晶化の後で供与した。
特定の、β結合したピリミジン化合物の合成のためのより詳細なスキームを、
スキームA−1として提供する。
本発明の化合物で、ヌクレオシドが、ピラノシル糖にβ結合を介して連結され
ているプリン塩基(AまたはG、または置換されたプリン塩基)を有する場合(
Bは分子式(I)中のR4である)は、以下の一般スキームBによって調製され
る。
プリン塩基(2mol)および(NH4)2SO4(触媒量)のHMDS中の混
合物を、溶液が透明になるまで還流した。その結果生じた透明な溶液を濃縮し、
シリル化塩基を得、それに無水ジクロロエタンを添加し、溶液を0℃まで冷却し
た。窒素雰囲気下で、ジクロロエタン中のテトラアセチル−L−リボピラノシド
(1mol)およびTMSOTf(2.1mol)を上記の溶液に添加し、室温
で16時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3溶液で停止させ、溶媒を蒸留した
。残留物をEtOAc中に溶解させ、水および塩水で洗浄した。乾燥させ溶媒を
蒸留した後、得られた残留物をシリカゲルカラム上で精製し、純粋2、3、5−
トリ−O−ベンジル−β−L−リボピラノシルプリンを供与し、それをNH3/
MeOHとともに撹拌し、通常の精製の後、純粋β−L−リボピラノシルプリン
を提供した。
特定のβ−結合したプリン化合物の合成のためのより詳細なスキームを、スキ
ームB−1として提供する。
本発明の化合物で、ヌクレオシドが、ピラノシル糖にα結合を介して連結され
ているピリミジン塩基(U、T、C、Hまたは置換されたピリミジン塩基)を有
する場合(Bは分子式(I)中のR3である)は、以下の一般スキームCによっ
て調製される。
HMDS中のピリミジン塩基(2mol)および硫酸アンモニウム(触媒量)
の混合物を、溶液が透明になるまで還流した。その結果生じた透明な溶液を真空
下で濃縮しシリル化塩基を得た。この無水CH2Cl2中のシリル化塩基に窒素雰
囲気下で、1−チオ−2、3、5−トリ−O−ベンジル−L−リボピラノシド(
2mol)、4オングストロームモレキュラーシーブおよびNBS(1.1mo
l)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、Na2S2O3溶液の添加
で停止させた。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶媒
の蒸留により粗生成物を得、これをシリカゲルカラム上で精製し、2、3、5−
トリ−O−ベンジル−α−L−リボピラノシルピリミジン化合物を得た。これら
の化合物を、続いて、H2/Pd/C還元し、続いて精製および結晶化し、純粋
α−L−リボピラノシルピリミジンを供与した。
特定のα−結合ピリミジン化合物の合成のためのより詳細なスキームを、スキ
ームC−1として提供する。
本発明の化合物で、ヌクレオシドが、ピラノシル糖にα結合を介して連結され
ているプリン塩基を有する場合は、以下の一般スキームDによって調製される。
HMDS中のプリン塩基(2mol)および(NH4)2SO4(触媒量)の混
合物を、溶液が透明になるまで還流した。その結果生じた透明な溶液を濃縮しシ
リル化塩基を得、ジクロロエタンを添加し溶液を0℃まで冷却した。窒素雰囲気
下で、1−O−アセチル−2、3、5−トリ−O−ベンジル−L−リボピラノー
スおよびTMSOTf(2.1mol)を上記溶液に添加し、室温で16時間撹
拌した。反応を飽和NaHCO3溶液の添加で停止させ、溶媒を蒸留した。残留
物をEtOAtに溶解させ、水、塩水で洗浄した。乾燥、溶媒を蒸留した後、得
られた残留物をシリカゲルカラム上で分離し、純粋α−およびβ−2、3、5−
トリ−O−ベンジル−L−リボピラノシルプリンを得、これらを、Pd/C触媒
の存在下(H2/Pd/C)で水素で還元し、通常の精製の後、純粋α−L−リ
ボピラノシルプリンを供与した。
本発明の範囲にあるα−結合プリン化合物の合成のためのより詳細なスキーム
を、スキームD−1として提供する。
ここに供与した教示に加え、当業者は、本発明の範囲内で化合物の製造の方法
を、Nucleic Acid Chemistry,Improved an
d New Synthetic Procedures,Methods a
nd Techniques,Leroy B.TownsendおよびR.S
tuart Tipson編集、John Wiley & Sons,New
York(1978);およびChemistry of Nucleosi
des and Nucleotide,Leroy B.Townsend編
集、New York、Plenum Press(1988−1991)に記
載されているもの等の公知の技術を応用することにより容易に理解することがで
きる。プリンヌクレオシド上での様々な置換を生じさせるための好適な方法はW
O90/08147中に提供されている。ピリミジンヌクレオシド上での置換を
生じさせるための好適な方法はWO88/04662中に提供されている。その
ような出願の両方およびそれらに相当する米国出願/特許の開示は、当業者には
容易に入手可能であり、ここに取り込まれている。本願で請求されている化合物
の糖部分内部で置換を生じさせるための好適な方法は、当業者に知られており、
米国特許第4880782号;WO88/00050;EPO 199451A
2;米国特許第3817982号;Lange,P.,et al.,Prog
ress in Antimicrovial and Anticancer
Chemotherapy,Proceedings of the 6th
International Congress of Chemother
apy,Univ.Park Press,England,1970,Vol
.11,p.394−397;およびTownsendet al.,前出、す
べてはここに参考文献として取り込まれている、を含む多数の刊行物に記載され
ている。
本発明は、以下の実施例および表を参照することによりさらに理解されること
ができる:実施例 実施例1 β−L−リボピラノシルウラシルおよびβ−L−リボピラノシル−5−フルオロ ウラシル パートA
