SK280131B6 - (-)-cis-4-amino-5-fluór-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxat - Google Patents

(-)-cis-4-amino-5-fluór-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxat Download PDF

Info

Publication number
SK280131B6
SK280131B6 SK104-94A SK10494A SK280131B6 SK 280131 B6 SK280131 B6 SK 280131B6 SK 10494 A SK10494 A SK 10494A SK 280131 B6 SK280131 B6 SK 280131B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
cis
hydroxymethyl
mixture
fluoro
Prior art date
Application number
SK104-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10494A3 (en
Inventor
Gervais Dionne
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10699340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK280131(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of SK10494A3 publication Critical patent/SK10494A3/sk
Publication of SK280131B6 publication Critical patent/SK280131B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides
    • C12P19/38—Nucleosides
    • C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Vynález sa týka nukleozidových analógov a ich použitia v medicíne. Vynález sa konkrétne týka 1,3-oxatiolánnukleozidových analógov, farmaceutických kompozícií, ktoré tieto analógy obsahujú a ich použitia pri liečení vírusových infekcií.
Doterajší stav techniky
Jedinou v súčasnosti schválenou zlúčeninou na liečenie stavov spôsobených HIV je 3'-azido-3'-deoxytymidin (AZ'f, zidovudin, BW 509U). Táto zlúčenina však pri podaní prejavuje výrazné nežiaduce vedľajšie účinky a vzhľadom na to buď sa nemôže vôbec použiť a/alebo sa musí jej podávanie u značného počtu pacientov opäť ukončiť. Vzhľadom na to je neustále žiaduce získať zlúčeniny, ktoré by boli účinné proti HIV a ktoré by však súčasne mali lepší terapeutický index.
V zverejnenej európskej patentovej prihláške 0382526 A2 sa opisuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že (-)-enantiomér zlúčeniny vzorca (I) je výrazne účinnejší ako jej (+)-enantiomér. pričom oba enantioméry majú neočakávate ľne nízku toxicitu. Uvedený (-)-enantiomér má chemický názov (-)-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ón (ďalej bude tento enantiomér uvádzaný ako zlúčenina A). Tento enantiomér má absolútnu stereochémiu vymedzenú vzorcom (1-1).
(1-1)
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je (-)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo soľ esteru uvedenej zlúčeniny.
Predmetom vynálezu je tiež zmes (-)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidín-2-ónu alebo farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo soli esteru uvedenej zlúčeniny a (+)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2-ónu alebo ľarmaceuticky prijateľnej soli, esteru alebo soli esteru (+)-cis-4-amino-5-fluór-1 -(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu v ktorej je (+)-enantiomér prítomný v množstve, nepresahujúcom 5 % hmotn., výhodne v množstve, nepresahujúcom 2 % hmotn., najmä v množstve menšom ako 1% hmotn.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje (-)-cis-4-amino-5-fluór-1 -(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ón, ktorý je už definovaný alebo zmes, ktorá je už definovaná.
Predmetom vynálezu je tiež (-)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2-ón, ktorý'je už definovaný alebo zmes, ktorá je už definovaná, na použitie v terapii.
Predmetom vynálezu je tiež použitie (-)-cis-4-amino-5-fluór-1 -(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ónu, ktorý je už definovaný alebo zmesi, ktorá je už definovaná, pri výrobe liečiva na liečenie vírusovej infekcie, infekcie HIV alebo infekcie vírusom hepatitídy B.
Je potrebné uviesť, že pre odborníka v tomto odbore je rutinnou záležitosťou modifikácia zlúčeniny A buď v úrovni funkčných skupín na oboch základných častiach molekuly alebo v úrovni hydroxymetylovej skupiny oxatiolánového kruhu a to kvôli získaniu získania farmaceutický prijateľných derivátov zlúčeniny A. Modifikácia všetkých takýchto funkčných skupín rovnako parí do rozsahu vynálezu. Obzvlášť zaujímavé sú však farmaceutický prijateľné deriváty zlúčeniny A získané modifikáciou 2-hydroxymetylovej skupiny oxatiolánového kruhu.
Výhodne estery zlúčeniny A zahrnujú zlúčeniny, v ktorých je atóm vodíka 2-hydroxymetylovej skupiny nahradený acylovou funkciou
O
R-C— v ktorej nekarbonylový zvyšok R esteru je zvolený z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu (napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, terc-butylovú skupinu a n-butylovú skupinu), alkoxyalkylovú skupinu (napríklad metoxymetylovú skupinu), aralkylovú skupinu (napríklad benzylovú skupinu), aryloxyalkylovú skupinu (napríklad fenoxymetylovú skupinu), arylovú skupinu (napríklad fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka), sulfonátové estery, akými sú estery odvodené od alkyl- alebo aralkylsulfonylovej skupiny (napríklad od metánsulfonylovej skupiny), aminokyselinové estery (napríklad estery odvodené od L-valylovej skupiny alebo L-izoleucylovej skupiny) a mono-, di- alebo trifosfátové estery.
Čo sa týka opísaných esterov, potom, ak nie je výslovne uvedené inak, alkylový zvyšok obsiahnutý v týchto esteroch výhodne obsahuje 1 až 16 atómov uhlíka a najmä obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. Ľubovoľný arylový zvyšok, ktorý je prítomný v takýchto esteroch, výhodne zahrnuje fenylovú skupinu.
Uvedené estery môžu byť najmä alkylestery, v ktorých alkylový zvyšok obsahuje 1 až 16 atómov uhlíka, nesubstituovaným benzylesterom alebo benzylesterom substituovaným aspoň jedným atómom halogénu (atómom brómu, atómom chlóru, atómom fluóru alebo atómom jódu), alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, nitroskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny A zahrnujú soli odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a zásad. Ako príklady vhodných kyse lín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíková, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu chloristú, kyselinu fúmarovú, kyselinu maleínovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu glykolovú, kyselinu mliečnu, kyselinu salicylovú, kyselinu jantárovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu vínnu, kyselinu octovú, kyselinu citrónovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu mravčiu, kyselinu benzoovú, kyselinu malónovú, kyselinu naftalén-2-sulfónovú a kyselinu benzénsulfónovú. Pri príprave zlúčenín podľa vynálezu a jej farmaceutický prijateľných solí sa môžu však použiť i ďalšie kyseliny, ktoré nie sú samé od seba farmaceutický prijateľné, ako napríklad kyselina šťaveľová, pričom takéto kyseliny predstavujú pri uvedenej príprave len medziprodukty.
Soli odvodené od príslušných zásad zahrnujú soli zahrnujúce alkalický kov (napríklad sodík), kov alkalických zemín (napríklad horčík), amónium a NR4 + (kde R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka).
Uvedené odkazy na zlúčeninu podľa vynálezu teda zahrnujú tak zlúčeninu A, ako i jej farmaceutický prijateľné deriváty.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú an ti vírusovú účinnosť buď samotné a/alebo sú metabolizovateľné za vzniku zlúčenín s antivírusovou účinnosťou. Tieto zlúčeniny sú účinné najmä ako inhibítory replikácie retrovírusov vrátane ľudských retrovírusov, akými sú vírusy ľudskej nedostatočnosti imunitného systému (HIV - human immunodeficiency viruses), ktoré sa uplatňujú v rámci ochorenia AIDS.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú rovnako použiteľné na liečenie živočíchov vrátane ľudí, infikovaných vírusom hepatitídy B (HBV).
Ďalším predmetom vynálezu sú teda zlúčenina A alebo jej farmaceutický prijateľný derivát na použitie ako účinné terapeutické činidlo, najmä ako antivírusové činidlo, napríklad pri liečení retrovírusových infekcií alebo infekcií hbv.
