PT1155695E - Utilização de um análogo do nucleósido 1,3-oxatiolano no fabrico de um medicamento para administração específica - Google Patents

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Description

ΕΡ 1 155 695/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Utilização de um análogo do nucleósido 1,3-oxatiolano no fabrico de um medicamento para administração específica" 0 presente invento refere-se a análogos de nucleósidos e à sua utilização em medicina. Mais especificamente, o invento relaciona-se com análogos do nucleósido 1,3-oxatiolano, com as suas formulações farmacêuticas e com a sua utilização no tratamento de infecções virais. 0 único composto actualmente aprovado para o tratamento de condições provocadas pelo VIH é o 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT, zidovudina, bw 509U). Contudo, este composto tem um risco colateral significativo e por isso não pode ser utilizado ou, uma vez utilizado, pode ter que ser retirado a um número significativo de pacientes. Como consequência, existe uma necessidade contínua de proporcionar compostos que sejam eficazes contra o VIH e que concomitantemente tenham um índice terapêutico significativamente melhor. 0 composto de fórmula (I)
NH2 HOCH
(I) é uma mistura racémica de dois enantiómeros de fórmulas (I—1) e (1-2) : NH2
m2 2
ΕΡ 1 155 6 95/PT
Observámos agora que, surpreendentemente, o enantiómero (-) do composto de fórmula (I) é muito mais activo do que o enantiómero (+), embora a antiómeros apresentem uma citotoxicidade ±nespeiudamente baixa. 0 enantiómero (-) tem o nc quimico de (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-l,3-oxa slan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (a partir de aqui desi~,..ado por composto (A) ) . A estereoquimica absoluta deste enantiómero é mostrada na fórmula (1-1).
Preferivelmente, o composto (A) é proporcionado substancialmente isento do correspondente enantiómero (+), o que quer dizer que não tem mais do que cerca de 5% p/p de enantiómero ( + ), ou, mais preferivelmente não mais do que cerca de 2% p/p, e muito preferencialmente que tem menos de cerca de 1% p/p.
Por "derivado farmaceuticamente aceitável" pretende-se dizer qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou sal de tal éster, do composto (A) ou de qualquer outro composto que, quando administrado ao receptor alvo é capaz de proporcionar (directa ou indirectamente) o composto (A) ou um metabolito antiviral activo ou um dos seus resíduos.
Será apreciado pelos peritos na especialidade o facto de o composto (A) poder ser modificado para proporcionar um dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, nos grupos funcionais de ambas as fracções básicas e no grupo hidroximetilo do anel oxatiolano. No âmbito deste invento, são incluídas modificações em todos os referidos grupos funcionais. Contudo, têm um interesse particular os derivados farmaceuticamente aceitáveis obtidos pela modificação do grupo 2-hidroximetilo do anel oxatiolano.
Os ésteres preferidos do composto (A) incluem compostos em que o hidrogénio do grupo 2-hidroximetilo é substituído por uma função acilo
O R-C-na qual a fracção não carbonílica do éster, R, é seleccionada entre hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada (por 3 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ exemplo, metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo), alcoxialquilo (por exemplo metoximetilo), aralquilo (por exemplo benzilo), ariloxialquilo (por exemplo fenoximetilo), arilo (por exemplo, fenilo opcionalmente substituído por um halogéneo, por um alquilo C4_4 ou por um alcóxido C4_4) ; ésteres de sulfonato tais como alquil- ou aralquilsulfonilo (por exemplo metanossulfonilo); ésteres de aminoácidos (por exemplo L-valilo ou L-isoleucilo) e ésteres mono-, di- ou tri-fosfato.
Relativamente aos ésteres acima descritos, a menos que seja especificado, qualquer fracção alquilo presente contém vantajosamente 1 a 16 átomos de carbono, particularmente 1 a 4 átomos de carbono. Qualquer fracção arilo presente em tais ésteres compreende vantajosamente um grupo fenilo.
Em particular os ésteres podem ser um éster de alquilo Ci-i6, um éster de benzilo não substituído ou um éster de benzilo substituído por pelo menos um halogéneo (bromo, cloro, flúor ou iodo), por grupos alquilo Ci_6, alcóxido Ci_6, nitro ou trifluorometilo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (A) incluem aqueles derivados de ácidos e bases, orgânicos e inorgânicos, farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanossulfónico, fórmico, benzóico, malónico, naftaleno-2-sulfónico e benzenossulfónico. Outros ácidos como o oxálico, embora não sendo eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários para a obtenção de compostos do invento e de seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis.
Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos (por exemplo, o sódio), metais alcalino-terrosos (por exemplo, o magnésio), amónio e sais de NR4+ (em que R é um alquilo C4_4) . A partir de aqui as referências a um composto utilizado de acordo com o invento incluem ambos o composto (A) e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. 4 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ
Os compostos de acordo com o invento possuem eles próprios actividade antiviral e/ou são metabolizáveis em tais compostos. Em particular, estes compostos são eficazes na inibição da replicação de retrovirus, incluindo retrovirus humanos tais como o vírus da imunodeficiência humana (VIH's), os agentes causadores da SIDA.
