SK281826B6 - Deriváty fosfolipidov nukleozidov, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze - Google Patents

Deriváty fosfolipidov nukleozidov, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK281826B6
SK281826B6 SK92-93A SK9293A SK281826B6 SK 281826 B6 SK281826 B6 SK 281826B6 SK 9293 A SK9293 A SK 9293A SK 281826 B6 SK281826 B6 SK 281826B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phosphoric acid
dodecylmercapto
decyloxy
desoxy
propyl ester
Prior art date
Application number
SK92-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9293A3 (en
Inventor
Harald Zilch
Herbert Leinert
Alfred Mertens
Dieter Hermann
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25896049&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281826(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Publication of SK9293A3 publication Critical patent/SK9293A3/sk
Publication of SK281826B6 publication Critical patent/SK281826B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané deriváty fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec s 8 až 15 atómami uhlíka, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný fenylskupinami, halogén, C1-C6-alkoxyskupinami, C1-C6-alkylmerkaptoskupinami, C1-C6-alkoxykarbonylskupinami, C1-C6-alkylsulfinylskupinami alebo C1-C6-alkylsulfonylskupinami; R2 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec s 8 až 15 atómami uhlíka, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný fenylskupinami, halogénmi, C1-C6-alkoxyskupinami, C1-C6-alkylmerkaptoskupinami; C1-C6-alkoxykarbonylskupinami alebo C1-C6-alkylsulfonylskupinami; R3 znamená H alebo OH skupinu, R4 a R5 znamenajú vždy H, pričom jeden zo zvyškov R4 a R5 môže tiež znamenať halogén, OH, CN skupinu alebo azidoskupinu alebo R3 a R4 predstavujú prídavnú väzbu medzi atómami uhlíka C-2' a C-3', B je heterocyklus a n je 0, 1 alebo 2 a ich tautoméry a ich fyziologicky prijateľné soli. Použitie týchto derivátov na výrobu liečiv na liečbu vírusových infekcií a farmaceutický prostriedok na ich báze.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov fosfolipidov nukleozidov, ich použitia a farmaceutického prostriedku na ich báze.
Doterajší stav techniky
V J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) je opísaná výroba a použitie liponukleotidov ako antivírusových liečiv. Skúmané a syntetizované tu boli iba toľko známe nukleozidy ako napríklad AZT a ddC, kopulované dimyristoylfosfatidylovými zvyškami a dipalmitoylfosfatidylovými zvyškami s ich štruktúrou esterov mastných kyselín.
V J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) sú opísané nukleozidové konjugáty tioéterlipidov s cytidíndifosfátom, ktoré vykazujú antitumorálny (protinádorový) účinok a môžu sa používať v onkológii.
V Chem. Phar. Bull. 36, 209 (1988) sú opísané 5'-(3-SN-fosfatidyl)nukleozidy s antileukemickou účinnosťou ako aj ich enzymatická syntéza zo zodpovedajúcich nukleozidov a fosfocholínov v prítomnosti fosfolipázy D s aktivitou transferázy.
Enzymatická syntéza lipenukleotidov je o. i. opísaná tiež v Tetrahedron Lett. 28, 199 (1987) a Chem. Pharm. Bull. 36,5020 (1988).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I)
II D
CH--8-H4
I *
CH-O-R1
v ktorom
R1 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec s 8 až 15 atómami uhlíka, ktorý môže byť mono alebo polysubstituovaný fenylskupinami, halogénmi, Ci-C6-alkoxyskupinami, Ci-C6-alkylmerkaptoskupinami, C1-C6-alkoxykarbonylskupinami, CrC6-alkylsulfinylskupinami alebo Ci-C6-alkylsulfonylskupinami;
R2 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec s 8 až 15 atómami uhlíka, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný fenylskupinami, halogénmi, CrC6-alkoxyskupinami, Cl-C6-alkylmerkaptoskupinami, Cj-Cý-alkoxykarbonylskupinami alebo C1-C6-alkylsulfonylskupinami;
R3 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu,
R4 a R5 znamenajú vždy vodík, pričom jeden zo zvyškov R4 a R5 môže tiež znamenať halogén, hydroxyskupinu, kyanoskupinu alebo azidoskupinu alebo R3 a R4 predstavujú prídavnú väzbu medzi atómami uhlíka C-2' a C-3', n je 0,1 alebo 2 a
B predstavuje jednu z nasledujúcich skupín
kde R6 môže byť vodík, alkylový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén,
kde R7 môže byť vodík, alkylový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén, iii)
kde Rs môže byť vodík, alkylový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén, alebo hydroxyskupina alebo aminoskupina,
kde R9 môže byť vodík, alebo aminoskupina a R10 je vodík alebo halogén, C|-C6-alkoxyskupina, Cj-C6-alkylmerkapto skupina alebo aminoskupina, ktorá môže byť mono alebo disubstituovaná Ci-C6-alkylskupinami, C|-C6-alkoxyskupinami, hydroxy-C2-C6-alkylskupinami a/alebo C3-C6-cykloalkylskupinami, arylovými skupinami, hetarylovými skupinami, aralkylovými skupinami alebo hetarylalkylovými skupinami, ktoré môžu byť mono alebo polysubstituované v arylovom alebo hetarylovom zvyšku hydroxyskupinami, metoxyskupinami alebo alkylskupinami alebo halogénmi, alebo alyl, ktorý môže byť substituovaný monoalkylskupinami alebo dialkylskupinami alebo alkoxyskupinami, a ich tautoméry a ich fyziologicky prijateľné soli anorganických a organických kyselín a báz.
Prednosť majú definované deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená Clo až C14alkyl.
Prednosť majú tiež definované deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená C8 až C|2alkyl.