1、2、3、4−テトラアセチル−L−リボピラノシド(1)の合成
L−リボース(Sigma Chemical Co.より市販)(6.0g
)、無水酢酸(80ml)、およびピリジンを100℃まで加熱し、L−リボー
スが溶解するまで撹拌した。冷却後、無水酢酸を真空下で蒸留した。残留物を1
00mlのジクロロメタンに溶解させ、3x50mlの飽和NaHCO3溶液、
および50mlの飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、rotovapor上で溶媒を蒸留した。最後に、油状残留物を高真空で
一晩保
存し、(1)を白色結晶固体として供与した(12.3g、96.7%)。TL
C:酢酸エチル−石油エーテル(7:3)中でRf=0.63。パートB
β−L−リボピラノシルウラシルトリアセテート(2)およびβ−L−リボピラ
ノシル−5−フルオロウラシルトリアセテート(4)の合成
80mlの乾燥アセトニトリル中の、1、2、3、4−テトラアセチル−L−
リボピラノシド(1、3.5g、11mmol)およびウラシル(Sigma
Chemical Co.より市販)(1.23g、11mmol)または5−
フルオロウラシル(Sigma Chemical Co.より市販)(1.4
3g、11mmol)に、ヘキサメチルジシラザン(2.3ml、8.8mmo
l)、トリメチル−クロロシラン(1.1ml、8.8mmol)およびトリメ
チルシリルトリフレート(3.6ml、18mmol)を添加した。反応混合物
を室温で約16時間撹拌し、続いて反応を完結させるため1.5時間還流した。
冷却の後、反応混合物を100mlのジクロロメタンで希釈し、3x50mlの
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。統合した水相を50mlのジクロロメ
タンで再抽出した。統合した有機相を50mlの飽和NaCl溶液で洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をrotovapor上で蒸留し、薄
黄色の結晶を供与した。収率は、β−L−リボピラノシルウラシルトリアセテー
ト(2)は3.1g(76%)、およびβ−L−リボピラノシル−5−フルオロ
ウラシル(4)派生体は2.9g(69.9%)であった。粗生成物をシリカゲ
ルカラム(150g)上で、酢酸エチル−石油エーテル(7:3)溶出剤を用い
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量はそれぞれ2.0g(5
2%)、および2.5g(56%)であった。両方の化合物について、酢酸エチ
ル−石油エーテル(7:3)中でのTLC:Rf=0.18であった。パートC
β−L−リボピラノシルウラシル(3)およびβ−L−リボピラノシル−5−フ
ルオロウラシル(5)の合成
パートB由来のトリアセテートを、2.0Mメタノールアンモニア(10mm
olのヌクレオシドに対して80ml)で24時間室温で処理することにより、
脱保護化した。メタノールアンモニアは真空下で蒸留し、残留物を、シリカゲル
(150g)上でクロロホルム−メタノール−水(65:35:4)溶出剤を用
いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1.4g(36%の全体での
収量)のL−リボピラノシルウラシル(3)、および1.8g(40%の全体で
の収量)のL−リボピラノシル−5−フルオロウラシル(5)白色結晶を供与し
た。クロロホルム−メタノール−水(65:35:4)溶媒中での両方の化合物
に対してのTLC:Rf=0.4。
(3)に対する1H−NMR
(DMSO−d6)δ
3.52−3.75(m、4H、H−3’、4’および5’) 3.95(m、
1H、H2’) 4.84(d、1H、OH) 5.06(d、1H、OH)5
.10(d、1H、OH) 5.58(d、1H、H−2’) 5.60(d、
1H、H−1’) 7.65(d、1H、H−6)
(5)に対する1H−NMR
(DMSO−d6)δ
3.45−3.80(m、4H、H−3’、4’および5’) 4.0(m、1
H、H2’) 4.8−5.4(br s、3H、2’、3’および5’OH)
5.60(d、1H、H−1’) 8.10(d、1H、H−6)実施例2 β−L−リボピラノシルシトシン パートA
2−トリメチルシリルオキシ−4−トリメチルシリルアミノピリミジン(6)の
合成
シトシン(1.7g、15.3mmol)、ヘキサメチルジシラザン(HMD
S)(15ml)、トリメチル−クロロシラン(TCS)(0.1ml)および
ピリジン(10ml)を130℃のバス温度でシトシンが完全に溶解するまで還
流した(約1.5時間)。過剰のHMDSおよびピリジンを、2x50mlの乾
燥トルエンと共に共蒸留することにより除去した。白色固体を高度真空下で乾燥
させた。収量:3.8g(6)(97.3%)。TLC:Rf=0.42 酢酸
エチル−石油エーテル(7:3)。パートB
β−L−リボピラノシルシトシントリアセテート(7)の合成
80mlの乾燥アセトニトリル中に溶解された1、2、3、4−テトラアセチ
ル−L−リボヌクレオシド(1、4.1g、12.9mmol)およびシリル化
シトシン(6)(3.3g、12.9mmol)に、トリメチルシリルトリフレ
ート(2.8ml、14mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で72時
間混合した。反応を、混合物を1時間還流させることにより完結させた。暗褐色
の溶液を150mlのジクロロメタンで希釈し、3x50mlの飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。水層を50mlのジクロロエタンで再抽出した。統合し
た有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶媒をrotovapor上で蒸留
した。残留物を真空下で乾燥させ、3.8g(80%)の褐色の泡を得た。この