Os compostos do invento também são úteis no tratamento de animais, incluindo o ser humano, infectados com o vírus da hepatite B (vhb). 0 presente pedido divulga mas não se dirige a uma composição farmacêutica que compreende (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-l,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável para administração recta, intra-nasal, vaginal ou para inalação. 0 presente invento refere-se à utilização de (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-l,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para despoletar um efeito antiviral num paciente, em que o referido medicamento é administrado por administração recta, intra-nasal, vaginal ou para inalação.
Os compostos de acordo com o invento também são úteis no tratamento de condições relacionadas com a SIDA tais como complexo relacionado com a SIDA (CRS), linfadenopatia generalizada progressiva (LGP), condições neurológicas relacionadas com a SIDA (tais como demência ou paraparesia tropical), anticorpos anti-VIH positivo e condições VIH-positivas. Sarcoma de Kaposi, trombocitopenia purpúrea e infecções oportunistas associadas como por exemplo pneumocystis carinii.
Os compostos de acordo com o invento também são úteis na prevenção da progressão de doenças clínicas de indivíduos que têm anticorpos anti-VIH ou antigénio-VIH positivo e na profilaxia seguinte a uma exposição ao VIH. 0 composto (A) ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizados para a prevenção da contaminação virai dos fluidos fisiológicos tais como o sangue ou o sémen in vitro. 5 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ
Os compostos de acordo com o invento também são úteis para o tratamento de animais, incluindo o ser humano, infectados com o vírus da hepatite B.
Será apreciado pelos peritos na especialidade que a referência aqui feita ao tratamento se estenda à profilaxia assim como também ao tratamento de infecções estabelecidas ou de sintomas.
Será também apreciado o facto de que a quantidade de um composto utilizado de acordo com o invento necessária para o tratamento variará não só com o composto seleccionado mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do paciente, e estará em última análise de acordo com o discernimento do médico ou do veterinário. No entanto, em geral uma dose adequada variará no intervalo de cerca de 0,1 a 750 mg/kg de peso corporal por dia, preferencialmente no intervalo de 0,5 a 60 mg/kg/dia, e ainda mais preferencialmente no intervalo de 1 a 20 mg/kg/dia. A dose desejável pode ser convenientemente apresentada numa dose única ou como doses divididas administradas em intervalos de tempo apropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. O composto é convenientemente administrado na forma de dose unitária; por exemplo contendo 10 a 1500 mg, convenientemente 20 a 1000 mg, ou ainda mais convenientemente 50 a 700 mg de ingrediente activo por dose unitária.
Idealmente, o ingrediente activo deve ser administrado para atingir níveis máximos de concentração do composto activo no plasma de cerca de 1 a 75 μΜ, preferencialmente cerca de 2 a 50 μΜ, ainda mais preferencialmente cerca de 3 a 30 μΜ.
Formulações farmacêuticas compreendendo o composto (A) ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável juntamente com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, podem opcionalmente incluir outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos. O(s) transportador(s) deve ser "aceitável" no sentido em que deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deve ser prejudicial ao seu receptor alvo. 6
ΕΡ 1 155 6 95/PT
Formulações farmacêuticas incluem as que são adequadas para administração oral, rectal, nasal, vaginal, ou numa forma adequada para a administração por inalação ou insuflação. As formulações podem ser, quando apropriado, convenientemente apresentadas em doses unitárias discretas e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na arte farmacêutica. Todos os métodos incluem um passo em que se faz a associação do composto activo com transportadores liquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, a modelação do produto na formulação desejada.
Formulações farmacêuticas adequadas para a administração rectal em que o transportador é um sólido são sobretudo preferencialmente apresentadas como dose unitária na forma de supositórios. Transportadores adequados incluem a manteiga de cacau e outros materiais normalmente utilizados na arte, e os supositórios podem ser convenientemente formados por mistura do composto activo com o(s) transportador(es) amolecido(s) ou fundido(s) seguida de arrefecimento e modelação em moldes.
Formulações adequadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou aerossóis contendo para além do ingrediente activo transportadores conhecidos na arte como apropriados.
Para a administração intranasal os compostos do invento podem ser utilizados como um aerossol líquido ou um pó dispersivo ou na forma de gotas.
As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Os aerossóis líquidos são convenientemente fornecidos em embalagens pressurizadas.
Para a administração por inalação os compostos de acordo com o invento são convenientemente fornecidos num insuflador, nebulizador ou numa embalagem pressurizada ou outros meios convenientes para fornecer um aerossol pulverizador. Embalagens pressurizadas podem compreender um agente propulsor adequado tal como o diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de 7
ΕΡ 1 155 6 95/PT carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a dose unitária pode ser determinada através de uma válvula para a descarga de uma certa quantidade.
Alternativamente, para a administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com o invento podem tomar a forma de uma composição em pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto e uma base adequada em pó tal como a lactose ou o amido. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária em, por exemplo, cápsulas ou cartuchos ou por exemplo, embalagens de gelatina ou blíster, a partir dos quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.