V osobitne výhodných derivátoch všeobecného vzorca (I), skupina vzorca
znamená zvyšok, vybraný z
-2',3'-didesoxy-3'-azidouridínu -2',3'-didesoxyinozínu -2',3'-didesoxyguanozínu
-2',3'-didesoxycytidínu
-2',3'-didesoxyadenozínu
-3'-desoxytymidínu -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-(o-metylbenzyl)adenozínu -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-(2-metylpropyl)adenozínu -2',3'-didesoxy-3'- azidoguanozínu -2',3'-didesoxy-3'-fluór-5-chlóruridínu
-3 '-desoxy-3 '-fluórtymidínu -2',3'-didesoxy-3'-fluóradenozínu -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidínu -3'-desoxy-2',3'-didehydrotymidínu
-3 '-desoxy-3 '-azidotymidínu
-2',3'-didesoxy-3'-fluór-2,6-diaminopurínribozidu.
V ešte výhodnejších derivátoch všeobecného vzorca (I) predstavuje R1 dodecyl, R2 decyl a skupina
2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-(o-metylbenzyl)adenozínový zvyšok, 3'-desoxy-3'-azidotymidínový zvyšok, 3'-desoxytimidínový zvyšok alebo 2',3'-didesoxyinozínový zvyšok.
Najväčšiu prednosť majú deriváty všeobecného vzorca (I) vybrané z (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru S'-desoxy-S'-azidotymidínj-S'-fosforečnej kyseliny, (3-undecylmerkapto-2-undecyloxy)propylesteru (3'-desoxy-3'-azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny, (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-(o-metylbenzyl)adenozin-5'-fosforečnej kyseliny, (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (3'-desoxytymidín)-5'-fosforečnej kyseliny, (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (2',3'-didesoxyinozín-5'-fosforečnej kyseliny, (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (3'-desoxy-2',3'-didehydrotymidin)-5'-fosforečnej kyseliny alebo (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (3'-desoxy-3'-fluórtymidin)-5'-fosfbrečnej kyseliny.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok s antivírusovým účinkom, ktorého podstata spočíva v tom, že ako účinnú zložku obsahuje derivát fosfolipidu nukleozidu všeobecného vzorca (I) definovaný v kombinácii s vhodným netoxickým nosičom.
Predmetom vynálezu je konečne tiež použitie derivátov fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I) definovaných na výrobu liečiv na liečbu vírusových infekcií.
S ohľadom na to, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú asymetrické atómy uhlíka, sú predmetom predloženého vynálezu aj všetky opticky aktívne formy a racemické zmesi týchto zlúčenín.
Zlúčeniny predloženého vynálezu vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým sa hodia na liečbu a profylaxiu infekcií vyvolaných vírusmi DNA ako napríklad vírusom herpes simplex (jednoduchým oparom), vírusom zygomegálie, vírusom Papova, vírusom varicella zoster (ovčích kiahní) alebo vírusom Epstein-Barrové alebo RNA vírusmi ako tóga vírusmi alebo najmä zetrovírusmi ako onko vírusmi HTLV-I a II, ako aj lentivírusmi visna a vírusmi ľudského oslabenia imunity HIV-1 a 2.
Osobitne sa zdajú byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na liečbu klinických manifestácií retrovírusovej infekcie HIV u ľudí, ako dlhotrvajúcej generalizovanej lymfadenopatie (PGL) bližšie neurčeného ochorenia miazgových uzlín, pokročilého štádia komplexu ochorení príbuzných AIDS (ARC) a klinického úplne rozvinutého obrazu AIDS.
S prekvapením bolo teraz zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibujú rozmnožovanie vírusov DNA prípadne RNA na stupni vírusovo špecifickej DNA, prípadne RNA transkripcie. Látky môžu ovplyvňovať pomocou inhibície enzýmu reverznú transkriptázu rozmnožovanie retrovírusov (porov. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986, prípadne Náture 325, 773, 1987). Najmä je terapeuticky zaujímavý inhibičný účinok na vírus HIV, pôvodcu ochorenia imunitného oslabenia AIDS.
Pri liečení AIDS sa dnes pripúšťa u pacientov s AIDS toľko 3'azido-3'-deoxytymidín (DE-A-3608606). Vedľajšie toxické účinky 3'-azido-3'-deoxytymidínu na kosťovú dreň vyžadujú, aby sa asi pri 50 % liečených pacientov robila transfúzia krvi. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tieto nedostatky nemajú. Pôsobia antivírusovo bez toho, aby boli vo farmakologicky relevantných dávkach cytotoxické.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutické prípravky sa môžu používať v kombinácii s inými liečivami na liečenie a profylaxiu opísaných infekcií. Príklady týchto ďalších liečiv obsahujú prostriedky, ktoré sa môžu používať na liečenie a profylaxiu HIV ochorenia, infekcie alebo ochorenia, ktoré túto chorobu sprevádzajú ako napríklad 3'-azido-3'-deoxytymidín, 2',3'-dideoxynukleozidy ako napríklad 2',3'-dideoxcytidin, 2',3'-dideoxyadenozín a 2',3'-dideoxyinozín, acyklické nukleozidy (napríklad acyklovírus), intorferóny, ako napríklad A-interferón, inhibítory renálneho vylučovania, ako napríklad probenicid dipyridamol, ale aj imunitné modulátory, ako napríklad interleukin II alebo stimulačné faktory, ako napríklad faktor kolónie makrofágov granulocytov. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať samotné, súčasne prípadne v jednej alebo v dvoch oddelených formuláciách, alebo v rôznych časoch, takže sa dosiahne synergický účinok.
Ako možné soli zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), ktoré prichádzajú do úvahy, je možné predovšetkým používať soli alkalických kovov, soli alkalických zemín a amónne soli. Ako soli alkalických kovov sú výhodné soli lítne, sodné alebo draselné. Ako soli alkalických zemín prichádzajú do úvahy najmä horečnaté a vápenaté soli. Pod pojmom amónne soli sa podľa vynálezu rozumejú soli, ktoré obsahujú amóniový ión, ktorý môže byť až štvornásobne substituovaný zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo aralkylové zvyšky, výhodne benzylové zvyšky. Substituenty môžu pritom byť rovnaké alebo rozdielne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať bázické skupiny, najmä aminoskupiny, ktoré sa môžu meniť vhodnými kyselinami na adičné soli týchto kyselín. Ako soli prichádzajú na tento účel do úvahy kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina maleinová alebo kyselina metánsulfónová.
