HU211333A9 - 1,3-oxathiolane nucleoside analogues - Google Patents

1,3-oxathiolane nucleoside analogues Download PDF

Info

Publication number
HU211333A9
HU211333A9 HU95P/P00707P HU9500707P HU211333A9 HU 211333 A9 HU211333 A9 HU 211333A9 HU 9500707 P HU9500707 P HU 9500707P HU 211333 A9 HU211333 A9 HU 211333A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
mixture
enantiomer
pharmaceutically acceptable
cis
Prior art date
Application number
HU95P/P00707P
Other languages
English (en)
Inventor
Gervais Dionne
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10699340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211333(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Publication of HU211333A9 publication Critical patent/HU211333A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides
    • C12P19/38—Nucleosides
    • C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgyát nukleozid analógok és gyógyászatban való felhasználásuk képezi. Konkrétabban a találmány 1,3-oxatiolán nukleozid analógokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és vírusos fertőzések kezelésére való felhasználásukra vonatkozik.
A HÍV által okozott betegségek kezelésére jelenleg az egyetlen vegyület a 3'-azido-3'-dezoxi-timidin (AZT, zidovudine, BW 509U). Ennek a vegyületnek azonban jelentős mellékhatása van, és így sok betegnél vagy nem alkalmazható, vagy ha alkalmazzuk, abba kell hagyni az adagolást. Ezért továbbra is szükség van olyan vegyület kifejlesztésére, amely hatékony a Hívvel szemben, de lényegesen jobbak a terápiás mutatói.
Az (I) képletű vegyület az (1-1) és a (1-2) képletű két enantiomer racém elegye.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű vegyület (-)-enantiomerje jóval aktívabb, mint a (+)-enanliomer, bár mindkettő váratlanul alacsony toxíkusságot mutat. A találmány tárgya elsősorban az (I) képletű vegyület (-) (vagy balraforgató) enantiomerje és ennek gyógyszerészetileg elfogadható származékai.
A (-)-enantiomer kémiai neve (-)-4-amino-5-fluor1 -[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-( lH)-pirimidin2-on [a továbbiakban (A) vegyület). E vegyület sztereokémiái felépítése az (1—1) képleten látható.
A találmány egyik megvalósítása a (-)-cisz-4-amino5-íluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-(lH)-pirimidin-2-onl vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható származékát bocsátja rendelkezésünkre.
A találmány egy másik megvalósítása egy antivirális szerként való alkalmazásra szolgáló olyan gyógyszerkészítményt bocsát rendelkezésünkre, amely egy első megvalósítás szerinti vegyületet valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval, segédanyaggal és/vagy adjuvánssal együtt tartalmaz.
Az (A) vegyületet előnyösen gyakorlatilag a megfelelő (+)-enantiomertől mentesen állítjuk elő, vagyis a (-t-)-enantiomer körülbelül 5 tömeg%-nál, előnyösebben körülbelül 2 tömeg%-nál és legelőnyösebben körülbelül 1 tömeg%-nál kisebb mennyiségben van jelen.
..Gyógyszerészetileg elfogadható származék” alatt az (A) vegyület valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy az ilyen észter sója értendő, vagy bármely más olyan vegyület, amely a betegnek adva képes közvetlenül vagy közvetve az (A) vegyületet vagy annak vírusellenes aktív metabolitját vagy maradékál biztosítani.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (A) vegyület gyógyszerészetileg elfogadható származékává módosítható mind az alapvegyület valamelyik funkciós csoportjánál, mind az oxatiolán gyűrű (hidroximetil)-csoporljánál. Az összes ilyen funkciós csoportnál végzett módosítás a találmány oltalmi körébe tartozik. Ugyanakkor számunkra különös jelentőségűek az oxatiolán gyűrű 2-(hidroxi-metil)-csoportjánál módosított, gyógyszerészetileg elfogadható származékok.
Az (A) vegyület előnyös észterei olyan vegyületek, amelyekben a 2-(hidroxi-metil)-csoport hidrogénje bármely olyan (a) általános képletű acilcsoporttal van helyettesítve, amelyben az észter nem-karbonil R része hidrogénatom, egyenes láncú alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, butilcsoport), alkoxi-alkilcsoport (például metoxi-metil-csoport), aralkil-csoport (például benzil-csoport), aril-oxi-alkil-csoport (például fenoxi-metil-csoport), arilcsoport (például fenilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva); szulfonát-észter, például alkil- vagy aralkil-szulfonilcsoport (például metánszulfonil-csoport); aminosav-észterek (például L-valil- vagy L-izoleucil-észter) és mono-, di- vagy trifoszfát-észterek.
Ami a fent ismertetett észtereket illeti, hacsak másként nincs megadva, a jelenlevő alkilcsoport előnyösen 1-16 szénatomos, előnyösebben 1-4 szénatomos. Az észterekben jelenlevő arilcsoport előnyösen fenilcsoport.
Konkrétabban az észter lehet valamilyen 1-16 szénatomos alkil-észter, szubsztituálatlan benzil-észter vagy legalább egy halogénatommal (bróm-, klór-, fluor- vagy jódatommal), 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzil-észter.
Az (A) vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen és szerves savakkal vagy bázisokkal képzett sók. Megfelelő sav lehet például a htdrogén-klorid, hidrogén-bromid:, kénsav, salétromsav, perklórsav, fumársav, maleinsav, foszforsav, glikolsav, tejsav, szalicilsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, borkősav, ecetsav, citromsav. metánszulfonsav, hangyasav, benzoesav, malonsav. 2naftalinszulfonsav, benzolszulfonsav. További savak, például az oxálsav, bár önmagában gyógyszerészetileg el nem fogadhatók, viszont hasznos intermedierek lehetnek a találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előálllításánál.
A megfelelő bázisokból előállított sók lehetnek alkálifémsók (például nátriumsó), alkáliföldfémsók (például magnéziumsó), ammóniumsók és NR4+ általános képletű kvatemer ammőniumionnal (amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) képzett sók.
A továbbiakban „találmány szerinti vegyület” alatt mind az (A) vegyületet, mind gyógyszerészetileg elfogadható származékait értjük.
A találmány szerinti vegyületek vagy maguk fejtenek ki vírusellenes hatást, és/vagy ilyen vegyületekké metabolizálhatók. Ezek a vegyületek különösen hatékonyak a retrovírusok, köztük a humán retrovírusok. például a humán immunhiányt okozó vírusok (Hívek), az AIDS kiváltói, szaporodásának gátlásában.
A találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók hepatitisz B vírussal (HBV) fertőzött állatok és ember kezelésében is.
A találmány szerinti (A) vegyületnek vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható származékának hatásos terápiás szerként, különösen vírusellenes szerként, például a retrovírusos fertőzések vagy HBV fertőzések kezelésében való alkalmazása a találmány egy további tárgyának tekinthető.
A találmány egy további vagy másféle tárgya egy módszer vírusos fertőzés, különösen HBV vagy egy retrovírus, például HÍV által okozott fertőzés kezelésé2
HU 211 333 A9 re emlősökben, köztük az emberben, az (A) vegyület vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható származéka hatásos mennyiségének beadásával.