Quando desejado, as formulações acima descritas podem ser utilizadas de uma forma adaptada para fornecer a libertação ininterrupta do ingrediente activo.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento também podem conter outros ingredientes activos tais como agentes anti-microbianos ou agentes conservantes.
Os compostos de acordo com o invento podem também ser utilizados em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo, outros agentes anti-infecciosos. Em particular, os compostos do invento podem ser utilizados juntamente com agentes anti-virais conhecidos.
As combinações acima referidas podem ser convenientemente apresentadas para a utilização na forma de uma formulação farmacêutica e, assim, as formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação como acima definido juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável constituem por isso um aspecto adicional do invento.
Agentes terapêuticos adequados para a utilização em tais combinações incluem nucleósidos acíclicos tais como aciclovir ou ganciclovir, interferões como o interferão alfa, beta ou gama, inibidores de excreção renal tais como probenecid, inibidores de transporte nucleosidicos tais como dipiridamole, 2',3'-didesoxinuleósidos tais como o AZT, 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxinosina, 2',3'-didesoxitimidina, 2',3'-didesoxi-2',3 8 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ didesidrotimidina e 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidrocitidina, imuno-moduladores tais como interleucina-2 (IL-2) e factor estimulador de colónias macrófagos granulócitos (FEC-MG), eritropoietina, ampligen, timodulina, timopentina, foscarnet, ribavirina e inibidores da ligação de VIH a receptores CD4, por exemplo, CD4 solúveis, fragmentos CD4, moléculas híbridas de CD4, inibidores de glicosilação tais como 2-desoxi-D-glucose, castanospermina e 1-desoxinojirimicina.
Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados quer sequencial quer simultaneamente, em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.
Quando o composto (A) ou um dos seus derivados farmaceuticamente aceitável é utilizado em combinação com um segundo agente terapêutico activo contra o mesmo vírus, a dose de tal composto pode ser a mesma ou diferente daquela que é utilizada quando se utiliza o composto sozinho. As doses apropriadas serão rapidamente estimadas pelos que são peritos na especialidade. 0 composto (A) e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados através de qualquer um dos métodos, que são conhecidos na arte, para a preparação de compostos de estrutura análoga, por exemplo como os descritos na publicação de Patente Europeia 0382526 A2.
Será apreciado pelos peritos na especialidade o facto de que, para alguns dos métodos adiante descritos, a estereoquímica desejada para o composto (A) pode ser obtida quer começando com um material que inicialmente já é opticamente puro ou resolvendo a mistura racémica em qualquer estágio conveniente da síntese. Em todos os processos, o produto opticamente puro pretendido pode ser obtido através da resolução do produto final de cada reacção.
Num desses processos faz-se reagir com uma base apropriada um 1,3-oxatiolano de fórmula (VIII)
(VIII) em que o grupo anomérico L é um grupo que pode ser substituído. Grupos L adequados incluem -OR em que R é um 9
ΕΡ 1 155 6 95/PT grupo alquilo, por exemplo, um grupo alquilo Ci_6 tal como o metilo ou R é um grupo acilo, por exemplo, um grupo alquilo Ci-6 tal como o acetilo ou um halogéneo, por exemplo, iodo, bromo ou cloro. 0 composto de fórmula (VIII) é feito reagir convenientemente com 5-fluoro-citosina ou com uma sua pirimidina iniciadora apropriada (com prévia sililação com um agente de sililação como o hexametildissilazano) num solvente compatível como o cloreto de metileno, utilizando um ácido de Lewis como o tetracloreto de titânio, triflato de trimetilsililo, iodeto de trimetilsililo (ITMSI) ou um composto de estanho (IV) como o SnCl4.
Os 1,3-oxatiolanos de fórmula (VIII) podem ser preparados, por exemplo, por reacção de um aldeído de fórmula (VII) com um mercaptoacetal de fórmula (VI) num solvente orgânico compatível, como o tolueno na presença de um catalisador ácido, por exemplo um ácido de Lewis como o cloreto de zinco. HSCH2CH(OC2H5)2 (VI) C6H5C02CH2CH0 (VII)
Os mercaptoacetais de fórmula (VI) podem ser preparados por métodos conhecidos na arte, por exemplo G. Hesse e I. Jorder, Chem. Ber., 85, pp. 924-932 (1952).
Os aldeídos de fórmula (VII) podem ser preparados por métodos conhecidos na arte, por exemplo E.G. Halloquist e H. Hibbert, Can. J. Research, 8, pp. 129-136 (1933) . 0 aldeído bruto (VII) pode ser convenientemente purificado através da conversão no aducto de adição bissulfito cristalino e subsequente reconversão em aldeído livre.
Num segundo processo o composto de fórmula (A) é obtido através de interconversão básica de um composto de fórmula (IX)
(ix) 10
ΕΡ 1 155 6 95/PT em que B é a base convertível a 5-fluoro-citosina. Tal interconversão pode ser efectuada quer através de uma simples transformação química (por exemplo, conversão da base uracilo em citosina) quer através de conversão enzimática utilizando uma desoxirribosil-transferase. Tais métodos e condições para a interconversão básica são bem conhecidos na arte da química dos nucleósidos.