Ďalším alebo alternatívnym predmetom vynálezu je spôsob liečenia vírusovej infekcie spôsobenej vírusom hepatitídy B (HBV) alebo retrovírusom, akým je HIV, u cicavcov vrátane ľudí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu.
Ďalším alebo alternatívnym predmetom vynálezu je použitie zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu na výrobu liečiva na liečenie vírusovej infekcie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú rovnako použiteľné na liečenie stavov súvisiacich s AIDS, akými sú komplex sprevádzajúci AIDS ARC (AIDS-related complex), progresívna celková lymfadenopatia PGL (progressivc generalized lymphadenopathy), neurologické stavy sprevádzajúce AIDS (ako demencia alebo tropická paraparéza), stavy odvodené od pozitívnej reakcie na HlV-protilátku alebo od pozitívnej reakcie na HIV, Kaposiho sarkóm, trombocytopéniu purpureu a pridružené príležitostné infekcie, napríklad pneumocystis carinii.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú rovnako použiteľné pri prevencii proti progresii ochorenia do klinického stavu u pacientov, ktoré sú anti-HIV-protilátka-pozitívni alebo HIV- antigén-pozitívni a profylaxii nasledujúcej po expozícii vírusom HIV.
Zlúčenina A alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty sa môžu taktiež použiť pri prevencii zamorenia fyziologických tekutín, akými sú krv alebo semeno in vitro vírusmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú taktiež použiteľné pri liečení živočíchov vrátane ľudí infikovaných vírusom hepatitídy B.
Pre odborníka v tomto odbore je samozrejmé, že tu po užitý výraz liečenie sa vzťahuje tak na profylaxiu, ako i na liečenie už existujúcich infekcií alebo symptómov.
Je treba uviesť, že množstvo zlúčeniny podľa vynálezu potrebné na uvedené liečenie bude závisieť nie len od konkrétne zvolenej zlúčeniny, ale tiež od spôsobu podania tejto zlúčeniny, charakteru stavu, ktorý je liečený a od veku a stavu pacienta a bude s konečnou platnosťou závisieť od rozhodnutia ošetrujúceho lekára alebo veterinára. Všeobecne sa však použité dávky budú pohybovať od asi 0,1 do asi 750 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, pričom výhodne sa tieto dávky budú pohybovať v rozmedzí od 0,5 do 60 mg/kg telesnej hmotnosti a deň a najvýhodnejšie sa tieto dávky budú pohybovať od 1 do 20 mg/kg telesnej hmotnosti a deň.
Potrebná dávka sa môže vhodne podávať vo forme jedinej dávky alebo vo forme čiastkových dávok podaných vo vhodných intervaloch, napríklad vo forme dvoch, troch, štyroch alebo viac čiastkových dávkach denne.
Zlúčenina podľa vynálezu sa vhodne podáva v jednotkovej dávkovacej forme, ktorá napríklad obsahuje 10 až 1500 mg, vhodne obsahuje 20 až 1000 mg a najvýhodnejšie obsahuje 50 až 700 mg účinnej látky.
V ideálnom prípade by sa mala účinná látka podať tak, aby sa dosiahla maximálna koncentrácia účinnej látky v plazme asi 1 až asi 75 yuM, výhodne asi 2 až 50 /uM a najvýhodnejšie asi 3 až asi 30 yuM. Toto sa môže dosiahnuť napríklad intravenóznou injekciou 0,1 až 5% roztoku účinnej látky, prípadne vo fyziologickom roztoku alebo perorálnym podaním bolusu obsahujúceho asi 1 až asi 100 mg účinnej látky. Požadovaná hladina účinnej látky v krvi sa môže udržiavať kontinuálnou infúziou zaručujúcou dodanie asi 0,01 až asi 5,0 mg účinnej látky/kg telesnej hmotnosti a deň alebo separátnymi infúziami obsahujúcimi asi 0,4 až asi 15 mg účinnej látky/kg telesnej hmotnosti.
I keď sa môže zlúčenina v rámci uvedenej terapie podávať sama osebe, je výhodne ju podať vo forme farmaceutickej formulácie.
Ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu A alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, jeden alebo niekoľko farmaceutický prijateľných nosičov a prípadne ďalšie terapeutické a/alebo profylaktické prísady. Použiteľný nosič alebo použité nosiče musia byť prijateľné alebo musia byť prijateľné v tom zmysle, že prípade sú kompatibilné s ostatnými prísadami kompozície a nie sú závadné pre príjemcu takej kompozície.
Farmaceutické kompozície zahrnujú kompozície vhodné na perorálne, rektálne, nazálne, topické (tiež bukválne a sublingválne), vaginálne alebo parenterálne (tiež intramuskulárne, subkutánne a intravenózne) podania alebo formy vhodné na podania inhalácií alebo insulfácií. Tieto kompozície môžu mať v prípade potreby formu diskrétnych dávkovacích jednotiek a môžu sa vyrobiť ľubovoľnou zo známych metód používaných vo farmaceutickom priemysle. Všetky tieto metódy zahrnujú stupeň, v ktorom sa zmieša účinná zlúčenina s kvapalnými nosičmi alebo jemne dezintegrovanými pevnými nosičmi alebo s oboma typmi týchto nosičov, následne sa získaný produkt tvaruje do požadovanej formy pre danú kompozíciu.
Farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podania môžu mať vhodne formu diskrétnych jednotiek, akými sú kapsuly, oplátky alebo tabletky, pričom každá z týchto foriem obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky. Ďalej môže mať uvedená kompozícia formu prášku alebo granúl, roztoku, suspenzie alebo emulzie. Uvedená účinná látka sa môže tiež podať ako bolus, sirup alebo pasta.
Tabletky a kapsuly na perorálne podania môžu obsaho vať konvenčné pomocné látky, akými sú spojivá, plnivá, mazivá, dezintegračné činidlá alebo zmáčacie činidlá. Tabletky môžu byť zapuzdrené známymi postupmi. Perorálne kvapalné prípravky môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov alebo môžu byť prvotne formulované ako suchý produkt, z ktorého sa najprv pred použitím zmiešaním s vodou alebo iným vhodným kvapalným nosičom vytvorí uvedená kvapalná perorálna kompozícia. Takéto kvapalné preparáty môžu obsahovať obvyklé prísady, akými sú suspendačné činidlá, emulgačné činidlá, nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať požívateľné oleje) alebo konzervačné činidlá.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež formulovať na parenterálne podania (napríklad injekciou, napríklad injekciou bolusu alebo kontinuálnou infúziou) a môžu mať formu jednotkovej dávky, napríklad formu ampúl, predbežne naplnených injekčných striekačiek, maloobjemovej infúznej nádoby alebo viacdávkového kontajneru, pričom tieto formy obsahujú tiež pridané konzervačné činidlá. Tieto kompozície môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných nosičoch a môžu obsahovať formulačné činidlá, akými sú suspendačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže mať účinná zložka formu prášku, získaného aseptickou izoláciou sterilného pevného produktu alebo lyofilizáciou z roztoku, pričom sa z takéhoto prášku pripraví až pred použitím kvapalná kompozícia zmiešaním s vhodným nosičom, akým je napríklad sterilná apyrogénna voda.
Na topické podanie na pokožku sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať ako masti, krémy alebo lotiony alebo ako transdermálne náplasti. Masti a krémy sa môžu napríklad formulovať s vodnými alebo olejovými základmi použitím prídavku vhodných zahusťovacích a/alebo želatizačných činidiel. Lotiony sa môžu formulovať s vodnými alebo olejovými základmi a budú obvykle obsahovať jedno alebo niekoľko činidiel zvolených z množiny zahrnujúcej emulgačné činidlá, stabilizačné činidlá, dispergačné činidlá, suspendačné činidlá, zahusťovacie činidlá alebo farbiace činidlá.