A találmány további tárgyát képezi az (A) vegyület vagy valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható származékának felhasználása vírusos fertőzés kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az AIDS-szel járó betegségek, például az AIDS-szel kapcsolatos tünetegyüttes (AIDS-related complex; ARC), progresszív általános nyirokcsomó-elváltozás (PGL), AIDS-szel kapcsolatos neurológiai állapotok (például dementia vagy trópusi paraparézis), anti-HIV antitest pozitív és HIV-pozitív állapotok, a Kaposi-szarkóma, trombocitopénia purpurea és ezzel járó alkalomszerű fertőzések, például pneumocystis carinii kezelésére is.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók olyan egyének klinikai betegségei előrehaladásának megelőzésére, akik anti-HIV antitest vagy HIV-antigén pozitívak, valamint a HÍV fertőzést követő profilaxisban.
Az (A) vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékai alkalmazhatók fiziológiás folyadékok. például vér vagy ondó in vitro vírusos fertőzésének megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók hepatitisz B vírussal fertőzött állatok és ember kezelésére is.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az itt felsorolt kezelésekre vonatkozó utalások kiterjednek a megállapított fertőzések vagy tünetek megelőzésére valamint kezelésére is.
A továbbiakban nyilvánvaló lesz, hogy a találmány szerinti vegyület kezelésre szükséges mennyisége nemcsak a konkrét kiválasztott vegyület jellegétől függ, hanem az alkalmazás módjától, a kezelendő beteg betegségétől, korától és állapotától is, és a mennyiséget végül az orvos, belgyógyász vagy állatorvos határozza meg. A megfelelő mennyiség általában körülbelül a 0,1 és körülbelül 750 mg/testtömeg-kg/nap közötti tartományba esik, előnyösen 0,5 és 60 mg/kg/nap, legelőnyösebben 1 és 20 mg/kg/nap között van.
A kívánt adagot célszerű napi egyszeri adagban vagy megfelelő időközönként osztott adagokban beadni, például két, három, négy vagy több megosztott adagban naponta.
A vegyületet célszerű egységadagokban beadni: például 10-1500 mg, előnyösen 20-1000 mg, még előnyösebben 50-700 mg hatóanyagot tartalmazó egységadagokban.
Ideális esetben a hatóanyag beadagolásakor célszerű elérni a hatóanyag körülbelül 1 és körülbelül 75 μΜ, előnyösen körülbelül 2 és 50 μΜ, még előnyösebben körülbelül 3 és körülbelül 30 μΜ közötti csúcs plazmakoncentrációját. Ez elérhető például 0,1-5%-os hatóanyagtartalmú oldattal adott intravénás injekcióval, kívánt esetben sóoldatban vagy orálisan alkalmazott bolus formájában, amely körülbelül 1 és körülbelül 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A vérben megfelelő koncentrációk tarthatók fenn folyamatos infúzióval, amelynek során körül belül 0,01 és körülbelül 5,0 mg/kg/óra hatóanyagot viszünk be, vagy körülbelül
0,4 és körülbelül 15 mg/kg közötti mennyiségű hatóanyag megszakított infúzióval való bevitelével.
Bár a találmány szerinti vegyület nyers formájában is alkalmazható terápiás célra, előnyös, ha a hatóanyagot gyógyszerészeti formaként alkalmazzuk.
A találmány tárgya továbbá olyan gyógyszerészeti forma, amely az (A) vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható származékát tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és kívánt esetben egyéb terápiás és/vagy profi laktikus komponessel együtt. A hordozóanyag(ok)nak „elfogadhatóknak” kell lenniük abban az értelemben, hogy kompatibilisnek kell lenniük a készítmény többi komponensével, és nem lehetnek ártalmasak a betegre.
A gyógyszerészeti formulációk lehetnek orális, rektális, nazális, helyi (bukkális vagy sublingualis), hüvelyi vagy parenterális (köztük intramuszkuláris, bőr alatti és intravénás) gyógyszerek vagy belélegzésre vagy behívásra alkalmas szerek. Adott esetben a formák adagolhatók külön adagegységekben, és elkészíthetők a gyógyszeriparból ismert bármely módszerrel. Az összes módszer magában foglalja a hatóanyag és egy folyékony hordozó vagy finoman eloszlatott szilárd vivőanyag, esetleg a hatóanyag mindkét utóbbival való összehozását, és szükség esetén a termék formulázását a kívánt formába.
Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerészeti fonnák lehetnek külön egységadagokban, például kapszulákban, ostyában vagy tablettában, amelyek mindegyike az előre megadott mennyiségű hatóanyagot tartalmazza; por vagy granulátum formában; oldat, szuszpenzió vagy emulzió formában. A hatóanyag lehet kapszula, szirup vagy paszta formában. Az orális adagolásra szánt tabletták vagy kapszulák tartalmazhatnak megfelelő segédanyagokat, például kötőanyagokat, töltőanyagokat, síkosítószereket, dezintegráló szereket vagy nedvesítő szereket. A tabletták bevonhatók a jól ismert módszerek bármelyikével. Az orális folyékony készítmények lehetnek vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, vagy lehetnek száraz formában, amelyből vízzel vagy megfelelő más vivőanyaggal a felhasználás előtt készítjük el a beadagolandó szert. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak hagyományos adalékanyagokat, például szuszpendáló, emulgeáló szereket, nemvizes vivőanyagokat (amelyek lehetnek emészthető olajok) vagy tartósító szereket.
A találmány szerinti vegyületek formulázhatók parenterális alkalmazásra is (például injekció, köztük injekciókapszula vagy folyamatos infúzió) céljára, lehetnek egységadag formájában ampullákban, előretolton injekcióstűben, kis térfogatú infúziós vagy többadagos tartályokban, tartósító szerrel ellátva. Az ilyen készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes vivőanyagban, tartalmazhatnak formulázó szert, például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szert. Másik megoldásként a hatóanyag lehet por formában, aszeptikusán csomagolva, vagy steril szilárd anyag formában vagy oldatból liofilizálva, és használat előtt megfelelő vivőanyaggal, például steril, pirogén anyagoktól mentes vízzel elkészítve.
HU 211 333 A9
A bőrre való helyi alkalmazás céljára a találmány szerinli vegyületek lehelnek kenőcsök, krémek vagy folyadékok, valamint tapaszok formájában. A kenőcsök és krémek lehetnek például vizes vagy olajos anyaggal formázva megfelelő sűrítő és/vagy gélképző szerek beadagolásával. A folyadékokat formázhatjuk vizes vagy olajos bázison, és általában egy vagy több emulgeáló szert, stabilizáló szert, diszpergáló szert, szuszpendáló szert, sűrítő szert vagy színezőanyagot is beadagolunk.