Num terceiro processo, um composto de fórmula (XI)
(XI) pode ser convertido no composto (A) através de conversão do grupo anomérico NH2 na base 5-fluoro-citosina através de métodos bem conhecidos na arte da química dos nucleósidos.
Muitas das reacções acima descritas têm sido extensivamente reportadas no contexto da síntese de nucleósidos, por exemplo em Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medicai Applications, R.T. Walker et al., Eds., Plenum Press, New York (1979), pp. 165-192, e T. Ueda, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Vol I, L.B. Townsend Ed., Plenum Press, New York (1988), nas páginas 165-192.
Será apreciado que as reacções acima referidas possam requerer a utilização de, ou podem ser convenientemente aplicadas, materiais iniciais tendo grupos funcionais protegidos, pelo que a desprotecção pode ser requerida como um passo intermédio ou final para obter o composto pretendido. A protecção e desprotecção de grupos funcionais pode ser efectuada através de meios convencionais. Assim, por exemplo, os grupos amino podem ser protegidos por um grupo seleccionado entre aralquilo (por exemplo, benzilo), acilo, arilo (por exemplo, 2,4-dinitrofenilo) ou sililo; quando se desejar, a subsequente remoção do grupo protector pode ser efectuada através de hidrólise ou hidrogenólise, consoante for apropriado, utilizando condições padrão. Os grupos hidroxilo podem ser protegidos utilizando qualquer grupo convencional protector de hidroxilo, por exemplo, como descrito em Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York (1973) ou T.W. Greene, 11
ΕΡ 1 155 6 95/PT
Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, New York (1981) . Exemplos de grupos protectores do grupo hidroxilo adequados incluem grupos seleccionados entre alquilo (por exemplo metilo, t-butilo ou metoximetilo), aralquilo (por exemplo, benzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo), grupos heterocíclicos tais como tetra-hidropiranilo, acilo (por exemplo, acetilo ou benzoílo) e grupos sililo como trialquilsililo (por exemplo, t-butil-dimetilsililo). Os grupos protectores do hidroxilo podem ser removidos através de técnicas convencionais. Assim, por exemplo, grupos alquilo, sililo, acilo e grupos heterocíclicos podem ser removidos por solvólise, por exemplo, por hidrólise em condições ácidas ou básicas. Grupos aralquilo tais como o trifenilmetilo podem ser similarmente removidos por solvólise, por exemplo, por hidrólise em condições ácidas. Grupos aralquilo tais como o benzilo podem ser clivados por exemplo por tratamento com BF3/eterato e anidrido acético seguido da remoção dos grupos acetato assim formados num estágio apropriado da síntese. Os grupos sililo também podem ser convenientemente removidos utilizando uma fonte de iões fluoreto tais como o fluoreto de tetra-n-butilamónio.
Nos processos acima referidos, o composto (A) é geralmente obtido como uma mistura de isómeros cis e trans, dos quais o isómero cis é o composto de interesse.
Estes isómeros podem ser separados através de meios físicos, por exemplo, cromatografia em sílica gel ou por cristalização fraccionada, quer directamente quer na forma de um dos seus derivados, por exemplo, acetatos (preparados, por exemplo, com anidrido acético) e seguida, depois de separados, de retro-conversão ao produto de origem (por exemplo, por desacetilação com amoníaco metanólico).
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do invento podem ser preparados como descrito na patente U.S. N° 4,383,114.
Assim, por exemplo, quando se pretende preparar um sal de adição ácida do composto (A), o produto de qualquer um dos procedimentos precedentes pode ser convertido num sal através do tratamento da resultante base livre com um ácido adequado, utilizando métodos convencionais. Sais de adição ácida 12 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por reacção da base livre com um ácido apropriado opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como um éster (por exemplo, acetato de etilo) ou um álcool (por exemplo, metanol, etanol ou isopropanol). Sais inorgânicos básicos podem ser preparados por reacção do composto de origem com uma base adequada tal como um álcool (por exemplo, metanol). Sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (A), utilizando métodos convencionais. 0 composto (A) pode ser convertido num fosfato farmaceuticamente aceitável ou outro éster através da reacção com um agente de fosforilação tal como POCI3, ou um agente de esterificação adequado, tal como um halogeneto ácido ou anidrido, como for apropriado. Um éster ou um sal do composto (A) pode ser convertido no composto parental por exemplo através de hidrólise. A resolução do produto final, ou de um seu intermediário ou de um seu material iniciador pode ser efectuada através de um método adequado conhecido na arte: ver por exemplo E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) e S.H. Wilen, Tables of Resolving Agents.