Vo všeobecnom vzorci (I) znamená R1 výhodne lineárnu Cio-C14-alkylovú skupinu, ktorá môže byť navyše substituovaná CrC6-alkoxyskupinou alebo Ci-C6-alkylmerkaptoskupinou. R1 predstavuje najmä decylovú, undecylovú, dodecylovú, tridecylovú alebo tetradecylovú skupinu. Ako CrC6-alkoxysubstituenty R1 prichádzajú do úvahy metoxyskupiny, etoxyskupiny, butoxyskupiny a hexyloxyskupiny. Keď je R1 substituované Cj-Cc-alkylmerkaptozvyškom, rozumie sa pod týmto pojmom najmä metylmerkaptozvyšok, etylmerkaptozvyšok, propylmerkaptozvyšok, butylmerkaptozvyšok a hexylmerkaptozvyšok a n čísla 0, 1 alebo 2.
R2 znamená výhodne lineárnu C10-C14-alkylovú skupinu, ktorá môže byť navyše substituovaná CrC6-alkoxyskupinou alebo C|-C6-alkylmerkaptoskupinou. R2 predstavuje najmä decylovú, undecylovú, tridecylovú alebo tetradecylovú skupinu. Ako C1-C6-alkoxysubstituenty R2 prichádzajú do úvahy výhodne metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina a hexylskupina.
Ak je R2 substituovaná Ci-C6-alkylmerkaptozvyškom, rozumie sa pod tým najmä metylmerkaptozvyšok, etylmerkaptozvyšok, butylmerkaptozvyšok a hexylmerkaptozvyšok.
R4 a R5 znamenajú výhodne vodík alebo prednosť pred jedným z dvoch zvyškov má kyanoskupina alebo azidosku pina, alebo atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R3 a R4 znamenajú atóm vodíka a R5 je kyanoskupina, azidoskupina alebo fluór, prípadne R5 je vodík a R3/R4 ďalšia väzba medzi C-2'a C-3'.
V bázach B všeobecného vzorca (I) znamenajú zvyšky R6 prípadne R7 výhodne atóm vodíka, metylový, etylový, propylový alebo butylový zvyšok, alebo atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód. Osobitne výhodný je pre R6 prípadne R7 atóm vodíka, metylový alebo etylový zvyšok atóm chlóru alebo brómu.
Zvyšok R8 je výhodne atóm vodíka, metylový, etylový, propylový alebo butylový zvyšok, aminoskupina alebo atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodne chlór alebo bróm.
R10 znamená výhodne atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, C|-C6-alkoxyskupina, najmä metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina alebo hexyloxyskupina, CrQ-alkylmerkaptoskupina, najmä metylmerkaptoskupina, etylmerkaptoskupina, butylmerkaptoskupina alebo hexylmerkaptoskupina alebo aminoskupina, ktorá môže byť monosubstituovaná alebo disubstituovaná CrC6-alkylskupinou ako napríklad metylovou, etylovou, butylovou alebo hexylovou skupinou, hydroxy-C2-C6-alkylovou skupinou, ako napríklad hydroxyetylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou, hydroxybutylovou skupinou, C3-C6-cykloalkylovým zvyškom, ako napríklad cyklopropylovým, cyklopentylovým alebo cyklohexylovým zvyškom, arylom a výhodne fenylom, aralkylovým zvyškom, ako najmä benzylom, ktorý môže byť prípadne navyše substituovaný jednou alebo viacerými hydroxyskupinami alebo metoxyskupinami, Ci-C6-alkylovými skupinami, ako napríklad metylovou, etylovou, propylovou, butylovou alebo hexylovou skupinou alebo atómami halogénov, ako fluórom, chlórom alebo brómom. Aminoskupina môže byť tiež substituovaná heterarylalkylovou skupinou alebo hetalylovým zvyškom, ako najmä napríklad tienylovým zvyškom, furylovým zvyškom alebo pyridylovým zvyškom. Pod pojmom heterarylalkylový zvyšok sa výhodne rozumie tienylmetylový zvyšok, furylmetylový zvyšok alebo pyridylmetylový zvyšok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyrobiť tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) (»>„ II CHj - S - R1 , i *· CH - O - R2 (IĎ ,
I CHj - OH v ktorej R1 a R2 a n majú uvedené významy, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
v ktorom
R3' znamená vodík alebo hydroxyskupinu chránenú odborníkovi bežnou chrániacou skupinou kyslíka a
R4' alebo R5' znamenajú vodík, halogén, azidozvyšok, kyanozvyšok alebo jeden zo zvyškov R4' a R5' znamená hydroxyskupinu chránenú odborníkovi bežnou chrániacou skupinou kyslíka, alebo R3' a R4' znamenajú ďalšiu väzbu a B má uvedené významy, v prítomnosti fosforoxytrichloridu a esteru kyseliny fosforečnej a tcrc-dusíkatej bázy, napríklad pyridínu alebo trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle ako napríklad toluéne a po vykonanej hydrolýze sa prípadne odštiepi chrániaca skupina kyslíka pomocou spôsobov obvyklých v chémii nukleozidov, alebo sa
2. zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
Wn íl CH2 - S - R1 I (IV) ,
CH - O - R2 0
I I ch3
CH2 - O - F - CH2 - CH2 - +N - CHj
I SCHj (o)v ktorom R1, R2 a n majú uvedené významy, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorom R3', R41, R5' a B majú uvedené významy, v prítomnosti fosfolipázy D v inertnom rozpúšťadle ako napríklad chloroforme, v prítomnosti vhodného tlmivého roztoku a po vykonanej reakcii sa prípadne odštiepi chrániaca skupina kyslíka pomocou spôsobov obvyklých v chémii nukleozidov.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (IV) je opísaná v Lipids, 22,947 (1987) a v DE-A-3039629.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (III) je opísaná napríklad v EP-A-0 286 028 a WO 90/08147.
Zlúčeniny podobné zlúčeninám všeobecného vzorca (I) sú opísané v EP-A-0 350 287. Ale tam sú opísané iba 1,2-diestery glycerínu.