A szájüregben helyi kezelésre szánt formák lehetnek szögletes tabletták, amelyek ízesített formában tartalmazzák a hatóanyagot, az ízesítő rendszerint szacharóz, akácmézga vagy tragakant; pasztillák, amelyek a hatóanyagot inért anyagban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák; és szájöblítők, amelyek a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóban tartalmazzák.
A rektális adagolásra szánt gyógyszerészeti formákban. ahol a hordozóanyag szilárd, a legelőnyösebbek az egységdózist tartalmazó kúpok. Megfelelő hordozók a kakaóvaj és a többi jól ismert anyag, a kúpokat általában a hatóanyag és lágyított vagy ömlesztett hordozóanyag(ok) keverésével formázzák, majd hűtik és formába öntik.
A hüvelyben való alkalmazásra szánt formulációk lehetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy permetek (sprayk), amelyek a hatóanyag mellett megfelelő hordozót is tartalmaznak.
Orron belüli (nazális) alkalmazásra a találmány szerinti vegyületeket folyadék spray, diszpergált por vagy cseppek formájában alkalmazzuk.
A cseppek formázhatok vizes vagy nem-vizes bázison, amely egy vagy több diszpergáló szert, oldódást elősegítő szert és szuszpendáló szert tartalmaz. A folyékony sprayk általában nyomás alatt levő csomagolásban kaphatók.
A belélegzésre szánt találmány szerinti vegyületek rendszerint egy befúvató, porlasztó vagy aeroszolos palack vagy egyéb megfelelő, aeroszol sprayt tartalmazó eszközben kaphatók. A nyomás alatt levő dobozok tartalmazhatnak megfelelő hajtógázt, például diklór-difluormetánt, triklór-fluor-metánt, diklőr-tetrafluor-etánt, széndioxidot vagy más megfelelő gázt. A nyomás alatt levő aeroszol esetében az egységadagot egy olyan szelep segítségével lehet beállítani, amely a megfelelő adagot szállítja.
További megoldás a belélegeztetésre vagy behívásra, ha a találmány szerinti vegyületet száraz porkészítmény formájában, például a vegyületből készült por és a megfelelő poralap, például laktóz vagy keményítő keveréke formájában állítjuk elő. A porkészítményt egységadagokban lehet alkalmazni, például kapszulák, patronok vagy például zselatinos vagy műanyaghólyagos csomag formájában, amelyből a por inhalátor vagy befúvóeszköz segítségével adagolható.
Kívánt esetben a fent ismertetett formulációk alkalmazhatók a hatóanyag lassított felszabadulásával is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak más hatóanyagot, például antimikrobiális szert vagy tartósító szert is.
A találmány szerinti vegyületek használhatók más terápiái szerrel, például fertőzés elleni szerrel kombinálva is. Konkrétan a találmány szerinti szerek alkalmazhatók a jól ismert vírusellenes szerekkel együtt.
A találmány tárgya továbbá az (A) vegyület vagy egy fiziológiailag elfogadható származék kombinációja egy további terápiailag aktív szerrel, különösen valamilyen vírusellenes szerrel.
A fent említett kombinációk célszerűen gyógyszerészeti formulációk formájában alkalmazhatók, és így a fent meghatározott kombinációk és valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozó segítségével előállított formulációk szintén a találmány tárgyát képezik.
Megfelelő terápiái szerek az ilyen kombinációkban való alkalmazásra lehetnek aciklikus nukleozidok, például az acyclovir vagy ganciclovir, interferonok, például az alfa-, béta- vagy gamma-interferon, a vesekiválasztás inhibitorok, például a probenecid, a nukleozidtranszport inhibitorok, például a dipyridamole, 2',3'-didezoxi-nukleozidok, például az AZT, a 2',3'-didezoxicitidin, a 2',3'-didezoxi-adenozin. a 2',3'-didezoxi-inozin, a 2',3'-didezoxi-timidin, a 2',3'-didezoxi-2',3'-didehidro-timidin és a 2',3'-didezoxi-2',3'-didehidro-citidin, az immunmodulátorok, például az interleukin-2 (IL-2) és a granulocita makrofág telepstimuláló faktor (GM-CSF), az eritropoietin, ampligen, thymomodulin, thymopentin, foscarnet, ribavirin és a HIV-nek a CD4 receptorhoz való kötődését gátló anyagok, például az oldható CD4, CD4 fragmentumok, CD4 hibrid molekulák, glikozilezési inhibitorok, például a 2-dezoxi-Dglükóz, a castanospermin és az 1-dezoxi-nojirimycin.
Az ilyen kombinációk egyes komponensei vagy egymást követően vagy párhuzamosan, külön vagy kombinált gyógyszerészeti formák alakjában is beadagolhatók.
Ha az (A) vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékát egy második terápiás hatóanyaggal kombinálva alkalmazzuk ugyanazon vírus ellen, az egyes vegyületek adagja lehet azonos vagy eltérő attól a mennyiségtől, mikor a vegyületet önmagában alkalmazzuk. A megfelelő adagolást a szakember könnyen meg tudja állapítani.
Az (A) vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható származékaik a szakirodalomból ismert bármely módszerrel előállíthatók az analóg szerkezetű vegyületek elkészítésére alkalmas jól ismeri módszerekkel, például a 0 382 526 A2 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az ismertetett módszerek némelyike esetében a kívánt sztereokémiájú (A) vegyület előállítható vagy optikailag tiszta anyagból kiindulva, vagy a racém elegy rezolválásával a szintézis bármely megfelelő lépésében. Az összes eljárás esetében a kívánt, optikailag tiszta termék kinyerhető az egyes reakciók végtermékének rezolválásával.
Egyik ilyen eljárás során egy (VIII) általános képletű 1,3-oxatiolánt - a képletben az anomer L jelentése helyettesíthető csoport - egy megfelelő bázissal reagáltatunk. Megfelelő L csoport lehet például olyan -OR általános képletű csoport,
HU 211 333 A9 amelyben R jelentése alkilcsoport, például 1-6 szénatomos alkilcsoport, köztük metilcsoport, vagy Rjelentése lehet acilcsoport, például 1-6 szénatomos acilcsoport, például acetilcsoport vagy halogénatom, például jód-, bróm- vagy klóratom.
A (VIII) általános képletű vegyület könnyen reagál 5-fluor-citozinnal vagy ennek egy megfelelő pirimidin bázis prekurzorával (amelyet előzőleg szililező szerrel, például hexametil-diszilazánnal szililezünk) kompatíbilis oldószerben, például metilén-dikloridban, Lewis savval, például titán-tetrakloriddal, (trimetil-szilil)-trifláttal, (trimetil-szilil)-jodiddal (TMSI) vagy ón(IV)-vegyülettel, például ón-tetrakloriddal.
A (Vili) általános képletű 1,3-oxatiolánok előállíthatók például egy (VII) képletű aldehid és egy (VI) képletű merkapto-acetál reakciójával kompatibilis szerves oldószerben, például toluolban, savas katalizátor, például Lewis sav, így cink-klorid jelenlétében.