生成物を、シリカゲルカラム(150g)上で酢酸エチル−メタノール(9:1
)溶出剤でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量:1.5g(
7)(31.5%) オレンジの結晶物質。TLC:Rf=0.51 酢酸エチ
ル−メタノール(9:1)。パートC
β−L−リボピラノシルシトシン(8)の合成
β−L−リボピラノシルシトシントリアセテート(7)を、2.0Mメタノー
ルアンモニア(10mmolのヌクレオシドに対して80ml)で室温で24時
間処理することにより脱保護した。メタノールアンモニアは真空下で蒸留し、残
留物を、シリカゲル(150g)上でクロロホルム−メタノール−水(65:3
5:4)溶出剤を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0.8g
(17%の全体での収量)の(8)の白色針状物質を供与した。TLC:Rf=
0.17、移動層クロロホルム−メタノール−水(65:35:4)において。
(8)に対する1H−NMR
(DMSO−d6)δ
3.42−3.65(m、4H、H−3’、4’および5’) 3.95(m、
1H、H−2’) 4.79(d、1H、OH) 4.84(d、1H、OH)
5.01(d、1H、OH) 5.67(d、1H、H−5’) 5.71(
d、1H、H−5) 7.13(br d、1H、NH2) 7.55(d、1
H、H−6)実施例3 β−L−リボピラノシルアデノシン
(11)
N6−ベンゾイル−アデニン(2.392g、10mmol)を、ヘキサメチ
ルジシラザン(35ml)、トリメチル−クロロシラン(0.5ml)と共に乾
燥ピリジン(10ml)の存在下で、還流温度で7時間シリル化した。溶媒を真
空下で除去した。シリル化剤の痕跡は乾燥トルエンとの共蒸留(2x20ml)
により除去し、その結果生成されたオフホワイトの固体(9)をヌクレオシド合
成に用いた。
シリル化N6−ベンゾイルアデニン(9)(10mmol)を、1、2、3、
4−テトラメチル−L−リボピラノシド(1、3.18g、10mmol)と乾
燥アセトニトリル(50ml)中でトリメチルシリルトリフレート触媒(2.2
ml、11mmol)を用いて反応させた。触媒の添加後、透明溶液を14時間
還流した。TLCにより開始時の糖およびシリル化ベンゾイルアデニンが無いこ
とが示された。反応混合物を100mlのジクロロメタンで希釈し、3x50m
lの冷飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸留し、褐色ガラス状生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる
精製(クロロホルム−メタノール 95:5)で、3.5gの緑色固体を得た。
メタノール(50ml)に溶解させた後、生成物を活性炭素(1.2g)で処理
した。この溶液の濾過に続いて、rotovaporで蒸留し、2.5gの(1
0)の薄黄色のアモルファス結晶物質を得た。100mlのメタノールアンモニ
アでの脱保護の後、1.0g(39%)の(11)をオフホワイトの結晶として
得た。n−ブタノール−酢酸−水(12:3:5)中でRf=0.36。
(11)に対する1H−NMR
(DMSO−d6)δ
3.55−3.78(m、3H、H−4’および5’) 4.04(m、1H、
H−3’) 4.23(t、1H、H−2’) 4.91(d、1H、OH)
5.08(d、1H、OH) 5.15(d、1H、OH) 5.63(d、1
H、H−1’) 7.25(s、2H、NH2) 8.14および8.30(s
、2H、H−2および8)実施例4 β−L−リボピラノシルグアニン
(14)パートA
N2−アセチル−グアニン(2.13g、11mmol)を、還流温度でヘキ
サメチルジシラザン(35ml)、トリメチルクロロシラン(0.5ml)と共
に乾燥ピリジン(10ml)の存在下で7時間加熱することによりシリル化した
。溶媒は真空下で除去した。シリル化剤の痕跡は乾燥トルエン(2x20ml)
との共蒸留により除去した。その結果生じたオフホワイトの固体(12)をヌク
レオシド合成に用いた。パートB
シリル化N2−アセチル−グアニン(12)(10mmol)を、1、2、3
、4−テトラアセチル−L−リボピラノシド(1、3.5g、11mmol)と
、乾燥アセトニトリル(50ml)中でトリメチルシリルトリフレート触媒(2
.42ml、12.1mmol)を用いて反応させた。透明な溶液を、触媒を添
加した後に1.5時間還流し、室温で12時間撹拌した。TLCはシリル化塩基
の親塩基または糖を示さなかった。反応混合物を100mlのジクロロメタンで
希釈し、3x50mlの冷飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸留し、3.4gの黄色のアモルファス結晶物質を得た
。フラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール 95:5)によ
る精製で、1.9gの(13)のオフホワイトの結晶を得た。100mlのメタ
ノールでの脱保護の後、1.0g(45%)の(14)をオフホワイトの結晶と
して得た。Rf=0.22、n−ブタノール−酢酸−水(12:3:5)中。
(14)に対する1H−NMR
(DMSO−d6)δ
3.50−3.65(m、3H、H−4’および5’) 3.95−4.15(
m、2H、H−2’および3’) 5.0(br s、3H、2’、3’およ
び5’−OH) 5.5(d、H、H−1’) 6.60(br s、2H、N
H2) 7.83(s、1H、H−8)実施例5 α−L−リボピラノシル−5−フルオロウラシル
(18)パートA
1、2、3、4−テトラアセチル−L−リボピラノシド(1)の合成
ピリジン(10ml)中のL−リボース溶液(2.15g、14.32mmo
l)に、無水酢酸(10ml)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶
媒を蒸留し、残留物をEtOAcに溶解させ、水、CuSO4溶液、NaHCO3
溶液および塩水で洗浄した。乾燥および溶媒の蒸留の後、油状物を得、それを更