Liečivá obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na liečenie infekcií sa môžu aplikovať v kvapalnej alebo pevnej forme enterálne alebo parenterálne. Pritom prichádzajú do úvahy obvyklé formy liečiv, ako napríklad tablety, kapsuly, dražé, sirupy, roztoky alebo suspenzie. Ako injekčné médium prichádza do úvahy výhodne voda, ktorá obsahuje prísady obvyklé pre injekčné roztoky, ako stabilizačné prostriedky, prostriedky napomáhajúce rozpúšťaniu a tlmivé roztoky. Takýmito prísadami sú napríklad vínanový tlmivý roztok a citrátový tlmivý roztok, etanol, komplexotvomé činidlá ako kyselina etyléndiamíntetraoctová a jej netoxické soli, vysokomolekulárne polyméry ako kvapalný polyetylénoxid na reguláciu viskozity. Kvapalné nosiče pre injekčné roztoky musia byť sterilné a plnia sa výhodne do ampuliek, Pevné nosiče sú napríklad škroby, laktóza, manit, metylcelulóza, talk, vysokodisperzné kyseliny kremičité, vysokomolekulárne mastné kyseliny, ako kyselina stearová, želatína, agar-agar, kalciumfosfát, magnéziumstearát zvieracie a rastlinné oleje, pevné vysokomolekulárne polyméry, ako polyetylénglykoly, a pod. Vhodné prípravky na orálnu aplikáciu môžu prípadne obsahovať látky zlepšujúce chuť a sladidlá.
Dávkovanie môže závisieť od rôznych faktorov, ako spôsobu aplikácie, druhu, veku alebo individuálneho stavu. Zlúčeniny podľa a vynálezu sa zvyčajne aplikujú v množstve 0,1 až 100 mg, výhodne 0,2 až 80 mg/deň na 1 kg telesnej hmotnosti. Výhodné je, keď sa denná dávka rozdelí na 2 až 5 aplikácii, pričom pri každej aplikácii sa podajú 1 až 2 tablety obsahujúce 0,5 až 500 mg účinnej látky. Tablety môžu byť tiež retardované, čím sa zníži počet aplikácií za deň na 1 až 3. Obsah účinnej látky v retardovaných tabletách môže robiť 2 až 1000 mg. Účinná látka sa môže tiež podávať pomocou trvalej infúzie, pričom zvyčajne vystačí za deň množstvo 5 až 1000 mg.
V zmysle predloženého vynálezu prichádzajú okrem zlúčenín uvedených v príkladoch a kombinácii všetkých
SK 281826 Β6 významov substituentov uvedených v nárokoch do úvahy nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
1. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propyíester)2',3'-dideoxy-3'-fluór-5-chlóruridín)-5'-fosforečnej kyseliny
2. (3-dodecylsulfinyl-2-decyloxy(propylester)3'-deoxy-3'azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
3. (3-dodecylsulfonyl-2-decyloxy(propylester)3'-deoxy-3'-azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
4. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3-dideoxycytidín)-5'-fosforečnej kyseliny
5. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3'-dideoxyinozín)-5'-fosforečnej kyseliny
6. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2'3'-dideoxyguanozín)-5'- fosforečnej kyseliny
7. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3'-dideoxyadenozín)-5'-fosforečnej kyseliny
8. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)3'-deoxytymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
9. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)3'-deoxy-2',3'-didehydrotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
10. (3 -dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)3 ’-deoxy-3'-fluórtymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
11. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3'-dideoxy-3'-azidoguanozín)-5'-fosforečnej kyseliny
12. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3'-dideoxy-S'-fluór^ó-diaminopurínribosidj-S'-fosforečnej kyseliny
13. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro-N-(2-metylpropyl)-adenozín)-5'-fosforečnej kyseliny
14. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro-N6-(o-metylbenzyl)-adenozín)-5'-fosforečnej kyseliny
15. (3-decylmerkapto-2-dodecyloxy(propylester)2',3l-dideoxy-2',3'-didehydrocytidín)-5'-fosforečnej kyseliny
16. (3-undecylmerkapto-2-dodecyloxy(propylester)2',3'-dideoxy-3'-fluóradenozm)-5'-fosforečnej kyseliny
17. (3-decylsulfonyl-2-dodecyloxy(propylester)2',3'-dideoxy-3'-azidouridín)-5'-fosforečnej kyseliny
18. (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester) 2',3'-didesoxycitidín)-5'-fosforečnej kyseliny
19. (3-dodecylmerkapto-2-dodecyloxy(propylester)2’,3'-dideoxyinozín)-5'-fosforečnej kyseliny
20. (3-tetradecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)3'-deoxy-3'-azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
21. (3 -pentadecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)3 '-deoxy-3'-azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
22. (3-tridecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3'-dideoxyinozín)-5'-fosforečnej kyseliny
23. (3-dodecylmerkapto-2-oktyloxy(propylester)2',3'-dideoxyinozín)-5'-fosforečnej kyseliny.
Vybrané zlúčeniny podľa vynálezu (ďalej označené písmenami A až F) boli podrobené skúšaniu účinnosti. Okrem toho zlúčenina A podľa vynálezu bola porovnávaná, pokiaľ ide o účinnosť a toxickosť, s azidotymidínom známym zo stavu techniky a zlúčeninou označenou písmenom G, čo je najbližšia známa zlúčenina opísaná v US 5 223 263 (Hostetler); pozri tiež