A (VI) képletű merkapto-acetálok előállíthatók a szakirodalomból ismert módszerekkel, például a G. Hesse és I. Jorder cikkében (Chem. Bér., 85, 924-932 (1952)] leírlak szerint.
A (VII) képletű aldehidek előállíthatók a szakirodalomban ismert módszerek, például E. G. Halloquist és H. Hibbert [Can. J. Research, 8, 129-136. (1933)] leírtak szerint. A nyers (VII) aldehid kristályos biszulfitaddíciós addukttá alakítással, majd az azt követő szabad aldehiddé alakítással tisztítható.
Az (A) vegyületet egy másik eljárás szerint egy (IX) általános képletű vegyület bázisrészének átalakításával - a képletben
B jelentése 5-fluor-citozinná alakítható bázis - kapjuk. Ez az átalakítás végrehajtható egyszerű kémiai átalakítással (például uracilbázis citozinná alakításával) vagy enzimalikus átalakítással, dezoxi-ribozil-transzferáz alkalmazásával. A bázisátalakítás módszerei és feltételei jól ismertek a nukleozidkémia szakirodalmából.
Egy harmadik eljárásban egy (XI) általános képletű vegyület az anomer aminocsoportnak a nukleozidkémiai szakirodalomból jól ismert módon 5-íluor-citozin bázissá való átalakításával alakítható az (A) vegyületté.
A leírásban említett számos reakciót részletesen tárgyalják a nukleozid szintézissel kapcsolatban például a Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medical Applications, R. T. Walker et al., (szerkesztők), Plenum Press, New York (1979) 165-192. oldalain és T. Ueda, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, I. kötet, L. B. Townsend Ed., Plenum Press, New York (1988), 165-192. oldalain; mindkét mű itt hivatkozásként szerepel.
Nyilvánvaló, hogy a fenti reakciókhoz szükséges vagy célszerű védett funkcionális csoportokkal rendelkező vegyületeket alkalmazni, majd a védőcsoport eltávolítása közbenső vagy a végső lépésben történik, így jutunk a kívánt vegyülethez. A funkcionális csoport védése és a védőcsoport eltávolítása a hagyományos módszerekkel történik. így például az aminocsoportokat lehet aralkilcsoporttal (például benzil-csoporttal), acilcsoporttal, arilcsoporttal (például 2,4-dinitro-fenil-csoporttal) vagy szililcsoporttal védeni; a védőcsoport ezt követő eltávolítása kívánt esetben történhet hidrolízissel vagy hidrogenolízissel, a szokásos feltételek mellett. A hidroxicsoport bármely szokásos hidroxi-védőcsoporttal védhető, például a Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, (szerk.), Plenum Press, New York (1973), vagy
T. W. Greene, Protected Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981) szerint. Megfelelő hidroxi-védőcsoportokra példaként említhetők az alkilcsoport (például metil-, tere -butil-, vagy metoxi-metil-csoport), az aralkil-csoport (például a benzil-, difenilmetil vagy trifenil-metil-csoport), heterociklusos csoportok (például a tetrahidropiranil-csoport), acilcsoportok (például az acetil vagy benzoil-csoportok) és a szililcsoportok [például a (trialkil-szilil)-csoport, köztük a (tercbutil-dimetil-szilil)-csoport]. A hidroxi-védőcsoportok eltávolíthatók a szokásos módszerekkel. így például az alkil-, szilil-, acil- és heterociklusos, csoportok eltávolíthatók szolvolízissel, például savas vagy lúgos hidrolízissel. Az aralkil-csoportok, például a trifenil-metil-csoport hasonlóan eltávolítható szolvolízissel, például savas hidrolízissel. Az aralkil-csoportok, például a benzil-csoport lehasítható bór-trifluorid-éterátos és ecetsavanhidrides kezeléssel, majd az így kapott acetátcsoport eltávolításával a szintézis megfelelő lépésében. A szililcsoport szintén könnyen eltávolítható fluoridionok, például (tetrabutil-ammónium)-f]uorid segítségével.
A fenti eljárásokban az (A) vegyület általában ciszés transz-izomerek keverékeként képződik, ezek közül számunkra a cisz-izomer az érdekes
Ezek az izomerek szétválaszthatók fizikai módszerekkel, például szilikagélen végzett kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással, vagy közvetlenül, vagy egy megfelelő származék kristályosításával, például acetátokéval (amelyeket például ecetsavanhidriddel képeztünk), majd a szétválasztás után visszaalakítjuk az anyavegyületté (például metanolos ammóniával való dezacetilezéssel).
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállíthatók az itt hivatkozásként szereplő 4 383 114 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. így például, ha az (A) vegyület savaddíciós sóját akarjuk előállítani, az ismertetett bármelyik eljárásban kapott termék átalakítható a kapott szabad bázis megfelelő savval való kezelésével a szokásos módon. Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só előállítható a szabad bázis megfelelő savval való reakciójával, kívánt esetben megfelelő oldószer, például valamilyen észter (köztük etil-acetát) vagy alkohol (például metanol, etanol vagy izopropanol) jelenlétében. Szervetlen bázissal képzett sók előállíthatók a megfelelő vegyület valamilyen alkalmas bázissal, így valamilyen alkohollal (például metanollal) végzett reakciójával. Gyógyszerészetileg elfogadható sók készíthetők más sókból is, köztük az (A) vegyület más gyógyszerészetileg elfogadható sójából is a hagyományos módszerekkel.
Az (A) vegyület átalakítható gyógyszerészetileg elfogadható foszfáttá vagy más észterré valamilyen foszforilező szerrel, például foszfor-oxi-trikloriddal
HU 211 333 A9 (POC13) vagy egy megfelelő észterező szenei, például sav-halogeniddel vagy anhidriddel. Az (A) vegyület észtere vagy sója átalakítható a megfelelő szabad vegyületté például hidrolízissel.
A végtermék vagy egy intermedier, illetve kiindulási anyag rezolválása történhet a szakirodalomból ismert bármely módszerrel: lásd például E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) és S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents.
így például az (A) vegyület nyerhető királis HPLCvel megfelelő stacionáris fázis, például acetilezett bétaciklodextrin vagy cellulóz-triacetát és megfelelő oldószer, például valamilyen alkohol, köztük etanol, vagy például (trietil-ammónium)-acetát vizes oldatának alkalmazásával. Másik megoldásként a vegyületek rezolválhatók enzim-közvetített enantioszelektív katabolizmussal, megfelelő enzimmel, például citidin-dezaminázzal vagy egy megfelelő származék 5'-nukleotidázzal végzett szelektív enzimatikus lebontása révén. Ha a rezolválást enzimatikus úton végezzük, az enzimei alkalmazhatjuk oldatban vagy kényelmesebben immobilizált formában. Az enzimek immobilizálhatók a szakirodalomból ismeri bármely módszerrel, például valamilyen gyantára, így Eupergit C-re való adszorpcióval.
A találmányt részletesebben a következő példákkal szemléltetjük, amelyek semmiképpen nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Az összes hőmérséklet Celsius fokban szerepel.