に精製すること無しに、次の段階で用いた。パートB
1−チオ−2、3、4−トリ−O−アセチル−L−リボピラノシド(15)
CH2Cl2(80ml)中の(1)(4.54g、14.28mmol)の溶
液に、チオフェノール(1.6ml、15.71mmol)を添加し、室温で1
5分間撹拌した。続いて、反応混合物をアイスバス中で冷却し、SnCl4(1
ml、8.56mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を2N
HCl(2x100ml)、水(150ml)、NaHCO3溶液(100ml
)、続いて塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸留し、残留物
をシリカゲルカラム上で20−30%EtOAc/石油エーテルを溶媒として用
いて精製し、純粋な化合物15(2.61g、49.7%)を油状物として得た
。パートC
1−チオ−2、3、4−トリ−O−ベンジル−L−リボピラノシド(16)
MeOH(50ml)中の(15)(2.61g、7.08mmol)の溶液
に、NaOMe(0.3ml、1.4mmol)を添加し18時間撹拌した。反
応混合物をDowex50イオン交換樹脂により中性化し、濾過し、蒸留した。
この残留物に、DMF(50ml)を添加し、アイスバス中で冷却した。この冷
却された溶液にNaH(2.67g、66.85mmol)を一部添加し、15
分間撹拌した。ベンジルブロミド(8ml、6.85mmol)を滴下し、0℃
で2−3時間撹拌した。EtOAcで希釈した後、反応をMeOHおよび水で停
止させた。EtOAc層を水(2x100ml)および塩水で洗浄した。乾燥お
よび溶媒の蒸留の後、得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で5−10%Et
OAc/石油エーテルを溶媒として用いて精製し、純粋な(16)(3.29g
、93.5%)を油状物として得た。パートD
1−(2、3、4−トリ−O−ベンジル−α−L−リボピラノシル)−5−フル
オロウラシル(17)
ヘキサメチルジシラザン(30ml)中の5−フルオロウラシル(1.62g
、12.48mmol)および硫酸アンモニウム(触媒量)の混合物を4時間還
流した。その結果生じた透明な溶液を真空下で濃縮し、シリル化5−フルオロウ
ラシルを無色油状物として得た。CH2Cl2(20ml)中の5−シリル化5−
フルオロウラシル溶液に、窒素雰囲気下でNBS(1.22g、6.86mmo
l)、4オングストロームモレキュラーシーブ(2.4g)、およびCH2Cl2
(20ml)中の化合物(16)(3.2g、6.24mmol)を添加した。
反応混合物を室温で一晩撹拌し、Na2S2O3溶液の添加により停止させた。有
機層を水および塩水とで洗浄し、Na2SO4により乾燥させた。溶媒の蒸留によ
り粗生成物を得、それを続いてシリカゲルカラム上で50%EtOAC/石油エ
ーテルを溶媒として用いて精製し、純粋なαアイソマー(17)(2.42g、
73%)を白色固体として得た。パートE
α−L−リボピラノシル−5−フルオロウラシル(18)
CH2Cl2(100ml)中の17の溶液(パートDより)(2.42g、4
.54mmol)に、−78℃で窒素雰囲気下で、BCl3の1M溶液(50m
l、49.94mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で4時間撹拌し、
CH2Cl2/MeOHの1:1の混合物(100ml)を添加し、反応混合物を
室温とし、溶媒を蒸留し乾燥した。残留物をMeOH(50ml)と5回共蒸留
した。得られた残留物を水に溶解させ、CHCl3(50x2)およびCCl4
(50ml)で洗浄した。水層を蒸留し、白色固体を供与し、それを続いてE
tOH/エーテルから結晶化させ、純粋な18(0.94g、79.4%)を供
与した:mp 231℃。
(18)に対する1H−NMR
(DMSO−d6)δ
3.62−3.80(m、3H、H−3’、4’および5’) 3.95(d、
1H、H−2’) 5.0−5.2(2 br s、 2H、OH) 5.30
(d、1H、OH) 5.50(s、1H、H−1’) 7.95(d、1H、
H−6) 11.90(brd、1H、NH)有用性
あるヒト腫瘍細胞系統に対する生体外での活性。
細胞系統:8つの異なった確立されたヒト細胞系統(CALU(肺)、COLO
320(結腸)、H578St(胸部)、HT−29(結腸)、MCF−7(胸
部)、OM−1(結腸)、SKLU(肺)、およびSKMES(肺)および2つ
の対照細胞系統(骨髄細胞系統および/または繊維芽細胞)を用いた。全ての細
胞系統を、Tumor Cloning Laboratory、Instit
ute for Drug Development、Cancer Ther
apy and Research Center、San Antonio、
Texasより入手した。全ての細胞系統を、加熱不活性化させた子牛血清を供
給された適当な培地中で、単層として増殖させた。全ての試薬をGrand I
sland Biological Co.,Grand Island,Ne
w Yorkより入手した。
腫瘍細胞の化合物への生体外での接触: 本発明のある化合物の、静脈内(iv
)配合物ストック溶液(以下の表1に示す)および、5−FU(対照)の静脈内
配合物を用いた。本発明の化合物のiv配合物を、滅菌緩衝生理食塩水で調製し
、−70℃で試験で必要になるまで貯蔵した。5−FU対照配合物は市販製品の
文献に提案されているとおりに調製した。
トリプシン処理に続いて、腫瘍細胞を組織培養培地に懸濁し、10、1および
0.1μg/mlの3つの異なった濃度で継続的に抗ガン剤に接触させた。
生育阻害のラジオメーター測定: 生育阻害を、BACTEC System
460(Johnston Laboratories,Towson,MD
)により、終濃度2μCi/mlで14C−グルコースを含む各々の増殖培地中の
細胞に抗腫瘍剤を添加した後に測定した。(C.Arteaga,et al.