J. Biol. Chem., 265:6112 - 6117,1990.
Štruktúra
CH,-X“R2
I CH-Y-R2
O
II
CH,-O-P-O-jadro
I
OH
Zlúčenina -X-R1 -Y-R2 jadro
A -SC12H25 OC10H21 AZT
B -SOCi?H*k OC10H21 AZT
C -SO2Q2H25 OC10H21 AZT
D -SCnHjj OCUH23 AZT
E -SC10H2i OCioH21 AZT
F -sc,2H25 OCtoH2i FLT
G CO2C15H31 -CO2-C15H31 AZT
Zlúčenina z US
No. 5,223,263
AZT = 3'-azido-3'-desoxytymidín FLT = 3'-desoxy-3'-fluorotymidín
Skúška anti-HIV účinnosti in vitro na bunkovej línii MT2
Neinfikované bunky sa inkubujú s rôznymi koncentráciami skúšaných zlúčenín, pričom každý pokus sa vykonáva trikrát. Potom sa bunky infikujú HIV-1 a po dvoch hodinách sa zhromaždia centriftigáciou. Vírusové inokulum sa odstráni. Bunky sa resuspendujú v kompletnom médiu pri koncentrácii 105 buniek/ml. 100 μΐ tejto bunkovej suspenzie sa ďalej inkubuje s kompletným médiom obsahujúcim skúšanú zlúčeninu (vždy tri pokusy). Po siedmich dňoch od infekcie sa zisťuje životaschopnosť buniek MT2, čo je vhodný spôsob merania cytopatického efektu. Kvantifikácia sa vykonáva metódou s príjmom MTT tetrazoliového farbiva.
Skúška CFU-GM
Skúška CFU-GM sa uskutočňuje spôsobom opísaným v publikácii Seidl, H. J. a Krejal L.; Blut 47, 139 až 145, 1983. Bunky kosťovej drene (1x105 buniek/ml) z myší Balb/c sa kultivujú v doplnenom Iscovom médiu obsahujúcom 0,8 % metylcelulózy, 20 % konského séra, ÍO^M a-tioglycerolu a optimálne množstvo (12,5 alebo 25 μΐ) endotoxínom aktivovaného myšieho séra, získaného z myší Balb/c) 4 hodiny po intravenóznej injekcii 50 pg endotoxínu, vztiahnuté na zviera (Salmonella abortus equi; Sigma, Diesentrofen, Nemecko). Po 6 dňoch inkubácie sa kolónie farbia 2-(p-jódfenyl)-3-(p-nitrofenyl)-5-fenyltetrazóliumchloridhydrátom (INT, Sigma) počas ďalších 24 hodín a nakoniec sa spočítajú pomocou automatizovaného obrazového procesoru (Artek 982 B, Biosys GmbH, Karben, Nemecko).
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Tabuľka 1
Anti-HIV aktivita (skúška na MT2)
Zlúčenina MT2 [pM]a)
Kontrola I (PBS) -
azidotymidín 0,056
A 0,4
B 2,6
C 3,2
D 0,7
E 7,2
F 0,33
G >11,1
Kontrola II (PBS) -
a) 50% inhibičná koncentrácia
Výsledky uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu A až F vykazujú vyššiu anti-HIV účinnosť ako najbližšia zlúčenina podľa doterajšieho stavu techniky (zlúčenina G).
SK 281826 Β6
Tabuľka 2
Anti-HIV účinnosť (skúška na MT2), toxickosť na kosťovú dreň (skúška CFU-GM) a indexy selektivity pre azidotymidín, zlúčeninu A a zlúčeninu G
Zlúčenina MT2 (μΜ)“ CFU-GM (pM)b CFU-GM MT2
azidotymidín 0,056 0,71 12,6
zlúčenina A 0,4 >130,2 >325,5
zlúčenina G _ _ <0,11
a 50% inhibičná koncentrácia (IC50) b 50% toxická koncentrácia (TC50)
Výsledky uvedené v tabuľke 2 ukazujú, že zlúčenina A vykazuje oveľa vyšší index selektivity v porovnaní s azidotymidínom a zlúčeninou G, keď je účinnosť proti HIV vztiahnutá k relevantnému systému použitému na meranie toxickosti, tzn. na vytváranie kolónií granulocytovými/makrofágovými kmeňovými bunkami. Vysoká diferenčná selektivita zlúčeniny A vzhľadom na ostatné zlúčeniny je dôsledkom jej lepšej anti-HIV účinnosti a/alebo zníženej toxickosti proti kmeňovým bunkám kosťovej drene. Zlúčenina A nevykazuje žiadnu toxickosť v systéme CFU-GM až do najvyššej skúšanej koncentrácie, tzn. 100 pg/ml (130,2 μΜ). V porovnaní so zlúčeninou G vykazuje zlúčenina A prinajmenšom 2959-násobný diferenčný index selektivity vzhľadom na zlúčeninu G.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad la (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)3'-deoxy-3'azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
K roztoku, ktorý sa skladá z 1,25 g (3 mmol) 3-dodecylmerkapto-2-decyloxy-l-propanolu a 1,2 ml (8,6 mmol) trietylamínu v 40 ml absolútneho éteru sa prikvapkalo pod dusíkom pri 0° C 0,42 ml (4,5 mmol) POC13 a miešalo sa ďalej 45 minút. Potom sa roztok nechal zahriať na teplotu miestnosti, pokvapkal sa roztok skladajúci sa z 800 mg (3 mmol) 3'-deoxy-3'-azidotymidínu (AZT) v zmesi skladajúcej sa z 1 ml absolútneho éteru a 20 ml absolútneho toluénu a miešalo sa 6 hodín pod spätným tokom (kontrola DC (chromatografia na tenknej vrstve)).
Po ochladení sa pridalo 50 ml vody, zmes sa miešala výdatne 2 hodiny, potom sa oddelila organická fáza, usušila sa nad Na2SO4 a zahustila sa v rotačnej odparke. Zvyšok sa čistil preparatívnou stĺpcovou chromatografíou na silikagéli 60 dichlórmetán/metanolom 9 : 1 ako eluentom. Výťažok 540 mg (24 % teor.). T. t. 187 °C spekanie, 220 až 223 °C rozklad za zafarbenia do hneda, 31P-NMR: 0,59 ppm.
Príklad lb (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)3'-deoxy-3'-azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
Analogicky s predpisom v Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988), boli suspendované 2 mmoly AZT a 5000 U fosfolipázy D v 4 ml nátriumacetátového tlmivého roztoku/CaCl2, doplnenom roztokom skladajúcim sa z 6 mmolov monocholínesteru 3-dodecylmerkapto-2-decyloxypropyl-1 fosforečnej kyseliny v 160 ml chloroformu a ohrievalo sa 8 hodín na 45 °C. Potom sa usušilo nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil ako v príklade la stĺpcovou chromatografíou. Výťažok 51 %. Produkt sa prejavil ako identický s produktom z príkladu la (t. t., DC, *H-a 3IP-NMR).