Intermedier I (+)-cisz-2-(Hidroxi-meiil)-5-(5'-fluor-citozin-l'-il)! ,3-oxatiolán (í) 2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-acetoxi-I,3-oxatiolán
2)6,33 g (1,32 mól) (benzoil-oxi)-acetaldehidet 373 ml (4,61 mól) piridinben oldunk, majd 100,31 g (0,66 mól) 1,4-ditián-2,5-diolt adunk az oldathoz. A heterogén elegyet 60 ’C és 65 C közötti hőmérsékleten 1 órán ál keverjük nitrogénatmoszférában. A reakció végén oldatot kapunk. 650 ml metilén-dikloridot adunk a reakcióelegyhez, majd 0 C-ra hűtjük só-jég keverékben. 281 ml (3,95 mól) acetil-kloridot adunk cseppenként az oldathoz 0 ’C és 5 C közötti hőmérsékleten 1,5 és 2 óra közötti időtartam alatt. A reakcióelegyet 30 percig 0 ’C és 5 “C közötti hőmérsékleten keverjük, majd óvatosan hideg (0 C) telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatra öntjük. A szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket háromszor 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A piridin nyomokat benzolos azeotróp desztillációval eltávolítjuk. 320,79 g nyers terméket kapunk, amelyet rövidutas (Kugelrohr) desztillációval vagy rövid szilikagél oszlopon való szűréssel tisztítunk. (Oldószerrendszer = hexán/etil-acetát 3:1).
(ii) cisz- és transz-í(2-Benzoil-oxi)-metil]-5-(Nfacelil-5'-fluor-citozin-I'-il)-] ,3-oxatiolán
4,30 g (33,3 mmol) 5-fluor-citozint, 25 ml hexametil-diszilazánt és 120 mg ammónium-szulfátot forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával a citozin feloldódásáig (3 óra), majd tovább forraljuk 2 órán át. A hexametil-diszilazánt vákuumban lepároljuk, 100 ml toluolt adunk a maradékhoz az oldószer együttes lepárlása céljából. A kapott bisz(trimetil-szilil)-fluor-citozin-oldatot 40 ml metilén-dikloridban argonatmoszférában 8,537 g (30,3 mmol) 2-[(benzoil-oxi)-metil]-5acetoxi-l,3-oxatiolán 100 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatához adjuk, amely 2 g 4 Á pórusméretű molekulaszitát tartalmaz, és előzőleg argonatmoszférában készítjük elő, és 0 ’C-on 20 percig hűtjük.
ml (31 mmol) [(trifluor-metánszulfonil)-oxi]-trimetil-szilánt adunk ehhez az elegyhez 0 ’C-on. és a kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A szűrletet kétszer 300 ml nátrium-klorid-oldattal és egyszer desztillált vízzel összerázva mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. így 10,1 g nyers 5-fluor-citozin származékot kapunk.
Rf = 0,57 (etil-acetát:metanol 9:1).
Ezt a maradékot a következő lépésben további tisztítás nélkül acetilezzük. A nyers terméket 120 ml vízmentes metilén-dikloridban oldjuk egy 500 ml-es gömblombikban, argonatmoszférában. 12,7 ml (91,1 mmol) trietil-amint és 111 mg (0,9 mmol) (dimetil-amino)-piridint adunk az oldathoz. A lombikot azután egy órára argonatmoszféra alatt jeges fürdőbe merítjük. 4,3 ml (45 mmol), nátrium-acetátról desztillált ecetsavanhidridet fecskendezünk a lehűtött lombikba. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot tartalmazó Erlenmeyer lombikba dekantáljuk. A terméket desztillált vízzel, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. Amelilén-dikloridos adagokat szárítjuk, majd nagy vákuumban szárazra pároljuk, így acetilezett alfa/béta keveréket kapunk színtelen hab formájában, amelynek tömege a szárítás után 9,6 g. Az anyag flash kromatográfiájával etil-acetát:metanol (9:1) alkalmazása mellett
3,1 g (7,8 mmol) (46%) cím szerinti tiszta transz- és 3,5 g (8,9 mmol) (30%) tiszta cím szerinti cisz-vegyületet kapunk.
A transz-izomer adatai: Rf = O,65 etil-acetát metanol 9:1 arányú elegyében.
U. V.: (metanol) Lambda max: 309 nm.
Ή-NMR δ (ppm CDCI,-ben): 8,77 (b, IH; C„-NHAc); 8,06 (m, 2H; aromás); 7,70 (d, IH; C6'-H,
JCF = 6,3 Hz); 7,62 (m, IH; aromás); 7,49 (m, 2H; aromás); 6,51 (dd, IH; Cs-H): 5,91 (dd, IH; C2H); 4,48 (dd, 2H; C2-CH2O-COC6H5); 3,66 (dd, IH; C4-W); 3,34 (dd, IH; C4-W); 2,56 (s, 3H; NH-COCHj).
A cisz-izomer adatai: Rf = 0,58 etil-ácetát:metanol 9:1 arányú elegyében.
U. V: (metanol) Lambda max.: 309 nm.
Ή-NMR δ (ppm CDCI3-ban): 8,72 (b, IH; C/-NHAc); 8,06 (m, 2H; aromás); 7,87 (d, IH; Cf-H,
JCF = 6,2 Hz); 7,60 (m, IH; aromás); 7,49 (m, 2H. aromás); 6,32 (dd, IH; C5-H); 5,47 (dd, IH; C2H); 4.73 (dd, 2H; C2-CH,O-COC6H5); 3,62 (dd,
HU 211 333 A9
IH; C4-H); 3,19 (dd, IH; C4-W); 2,55 (s, 3H;
NH-COCH3).
(iii) (+)-cis--2-(Hidroxi-metil)-5-(5'-fluor-citozinl'-il)-l,3-oxatiolán
1,2 g (3,05 mmol) cisz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5(N4'-acetil-5'-fluor-citozin-l'-il)-l,3-oxatiolánt 30 ml metanollal készített ammóniaoldatban 1 órán át 0 ’Con keverünk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer eldörzsöljük 2x30 ml vízmentes dietil-éterrel. A szilárd maradékot átkristályosítjuk vízmentes etanolból, és így 655 mg (2,64 mmol, 87%) tiszta, a címben megjelölt cisz-vegyületet kapunk. Ennek olvadáspontja 204-206 C; Rf = 0,21 etil-acetát.metanol 9:1 arányú elegyében A kívánt vegyületet Ή, ,3C-NMR és U. V. elemzéssel azonosítjuk. Lambda max (H2O) 280,9 nm.