,A Radiometric Method for Evaluation
of Chemotherapy Sensitivity:Results
of Screening a Panel of Human Breas
t Cancer Cell Lines,Cancer Research,
47,6248−6253,(1987)を一般に参照されたい。)
放射性グルコースを含む2mlの腫瘍細胞懸濁液を、滅菌使い捨て15mlバ
イアルに、自密閉ゴム−アルミニウムキャップを通してシードした。各々の細胞
系統について、この放射性システムにおいて顕著に測定可能な増殖を示すために
バイアル当たりに必要である腫瘍細胞の数は変化した。シードしたバイアルを続
いて37℃で保温した。14C−グルコースの代謝の結果である14CO2の解放
の測定を、第6、9、12および15日にBACTEC装置において行った。こ
の装置は、14CO2を含有するバイアルからの空気をdpmを増殖指標値に変換
するイオン化チャンバーへ送り込む。化学療法感受性は、薬で処理されたバイア
ルの増殖指標値を対照バイアルで見られたそれと比較することにより計算した。
各々のデータの点は三重に用意された値を示している。
結果を表1に示す。全ての化合物は等モルレベルで比較している。
表1に示したデータを、対照としての5−FUについて成された結果と比較し
た。全ての化合物は等モルベースで投与した。阻害濃度(IC50)を、処理し
ていない細胞の50%を殺すために必要な濃度として定義した。表1に列挙され
たある化合物のIC50は5−FU(対照)よりも高いかも知れないが、本発明
は全体に骨髄や繊維芽細胞等の通常の細胞より低毒性である。このことは、本発
明の化合物は、公知のガン治療剤を超える有用性を有しているかもしれないこと
を示唆しているが、それはクレームされた化合物が低毒性および/またはより腫
瘍細胞に選択的であり、それによって深刻ではない副作用を引き起こすからであ
る。付加的には、これらの通常細胞に対する低毒性により、本化合物はガン細胞
に対する毒性を選択的に高めるために高いレートで投与されうる。この見地から
、供与された化合物についての治療比は、典型的には以下の計算により決定され
る。
(生存%骨髄)/(生存%腫瘍)
80%より小さい治療比が活性と考えられた。生体内での評価
本発明の代表的な化合物を、多様な、診療における用途を示唆する症状発現前
の抗ガン活性の試験において、これまでに試験され、および/または現在試験さ
れている。例えば、ある化合物は生体内で、ヌードマウス中に異種移植されたヒ
ト腫瘍に対して試験され、特にB16、MX−1およびP388白血病腫瘍細胞
系統が用いられた。B16メラノーマ
B6D2F1マウスは、マウス中にs.c.増殖しているB16腫瘍から調製
されたネズミメラノーマブライのi.p.接種物を受け取る(第0日)。第1日
に、腫瘍化マウスは薬剤または対照ビヒクルで処理される;薬剤、薬剤投与経路
および計画は、当該研究に適切であるように選択される。薬剤の投与量の情報が
得られない場合は、最大許容投与量(MTD)を、腫瘍化されていないマウスに
おける最初の投与量発見実験で決定した。典型的な実験においては、薬剤は、そ
れらのMTDおよび1/2MTD投与量i.p.で毎日x5の計画で与えられた
。
全てのグループの平均生存時間を計算し、結果を、処理マウスの平均生存/対
照マウスの平均生存(T/C)x100で示した。T/C値150とは、処理さ
れたグループが対照グループより50%長く生存したことを意味する;これはし
ばしば生存期間の増加、またはILS値として言及される。
B16モデルにおいて、60日間生存したマウスは長期間生存者または治癒者
と考えられた。このモデルにおいて、一般的に受け入れられている活性の切り捨
ては、NCIによって長い間用いられているのであるが、T/C=125である
。永年にわたるB16の従来の使用は以下の活性のレベルを設定している:T/
C<125、活性なし;T/C=125−150、弱活性;T/C=150−2
00、適度な活性;T/C=200−300、高活性;T/C>300、長期間
生存者あり、卓越した治癒活性。
最初にlog配列p値試験を用いてデータの統計を行った。P388白血病
この試験を、B16試験と全く同じ方法で行った。腫瘍接種物を腫瘍化DBA
/2マウスからp388細胞を含む腹水を除去し、細胞を遠心し、続いて白血病
細胞を生理食塩水に再懸濁することにより調製した。マウスは第0日に1x105
のp388細胞i.p.を受け取った。MX−1 ヒト胸部腫瘍異種移植
ヌードマウスに、ヌードマウス宿主中のs.c.増殖MX−1腫瘍から収穫さ
れたMX−1哺乳類カルシノーマの断片を、トロカールによりs.c.移植した
。腫瘍が5mm x 5mmの大きさになったとき(通常は接種後約10日)、
動物を、処理および対照グループにペアで組み合わせた。各々のグループは10
の腫瘍化マウスを含み、それらにそれぞれ耳にタグを付し、実験を通して個別に
追跡した。ドラッグまたはビヒクルの投与は、動物をペアで組み合わせた日に始
めた(第1日)。薬剤、薬剤投与経路および計画は、当該研究に適切であるよう
に選択される。薬剤のMTD投与量が知られていない場合は、腫瘍化されていな
いマウスにおける最初の投与量発見実験で決定した。典型的な実験においては、
薬剤は、それらのMTDおよび1/2MTD投与量i.p.で毎日x5の計画で
与えられた。
実験は通常、対照腫瘍が2−3gの大きさになった時点で終了した。マウスを
1週間に2回重さを計り、腫瘍の測定ははさみ尺により1週間に2回行い、第1
日から開始した。これらの腫瘍測定は、よく知られた公式によりmg腫瘍重量へ
と変換され、これらの計算された腫瘍重量から、終了の日を決定できる。終了に
おいて、全てのマウスの重さを計り、安楽死させ、それらの腫瘍を切り取った。
腫瘍の重さを計り、グループあたりの平均腫瘍重量を計算した。このモデルにお
いて、平均対照腫瘍重量/平均処理腫瘍重量x100%(C/T)を、100%
から差引き、腫瘍増殖阻害(TGI)をそれぞれのグループについて得た。
いくつかの薬剤は腫瘍縮退をMX−1モデルにおいて引き起こした。これらの
薬剤に関して、供与された腫瘍の最終重量を、それ自身の第1日の処理の開始の
重量から差し引いた。この差を最初の腫瘍重量で割ったものが%縮退である。平
均%腫瘍縮退を、MX−1減退を経験したグループ内のマウスからのデータから
計算できる。腫瘍が完全にマウス中で消失していた場合には、これは完全減退ま
たは完全な腫瘍の縮減であると考えられた。必要な場合には、部分的または完全
腫瘍減退にあるマウスは、終了日の後もそれらは生きて長期間の腫瘍の無い生存
者となるか否かを決定するために生かしておいてもよい。
最初にlog配列p値試験を用いてデータの統計を行った。
HIV−1不活性化研究のための手順
生体外抗ウイルス検索における化合物の試験のための一般的な手順が、以下の
参考文献に開示されている:
1.細胞フリーHIV−1の不活性化
細胞フリーHIV−1ストックは慢性的にHIV−1のHTLV−IIIB株
に感染されたH−9ヒトT細胞の培養上清から派生させた。MNおよびいくつか
のアフリカ株を含む他のHIV−1を、確認の目的で後で用いた。
a)細胞フリーHTLV−IIIB:
細胞フリーHIV−1(5x105から1x106TCID50/ml、または
中央組織培養感染投与量)を、処理しないでおくか、またはRPMI1640培
養培地、または異なった濃度の抗ウイルス剤で異なった時間的間隔で37℃で、
または決定される温度で処理した。保温後、処理した、および処理していないも
のを、5x105の洗浄し沈殿させた標的MT−4細胞に添加した。1時間の3
7℃での保温の後、MT−4細胞をRPMI1604で3回洗浄し、15%胎児
ウシ血清(FBS)を補給したRPMI1640に再懸濁し、5%CO2加湿保
温機で37℃で培養した。細胞生育性を培養第7日に3−(4、5−ジメチル−
チアゾール−2−イル)−2、5−ジフェニテトラゾリウムブロミド(MTT)
ダイの添加により決定したが、これは生きているミトコンドリアの存在下で色を
変化させるものである。全ての決定は三重に用意して行った。
b)細胞フリーJR−CSF:
HIV−1のlab株(HTLV−IIIB)に対する抗ウイルス剤の効果の
評価に加えて、一次ヒト末梢単核細胞(PBMCs)のみに感染するHIV−1
の主要な単離体(JR−CSF)に対する抗ウイルス剤の効果を決定することも
重要である。植物性血球凝集素A(PHA、Sigma Chemical C
o.)で活性化させたヒトPBMCsを、10%FBS(完全培地)および2.