Assim, por exemplo, o composto (A) pode ser obtido por HPLC quiral utilizando uma fase estacionária adequada por exemplo β-ciclodextrina acetilada ou triacetato de celulose e um solvente adequado como por exemplo um álcool como o etanol, ou uma solução aquosa de, por exemplo, acetato de trietilamónio. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos através de catabolismo enantiosselectivo mediado por enzimas com uma enzima adequada tal como a citidina-desaminase ou degradação enzimática selectiva de um derivado adequado com 5'-nucleotidase. Quando a resolução é efectuada enzimaticamente, a enzima pode ser utilizada quer em solução quer, mais convenientemente, numa forma imobilizada. As enzimas podem ser imobilizadas através de qualquer um dos métodos conhecidos na arte, por exemplo por adsorção numa resina como a Eupergit C. 0 invento irá ser adicionalmente descrito pelos exemplos seguintes, com os quais não se pretende de modo algum limitar o invento. Todas as temperaturas estão em graus Celsius. 13 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ
Intermediário 1 (±)-Cis-2-Hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano (i) 2-Benzoíloximetil-5-acetoxi-l,3-oxatiolano
Dissolveu-se benzoíloxiacetaldeído (216,33 g, 1,32 mol) em piridina (373 ml, 4,61 mol) e adicionou-se à solução 1,4-ditiano-2,5-diol (100,31 g, 0,66 mol). A mistura heterogénea foi agitada a 60-65°C sob atmosfera de azoto durante 1 hora. No final da reacção, obteve-se uma solução completa. Foi adicionado diclorometano (650 ml) à mistura reaccional e foi arrefecida até 0°C com um banho de sal e gelo. Cloreto de acetilo (281 ml, 3,95 mol) foi adicionado gota a gota à solução a 0-5°C durante 1,5-2 horas. A mistura reaccional foi agitada a 0-5°C durante 30 minutos, e depois foi cuidadosamente despejada numa solução saturada fria (0°C) de bicarbonato de sódio. Foi separada uma camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3x200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio (3x200 ml) e salmoura (200 ml). A solução foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Os vestígios de piridina foram removidos através de destilação azeotrópica com benzeno. Obtiveram-se 320,79 g de produto bruto o qual foi purificado por destilação Kugelrohr ou filtração através de uma pequena coluna de sílica gel [Sistema solvente: hexano/acetato de etilo (3/1)]. (ii) Cis- e tra.ns-2-Benzoíloximetil-5-(N4'-acetil-5 '-fluorocitosin-1 '-il)-1,3-oxatiolano 5-Fluorocitosina (4,30 g, 33,3 mol), hexametil-dissilazano (25 ml) e sulfato de amónio (120 mg) foram fervidos em refluxo até que a citosina se dissolveu (3 horas), e depois foram mantidos em refluxo durante mais 2 horas. O hexametildissilazano foi evaporado sob vácuo e ao resíduo adicionou-se tolueno (100 ml) para co-evaporar os solventes. A solução resultante de bis(trimetilsilil)-fluorocitosina em diclorometano (40 ml) foi adicionada sob atmosfera de árgon a uma solução de 2-benzoíloximetil-5-acetoxi-1,3-oxatiolano (8,537 g, 30,3 mmol) em diclorometano seco (100 ml) e peneiros moleculares (4Ã, 2g) previamente preparados sob atmosfera de árgon e arrefecidos a 0°C durante 20 minutos. [(Trifluorometano-sulfonil)oxi]trimetilsilano (6 14 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ ml, 31 mmol) foi adicionado a esta mistura a 0°C e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 filtrado foi agitado duas vezes com 300 ml de salmoura e uma vez com água destilada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura. Com isto conseguiu-se um derivado bruto de 5-fluoro-citosina (10,1 g) . Rf = 0,57 (EtOAC:MeOH 9:1).
Este resíduo foi acetilado num passo seguinte sem mais purificação. O material bruto foi dissolvido em diclorometano seco (120 ml) num balão de fundo redondo de 500 ml sob árgon. Foram adicionadas à solução trietilamina (12,7 ml, 91,1 mmol) e dimetilaminopiridina (111 mg, 0,9 mmol). O balão foi então imerso num banho de gelo durante 1 hora e sob atmosfera de árgon. Anidrido acético (4,3 ml, 45 mmol), destilado sobre acetato de sódio, foi introduzido com uma seringa no balão arrefecido. A mistura foi agitada durante a noite e depois foi cuidadosamente decantada para um balão Erlenmeyer contendo uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto foi então lavado com água destilada seguido de uma solução de salmoura. As porções de cloreto de metileno foram secas e evaporadas sob alto vácuo até à secura, dando uma mistura α/β acetilada como uma espuma incolor, pesando 9,6 g depois de seca. A cromatografia instantânea deste material, utilizando acetato de etilo:metanol (9:1), deu 3,1 g, 7,8 mmol (46%) de composto puro de designação trans e 3,5 g, 8,9 mmol (30%) de composto puro de designação eis.