A cisz-izomer adatai:
Ή-NMR δ (ppm DMSO-d6): 8,22 (d, IH; C6-H, JCF =
7,26 Hz); 7,84 (d, 2H; C4'-NW2); 6,16 (t, IH; C5H); 5,43 (t, IH; C2-CH,-O/7); 5,19 (t, IH; C2-tf);
3,77 (m, 2H; C2-C//2OH); 3,35 (dd, IH; C4-H);
13C-NMR (DMSO-d6):
c6' c/ C4' c5'
153,46 158,14 34,63 126,32
<2jcf = 14,0 Hz) (JCF=24.1 Hz)
(Jcf=32.5 Hz)
c5 c4 c2 CH,OH
86,82 36,80 86,77 63,32
1. példa (-)-4-Amino-5-fluor-l-l2~(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]-(lH)-pirimidin-2-on (i) (+)-cisz-2-(Hidmxi-meti!)-5-(5'-fluor-citozin-Γil)-} ,3-oxatiolán-monofoszfát
500 mg (2,024 mmol) Intermedier 1 és 10 ml vízmentes trimetil-foszfát 0 °C-ra hűtött elegyéhez keverés közben cseppenként 1,22 ml (13,1 mmol) foszforilkloridot adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd jeges vízzel elegyítjük. A hideg elegy pH-ját 3-ra állítjuk be vizes 1 M nátriumhidroxid-oldattal, majd csontszenes oszlopon vezetjük át (5 g, DARCO), amelyről vízzel, majd etanol és vizes ammónia (10:10:1) eleggyel eluáljuk. A nyers monofoszfátot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk, ezután 15 g DEAE Sephadex A25-t (HCO3formában) tartalmazó oszlopra visszük. Az eluálást 300 ml víz, 300 ml 0,1 M ammónium-hidrogén-karbonát és 100 ml 0,2 M ammónium-hidrogén-karbonát gradiens mellett végezzük. A megfelelő frakciók 30 ml vízzel való hígítása után bepárlással (±)-cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(5'-fluor-citozin-1 '-il)-1,3-oxatiolán-monofoszfátot kapunk fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,5 (propanobammónium-hidroxid = 6:4); hozam = 612 mg (1,77 mmol; 87,9%).
H-NMR δ (ppm D,O-ban): 8,27 (d, IH; C'6-CH, JH_F = 6,47 Hz); 6,33 (dd, IH, C5-H); 5,47 (t, IH; C2H); 4,84 (m, 2H, C,-CH2OH); 3,63 (dd, IH; C4H); 3,30 (dd, 1H;C4H).
HPLC tisztaság 99% feletti.
(ii) (+)-cisz-2-(Hidroxi-metil)-5-(5'-fluor-citozinl’-il)-1,3-oxatiolán
100 mg (0,29 mmol) (±)-cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(5'fluor-citozin-l'-il)-l,3-oxatiolán-monofoszfát 3 ml glicines pufferrel készített oldatához [52,6 mg glicin és 19 mg magnézium-klorid 10 ml vízben] egy adagban 5'-nukleotidázt [Sigma; 3,5 mg; 29 egység/mg] adunk. A kapott elegyet 37 C-on inkubáljuk rázás közben. A reakciót HPLC-vel elemezzük [királis alfa-sav glikoprotein oszlop (AGP), 0,2 M nátrium-foszfát eluenssel pH = 7 érték mellett, 0,15 ml/perc] időközönként. Csak (+)-enanatiomert lehetett megfigyelni 2,5 óra eltelte után. Tóbb (2 mg) enzimet adagolunk be, és folytatjuk az inkubálást további 3 órán át. A HPLC elemzés szerint a (+)-enantiomer hidrolízise teljes és szelektív. A kapott elegyet DEAE Sephadex A-25 (HCO3-formában levő) oszlopra visszük fel. Az eluálást 155 ml vízzel, majd 100-100 ml 0,1 M és 0,2 M ammónium-hidrogén-karbonát-oldattal végezzük. Az első eluált nukleozidokat tartalmazó megfelelő frakciókat egyesítjük, majd koncentráljuk. A maradék szilárd anyagot rövid szilikagél oszlopon tisztítjuk etil-acetát:metanol (4,5:0,5) eluens segítségével, majd HPLCvel elválasztjuk (a fent említett feltételek mellett). így 23 mg (0,093 mmol, 32%) tiszta (+)-cisz-2-(hidroxi-metil)5-(5'-fluor-citozin-l'-il)-l,3-oxatiolánt kapunk fehér szilárd anyag formájában.
[ct]{j = +123' (c = 1,00; metanol); olvadáspont: 185 ’C. NMR δ (ppm DMSO-ban ): 8,26 (d, IH; C'6-H, JH_F =
5,22 Hz); 7,87 (s, IH; NH2, D2O cserélhető); 7,63 (s, IH; NH2, D2O cserélhető); 6,20 (dd, IH, C5-H),
5,48 (t, IH,C2H); 5,241, IH, CH2-OH, D2O cserélhető); 3,84 (m, 2H; Cj-C/^OH); 3,50 (dd, IH; C4H); 3,37 (dd, IH; C4H).
(iii) (-)-cisz-2-(Hidroxi-metil)-5-(5’-fluor-citozinJ'-il)-l,3-oxatiolán
A Sephadex oszlopról jövő, a (ii) lépésben leírt, második megfelelő eluált nukleozidokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben oldjuk, majd lúgos foszfatázzal kezeljük [Sigma; 1 ml 60 egység/ml], ezután 37 ’C-on inkubáljuk 1,5 órán át. Ezután az oldószert lepároljuk, majd a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát:metanol = 4:1 eluens alkalmazásával, majd HPLC-vel (az elválasztást a fent ismertetett feltételek mellett végezzük). így 20 mg (0,081 mmol, 28%) úszta (-)-cisz-2-(hidroxi-metil)-5(5'-fluor-citozin-l'-il)-l,3-oxatiolánt kapunk, melynek olvadáspontja 190 ’C (bomlás közben).
R, = 0,21 (etil-acetát:metanol =4:1).
U. V.: (H2O) max.: 279,1 nm.
Ή-NMR δ (ppm DMSO-d6-ban): 8,25 (d, IH, C'6-H,
JHF = 7,26 Hz); 7,88 (b, IH; C'4-NH2, D2O cserélhető); 7,85 (b, IH; C'4-NH2:D2O cserélhető); 5,24 (t, IH; C2-H); 3,83 (m, 2H; C2-C//2-OH); 3.19 (dd, IH; C4-H); 3,15 (dd, IH; C4-H).
Az Intermedier 2 és a 2. példa egy másik eljárást ismertet az (A) vegyület előállítására.
HU 211 333 A9
Intermedier 2 (l'R, 2'S, 5'R)-Mentil-5R-(5'-fluor-citozin-l-il)1,3-oxatiolán-2S-karboxilát
155 mg (1,2 mmol) 5-fluor-citozin 1 ml metiléndikloriddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten argonatmoszférában egymást követően 0,317 ml (2,4 mmol) 2,4,6-koIlidint és 0,551 ml (2,4 mmol) (terc-butil-dimetil-szilil)-trifluor-metánszulfonátot adunk. A kapott elegyet 15 percig keverjük, így átlátszó oldatot nyerünk. 330 mg (1 mmol) (l'R,2'S,5'R)mentil-5R-acetoxi-l,3-oxatiolán-2S-karboxilát 0,5 ml metilén-dikloriddal készíteti oldatát, majd 0,156 ml (1,1 mmol) (trimetil-szilil)-jodidot adunk hozzá. 3 órán át keverjük. Az elegyet 20 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, majd egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd koncentráljuk. A maradékot 10 ml 1:1 arányú dietil-éter/hexán elegyben és 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, majd szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A vizes réteget elválasztjuk, a szerves fázist centrifugáljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 3x5 ml hexánnal mosunk, majd vákuumban szárítunk. Az így kapott 350 mg (88%) (l'R,2'S,5'R)-mentil-5R-(5-fluor-citozin-l-il)-l,3-oxatiolán-2S-karboxilát termék körülbelül 6% (l'R,2'S,5'R)-mentil-5S-(5-fluor-citozin-lil)-l,3-oxatiolán-2S-karboxilátot tartalmaz az NMRvizsgálat szerint. Az anyagot metanol/metilén-diklorid/benzol elegyből átkristályosítjuk.