Kompozície vhodné na topické podania do úst zahrnujú pastilky obsahujúce účinnú zložku v ochutenom základe, ktorým je obvykle sacharóza, akáciový extrakt alebo tragant, pastilky obsahujúce účinnú zložku v inertnom základe, akými je želatína a glycerín alebo sacharóza a akáciový extrakt, a ústne výplachy obsahujúce účinnú látku vo vhodnom kvapalnom nosiči.
Farmaceutické kompozície vhodné na rektálne podania a majúce pevný nosič majú najvýhodnejšiu formu ako čapíky obsahujúce jednotkovú dávku účinnej látky. Vhodné nosiče zahrnujú kakaové maslo alebo iné materiály, ktoré sa obvykle na tento účel používajú, pričom tieto čapíky sa obvykle pripravujú zmiešaním účinnej zlúčeniny so zmäkčeným alebo roztaveným nosičom alebo nosičmi, následným ochladením a tvarovaním vo formách.
Formulácie vhodné na vaginálne podania môžu mať formu pesarov, tampónov, krémov, gélov, pást, pien alebo sprejov, ktoré vedľa účinnej látky obsahujú obvykle vhodné nosiče.
Kvôli intranazálnemu podaniu sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu použiť vo forme kvapalného spreja alebo dispergovateľného prášku alebo vo forme kvapiek.
Kvapky sa môžu formulovať spoločne s vodným alebo nevodným základom, ktorý môže tiež obsahovať jedno alebo niekoľko dispergačných činidiel, solubilizačných činidiel alebo suspendačných činidiel. Kvapalné spreje sa vhodne vypúšťajú z tlakových nádobiek.
Na podanie inhalácie sa zlúčeniny obvykle vypúšťajú z insuflátora, hmlového rozprašovača alebo tlakovej nádobky alebo použitím iného ľubovoľného prostriedku vhodného na uvoľňovanie aerosólového spreja. Tlaková nádobka môže obsahovať vhodnú hnaciu látku, akou je dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade tlakového aerosólu sa môže jednotková dávka uvoľniť s použitím ventilu schopného pri každom stlačení ovládača ventilu uvoľniť odmerané množstvo obsahu tlakovej nádobky.
Alternatívne môžu mať zlúčeniny podľa vynálezu na podanie inhalácií alebo insuflácií formu suchej práškovej kompozície, napríklad práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodnej práškovej zásady, akou je laktóza alebo škrob. Táto prášková kompozícia môže mať jednotkovú dávkovaciu formu, napríklad formu kapsuly alebo náboja alebo napríklad želatínovej tobolky, z ktorej sa môže uvedený prášok aplikovať pomocou inhalátora alebo insulfátora.
V prípade, že je to žiaduce, môžu sa uvedené kompozície upraviť tak, že uvoľňujú účinnú látku plynulé v určitom časovom intervale.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu tiež obsahovať ďalšie účinné prísady, akými sú antimikrobiálne činidlá alebo konzervačné činidlá.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť v kombinácii s ďalšími terapeutickými činidlami, napríklad s ostatnými antiinfekčnými činidlami. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť najmä spoločne so známymi antivírusovými činidlami.
Ďalším predmetom vynálezu je kombinácia obsahujúca zlúčeninu A alebo jej fyziologicky prijateľný derivát a ďalšie terapeuticky účinné činidlo, najmä antivirusové činidlo.
Uvedená kombinácia sa môže vhodne formulovať na použitie vo forme farmaceutickej kompozície a teda farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedenú kombináciu spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom predstavuje ďalší predmet vynálezu.
Vhodné terapeutické činidlá na použitie v takých kombináciách zahrnujú acyklické nukleozidy, ako acyclovir alebo ganciclovir, interferóny, ako alfa-, beta- alebo gama-interferón, inhibítory renálnej exkrécie, ako probenecid, inhibítory transportu nukleozidov, ako dipyridamole, 2',3'-dideoxynukleozidy, ako AZT, 2',3-dideoxycytidín, 2,3'-dideoxyadenozín, 2',3'-dideoxyinozín, 2',3'-dideoxytymidín, 2',3'-dideoxy- 2',3'-didehydrotymidín a 2',3'-didoexy-2',3'-didehydrocytidín, imunomodulátory, ako interleukín-2 (IL-2) a stimulačný faktor granulocytovej tnakrofágovej kolónie (GM-CSF), erytropoietín, ampligen, tymomodulin, tymopentin, foscarnet, ribavirin a inhibítory väzby HIV k receptorom CD4, napríklad rozpustný CD4, fragmenty CD4, hybridné molekuly CD4, glykozylačné inhibítory, ako 2-deoxy-D-glukóza, castanospermine a 1-deoxynojirimycín.
Jednotlivé zložky takýchto kombinácii sa môžu podať buď následne alebo súčasne v separátnych alebo zlúčených farmaceutických kompozíciách.
V prípade, že sa zlúčenina A alebo jej farmaceutický prijateľný derivát použije v kombinácii s druhým terapeutickým činidlom účinným proti rovnakému vírusu, potom dávka každej zlúčeniny môže byť rovnaká ako dávka tejto zlúčeniny, keď sa zlúčenina používa samotná, alebo sa od tejto dávky môže líšiť. Pre odborníka v tomto odbore nebude ťažké takéto dávky stanoviť.
Zlúčenina A a jej farmaceutický prijateľné deriváty sa môžu pripraviť ľubovoľne vhodným spôsobom na prípravu zlúčenín s analogickou chemickou štruktúrou, napríklad
SK 280131 Β6 spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške 038526 A2.
Pre odborníka v tomto odbore je zrejmé, že v prípade niektorého z ďalej uvedených spôsobov sa môže požadovaná stereochémia zlúčeniny A dosiahnuť buď tým, že sa pri syntéze vychádza z opticky čistého východiskového materiálu alebo rozštiepením racemickej zmesi v ľubovoľne vhodnom stupni syntézy. Pri všetkých týchto spôsoboch sa môže opticky čistý požadovaný produkt získať rozštiepením konečného produktu každej reakcie.
Pri jednom takomto spôsobe sa 1,3-oxatiolán všeobecného vzorca (VIII) v ktorom B znamená zásadu konvertovateľnú na 5-íluórcytozín.
Takáto interkonverzia sa môže uskutočniť buď jednoduchou chemickou transformáciou (napríklad konverziou uracilovej zásady na cytozín) alebo enzymatickou konverziou použitím deoxyribozyl-transferázy. Takéto spôsoby a podmienky ich uskutočňovania sú veľmi dobre známe v odvetví chémie nukleozidov.
Pri treťom spôsobe sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (XI)
v ktorom anoméma skupina L znamená odštiepiteľnú skupinu, uvedie do reakcie s príslušnou zásadou. Vhodné skupiny L zahrnujú -OR, kde R znamená alkylovú skupinu, napríklad alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä metylovú skupinu alebo R znamená acylovú skupinu, napríklad acylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, najmä acetylovú skupinu alebo atóm halogénu, napríklad atóm jódu, atóm brómu alebo atóm chlóru.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa vhodne uvedie do reakcie s 5-chlórcytozínom alebo jeho prekurzorom tvoreným príslušnou pyrimidínovou zásadou (predbežne silylovaným silylačným činidlom, akým je hexametyldisilazán) v kompatibilnom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid, s použitím Lewisovej kyseliny, akou je chlorid titaničitý, trimetylsilyltriflát, trimetylsilyljodid (TMSI) alebo zlúčenina štvormocného cínu, akou je chlorid ciničitý.