Isómero trans: Rf = 0,65 em acetato de etilo:metanol 9:1 u. V. : (MeOH) Lambda máx: 309 ΧΗ -RMN δ (ppm em CDC13) 8, 77 (b, 1H; C4'-NH-Ac) 8, 06 (m, 2H; aromático) 7, 70 (d, 1H; CV-H, Jcf = 6,3 7, 62 (m, 1H; aromático) 7, 49 (m, 2H; aromático) 6, 51 (dd, 1H; Cs-H) 5, 91 (dd, 1H; C2-H) 4, 48 (dd, 2H; C2-CH2OCOC6H5) 3, 66 (dd, 1H; C4-H) 3, 34 (dd, 1H; c4-H) 2, 56 (s, 3H; NH-COCH3) 15 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ
Isómero eis: Rf = 0,58 em acetato de etilo:metanol 9:1 u. V. : (MeOH) Lambda máx: 309 nm -RMN δ (ppm em CDC13) 8, 72 (b, 1H; C4'-NH-Ac) 8, 06 (m, 2H; aromático) 7, 87 (d, 1H; C6'-H, Jcf = 6,2 Hz 7, 60 (m, 1H; aromático) 7, 49 (m, 2H; aromático) 6, 32 (dd, 1H; Cs-H) 5, 47 (dd, 1H; C2-H) 4, 73 (dd, 2H; c2-ch2ococ6h5) 3, 62 (dd, 1H; C4-H) 3, 19 (dd, 1H; C4-H) 2, 55 (s, 3H; NH-COCH3) (iii) ( + )- -Cis-hidroximetil-5 oxatiolano 1,2 g (3,05 mmol) de acetil-5'-fluorocitosin-1'-il)-1, 3-oxatiolano foram agitadas em 30 ml de amónia metanólica a 0°C durante 1 hora, tendo então ficado durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado duas vezes com éter anidro (2x30 ml) . O resíduo sólido foi recristalizado em etanol absoluto para dar 655 mg (2,64 mmol, 87%) de produto puro de designação cis: ponto de fusão 204-206°C; Rf = 0,21 em acetato de etilo:metanol (9:1). O composto pretendido foi identificado por XH, 13C-RMN e U.V. Lambda máx (H20) 280,9 nm.
Isómero cis: 1H-RMN δ (ppm em DMSO-d6) 8,22 (d, 1H; C6'-H, JCF = 7,26 Hz) 7,84 (d, 2H; C4'-NH2) 6,16 (t, 1H; Cs-H) 5,43 (t, 1H; C2-CH2-OH) 5,19 (t, 1H; C2-H) 3,77 (m, 2H; C2-CH2OH) 3,35 (dd, 1H; C4-H) 13C- RMN (DMSO-de) EP 1 155 695/PT 16 c6' c2' c4' C5' 153,46 158,14 134,63 126,32 (2Jcf=14,0 Hz) ( Jcf=24, 1 Hz) ( Jcf=32,5 C5 C4 c2 CH2OH 86,82 36, 80 86, 77 62,32
Exemplo 1 (-)-4-Amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-l,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona (i) Monofosfato de (±) -cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluoro- citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano
Adicionou-se gota a gota oxicloreto de fósforo (1,22 ml, 13,1 mmol) a uma mistura agitada do Intermediário 1 (500 mg, 2,024 mmol) em fosfato de trimetilo seco (10 ml) e arrefecida a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a essa temperatura durante 1 hora e então foi arrefecida bruscamente em gelo. O pH da mistura fria foi ajustado a 3 através da adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, e então aplicada a uma coluna de carvão (5 g, DARCO), que foi eluída com água seguida de etanol e de amónia aquosa numa razão de (10:10:1). As fracções contendo o monofosfato bruto foram combinadas e evaporadas e, em seguida, aplicadas a uma coluna contendo 15 g de DEAE Sephadex A25 (na forma de HC03) . A eluição foi realizada com um gradiente de água (300 ml), NH4HCO3 0,1M (300 ml), e NH4HCO3 0,2M (100 ml). Depois da diluição com água (30 ml) a evaporação de fracções apropriadas deu monofosfato de (±)-cís-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1 il)-1,3-oxatiolano como um sólido branco. Rf = 0,5 (n-
Pr0H:NH40H 6:4), rendimento = 612 mg, 1,77 mmol, 87,9%. XH RMN δ (ppm em D20) 8,27 (d, 1H, C6'-H, JH-f = 6,47 Hz), 6,33 (dd, 1H, Cs-H), 5,47 (t, 1H, C2-H), 4,84 (m, 2H, C2-CH2OH), 3,63 (dd, 1H, C4-H), 3,30 (dd, 1H, C4-H). HPLC >99%. (ii) (+)-cis-2-Hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3- oxatiolano A uma solução de monofosfato de (±)-cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano (100 mg, 0,29 mmol) em 3 ml de solução tampão de glicina [glicina (52,6 mg) e cloreto de magnésio (19 mg) em água (10 ml)], foi adicionado uma porção de 5'-nucleotidase [Sigma, 3,5 mg a 29 17
ΕΡ 1 155 6 95/PT unidades/mg]. A mistura resultante foi incubada a 37°C com agitação. A reacção foi monitorizada com HPLC [coluna quiral de glicoproteina ácido-α (AGP)] utilizando como eluente fosfato de sódio 0,2M a um pH 7, com uma velocidade de fluxo de 0,15 ml/min] a intervalos diferentes. Apenas o enantiómero (+) foi observado após 2,5 horas. Foi adicionada mais enzima (2 mg), e a incubação foi continuada por mais 3 horas. Análise HPLC mostrou claramente a hidrólise selectiva e completa do enantiómero ( + ) . A mistura resultante foi aplicada a uma coluna de DEAE sephadex A-25 (forma de HCO3) . A eluição foi efectuada com água (155 ml), seguida de NH4HCO3 0,1 e 0,2M (100 ml de cada). Fracções apropriadas contendo o primeiro nucleósido eluido foram combinadas e concentradas. O sólido restante foi purificado numa pequena coluna de silica utilizando como eluente acetato de etilormetanol (4,5:0,5), e depois separado por HPLC (utilizando as condições acima mencionadas). Isto deu (+)-cís-2-hidroximetil-5-(5'-fluoro-citosin-1'-il)-1,3-oxatiolano puro (23 mg, 0,093 mmol, 32%) como um sólido branco (α)21δ +123° [c, 1,00, MeOH) com um ponto de fusão de 185°C. RMN δ (ppm em DMSO) 8,26 (d, 1H, C'e-H, JH-f = 5,22 Hz), 7,87 (s, 1H, NH2, D20 permutável), 7,63 (s, 1H, NH2, D20 permutável), 6,20 (dd, 1H, C5-H), 5,48 (t, 1H, C2H) , 5,24 (t, 1H, CH2-OH, D20 permutável), 3,84 (m, 2H, C2-CH2OH), 3,50 (dd, 1H, C4H), 3,37 (dd, 1H, C4H) . (iii) (-)-cis-2-Hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il) -1, 3-oxatiolano