0μgのPHA/mlを添加した培養培地でPBMCsを、感染性研究において
用いる前に1日間培養して調製した。上記のように処理された、または処理され
ていないHIV−1(JR−CSF)を、PHA活性化ヒトPBMCsに添加し
、37℃で1時間保温した。保温後、1.0mlの完全RPMI1640培養培
地を細胞に添加した。培養上清を培養の第3、6、9日に集め、HIV−1 p
24核タンパク質の量を、HIV−1 p24抗原捕捉アッセイ(Coulte
r Immunology,FLまたはMEM−Du Pont,Wilmin
gton,DE)により三重に用意して行った。
2.細胞関連HIV−1の不活性化
用いられるHIV−1−感染ヒト細胞には、慢性的に感染されたH−9細胞(
HTLV−IIIBまたはMN株)、およびHTLV−IIIBまたはJR−C
SF株に感染したヒトPBMCsが含まれ、HTLV−IIIBおよびMN感染
H−9細胞系統は当研究室で入手できる。感染したヒトPBMCsのために、新
鮮ヒトPBMCsを正常ボランティアから得、PHAで刺激し、HTLV−II
IBまたはJR−CSFを上記のように感染させた。生体外感染後第7日に、
感染性を培養上清中のHIV−1 p24の存在を試験することにより確認した
。感染させた培地は等量のアリコートに分割した。1つのセットを、続いて異な
った濃度の抗ウイルス剤で、多様な時間的間隔で処理し、一方、1つのセットは
処理しないまま残した。培養の第3、6および9日に集められた培養上清を、H
IV−1 p24レベルについてp24抗原捕捉アッセイキットを用いてアッセ
イする。これらの培養に由来する細胞はまた、免疫蛍光(IF)研究において、
HIV−1抗原(群)を発現している細胞のパーセンテージを決定するために用
いられ得る。
3.HIV−1潜在的感染細胞の不活性化
これらのアッセイは、HIV−1−潜在的感染細胞に対する抗ウイルス効果を
研究するために設計された。1またはそれ以上の以下のHIV−1潜在的感染ヒ
ト細胞系統を用いることができる(J1−1、U1/HIV、およびNIH A
IDS Research and Reagent Reference P
rogram,Rockville,MDより入手したACH−2)。これらの
細胞は、それらが異なったサイトカインで刺激されない場合は顕著なHIV−1
ウイルス複製をせず、刺激されると10−100倍のHIV−1複製を引き起こ
すというHIV−1感染により特徴づけられる。J1−1、またはU1/HIV
、またはACH−2細胞を96ウェル丸底組織培養プレートにシードし、15%
の胎児ウシ血清(FBS)を添加したRPMI 1640中で5x105/ウェ
ルを供与した。細胞を、異なった濃度の抗ウイルス剤で多様な時間的間隔にわた
り処理するか、または処理しないでおいた。処理に続いて、処理されたまたは処
理されていない細胞をRPMT1640中で3回洗浄し、以下のように刺激した
。
J1−1細胞を、1000Uのα−腫瘍壊死因子(α−TNF、Genzym
e)で48時間にわたり37℃で、以前に記述されたように(参考文献1)刺激
した。
U1/HIV−1細胞を、20%−40%PHA−培養上清(Electro
nucleonics)で、48時間、37℃で刺激した(参考文献2)。この
PHA−上清はElectronucleonicsから購入するかまたは我々
が調製する。調製されたPHA−上清、正常ヒトPBMCを106細胞/mlの
細胞密度で、15%FBSおよび10μg/mlの植物性血球凝集素A(PHA
、Sigma Chemical Co.)を添加したRPMI1640中で培
養する。培養上清を回収し、2μmフィルターで濾過し、U1/HIV細胞を刺
激するために上記のように用いる。
ACH−2細胞を、48時間にわたり、37℃で、1.0μmolのフォルボ
ール−12−ミリステート−13−アセテート(PMA、Sigma Chem
ical Co.)の添加により記述の通りに(3、4)刺激する。刺激期間の
終りに、培養上清を集め、HIV−1発現を、HIV−1 p24抗原捕捉EL
ISA(Du Pont)および逆転写酵素によりアッセイする。
細胞関連HIV−1の不活性化実験においては、処理されたおよび処理されて
いない細胞にPCR分析を行ってもよい。
4.HIV−1−誘導シンシチウム形成の阻害
HIV−1−感染H−9細胞を上記のように抗ウイルス剤で処理するかまたは
処理しないでおいた。処理されたおよび処理されていない細胞(5x104細胞
/ウェル)を、1x105のインジケーターSupT1ヒトT細胞/ウェルを完
全RPMT1640培養培地中に含んでいる96ウェル平底マイクロタイター組
織培養プレートに添加した。37℃で一晩保温し、続いて、倒立顕微鏡の視野を
用いた2人の別々の人によって、シンシチウム形成を記録した。
5.細胞毒性の研究
抗ウイルス剤の細胞毒性は多様な細胞種について試験することができる。上記
で用いた全ての細胞系統および正常ヒトPBMCsを、異なった抗ウイルス剤濃
度で多様な時間的間隔で上記のように保温した。細胞毒性は、MTTダイ法(上
記を参照)および[3H]チミジン吸い上げおよびシンチレーション計数により
決定した。投与量および配合
本発明の抗腫瘍化合物(活性成分)は、腫瘍を阻害するために活性成分と哺乳
類体内の薬の作用部位との接触をもたらす如何なる手段によって投与されてもよ
い。それらは、薬剤と組み合わせて使用するために利用できる何れの従来の方法
によっても、独立した治療用活性成分として、または治療用活性成分と組み合わ
せて投与されてもよい。それらは単独で、または、一般的には、投与経路および
標準的な薬学的実情に基づいて選択された薬学的担体と共に投与される。
投与される量は活性成分の腫瘍阻害量となり、勿論、特定の活性成分の薬力学
的特徴、およびその投与の経路および態様;受容者の年齢、健康および体重;症
状の本質と度合;共存する処理、処理の頻度および所望の効果等の公知の要素に
依存して変化する。通常の一日あたりの活性成分投与量(治療有効量またはガン
阻害量)は、体重1kgあたり約5から400mgである。普通は10から20
0、および好ましくは、10から50mg/kg/1日を、1日あたり2から4
回に分けて、または持続的放出形式で供与するのが、所望の結果を得るために効
果的である。