1,3-Oxatiolány všeobecného vzorca (VIII) sa môžu napríklad pripraviť reakciou aldehydu vzorca VII s merkaptoacetálom vzorca (VI) v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, akým je toluén v prítomnosti kyslého katalyzátora, akým je napríklad Lewisová kyselina, najmä chlorid zinočnatý.
HSCH2CH(OC2H5)2 (VI)
C6H5CO2CH2CHO (VII)
Merkaptoacetály všeobecného vzorca (VI) sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobom opísaným G.Hessem a 1. Jorderrom v Chem.Ber., 85, str. 924-932 (1952).
Aldehydy vzorca (VII) sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobom opísaným E.G. Halloquistom a H. Hibbertom v Can. J. Research, 8, str. 129-136 (1933). Surový aldehyd vzorca (VII) sa môže vhodne prečistiť prevedením na kryštalický hydrogensiričitanový adukt a následným spätným prevedením na voľný aldehyd.
Pri druhom spôsobe sa zlúčenina A získa interkonverziou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
HOCH2 B
L·0-·.,'
S
S— ’ (IX),
(XI) previesť na zlúčeninu A konverziou anomémej skupiny NH2 na 5-fluórcytozínovú zásadu spôsobmi, ktoré sú veľmi dobre známe v chémii nukleozidov.
Mnoho z uvedených reakcií je rozsiahle opísané v súvislosti so syntézami nukleozidov, napríklad v Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medical Applications, R.T. Walker a kol., nakl. Plénum Press, New York (1979), str. 165-192 a v T. Ueda, Chemistry of nueleosides and Nucleoti- des, zv. I, L.B. Townsend Ed., Plénum Press. New York (1988), str. 165-192.
Je treba uviesť, že uvedené reakcie môžu vyžadovať použitie východiskových látok s chránenými funkčnými skupinami, pričom tieto ochranné skupiny sa môžu na získanie požadovanej zlúčeniny odstrániť na úrovni medziproduktov alebo finálneho produktu. Zavedenie ochranných skupín a ich odstránenie sa môže uskutočniť konvenčnými postupmi. Tak napríklad amínové skupiny sa môžu chrániť skupinou zvolenou z množiny zahrnujúcej aralkylovú skupinu (napríklad benzylovú skupinu), acylovú skupinu, arylovú skupinu, (napríklad 2,4-dinitrofenylovú skupinu) alebo silylovú skupinu. Následné prípadné odstránenie ochrannej skupiny sa prípadne uskutočňuje hydrolýzou alebo hydrogenolýzou, výhodne za štandardných podmienok. Hydroxylové skupiny sa môžu chrániť použitím konvenčných ochranných skupín hydroxylovej funkcie, ako je to napríklad opísané v Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, nakl. Plénum Press, New York (1973) alebo v T.W. Greene , Protectcd Groups in Organic Synthesis, John Wiley and sons, New York (1981). Príklady vhodných ochranných skupín hydroxylovej funkcie zahrnujú skupiny zvolené z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu (napríklad metylovú skupinu, terc-butylovú skupinu alebo metoxymetylovú skupinu), aralkylovú skupinu (napríklad benzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu), heterocyklické skupiny, napríklad tetrahydropyranylovú skupinu, acylovú skupinu, (napríklad acetylovú alebo benzoylovú skupinu) a silylové skupiny, napríklad trialkylsilylovú skupinu (najmä tercbutyldimetylsilylovú skupinu). Ochranné skupiny hydroxylovej funkcie sa môžu odstrániť konvenčnými postupmi. Tak napríklad alkylová, silylová, acylová a heterocyklická skupina sa môže odstrániť solvolýzou, napríklad hydrolýzou v kyslých alebo zásaditých podmienkach. Aralkylová skupina, ako napríklad trifenylmetylová skupina sa môže tiež odstrániť solvolýzou, napríklad hydrolýzou v kyslých podmienkach. Aralkylová skupina, ako napríklad bcnzylová skupina sa môže odštiepiť napríklad použitím systému BF-j/eterát a anhydrid kyseliny octovej a následným odstránením takto vytvorených acetátových skupín v prísluš nom stupni syntézy. Silylové skupiny sa môžu tiež vhodne odstrániť použitím zdroja fluoridových iónov, akým je napríklad tetra-n-butylamóniumfluorid.
Pri uskutočnení uvedených spôsobov sa zlúčenina A obvykle získa vo forme zmesí izomérov cis a trans a z týchto izomérov je zaujímavou zlúčeninou práve izomér cis.
Uvedené izoméry sa môžu rozdeliť fyzikálnymi postupmi, napríklad chromatografiou na silikagéli alebo frakčnou kryštalizáciou, a to buď priamo alebo vo forme vhodného derivátu, napríklad acetátu (pripraveného napríklad použitím anhydridu kyseliny octovej), následne sa po rozdelení uskutoční spätná konverzia na pôvodný produkt (napríklad deacetyláciou použitím roztoku amoniaku v metanole).
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu sa môžu pripraviť postupmi opísanými v patente US 4,383,114. Ak je teda napríklad žiaduce pripraviť adičnú soľ zlúčeniny A s kyselinou, potom sa môže finálny produkt z ľubovoľného uvedeného postupu previesť na soľ reakciou rezultujúcej voľnej zásady s vhodnou kyselinou použitím konvenčných postupov. Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sa môžu pripraviť reakciou voľnej zásady s príslušnou kyselinou, prípadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, akým je ester (napríklad etylacetát) alebo alkohol (napríklad metanol, etanol alebo izopropanol). Soli s anorganickými zásadami sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny A s vhodnou zásadou, ako je napríklad alkohol (napríklad metanol). Farmaceutický prijateľné soli sa môžu tiež pripraviť z iných solí zlúčeniny A vrátane farmaceutický prijateľných solí a to použitím konvenčných metód.
Zlúčenina A sa môže previesť na farmaceutický prijateľný fosfát alebo iný ester reakciou s fosforylačným činidlom, akým je POCI3, alebo reakciou s vhodným esterifikačným činidlom, akým je halogenid kyseliny alebo anhydrid kyseliny. Ester alebo soľ zlúčeniny A sa môže previesť na pôvodnú zlúčeninu napríklad hydrolýzou.
Štiepenie finálneho produktu alebo jeho medziproduktu alebo východiskovej látky, použitej na jeho prípravu sa môže uskutočňovať ľubovoľne vhodnou známou metódou: pozri napríklad E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) a S.H. Wilen, Tables of Resolving Agent.
Tak napríklad zlúčenina A sa môže získať chirálnou chromatografiou použitím vhodnej stacionárnej fázy, akou je napríklad acetylovaný beta-cyklodextrin alebo triacetát celulózy, a vhodného rozpúšťadla, akým je napríklad alkohol, najmä etanol alebo vodný roztok, napríklad trietylamóniumacctát. Alternatívne sa môžu zlúčeniny štiepiť mechanizmom enzýmom sprostredkovaného enantioselektívneho katabolizmu použitím vhodného enzýmu, akým je cytidín-deamináza alebo selektívnou enzymatickou degradáciou vhodného derivátu s 5'-nukleotidázou.