Príklad 2 (3-undecylmerkapto-2-undecyloxy(propylester)3'-deoxy-3'azidetymidín)-5-fosforečnej kyseliny
Vyrobené podľa príkladu la. Výťažok 27 %, 1.1. 218 až 222°C (rozklad).
Príklad 3 (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3'-dideoxy 2',3'-didehydro-N6-(o-metylbenzyl)adenozín-5'-fosforečnej kyseliny
680 mg (1,37 mmol) (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy) propylester kyseliny fosforečnej v 20 ml absolútneho pyridínu sa dopĺňalo 337 mg (1 mmol) 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro N6-(o-metylbenzyl)adenozínu a po prídavku 1,37 g (6,7 mmolov) DCC sa miešalo 24 hodín pri teplote miestnosti (kontrola DC). Potom sa pyridín odstránil vo vákuu, zvyšok sa suspendoval v éteri a odfiltroval sa od nerozpustenej močoviny. Filtrát bol po odparení rozpúšťadla čistený stĺpcovou chromatografíou na silikagéli 60 dichlórmetán/metanolom 95 : 5 ako eluentom. Výťažok 220 mg (25 % teórie), Rf= 0,68 /CH2C12/CH3OH/H2O 13/5/0,8.
Príklad 4 (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)3'-deoxy-3'azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny
Analogicky ako v príklade 3 bol z 13,5 g (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru kyseliny fosforečnej, 5,4 g AZT a 27 g DCC v 350 ml absolútneho pyridínu vyrobený 30 hodinovým miešaním pri teplote miestnosti a čistením, ako je opísané zodpovedajúci liponukleotid v 62 % výťažku (analytické údaje sú identické s údajmi v príklade 1).
Príklad 5 (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)3'-deoxytymidín)5'-fosforečnej kyseliny
Analogicky ako v príklade 3 bol z (3-dodecylmerkapto 2-decyloxy)propylesteru kyseliny fosforečnej, 500 mg 3'-deoxylymidínu a 2,6 g DCC v 400 ml absolútneho pyridínu vyrobený 24 hodinovým miešaním pri teplote miestnosti a chromatografíckým čistením zodpovedajúci liponukleotid v 51 % výťažku. Rf = 0,45 /CH2C12/CH3OH/H2O 12/5/0,8.
Príklad 6 (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy(propylester)2',3'-dideoxyinozín)-5'-fosforečnej kyseliny
Analogicky ako v príklade 3 bol z 1,3 g (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru kyseliny fosforečnej, 500 mg 2',3'-dideoxyinozínu a 2,6 g DCC v 40 ml absolútneho pyridínu vyrobený 40 hodinovým miešaním pri teplote miestnosti a chromatografíckým čistením uvedený liponukleotid v 61 % výťažku. Rf = 0,38 /CH2C12/CH3OH/H2O 13/5/0,8.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I)
    CHj-S-R*
    ĽH-O-R·1
    I ?
    CH2-O-P-O-CH2 fI)
    SK 281826 Β6 v ktorom
    R1 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec s 8 až 15 atómami uhlíka, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný fenylskupinami, halogénmi, C|-C6-alkoxyskupinami, C|-C6-alkylmerkaptoskupinami, Ci-C6-alkoxykarbonylskupinami, Ci-C6-alkylsulfmylskupinami alebo CrC6-alkylsulfonylskupinami;
    R2 znamená lineárny alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alkylový reťazec s 8 až 15 atómami uhlíka, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný fenylskupinami, halogénmi, Ci-C6-alkoxyskupinami, CrC6-alkylmerkaptoskupinami, C|-C6-alkoxykarbonylskupinami alebo CrC6-alkylsulfonylskupinami;
    R3 znamená vodík alebo hydroxylovú skupinu,
    R4 a R5 znamenajú vždy vodík, pričom jeden zo zvyškov R4 a R5 môže tiež znamenať halogén, hydroxyskupinu, kyanoskupinu alebo azidoskupinu alebo R3 a R4 predstavujú prídavnú väzbu medzi atómami uhlíka C-2' a C-3', njeO, 1 alebo 2 a
    B predstavuje jednu z nasledujúcich skupín
    i)
    O
    I kde R6 môže byť vodík, alkylový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén,
    I kde R7 môže byť vodík, alkylový reťazec s 1 až 4 atómami kde R8 môže byť vodík, alkylový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka alebo halogén, alebo hydroxyskupina alebo aminoskupina, iv) kde R9 môže byť vodík, alebo aminoskupina a R10 je vodík alebo halogén, CrC6-alkoxyskupina, Ci-C6-alkylmerkaptoskupina alebo aminoskupina, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná Ci-C6-alkylskupinami, Ci-C6-alkoxyskupinami, hydroxy-C2-C6-alkylskupinami a/alebo C3-C6-cykloalkylskupinami, arylovými skupinami, hetarylovými skupinami, aralkylovými skupinami alebo hetarylalkylovými skupinami, ktoré môžu byť mono- alebo polysubstituované v arylovom alebo hetarylovom zvyšku hydroxyskupinami, metoxyskupinami alebo alkylskupinami alebo halogénmi, alebo alyl, ktorý môže byť substituovaný monoalkylskupinami alebo dialkylskupinami alebo alkoxyskupinami, a ich tautoméry a ich fyziologicky prijateľné soli anorganických a organických kyselín a báz.
  2. 2. Deriváty fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom R1 znamená Clo až Cualkyl.
  3. 3. Deriváty fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom R2 znamená C8 až Ci2alkyl.