[a]§ = +22° (c = 0,19; metanol).
Olvadáspont: 216-218 “C.
Ή-NMR (CDClj-ban) δ: 0,78 (d, 3H;J = 7 Hz); 0,91 (t, 6H; J = 7,3 Hz); 1,00 (m, 2H); 1,39-2,04 (m,
7H); 3,12 (dd, IH; J = 6,6 Hz, 6,1 Hz); 3,52 (dd,
IH; J = 4,7 Hz, 6,1 Hz); 4.79 (dt, IH; J = 4,4Hz,
4,3 Hz); 5,46 (s, IH); 5,75 (bs, IH, cserélhető);
6.42 (5t, IH, J = 5,0 Hz); 8,10 (bs, IH; cserélhető);
8.48 (d. IH; .1 = 6,6 Hz).
1 ’C-NMR(CDCl,-DMSO-d6-ban): δ 16,7; 21,2; 22,4;
23.7; 26,6; 31,8; 34,4; 36,6; 40,5; 47,2; 77,1; 79,1;
90,8; 126,3 (d, J = 33 Hz); 137,1 (d, J = 244Hz);
154,2, 158,3 (d, J= 15 Hz); 170,1.
2. példa
2S-(Hidroxi-metil)-5R-(5'-fluor-citozin-l’-H)-l,3oxatiolán mg (0,54 mmol) lítium-alumínium-hidrid 1 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten argonatmoszférában lassan 54 mg (0,135 mmol) (rR,2'S,5'R)-mentil-5R-(5-fluor-citozin-l-il)-l,3-oxatiolán-2S-karboxilát 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 2 ml, feleslegben levő metanollal elegyítjük, ezután 3 g szilikagélt adunk hozzá. A kapott zagyot szilikagél kromatográfiás oszlopra viszszük fel (etil-acetát:hexán;metanol = 1:1:1), így ragacsos szilárd anyagot kapunk, amelyet azeotrop módon toluollal szárítunk. így 20,7 mg (63%) fehér szilárd terméket kapunk.
[a]§ = +114 (c = 0,13 ; metanol).
Ή-NMR (DMSO-de) δ: 3,14 (dd, IH; J = 4,3,
11,9 Hz); 3,42 (dd, IH; J = 5,3, 11,9 Hz); 3,76 (m.
2H); 5,18 (m, IH); 5,42 (t, IH, J = 4,8 Hz); 6,14 (m, IH); 7,59 (br m, IH, cserélhető); 7,83 (br m,
IH;cserélhető); 8,20(d, IH; J = 7,66Hz).
3. példa
Biológiai aktivitás (i) Vírusellenes hatás
Az 1. példában szereplő vegyület vírusellenes hatását HIV-l-gyel szemben a következő sejtvonalakkal határozzuk meg.
C8166 sejtek, ez egy humán T-limfoblasztoid sejtvonal, amelyet RF HIV-l törzzsel fertőzünk meg.
MT-4 sejtek, ez egy humán T-sejt leukémia sejtvonal, RF HIV-l törzzsel fertőzve.
A C8166 sejtek vírusellenes hatását a szincíciumképzés inhibitálása alapján határozzuk meg (Tochikura et al, Virology, 164, 542-546. oldal), és MT-4 sejtekben, formazánkonverzió alapján [Baba et al., Biochem. Biophys. Rés. Commun, 142, 128-134 (1987); Mossman. J. Immun. Meth., 65, 55-57. (1983)]. A vírusellenes hatást az enantiomerek jelenlétében illetve távollétében szintetizált HÍV p24 antigén mennyisége alapján is meghatározzuk
Az eredmények az 1. és a 2. táblázatban láthatók.
1. táblázat
50% Antivirális aktivitás (pg/ml)
Vizsgálat Formazán Szincíciumképzés gátlás
Sejtek MT-4 C8166
Vírus (HIV-l) HIV-l RF HIV-l RF
(+)-enanüomer >1 0,04
(-)-enantiomer 0,14 0,0018
Intermedier 1 0,065 0,013
AZT 0,0038
2. táblázat
A HÍVp24 szintézis 50%-os gátlása (pg/ml)
Sejtek C8166
Vírus RF
(+)-enantiomer 0,1
(-)-enantiomer 0,0022
Intermedier 1 0,011
AZT 0,017
(ii) Citotoxicitás
Az 1. példában leírt vegyület és a racém vegyület (Intermedier 1) citotoxicitását két CD4 sejtvonalban H9 és CEM sejtvonalban határozzuk meg.
A teszthez a vegyületeket sorozatban 100 gg/ml-ről 0,3 pg/ml-re hígítjuk (végső koncentráció) 96 mélyedéses mikrotitráló lemezen. 3,6x1ο2 * 4 sejtet oltunk be mindegyik lyukba a lemezen, beleértve a gyógyszer nélküli kontrollokat is. 37 ‘C-on 5 napon át végzett
HU 211 333 A9 inkubálás után meghatározzuk az életképes sejtek számát a sejtszuszpenzióből vett mintákban a tripánkéket kizáró sejtek megszámlálásával, hemocitométerben.
Az eredmények a 3. táblázatban láthatók.
3. táblázat
50% Citotoxicirás (gg/ml)
Vegyület CEM sejtek H9 sejtek
(+)-enantiomer 217 334
(-)-enantiomer 148 296
Intermedier 1 173 232
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (-)-cisz-4-Amino-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)l,3-oxatiolán-5-il]-(lH)-pirimidin-2-on vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható származéka.
  2. 2. (-)-cisz-4-Amino-5-fluor-1 -[2-(hidroxi-metil)-1,3oxatiolán-5-il]-(lH)-pirimidin-2-on és (+)-cisz-4-amino5-fluor-1 - [2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-i 1]-(1 H)-pirimidin-2-on vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékaik keveréke, amelyben a (-t-)-enantiomer legfeljebb körülbelül 5 tömeg/tömeg% mennyiségben van jelen.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti keverék, amelyben a (-t-)-enantiomer legfeljebb körülbelül 2 tömeg/tömeg% mennyiségben van jelen.