V prípade, že sa uvedené štiepenie uskutočňuje enzymaticky, potom sa môže enzým použiť buď v roztoku alebo vhodnejšie v imobilizovanej forme. Enzýmy sa môžu mobilizovať ľubovoľne vhodnou známou metódou, napríklad adsorpciou na živici, akou je Eupergit C.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho vyhotovenia, ktoré však majú len ilustračný charakter a nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1 (±)-cis-2-Hydroxymetyl-5-(5'-fluórcytozín-ľ-yl)-l,3-oxotiolán
i) 2-Benzoyloxymetyl-5-acetoxy-1,3-oxatiolán
Benzoyloxyacetaldehyd (216,33 g, 1,32 molu) sa rozpustí v pyridine (373 ml, 4,61 molu) a k získanému roztoku sa pridá l,4-ditian-2,5-diol (100,31 g, 0,66 molu). Získaná heterogénna zmes sa mieša pod atmosférou dusíka počas jednej hodiny pri teplote 60 až 65 °C. Po ukončení reakcie sa získa číry roztok. K reakčnej zmesi sa pridá dichlórmetán (650 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C na kúpeli soli a ľadu. K roztoku chladenému na teplotu 0 až 5 °C sa v priebehu 1,5 až 2 hodín po kvapkách pridá acetylchlorid. Reakčná zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote 0 až 5 °C, následne sa opatrne naleje do chladného (0 °C) nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 200 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 200 ml) a soľankou (200 ml). Roztok sa vysuší nad síranom sodným a zahustí vo vákuu. Stopy pyridinu sa odstránia az.eotropnou destiláciou s benzénom. Získa sa 320,79 g surového produktu, ktorý sa prečistí destiláciou v guľôčkovom aparáte alebo filtráciou cez krátky stĺpec silikagélu (elučná sústava: zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:1).
ii) cis- a trans-2-benzoyloxymetyl-5-(N4'-acetyl-5'-fluórcytozín-1 ’-yl)-1'-y 1)-1,3-oxatiolán
5-Fluórcytozín (4,30 g, 33,3 mmol), hexametyldisilazán (25 ml) a síran amónny (120 mg) sa zahrievajú na teplotu varu pod spätným chladičom až do okamihu, keď sa cytozín rozpustí (3 hodiny), následne sa v tomto zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom pokračuje ešte počas 2 hodín Hexametyldisilazán sa odparí vo vákuu a k zvyšku sa pridá toluén (100 ml) kvôli odpareniu rozpúšťadiel. Rezultujúci roztok bis(trimetylsilyl)fluórcytozín v dichlórmetáne (40 ml) sa pod atmosférou argónu pridá k roztoku 2-benzoyloxymetyl-5-acetoxy-l,3-oxatiolánu (8,537 g, 30,3 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (100 ml) a molekulárnom site (4A, 2 g), ktorý bol predbežne pripravený pod atmosférou argónu a chladený na teplotu 0 °C počas 20 minút. K tejto zmesi sa pri teplote 0 °C pridá /(trifluórmetánsulfonyl)oxy/trimetylsilán (6 ml, 31 mmol) a rezultujúci roztok sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Filtrát sa dvakrát vytrepe do 300 ml soľanky a jedenkrát do destilovanej vody. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Takto sa získa surový 5-fluórcytozínový derivát (10,1 g).
Rf = 0,57 (etylacetáť'metanol v objemovom pomere 9 : 1).
Tento zvyšok sa bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni acetyluje. Surový produkt sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (120 ml) a toto rozpúšťanie sa uskutočňuje v banke s guľatým dnom s obsah 500 ml a pod atmosférou argónu. K získanému roztoku sa pridá trietylamín (12,7 ml, 91,1 mmol) a dimetylaminopyridín (111 mg, 0,9 mmol). Banka sa potom ponorí do ľadu a tu sa prechováva pod atmosférou argónu počas jednej hodiny. Do chladenej banky sa pomocou injekčnej striekačky zavedie anhydrid kyseliny octovej (4,3 ml, 45 mmol), ktorý sa predtým predestiloval nad octanom sodným. Získaná zmes sa mieša cez noc, následne sa opatrne dekantuje do Erlenmayerovej banky obsahujúcej nasýtený roztok hydrogenuhliči tanú sodného. Produkt sa potom premyje destilovanou vodou a následne ešte roztokom soľanky. Metylénchloridové podiely sa vysušia a odparia do sucha vo vysokom vákuu, pričom sa získa acetylovaná alfa/beta-zmes vo forme bezfarebnej peny, ktorá má po vysušení hmotnosť 9,6 g. Vysokotlakovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1 sa získa 3,1 g (7,8 mol, 46 %) čistého izoméru trans požadovanej zlúčeniny a 3,5 g (8,9 mmol, 30 %) čistého izoméru cis požadovanej zlúčeniny.
trans-Izomér: Rf = 0,65 v sústave tvorenej zmesou etylacetátu a vody v objemovom pomere 9 : 1
U.V.: (MeOH) Lambda max: 309 nm 1 H-NMR δ (ppm in CDCL3)
8.77 (b, 1H; C4'-NH-Ac), 8.06 (m, 2H; aromat.),7.70 (d, 1H; Cjj'-H, Jq? = 6.3 Hz), 7.62 (m, 1H; aromat.), 7,49 (m, 2H; aromat.), 6.51 (dd, 1H; Cj-H), 5.91 (dd, 1H; C2-H), 4.48 (dd, 2H; C2-CH2OCOC6H5), 3.66 (dd, 1H; C4-H), 3.34 (dd, 1H; C4-H), 2.56 (s, 3H1; NH-COCH3) cis-izomér: Rf= 0.58, etylacetát/metanol 9:1
U.V.: (MeOH) Lambda max: 309 nm 'H-NMRÔÍppminCDCy
8.72 (b, 1H; C4'-NH-Ac), 8.06 (m, 2H; aromat. ), 7.87 (d, 1H; Cg'-H, J(-p = 6.2 Hz), 7.60 (m, 1H: aromat.), 7,49 (m, 2H; aromat.), 6.32 (dd, III; CyH), 5.47 (dd, 1H; C2-H),
4.73 (dd, 2H; C2-CH2OCOC6H5), 3.62 (dd, 1H; C4-H),
3.19 (dd, 1H; C4-H),2-55 (s, 3H; NH-COCH3) iii) (±)-cis-Hydroxymetyl-5-(5'-fluórcytozin-l ’-yl)-1,3-oxatiolán
1,2 g (3,05 mmol) cis-2-benzoyloxymetyl-5-(N4'-acetyl- 5'-fluórcytozín-ľ-yl)-l,3-oxatiolánu sa mieša v 30 ml roztoku amoniaku v metanole pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a potom ešte cez noc pri teplote okolia. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa dvakrát rozotrie (2 x 30 ml) s bezvodým éterom. Pevný zvyšok sa rekryštalizuje z absolútneho etanolu, pričom sa získa 655 mg (2,64 mmol, 87 %) čistého požadovaného cis-produktu. Teplota tavenia: 204-206 °C,
R j- = 0,21 v zmesi etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 9:1.
1Ί
Požadovaná zlúčenina sa identifikovala ‘H- a C-nukleámo magnetickorezonančnou spektroskopiou a ultrafialovou spektroskopiou:
Lambda max.(H2O): 280,9 nm.
cis-izomér:
^H-NMR δ (ppm, DMSO-dg)
8.22 (d, 1H; C6'-H, JCF = 7.26 Hz), 7.84 (d, 2H; C4’-NH2), 6.16 (t, 1H; C5-H), 5.43 (t, III; C2-CH2-OH),
5.19 (t, 1H; C2-H), 3.77 (m, 2H; C2-CH2OH), 3,35 (dd, III; C4-H) i3C-NMR (DMSO-d6)
% 153.46 (2jcf 158.14 = 14.0 Hz) c4 134.63 (107=24.1 IIz) 126.32 (Jcf = 32.5Hz)
c5 86.82 c4 36.80 c2 86.77 ch2oh 62.32
Príklad 1
(-)-4-Amino-5-fluór- l-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin-2-ón
i) (±)-cis-2-hydroxymety 1-5-(5'-fluóreytozín-1'-yl)-1,3-oxatiolánmonofosfát
K miešanej zmesi medziproduktu 1 (500 mg, 2,024 mmol) v bezvodom trimetylfosfáte (10 ml) chladenej na teplotu 0 °C sa po kvapkách pridá oxychlorid fosforečný (1,22 ml, 13,1 mmol).
Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas jednej hodiny, následne sa prudko naleje do ľadovej vody. pH ochladenej reakčnej zmesi sa nastaví na 3 pridaním vodného IN hydroxidu sodného a reakčná zmes sa zavedie na stĺpec aktívneho uhlia (5 g, DARCO), ktorý sa potom eluuje vodou a následne etanolom a vodným roztokom amoniaku v objemovom pomere 10:10:1. Frakcia obsahujúca surový monofosfát sa zlúči a odparí a zvyšok sa zavedie na stĺpec 15 g DEAE sephadex A25 (v HCO3-cykle). Elúcia sa uskutočňuje použitím gradientu vody (300 ml), 0,lM NH4HCO3 (300 ml)a 0,2M NH4HCO3 (100 ml). Odparením príslušných frakcií po zriedení vodou (30 ml) sa získa (±)-cis-2-hydroxymetyl-5-(5'-fluórcytozín-ľ-yl)-l,3-oxatiolánmonofosfát vo forme bieleho pevného produktu. Rf = 0,5 (n-propanol/NH4OH 6:4), výťažok: 612 mg (1,77 mmol, 87,9 %), ^-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (D2O, hodnoty' delta v ppm)
8,27 (d,lH,C'6-H,JH.F = 6,47 Hz), 6,33 (dd,lH,C5-H), 5,47 (t,lH, C2-H), 4,84 (m,2H,C2-CH2OH), 3,63 (dd,lH,C4H), 3,30 (dd,lH,C4H), čistota (stanovená vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou): vyššia ako 99 % .
li) (±)-cis-2-hydroxymetyl-5-(5'-fluórcytozín-l '-yl)-1,3-oxatiolán
K roztoku (±)-cis-2-hydroxymetyl-5-(5'-fluórcytozín-ľ-yl)-l,3-oxatiolánmonofosfát (100 mg, 0,29 mmol) v 3 ml glycínového pufra (glycín (52,6 mg) a chloridu horečnatého (19 mg) vo vode (10 ml)) sa v jedinej porcii pridá 5'-nukleotidáza (Sigma, 3,5 mg, 29 jednotick/mg). Rezultujúca zmes sa inkubuje za trepania pri teplote 37 °C. Reakcia sa sleduje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (chirálny stĺpec alfa-AGP, elučné činidlo: 0,2M roztok fosforečnanu sodného, ktorý má pH 7, prietok: 0,15 ml/min) odoberaním vzoriek a ich analyzovaním v jednotlivých intervaloch. Po 2,5 hodine sa pozoroval len (+)-enantiomér. Pridal sa ďalší enzým (2 mg) a v inkubácii sa pokračovalo počas ďalších 3 hodín. Analýza vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou potvrdzuje selektívnu a úplnú hydrolýzu (+)-enantiomčru. Rezultujúca zmes sa zavedie na stĺpec DEAE sephadex A-25 (v HCO3-cykle). Elúcia sa uskutočňuje použitím vody (155 ml) a potom 0,1 a
SK 280131 Β6
0,2M NH4HCO3 (100 ml každého). Príslušná frakcia, ktorá obsahuje prvý eluovaný nuklcozid sa zlúči a zahustí. Zvyšok sa prečisti na krátkom stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 4,5:0,5 a potom sa rozdelí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (s použitím uvedených podmienok). Takto sa získa čistý (±)-cis-2-hydroxy-metyl-5-(5'-fluórcytozín-ľ-yl)-l,3-oxatiolán (23 mg, 0,093 mmol, 32 %) vo forme bieleho pevného produktu. /alfa/21 = + 123 0 /c, 1,00, mctanol), delta teplota tavenia: 185 °C, nukleárno magnetickorezonančné spektrum: (DMSO, hodnoty delta v ppm)
8,26 (d,lH,C'g-H, JH.F = 5,22 Hz), 7,87 (s,1H,NH2,D2O vymeniteľný), 7,63 (s,1H,NH2,D2q vymeniteľný), 6,20 (dd,lH,C5-H), 5,48 (t, 1H,C2H), 5,24 (t,lH,CH2-OH,D2O vymeniteľný), 3,84 (m,2H, C2-CH2OH), 3,50 (dd,lH,C4H), 3,37 (dd,lH,C4H).
iii) (-)-cis-2-Hydroxymetyl-5-(5'-fluórcytozín-ľ-yl)-l,3-oxatiolán
Príslušné frakcie eluované zo stĺpca sephadexu, ktoré obsahujú v poradí ako druhý eluovaný nukleozid opísaný v stupni ii) sa zlúčia a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 2 ml vody a uvedie do styku s alkalickou fosfatázou (Sigma, 1 ml, 60 jednotiek/ml), následne sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 4:1 a potom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (pri separácii sa použijú spomenuté podmienky). Takto sa získa čistý (-)-cis-2-hydroxymetyl-5-(5 '-fluórcytozín-1 '-y 1)-1,3-oxatiolán (20 mg, 0,081 mmol, 28%).
Teplota tavenia: 190 °C (za rozkladu), R f =0,21 (etylacetát/metanol 4:1), UV spektrum: (H2O) max.: 279,1 nm, 'ľl-nukleárno magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg, hodnoty delta v ppm)
8,25 (d,lH,C'6-H, JHF = 7,26 Hz), 7,88 (b,lH,C'4-NH2,D2O vymeniteľný), 7,85(b,lH,C'4-NH2,D2O vymeniteľný), 5,24(t,lH,C2-H), 3,83(m,2H,C2-CH2-OH), 3,19(dd, 1 H,C4-H), 3,15(dd, 1 H,C4-H).
V nasledujúcom príklade bude ilustrovaný alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny A.
Medziprodukt 2 (1 'R,2'S,5 'R)-Mentyl-5R-(5 '-fluórcytozín-1 ”-yl)-1,3-oxatiolán-2S-karboxylát
K suspenzii 5-fluórcytozínu (155 mg, 1,2 mmol) v metylénchloride (1 ml) sa pri teplote okolia a pod atmosférou argónu postupne pridá 2,4,6-kollidínu (0,317 ml, 2,4 mmol) a terc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,551 ml, 2,4 mmol). Získaná zmes sa mieša počas 15 minút, pričom sa získa číry roztok. Zavedie sa roztok (l'R,2'S,5R)-mentyl-5R-acetoxy-l,3-oxatiolán-2S-karboxylátu (330 mg, 1 mmol) v metylénchloride (0,5 ml) a potom ešte jódtrimetylsilán (0,156 ml, 1,1 mmoí). V miešaní sa pokračuje ešte počas 3 hodín. Zmes sa zriedi metylénchloridom (20 ml) a postupne premyje vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou, následne sa zahustí. Zvyšok sa vyberie zmesou éteru a hexánov (1:1, 10 ml) a nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 ml) a mieša sa pri teplote okolia počas 15 minút. Vodná vrstva sa oddelí a organická fáza sa odstredí, pričom sa získa biely pevný produkt, ktorý sa premyje hexánmi (3x5 ml) a potom sa vysuší vo vákuu. Takto získaný (ľR,2'S, 5'R)-mentyl-5R-(5-fluórcytozín-l-yl)-l,3-oxatiolán-2S-karboxylát (350 mg, 88 %) obsahuje asi 6 % (1 'R,2' S, 5 'R)-menty l-5S-(5-fluórcytozín-1 -yl)-1,3-oxatiolán-2S-karboxylátu (NMR).