  4. 4. Deriváty fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom skupina vzorca znamená zvyšok vybraný z
    -2',3'-didesoxy-3'-azidouridínu
    -2',3'-didesoxyinozínu
    -2',3 '-didesoxyguanozínu
    -2',3 '-didesoxycytidínu
    -2',3 '-didesoxyadenozínu
    -3'-desoxytymidínu -Ž'^'-didesoxy-ž^'-didehydro-N^o-metylbenzyljadenozínu -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-Né-(2-metylpropyl)adenozínu -2',3 ’-didesoxy-3'-azidoguanozínu -2',3'-didesoxy-3'-fluór-5-chlóruridínu -3'-desoxy-3'-fluórtymidínu
    -2',3 '-didesoxy-3'-fluóradenozínu -2',3'-didesoxy-2',3'-didehydrocytidínu -3'-desoxy-2',3'-didehydrotymidínu -3'-desoxy-3'-azidotymidínu
    -2',3,-didesoxy-3,-fluór-2,6-diaminopurínribozidu.
  5. 5. Deriváty fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom predstavuje R1 dodecyl, R2 decyl a skupina
    2',3'-didesoxy-2',3'-didehydro-N6-(o-metylbenzyl)adenozínový zvyšok, 3'-desoxy-3'-azidotymidínový zvyšok, 3'-desoxytimidínový zvyšok alebo 2',3'-didesoxyinozínový zvyšok.
    5. Deriváty fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vybrané z (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (3'-desoxy-3'-azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny, (3-undecylmerkapto-2-undecyloxy)propylesteru 3'-desoxy-3'-azidotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny, (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (2',3'-didesoxy-2’,3'-didehydro-Ní,-(o-metylbenzyl)adenozín-5'-fosforečnej kyseliny, (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (3'-desoxytymidín)-5'-fosforečnej kyseliny, (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (2',3'-didesoxyinozín-5'-fosforečnej kyseliny, (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (3,-desoxy-2',3'-didehydrotymidín)-5'-fosforečnej kyseliny alebo (3-dodecylmerkapto-2-decyloxy)propylesteru (3'-desoxy-3'-fluórtymidín)-5'-fosforečnej kyseliny.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok s antivírusovým účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje derivát fosfolipidu nukleozidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 až 5 v kombinácii s vhodným netoxickým nosičom.
  7. 7. Použitie derivátov fosfolipidov nukleozidov všeobecného vzorca (I) podľa jedného z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiv na liečbu vírusových infekcií.
SK92-93A 1990-08-20 1991-08-14 Deriváty fosfolipidov nukleozidov, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze SK281826B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4026265A DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1990-08-20 Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
PCT/EP1991/001541 WO1992003462A1 (de) 1990-08-20 1991-08-14 Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US08/661,038 US5756711A (en) 1990-08-20 1996-06-10 Phospholipid derivatives of nucleosides and their use as anti-viral medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9293A3 SK9293A3 (en) 1993-07-07
SK281826B6 true SK281826B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=25896049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK92-93A SK281826B6 (sk) 1990-08-20 1991-08-14 Deriváty fosfolipidov nukleozidov, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5756711A (sk)
EP (1) EP0545966B1 (sk)
CN (1) CN1032258C (sk)
AT (1) ATE114316T1 (sk)
CA (1) CA2090024C (sk)
DE (2) DE4026265A1 (sk)
DK (1) DK0545966T3 (sk)
ES (1) ES2066461T3 (sk)
FI (1) FI104176B (sk)
HK (1) HK35597A (sk)
IE (1) IE64374B1 (sk)
NO (1) NO179710C (sk)
PT (1) PT98720B (sk)
SK (1) SK281826B6 (sk)
WO (1) WO1992003462A1 (sk)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
US6252060B1 (en) 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US5817638A (en) * 1988-07-07 1998-10-06 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
DE4204031A1 (de) * 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204032A1 (de) * 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US6080734A (en) * 1992-08-08 2000-06-27 Roche Diagnostic Gmbh Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents
DE4226279A1 (de) * 1992-08-08 1994-02-10 Boehringer Mannheim Gmbh Liponucleotide von Seco-Nucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel
EP0702556B1 (en) * 1993-06-10 2002-10-23 Wake Forest University (phospho)lipids for combatting hepatitis b virus infection
KR0125779B1 (ko) * 1993-12-04 1997-12-19 김승호 뉴클레오시드 화합물 및 이의 제조방법
DE4418690A1 (de) * 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
US5962437A (en) 1994-08-29 1999-10-05 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
US7135584B2 (en) 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
AU711367B2 (en) * 1994-11-12 1999-10-14 Heidelberg Pharma Holding Gmbh Lipid-splitting enzyme
DE19505168A1 (de) * 1995-02-16 1996-08-22 Boehringer Mannheim Gmbh Spezifische Lipidkonjugate von Nucleosid-Diphosphonaten und deren Verwendung als Arzneimittel
DE19547022A1 (de) * 1995-12-15 1997-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel
TW343975B (en) * 1995-12-15 1998-11-01 Boehringer Mannheim Gmbh New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents
DE19602757A1 (de) 1996-01-26 1997-07-31 Boehringer Mannheim Gmbh Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7026469B2 (en) * 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
EP1325014B1 (en) 2000-09-22 2012-05-23 JPI Commercial, LLC Gamma-hydroxybutyrate compositions containing carbohydrate carriers
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
JP4714413B2 (ja) 2001-08-31 2011-06-29 トムソン ライセンシング オーディオビジュアルストリームのためのシーケンスカウンタ
US7045543B2 (en) 2001-11-05 2006-05-16 Enzrel Inc. Covalent conjugates of biologically-active compounds with amino acids and amino acid derivatives for targeting to physiologically-protected sites
NZ533094A (en) * 2001-11-21 2006-01-27 Heidelberg Pharma Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides as antitumoral medicaments
DE10156910A1 (de) * 2001-11-21 2003-06-05 Heidelberg Pharma Holding Gmbh Phospholipid-Derivate von Nucleosiden als antitumorale Arzneimittel