Fracções apropriadas obtidas da coluna sephadex contendo o segundo nucleósido eluido descrito no passo (ii) foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de água e tratado com fosfatase alcalina (Sigma, 1 ml a 60 unidades/ml) seguido de incubação a 37°C durante 1,5 horas. O solvente foi então evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente EtOAc:MeOH (4:1) seguido de HPLC (separação utilizando as mesmas condições acima mencionadas). Isto deu (-)-cis-2-hidroximetil-5-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano puro (20 mg, 0,081 mmol, 28%) com um ponto de fusão de 190°C (d) rf = 0,21, EtOAc:MeOH (4:1). U.V.: (H20 máx: 279,1 nm. ^ RMN δ (ppm em DMSO-d6), 8,25 (d, 1H, C^-H, JH-f = 7,26 Hz), 7,88 (b, 1H, C'4-NH2:D20 permutável), 7,85 (b, 1H, C'4-NH2, D20 permutável), 5,24 (t, 1H, C2-H), 3,83 (m, 2H, C2-CH2-OH), 3,19 (dd, 1H, C4-H), 3,15 (dd, 1H, C4-H). 18
ΕΡ 1 155 6 95/PT Ο Intermediário 2 e ο Exemplo 2 representam um processo alternativo para a preparação do composto de fórmula (A).
Intermediário 2 (l'R,2'S,5'R)-menti1-5R-(5'-fluorocitosin-l"-il)-1,3-oxatiolano-2S-carboxilato A uma suspensão de 5-fluorocitosina (155 mg, 1,2 mmol) em CH2CI2 (lml) à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon foi sucessivamente adicionado 2,4,6-colidina (0,317 ml, 2.4 mmol) e sulfonato de t-butildimetilsililtrifluorometano (0,551 ml, 2,4 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e tendo-se obtido uma solução limpida. Foi introduzida uma solução de (l'R,2'S,5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolano-2S-carboxilato (330 mg, lmmol) em CH2C12 (0,5 ml), seguida de iodotrimetilsilano (0,156 ml, 1,1 mmol). A agitação foi continuada durante 3 horas. A mistura foi diluida com CH2C12 (20 ml) e lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de NaHS03, água e salmoura, e depois foi concentrada. O resíduo foi envolvido em éter-hexano (1:1, 10 ml) e NaHC03 aquoso saturado (2 ml) e agitado durante 15 minutos à temperatura ambiente. A camada aquosa foi removida e a fase orgânica foi centrifugada dando um sólido branco que foi lavado com hexano (3x5 ml) e depois foi seco sob vácuo. O produto (l'R,2'S,5'R)-mentil-5R-(5"-fluoro-citosin-l"-il)-1,3-oxatiolano-2S-carboxilato (350 mg, 88%) assim obtido continha cerca de 6% de (l'R,2'S,5'R)-mentil-5S-(5"-fluorocitosin-l"-il)-1,3-oxatiolano-2S-carboxilato (RMN). Este material foi recristalizado a partir de MeOH/CH2Cl2/ benzeno para dar o produto cristalino: [a]D26+22° (c, 0,19,
MeOH); ponto de fusão 216-218°C, XH RMN (CDC13) δ 0,78 (d, 3H, J= 7 Hz), 0,91 (t, 6H, J= 7,3 Hz), 1,00 (m, 2H) , 1,39- 2.04 (m, 7H), 3,12 (dd, 1H, J= 6,6 Hz), 3,52 (dd, J= 4,7 Hz, 6.1 Hz), 4,79 (dt, 1H, J= 4,4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (S, 1H) , 5,75
(s largo, 1H, permutável), 6,42 (5t, 1H, j= 5,0 Hz), 8,10 (s largo, 1H, permutável), 8,48 (d, 1H, J= 6,6 Hz); 13C RMN (CDCl3-DMSO-d6) : δ 16,7, 21, 2, 22, 4, 23, 7, 26,6, 31, 8, 34, 4, 36,6, 40, 5, 47, 2, 77, 1, 79, 1, 90, 8, 126,3 (d, J= 33 Hz), 137.1 (d, J= 244 Hz), 154,2, 158,3 (d, J= 15 Hz), 170,1. 19 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ
Exemplo 2 2-S-Hidroximetil-5R-(5'-fluorocitosin-1'-il)-1,3-oxatiolano A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (10 mg, 0,54 mmol) em THF (lml) à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon foi adicionada lentamente uma solução de (l'R,2'S,5'R)-mentil-5R-(5"-fluorocitosin-l"-il)-1,3-oxatiolano-2S-carboxilato (54 mg, 0,135 mmol) em THF (2 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos e foi então arrefecida rapidamente com excesso de metanol (2 ml), seguido da adição de sílica gel (3 g). A resultante suspensão espessa foi sujeita a cromatografia em coluna de sílica gel (EtOAc-Hexano-MeOH, 1:1:1) para dar uma goma sólida que foi seca azeotropicamente com tolueno para dar 20,7 mg (63%) de um sólido branco como produto: [a]D26 +114° (c, 0,12, MeOH); XH RMN (DMSO-d6) δ 3,14 (dd, 1H, J= 4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J= 5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 5,42 (t, 1H, J= 4,8 Hz), 6,14 (m, 1H), 7,59 (m largo, 1H, permutável), 7,83 (m largo, 1H, permutável), 8,20 (d, 1H, J = 7,66 Hz).