内部投与に好適な投与の型(組成物)は、1単位あたり約1.0mgから約5
00mgの活性成分を含んでいる。これらの薬用組成物においては、活性成分は
通常、組成物全体の重量に基づいて重量で約0.05−95%の量で存在するで
あろう。
活性成分は、カプセル、タブレット、および粉末等の固体投与型で、または内
用液、シロップ、および懸濁液等の液体投与型で、経口で投与可能である。それ
はまた、滅菌液体投与型で、非経口で投与されてもよい。
ゼラチンカプセルが、活性成分および、ラクトース、シュクロース、マンニト
ール、スターチ、セルロース派生体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
およびその様なもの等の粉末化された担体を含んでいる。同様の希釈物を、圧縮
したタブレットを製造するために用いることができる。タブレットとカプセルの
両方を、数時間にわたる持続的な薬物の放出を提供するための継続的放出製品と
して製造することができる。圧縮されたタブレットは、何れかの不快な味を隠し
、タブレットを空気から防護するために糖コートまたはフィルムコートされてい
るか、または消化管における選択的な分解のための腸コートが成されていてもよ
い。
経口投与のための液体投与型は、患者の受容性を増加するための着色料または
調味料を含んでいてもよい。
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、お
よび関連した糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール
等のグリコールは、非経口溶液のための好適な担体である。非経口投与のための
溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、好適な安定化剤、および、必要で
あれば、バッファー物質を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、また
はアスコルビン酸等の抗酸化剤の何れかを単独または組み合わせたものは、好適
な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびEDTAナトリウムもまた用い
られた。それに加えて、非経口溶液は、ベンズアルコニウムクロライド、メチル
−またはプロピル−パラベン(paraben)、およびクロロブタノール等の
保存剤を含んでもよい。
好適な薬用担体は、この分野での標準的な参照テキストであるRemingt
on’s Pharmaceutical Sciences,Mack Pu
blishing Companyにおいて記述されている。
本発明の化合物の投与のための有用な薬用投与型は、以下に記述される。
カプセル: カプセルは、好ましくは、標準的な2断片ハードゼラチンカプセル
をそれぞれ、100mgの粉末化活性成分、175mgのラクトース、24mg
のタルク、および6mgのステアリン酸マグネシウムで満たすことにより調製さ
れる。
ソフトゼラチンカプセル: 大豆油中の活性成分の混合物を調製し、陽性移動ポ
ンプによりゼラチン中に注入し、100mgの活性成分を含むソフトゼラチンを
形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。
タブレット: 投与量単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイダルシ
リコンジオキシド、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微細結晶
セルロース、11mgのコーンスターチおよび98.8mgのラクトースとなる
ように、従来の手順でタブレットが調製される。美味しさを増加させるかまたは
放出を遅らせるために、適切なコーティングが応用されてもよい。
注入用: 注入による投与のために好適な非経口組成物は、容積で10%のプロ
ピレンクリコールおよび水中にある重量で1.5%の活性成分を撹拌することに
より調製される。溶液は塩化ナトリウムにより等張とし、滅菌する。
懸濁液: 経口投与のための水性懸濁物は、100mgの細かく分割された活性
成分、200mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5mgの安息香酸
ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液、U.S.Pおよび0.025mlの
バニリンを5ml毎に含むように調製される。
本開示において、本発明の実施において特定の化合物および条件が重要である
が、実現されている本発明の利益を損なわない限りにおいては、特定されていな
い物質および条件が除外されていないことは理解されるべきである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
C07D 405/04 239 C07D 405/04 239
473/18 473/18
473/30 473/30
473/34 473/34
C07H 19/16 C07H 19/16
(72)発明者 ウェイス,アレクサンダー エル
アメリカ合衆国 テキサス州 78245 サ
ン アントニオ オミクロン ドライヴ
テキサス リサーチ パーク (番地な
し) リピテック インコーポレーテッド
内
(72)発明者 グッドヒュー,チャールズ ティー
アメリカ合衆国 テキサス州 78245 サ
ン アントニオ オミクロン ドライヴ
テキサス リサーチ パーク (番地な
し) リピテック インコーポレーテッド
内