Tento produkt sa rekryštalizuje zo zmesou metanolu, metylénchloridu a benzénu za vzniku kryštalického produktu.
/alfa/'26 = +22 0 (c, 0,19, MeOH),
D teplota tavenia: 216-218 °C, ' H-nukleárno magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta v ppm)
0,78 (d,3H,J = 7 IIz), 0,91 (t,6II,J = 7,3 IIz)), 1,00 (m,2II), 1,39-2, 04 (m,7H), 3,12 (dd,lH,H = 6,6 Hz, 6,1 Hz), 3,52 (dd, 1H,J = 4,7 Hz, 6,1 Hz), 4,79 (dt,lH,J=4,4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (S,1H), 5,75 (šir.s, IH, vymeniteľný), 6,42(5t,lH,J = = 5.0 Hz), 8,10 (šir.s,IH, vymeniteľný). 8,48 (d,lH,J = 6,6 Hz), l^H-nukleámo magnetickorezonančné spektrum: (CDCl3-DMSO-d6, hodnoty delta) 16,7, 21,2, 22,4, 23,7, 26,6, 31,8, 34,4, 36,6, 40,5, 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3, (d, J = 33 Hz). 137,1 (d,J = 244 Hz), 154,2, 158,3, (d,J = 15 Hz), 170,1.
Príklad 2
2S-Hydroxymetyl-5R-(5'-fluórcytozín-ľ-yl)-l,3-oxatiolán
K suspenzii lítiumalumíniumhydridu (10 mg, 0,54 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote okolia a pod atmosférou argónu pomaly pridá roztok (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-(5-fluórcytozín-l-yl)-l,3-oxatiolánu-2S-karboxylátu (54 mg, 0,135 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Reakčná zmes sa potom mieša počas 30 minút, následne sa k nej pridá nadbytok metanolu (2 ml) a potom ešte silikagél (3 g). Získaná suspenzia sa zavedie na chromatografický stĺpec silikagélu a stĺpec sa eluuje elučnou sústavou, tvorenou zmesou etylacetátu, hexánu a metanolu v objemovom pomere 1 : 1 : 1. Zo zodpovedajúcich frakcii elulátu sa izoluje gumovitý produkt, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s toluénom, pričom sa získa 20,7 mg (63 %) bieleho pevného produktu.
/alfa/'26 = +144 0 (c = 0,12, metanol),
D
Úl-nukleárno magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg, hodnoty delta v ppm)
3.14 (dd,lH,J = 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd,lH,J = 5,3, 11,9 Hz), 3, 76 (m,2H), 5,18 (m,III), 5,42 (t,lH,J = 4,8 Hz),
6.14 (m,lH), 7,59 (šir.m.lH, vymeniteľný), 7,83 (šir.m,lH, vymeniteľný), 8,20 (d,lH,J = 7,66 Hz).
Príklad 3
Biologická účinnosť
i) Antivírusová účinnosť
Antivírusová účinnosť zlúčeniny z príkladu 1 proti HIV-1 sa stanovila použitím nasledujúcich bunkových radov:
bunky C8166, ľudský T-lymfoblastoidný bunkový rad, infikovaný kmeňom RF HIV-1, bunky MT-4, ľudský leukemický T-bunkový rad, infikovaný kmeňom RF HIV-1.
Antivírusová účinnosť v bunkách C8166 sa stanovila inhibíciou tvorby bunkových celkov, ktoré vznikli spojením jednotlivých buniek alebo delením jadier bez rozdelenia plazmy (syncytium)(Tochikura a kol. Virology, 164, 542-546), zatiaľ čo antivírusová účinnosť v bunkách MT-4 sa stanovila inhibíciou konverzie formazanu /Baba a kol., Biochem Biophys Res Commun., 142, str. 128-134 (1987); Mossman, J.Immun. Meth., 65, str. 55-57 (1983)/. Antivírusové účinnosti v uvedených bunkových radoch sa tiež stanovili analýzou množstva antigénu HIV p24 syntetizovaného v prítomnosti alebo absencii enantiomérov. Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1 a v tabuľke 2.
50% antivírusová účinnosť í -ug/ml)
Test: Formazan Inhibícia tvorby syncytia
Bunky: MT-4 caise
vírus 1 HIV-1 RF HIV-1 RF
Účinná látka
(+l-enantiomér viac ako 1 0,04
(- i -enantionér 0,14 0,0018
Medziprodukt 1 0,065 0,013
MZT 0, C03S
Tabuľka 2
50% ínhibícia syntézy HIV p24(yug/ml)
Bunky: Vírus C8166 RF
(+)-enantiomér 0,1
( 1-enantiomér 0,0022
Medziprodukt 1 0,011
AZT 0,017
ii) Cytotoxicita
Cytotoxicita zlúčeniny z príkladu 1 a racemickej zlúčeniny (medziprodukt 1) sa stanovila použitím dvoch CD4-bunkových radov: H9 a CEM. Zlúčeniny, ktoré sa takto testovali, sa sériovo zriedili z počiatočnej koncentrácie 100 /Ug/ml na finálnu koncentráciu 0,3 /ug/ml v 96 jamkových mikrotitračných platniach. Do každej jamky sa zaočkovalo 3,6 x 104 buniek (v niektorých jamkách mikrotitračnej platne sú prítomné bunky bez účinnej látky a tieto jamky slúžia ako kontrolné pokusy). Po 5 dennej inkubácii pri teplote 37 °C sa počty živých buniek stanovia prevedením obsahu jamiek do hemocytometru a zafarbením buniek trypánovou modrou. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 3.
Tabuľka 3
Účinná látka 50% cytotoxicita Bunky CEM (/ug/tnl 1 Bunky H9
í *)-enantiomér 217 334
(-)-enantiomér 149 296
Medziprodukt 1 173 232

Claims (9)

1. (-)-Cis-4-amÍno-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ón alebo farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo soľ esteru uvedenej zlúčeniny.
2. Zmes (-)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu alebo farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo soli esteru uvedenej zlúčeniny podľa nároku 1, a (+)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-1,3 -oxatiolan-5-yl)-( 1 H)-pyrimidin -2-ónu alebo farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo soli esteru (+)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu, v ktorej je (+)-enantiomér prítomný v množstve nepresahujúcom 5 % hmotn.
3. Zmes podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že (+)-enantiomér je prítomný v množstve, nepresahujúcom 2 % hmotn.
4. Zmes podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že (+)-enantiomér je prítomný v množstve menšom ako 1% hmotn.
5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (-)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ón podľa nároku 1 alebo zmes podľa niektorého z nárokov 2 až 4 spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom.
6. (-)-Cis-4-amino-5-fluór-1 -(2-hydroxymetyl- 1,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ón podľa nároku 1 alebo zmes podľa niektorého z nárokov 2 až 4 na použitie v terapii.
7. Použitie (-)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu nároku 1 alebo zmesi podľa niektorého z nárokov 2 až 4 pri výrobe liečiva na liečenie vírusovej infekcie.
8. Použitie (-)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu nároku 1 alebo zmesi podľa niektorého z nárokov 2 až 4 pri výrobe liečiva na liečenie infekcie HIV.
9. Použitie (-)-cis-4-amino-5-fluór-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu podľa nároku 1 alebo zmesi podľa niektorého z nárokov 2 až 4 pri výrobe liečiva na liečenie infekcie vírusom hepatitídy B.