Exemplo 3
Actividade biológica (i) Actividade antiviral A actividade antiviral do composto do Exemplo 1 foi determinada contra VIH-1 nas seguintes linhagens celulares. Células C8166, uma linhagem celular T linfoblastóide humana, infectada com VIH-1 tipo RF. Células MT-4, uma linhagem de células T linfotrópicas humanas, infectada com VIH-1 tipo RF. A actividade antiviral nas células C8166 foi determinada por inibição da formação de plexo (Tochikura et al., Virology, 164, 542-546) e nas células MT-4 por inibição de conversão de formazano (Baba et al.r Biochem. Biophys. Res. Commun., 142, pp. 128-134 (1987); Mossman, J. Immun. Meth., 65, pp. 55-57 (1983)]. As actividades anti-virais foram também determinadas através da análise da quantidade de antigénio de VIH p24 sintetizado na presença e na ausência de enantiómeros. 20 ΕΡ 1 155 695/ΡΤ
Os resultados são mostrados nas Tabelas 1 e 2 seguintes:
Tabela 1 50% Actividade antiviral (pg/ml) Teste Formazano Inibição da formação de plexo Células MT-4 C8166 Vírus (VIH-1) VIH-1 RF VIH-1 RF Enantiómero (+) >1 0, 04 Enantiómero (-) 0,14 0,0018 Intermediário 1 0,065 0, 013 AZT 0,0038 Tabela 2 50% Inibição da síntese VIH p24 (pg/ml) Células C8166 Vírus RF Enantiómero (+) 0,1 Enantiómero (-) 0,0022 Intermediário 1 0,011 AZT 0,017 (ii) Citotoxicidade
As citotoxicidades dos compostos do Exemplo 1 e do composto racémico (Intermediário 1) foram determinadas em duas linhagens celulares CD4: H9 e CEM.
Os compostos para o teste foram diluídos, em série, a partir de 100 pg/ml até 0,3 pg/ml (concentrações finais) em 96 placas de microtítulo. Inocularam-se 3,6xl04 células em cada uma das placas incluindo controlos isentos de droga. Após cada incubação a 37°C durante 5 dias, foi efectuada uma contagem de células viáveis através da remoção de uma amostra da suspensão celular e contagem em azul de tripano excluindo células num hemocitómetro.
Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3 50% Citotoxicidade (pg/ml)
Composto Células CEM Células H9 Enantiómero (+) 217 334 Enantiómero (-) 148 296 Intermediário 1 173 232
Lisboa, 2010-01-26

Claims (12)

  1. ΕΡ 1 155 695/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil- 9.3- oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para despoletar um efeito antiviral num paciente, em que o referido medicamento é administrado por administração rectal, intranasal, vaginal ou por inalação.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a (-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-l,3-oxatioran-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona está substancialmente isenta do enantiómero (+) correspondente.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o enantiómero (+) de c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil- 1.3- oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona está presente numa quantidade não superior a 5% p/p.
  4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o enantiómero (+) de c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil- 1.3- oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona está presente numa quantidade não superior a 2% p/p.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o enantiómero (+) de c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil- 1.3- oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona está presente numa quantidade não superior a 1% p/p.
  6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a c(-)-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-l,3-oxatiolan-5-il)- (1H)-pirimidin-2-ona está numa forma substancialmente pura.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o portador é adequado para administração rectal.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o portador é adequado para administração intranasal.
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o portador é adequado para administração vaginal.
  10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o portador é adequado para administração por inalação.
  11. ΕΡ 1 155 695/ΡΤ 2/2 11. utilização de acordo com qualquer das 1 a 10 no fabrico de um medicamento para o infecção por HIV.
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