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.分子式(I)を化合物: または薬学的に許容できるその塩であって、ここにおいて: RはOR5で、ここにおいてR5はH、COR6、またはP(O)nR7R8で 、ここにおいてR6は置換されているかまたは置換されていない1−5の炭素原 子のアルキルまたは置換されたまたは置換されていない芳香族環構造であり、R7 およびR8はそれぞれHか1−5の炭素原子のアルキルでnは2または3である ; R1またはR2は独立に、H,モノ−またはジ−ハロゲン、OR9で、、ここ においてR9はH、COR10、P(O)mR11R12で、ここにおいてR10は置換 されているかまたは置換されていない1−5の炭素原子のアルキルまたは置換さ れたまたは置換されていない芳香族環構造であり、R11およびR12はそれぞれH か1−5の炭素原子のアルキルでmは2または3である; R3またはR4は独立に、B、HまたはOR13で、ここにおいてR13はH、C OR14、P(O)pR15R16で、ここにおいてR14は置換されているかまたは置 換されていない1−5の炭素原子のアルキルまたは置換されたまたは置換されて いない芳香族環構造であり、R15およびR16はそれぞれHか1−5の炭素原子の アルキルでpは2または3である;および Bは、A、G、C、U、Tまたはヒポキサンチンから成る群から選択される 天然に生じる核塩基、またはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6ア ルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル−C1−C6アル コキシ、C3−C8シクロアルキルオキシ、C3−C8シクロアルキルチオ、C 1−C6アルキルチオ、置換アミノ基、アリール、アラルキル、アリールオキシ 、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロ環リングお よびアミノ基、から成る群より選択される1またはそれ以上の置換基を有する置 換核塩基であり、塩基がピリミジンである場合には位置4の原子は硫黄でもよく 、塩基がプリンである場合は、位置6の原子は硫黄でもよい; R1−R4の1つだけがBであってもよい場合であって、;さらにRおよびR1 がそれぞれOHである場合、R2はHであり、R3がBである場合、Bはチミン では有り得ず;RとR1がおのおのOHで、R2がHで、R4がBである場合、B はチミンでは有り得ないもの。 2.R3がBでありR4がHである請求の範囲第1項記載の化合物。 3.R4がBでありR3がHである請求の範囲第1項記載の化合物。 4.BがC、T、U、G、Aまたは5−フルオロウラシルから成る群より選択さ れる核塩基であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の化合物。 5.R−R2はそれぞれOHである請求の範囲第1項記載の化合物。 6.R3がBでありR4がHであり、BがC、T、U、G、Aまたは5−フルオロ ウラシルから成る群より選択される核塩基であり、R−R2はそれぞれOHであ る請求の範囲第1項記載の化合物。 7.R4がBでありR3がHであり、BがC、T、U、G、Aまたは5−フルオロ ウラシルから成る群より選択される核塩基であり、R−R2はそれぞれOHであ る請求の範囲第1項記載の化合物。 8.β−L−リボピラノシルシトシン、β−L−リボピラノシルグアニン、β− L−リボピラノシルアデノシン、β−L−リボピラノシルウラシル、β−L−リ ボピラノシル−5−フルオロウラシル、およびα−L−リボピラノシル−5−フ ルオロウラシルから成る群より選択されることを特徴とする請求の範囲第1項記 載の化合物。 9.薬学的に許容できる担体および請求の範囲第1項の化合物の1つまたはそれ 以上を治療のために有効量含んでいることを特徴とする薬用組成物。 10.薬学的に許容できる担体および請求の範囲第8項の化合物の1つまたはそれ 以上を治療のために有効量含んでいることを特徴とする薬用組成物。 11.哺乳類を治療する方法であって、ガンを罹病している哺乳類に、ガン阻止量 の以下の化合物を投与することからなる方法: または薬学的に許容できるその塩であって、ここにおいて: RはOR5で、ここにおいてR5はH、COR6、またはP(O)nR7R8で 、ここにおいてR6は置換されているかまたは置換されていない1−5の炭素原 子のアルキルまたは置換されたまたは置換されていない芳香族環構造であり、R7 およびR8はそれぞれHか1−5の炭素原子のアルキルでnは2または3である ; R1またはR2は独立に、H,モノ−またはジ−ハロゲン、OR9で、ここに おいてR9はH、COR10、P(O)mR11R12で、ここにおいてR10は置換さ れているかまたは置換されていない1−5の炭素原子のアルキルまたは置換され たまたは置換されていない芳香族環構造であり、R11およびR12はそれぞれHか 1−5の炭素原子のアルキルでmは2または3である; R3またはR4は独立に、B、HまたはOR13で、ここにおいてR13はH、C OR14、P(O)pR15R16で、ここにおいてR14は置換されているかまたは置 換されていない1−5の炭素原子のアルキルまたは置換されたまたは置換されて いない芳香族環構造であり、R15およびR16はそれぞれHか1−5の炭素原子の アルキルでpは2または3である;および Bは、A、G、C、U、Tまたはヒポキサンチンから成る群から選択される 天然に生じる核塩基、またはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6ア ルケニル、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル−C1−C6アル コキシ、C3−C8シクロアルキルオキシ、C3−C8シクロアルキルチオ、C 1−C6アルキルチオ、置換アミノ基、アリール、アラルキル、アリールオキシ 、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロ環リングおよびアミノ 基、から成る群より選択される1またはそれ以上の置換基を有する置換核塩基で あり、塩基がピリミジンである場合には位置4の原子は硫黄でもよく、塩基がプ リンである場合は、位置6の原子は硫黄でもよい; R1−R4の1つだけがBであってもよい場合であって、;さらにRおよびR1 がそれぞれOHである場合、R2はHであり、R3がBである場合、Bはチミン では有り得ず;RとR1がおのおのOHで、R2がHで、R4がBである場合、B はチミンでは有り得ないもの。 12.哺乳類においてガンを治療する方法であって、ガンを罹病している哺乳類に 、ガン阻止量の請求項8の化合物を投与することからなる方法。
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