EP1460082A1 (en) 2003-03-19 2004-09-22 Heidelberg Pharma Holding GmbH Phospholipid esters of clofarabine derivatives
EP1831225A2 (en) * 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
ES2401285T3 (es) * 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Fármacos con el pulmón como diana
AU2005321239B2 (en) 2004-12-30 2009-02-12 Medivir Ab Compounds useful in the treatment of HIV
WO2006110655A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
NO324263B1 (no) 2005-12-08 2007-09-17 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser
PT2004654E (pt) * 2006-04-04 2013-08-27 Univ California Derivados de pirazolopirimidina para utilização como antagonistas da quinase
GB0608876D0 (en) * 2006-05-05 2006-06-14 Medivir Ab Combination therapy
US7378401B2 (en) 2006-07-14 2008-05-27 Heidelberg Pharma Gmbh Use of Fosfluridine Tidoxil (FT) for the treatment of intraepithelial proliferative diseases
CA2700207A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Mount Sinai School Of Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
EP2070938A1 (en) 2007-12-13 2009-06-17 Heidelberg Pharma AG Clofarabine dietherphospholipid derivatives
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CA2713105C (en) * 2008-01-25 2016-06-07 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) * 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
EP2346508B1 (en) 2008-09-26 2016-08-24 Intellikine, LLC Heterocyclic kinase inhibitors
JP5819195B2 (ja) 2008-10-16 2015-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
PL2534150T3 (pl) 2010-02-12 2017-09-29 Chimerix, Inc. Sposoby leczenia infekcji wirusowej
CA2797601A1 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
BR112013017670B1 (pt) 2011-01-10 2022-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc Processos de preparação de isoquinolinonas e formas sólidas de isoquinolinonas
CN106619647A (zh) 2011-02-23 2017-05-10 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
BR112015006828A8 (pt) 2012-09-26 2019-09-17 Univ California composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composição farmacêutica; uso do composto; e método para modular a atividade de uma proteína ire1
CN105246902B (zh) 2013-03-15 2018-05-04 加利福尼亚大学董事会 无环核苷膦酸二酯
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
KR102589658B1 (ko) 2014-09-15 2023-10-13 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 뉴클레오타이드 유사체
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
WO2017048956A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
CN105288648B (zh) * 2015-10-14 2018-11-06 东南大学 一种亲水性药物的磷脂化合物、其药物组合物及应用
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
DE112020006626A5 (de) 2020-03-30 2022-12-08 Chiracon Gmbh Fosalvudin und Fozivudintidoxil zur Anwendung bei der Behandlung der Krankheit Covid-19 und die Verwendung von deren strukturvereinfachten Derivaten

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4291024A (en) * 1978-04-10 1981-09-22 Turcotte Joseph G Cytotoxic liponucleotide analogs
US4283394A (en) * 1979-08-06 1981-08-11 Research Corporation Cytotoxic nucleoside-corticosteroid phosphodiesters
US4622392A (en) * 1984-06-21 1986-11-11 Health Research Inc. (Roswell Park Division) Thiophospholipid conjugates of antitumor agents
US5223263A (en) * 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
DE3778626D1 (de) * 1986-09-27 1992-06-04 Toyo Jozo Kk Nukleosid-phospholipid-konjugat.
US5194654A (en) * 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU8325191A (en) 1992-03-17
FI930753A (fi) 1993-02-19
CA2090024A1 (en) 1992-02-21
EP0545966B1 (de) 1994-11-23
CN1032258C (zh) 1996-07-10
WO1992003462A1 (de) 1992-03-05
ATE114316T1 (de) 1994-12-15
PT98720A (pt) 1992-07-31
FI104176B1 (fi) 1999-11-30
DE59103595D1 (de) 1995-01-05
NO930587L (no) 1993-02-19
PT98720B (pt) 1999-02-26
FI930753A0 (fi) 1993-02-19
FI104176B (fi) 1999-11-30
AU654670B2 (en) 1994-11-17
NO930587D0 (no) 1993-02-19
NO179710B (no) 1996-08-26
CN1059149A (zh) 1992-03-04
DK0545966T3 (da) 1995-05-08
EP0545966A1 (de) 1993-06-16
SK9293A3 (en) 1993-07-07
IE64374B1 (en) 1995-07-26
ES2066461T3 (es) 1995-03-01
HK35597A (en) 1997-03-27
NO179710C (no) 1996-12-04
CA2090024C (en) 2000-05-02
US5756711A (en) 1998-05-26
DE4026265A1 (de) 1992-02-27
IE912930A1 (en) 1992-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281826B6 (sk) Deriváty fosfolipidov nukleozidov, ich použitie a farmaceutický prostriedok na ich báze
US5563257A (en) Phospholipid derivatives of nucleosides
US4963662A (en) Fluorinated nucleosides and method for treating retrovirus infections therewith
FI85978B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart salt eller ester av 3&#39;-azido-3&#39;deoxitymidin.
CA1285935C (en) Therapeutic nucleosides
PT821690E (pt) Análogos de nucleotídeos para tratamento de infeções virais
WO2003062256A1 (en) 2&#39;-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
SK284207B6 (en) New lipid ester of nucleoside monophosphates and their use as immunosupressive drugs
MX2013013570A (es) Profarmacos de monofosfato de purina para el tratamiento de infecciones virales.
PT1937825T (pt) 4¿-nucleósidos modificados como agentes antivirais
DD296687A5 (de) Nucleosid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
SK280131B6 (sk) (-)-cis-4-amino-5-fluór-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxat
JP2005503358A5 (sk)
US5132291A (en) Antivirals and methods for increasing the antiviral activity of azt
JPH02180894A (ja) 抗ウイルス剤
WO1998038202A1 (en) Antiviral phosphonate prodrugs of nucleosides and nucleoside analogues
CA2212877A1 (en) Specific lipid conjugates of nucleoside diphosphates and their use as drugs
US5153180A (en) Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith
JP3479299B2 (ja) セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用
US7217815B2 (en) 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
JP3032576B2 (ja) ヌクレオシドの新規なリン脂質誘導体、それらの製造法、並びに抗ウイルス性医薬としてのそれらの使用
JPH08512040A (ja) デオキシヌクレオシドのリポヌクレオチド、それらの製造方法および抗ウイルス薬としてのそれらの用途
US6080734A (en) Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090814