SK104-94A 1991-08-01 1992-07-24 (-)-cis-4-amino-5-fluór-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxat SK280131B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116601A GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-08-01 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
PCT/CA1992/000321 WO1993003027A1 (en) 1991-08-01 1992-07-24 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10494A3 SK10494A3 (en) 1994-12-07
SK280131B6 true SK280131B6 (sk) 1999-08-06

Family

ID=10699340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK104-94A SK280131B6 (sk) 1991-08-01 1992-07-24 (-)-cis-4-amino-5-fluór-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxat

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5538975A (sk)
EP (2) EP0526253B1 (sk)
JP (1) JP2960778B2 (sk)
KR (1) KR100242454B1 (sk)
CN (5) CN101066970A (sk)
AP (1) AP321A (sk)
AT (2) ATE227720T1 (sk)
AU (1) AU659668B2 (sk)
BG (1) BG61693B1 (sk)
CA (2) CA2114221C (sk)
CZ (1) CZ283765B6 (sk)
DE (2) DE69232845T2 (sk)
DK (2) DK0526253T3 (sk)
EE (1) EE03002B1 (sk)
EG (1) EG20193A (sk)
ES (2) ES2186667T3 (sk)
FI (1) FI940435A (sk)
GB (1) GB9116601D0 (sk)
GE (1) GEP20002094B (sk)
HK (2) HK1008672A1 (sk)
HN (1) HN1997000118A (sk)
HU (2) HUT70030A (sk)
IL (1) IL102616A (sk)
MA (1) MA22919A1 (sk)
MD (1) MD1434C2 (sk)
MX (1) MX9204474A (sk)
NO (3) NO300842B1 (sk)
NZ (1) NZ243637A (sk)
OA (1) OA09883A (sk)
PH (1) PH30983A (sk)
PT (2) PT526253E (sk)
RS (1) RS49993B (sk)
RU (1) RU2126405C1 (sk)
SG (1) SG68541A1 (sk)
SK (1) SK280131B6 (sk)
TJ (1) TJ244R3 (sk)
TN (1) TNSN92070A1 (sk)
TW (2) TWI232217B (sk)
WO (1) WO1993003027A1 (sk)
YU (1) YU49259B (sk)
ZA (1) ZA925668B (sk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US6812233B1 (en) 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
DE69823984T2 (de) 1997-03-19 2005-05-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthese, anti-hiv- und anti-hepatitis-b-virus-aktivitäten von 1,3-oxaselenolannukleosiden
AU6898498A (en) 1997-04-07 1998-10-30 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of mkc-442 in combination with other antiviral agents
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
EP1382343B1 (en) 1998-11-02 2010-02-17 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy to treat hepatitis B virus
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
EP1284720B1 (en) * 2000-03-29 2006-09-13 Georgetown University L-fmau for the treatment of hepatitis delta viral infection
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2002335489B2 (en) * 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
AU2008202336B2 (en) * 2001-03-01 2011-11-10 Abbvie Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
US20030162992A1 (en) * 2001-12-14 2003-08-28 Watanabe Kyoichi A. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN100360528C (zh) * 2005-08-31 2008-01-09 四川大学 4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1h)-嘧啶酮的制备方法
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EA201100851A1 (ru) * 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
NZ593648A (en) * 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
CA2757178C (en) 2009-04-03 2020-05-19 Medical Research Council Mutants of activation-induced cytidine deaminase (aid) and methods of use
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
WO2013104361A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 C.C. Jensen A/S Method and system for cleaning degraded oil
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
DE2950317A1 (de) * 1979-12-14 1981-06-19 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Elektrothermographische vorrichtung
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
NZ250842A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
SK279542B6 (sk) * 1991-03-06 1998-12-02 The Wellcome Foundation Limited U
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
BG61693B1 (bg) 1998-03-31
MD1434C2 (ro) 2000-12-31
AU659668B2 (en) 1995-05-25
CN101074228A (zh) 2007-11-21
HUT70030A (en) 1995-09-28
YU72303A (sh) 2006-05-25
PH30983A (en) 1997-12-23
HU211333A9 (en) 1995-11-28
NO2008009I1 (no) 2008-06-30
CN1132073A (zh) 1996-10-02
CZ283765B6 (cs) 1998-06-17
DE69232845T2 (de) 2003-04-24
AP9200414A0 (en) 1992-07-31
CN1070191A (zh) 1993-03-24
IL102616A (en) 1996-10-31
OA09883A (en) 1994-09-15
MA22919A1 (fr) 1993-04-01
RS49993B (sr) 2008-09-29
CA2682254A1 (en) 1993-02-18
TWI232217B (en) 2005-05-11
US5538975A (en) 1996-07-23
YU74992A (sh) 1995-12-04
IL102616A0 (en) 1993-01-14
NO2005017I1 (no) 2005-09-05
FI940435A0 (fi) 1994-01-28
HK1038189A1 (en) 2002-03-08
HN1997000118A (es) 1999-11-12
GEP20002094B (en) 2000-05-10
MD950114A (en) 1996-06-28
NO300842B1 (no) 1997-08-04
CZ20394A3 (en) 1994-07-13
EP1155695A1 (en) 2001-11-21
SG68541A1 (en) 1999-11-16
CA2114221C (en) 2009-12-22
FI940435A (fi) 1994-01-28
SK10494A3 (en) 1994-12-07
EP1155695B1 (en) 2009-11-18
CN1302612A (zh) 2001-07-11
ES2335968T3 (es) 2010-04-07
BG98616A (bg) 1995-03-31
ATE227720T1 (de) 2002-11-15
NO2005017I2 (no) 2007-10-01
EG20193A (en) 1997-10-30
NO940322L (no) 1994-03-21
TW366347B (en) 1999-08-11
WO1993003027A1 (en) 1993-02-18
DE69233776D1 (de) 2009-12-31
DE69232845D1 (de) 2002-12-19
DK0526253T3 (da) 2003-03-17
CA2682254C (en) 2012-02-21
TJ244R3 (en) 1999-11-24
DK1155695T3 (da) 2010-04-06
CN101066970A (zh) 2007-11-07
MX9204474A (es) 1993-12-01
ATE448787T1 (de) 2009-12-15
AP321A (en) 1994-02-28
CN1034810C (zh) 1997-05-07
AU2340892A (en) 1993-03-02
NO940322D0 (no) 1994-01-31
YU49259B (sh) 2004-12-31
CN1074924C (zh) 2001-11-21
GB9116601D0 (en) 1991-09-18
MD1434B2 (en) 2000-03-31
HK1008672A1 (en) 1999-05-14
TNSN92070A1 (fr) 1993-06-08
EE03002B1 (et) 1997-06-16
PT526253E (pt) 2003-03-31
HU9400285D0 (en) 1994-05-30
EP0526253B1 (en) 2002-11-13
KR100242454B1 (ko) 2000-03-02
US5618820A (en) 1997-04-08
JPH07500317A (ja) 1995-01-12
JP2960778B2 (ja) 1999-10-12
ZA925668B (en) 1993-04-28
PT1155695E (pt) 2010-02-02
RU2126405C1 (ru) 1999-02-20
ES2186667T3 (es) 2003-05-16
CA2114221A1 (en) 1993-02-18
NZ243637A (en) 1995-03-28
CN100542535C (zh) 2009-09-23
EP0526253A1 (en) 1993-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280131B6 (sk) (-)-cis-4-amino-5-fluór-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxat
US5925643A (en) Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
EP0382526B1 (en) Substituted -1,3-oxathiolanes with antiviral properties
EP1473294B1 (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
WO1994004154A9 (en) ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES
CZ288499B6 (en) (-)-Cis-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-one intended for use as a medicament and pharmaceutical preparation containing thereof
JP2007008959A (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20120724

SPCE Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: EMTRICITABIN; FIRST REGISTRATION: EU/1/03/261/001, EU/1/03/261/002, EU/1/03/261/003 20031024

Spc suppl protection certif: 30 5007-2004

Extension date: 20170725