  4. 4. Egy 2. igénypont szerinti keverék, amelyben a (+)-enantiomer körülbelül 1 tömeg/tömeg%-nál kisebb mennyiségben van jelen.
  5. 5. Antivirális szerként való felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti keveréket tartalmaz egy gyógyszelészelileg elfogadható hordozóval, segédanyaggal és/vagy adjuvánssal együtt.
  6. 6. Eljárás vírusfertőzésben szenvedő vagy arra hajlamos emlős - beleértve embert is - kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyület, a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti keverék vagy egy 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vírusfertőzés HIV-fertőzés.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vírusfertőzés hepatitis B vírus fertőzés.
  9. 9. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy 2-4. igénypontok bármelyike szerinti keverék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (+)-enantiomert is tartalmazó keverékből elválasztjuk a (-)-enantiomert.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületek keveréke egy racém keverék.
  11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztást királis HPLC-vel végezzük.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a HPLC-nél stacioner fázisként acetilezett β-ciklodextrint vagy cellulóz-triacetátot használunk.
  13. 13. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztást enzim-közvetített enantioszelektív katabolizmussal végezzük.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enzimet immobilizált formában használjuk.
  15. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enzim citidin-dezamináz.
  16. 16. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enzim egy 5'-nukleotidáz.
  17. 17. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására lényegében ahogy az előbbiekben az 1. példára vagy a 2. példára hivatkozva leírtuk.
  18. 18. A 6-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással vagy a 17. igénypont szerinti eljárással előállított vegyület.
    HU 211 333 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 411/04
HU95P/P00707P 1991-08-01 1995-06-30 1,3-oxathiolane nucleoside analogues HU211333A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116601A GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-08-01 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211333A9 true HU211333A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=10699340

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400285A HUT70030A (en) 1991-08-01 1992-07-24 1,3-oxathiolane nucleoside analogues and pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
HU95P/P00707P HU211333A9 (en) 1991-08-01 1995-06-30 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400285A HUT70030A (en) 1991-08-01 1992-07-24 1,3-oxathiolane nucleoside analogues and pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5538975A (hu)
EP (2) EP1155695B1 (hu)
JP (1) JP2960778B2 (hu)
KR (1) KR100242454B1 (hu)
CN (5) CN1034810C (hu)
AP (1) AP321A (hu)
AT (2) ATE448787T1 (hu)
AU (1) AU659668B2 (hu)
BG (1) BG61693B1 (hu)
CA (2) CA2114221C (hu)
CZ (1) CZ283765B6 (hu)
DE (2) DE69232845T2 (hu)
DK (2) DK0526253T3 (hu)
EE (1) EE03002B1 (hu)
EG (1) EG20193A (hu)
ES (2) ES2335968T3 (hu)
FI (1) FI940435A0 (hu)
GB (1) GB9116601D0 (hu)
GE (1) GEP20002094B (hu)
HK (2) HK1008672A1 (hu)
HN (1) HN1997000118A (hu)
HU (2) HUT70030A (hu)
IL (1) IL102616A (hu)
MA (1) MA22919A1 (hu)
MD (1) MD1434C2 (hu)
MX (1) MX9204474A (hu)
NO (3) NO300842B1 (hu)
NZ (1) NZ243637A (hu)
OA (1) OA09883A (hu)
PH (1) PH30983A (hu)
PT (2) PT526253E (hu)
RS (1) RS49993B (hu)
RU (1) RU2126405C1 (hu)
SG (1) SG68541A1 (hu)
SK (1) SK280131B6 (hu)
TJ (1) TJ244R3 (hu)
TN (1) TNSN92070A1 (hu)
TW (2) TW366347B (hu)
WO (1) WO1993003027A1 (hu)
YU (1) YU49259B (hu)
ZA (1) ZA925668B (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6071922A (en) 1997-03-19 2000-06-06 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus, and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
RU2439069C2 (ru) 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE287268T1 (de) 1998-11-02 2005-02-15 Gilead Sciences Inc Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
ATE339211T1 (de) 2000-03-29 2006-10-15 Univ Georgetown L-fmau zur behandlung von hepatitis-delta-virus- infizierung
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
CA2690137C (en) * 2001-03-01 2012-11-13 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
AU2008202336B2 (en) * 2001-03-01 2011-11-10 Abbvie Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
CN100360528C (zh) * 2005-08-31 2008-01-09 四川大学 4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1h)-嘧啶酮的制备方法
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
CN102482639B (zh) 2009-04-03 2016-01-06 医学研究会 活化诱导胞苷脱氨酶(aid)突变体及使用方法
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2012365627B2 (en) 2012-01-10 2017-05-25 C.C.Jensen A/S Method and system for cleaning degraded oil
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
DE2950317A1 (de) * 1979-12-14 1981-06-19 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Elektrothermographische vorrichtung
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
DE69233693T2 (de) * 1991-03-06 2008-01-24 Emory University Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
IL102616A0 (en) 1993-01-14
CZ20394A3 (en) 1994-07-13
NO300842B1 (no) 1997-08-04
SK10494A3 (en) 1994-12-07
PH30983A (en) 1997-12-23
NO940322D0 (no) 1994-01-31
IL102616A (en) 1996-10-31
AU659668B2 (en) 1995-05-25
CA2682254C (en) 2012-02-21
ES2186667T3 (es) 2003-05-16
US5538975A (en) 1996-07-23
YU74992A (sh) 1995-12-04
TNSN92070A1 (fr) 1993-06-08
YU72303A (sh) 2006-05-25
DK1155695T3 (da) 2010-04-06
DK0526253T3 (da) 2003-03-17
FI940435A (fi) 1994-01-28
GB9116601D0 (en) 1991-09-18
DE69232845D1 (de) 2002-12-19
NO2008009I1 (no) 2008-06-30
MD1434B2 (en) 2000-03-31
DE69233776D1 (de) 2009-12-31
OA09883A (en) 1994-09-15
KR100242454B1 (ko) 2000-03-02
JP2960778B2 (ja) 1999-10-12
AP9200414A0 (en) 1992-07-31
CN1070191A (zh) 1993-03-24
CN1074924C (zh) 2001-11-21
PT526253E (pt) 2003-03-31
CA2114221A1 (en) 1993-02-18
BG61693B1 (bg) 1998-03-31
CZ283765B6 (cs) 1998-06-17
AU2340892A (en) 1993-03-02
CN101066970A (zh) 2007-11-07
EP1155695B1 (en) 2009-11-18
EE03002B1 (et) 1997-06-16
ES2335968T3 (es) 2010-04-07
NO940322L (no) 1994-03-21
TWI232217B (en) 2005-05-11
CA2114221C (en) 2009-12-22
CN1302612A (zh) 2001-07-11
CA2682254A1 (en) 1993-02-18
MX9204474A (es) 1993-12-01
SK280131B6 (sk) 1999-08-06
ATE448787T1 (de) 2009-12-15
GEP20002094B (en) 2000-05-10
DE69232845T2 (de) 2003-04-24
HK1008672A1 (en) 1999-05-14
CN1132073A (zh) 1996-10-02
EG20193A (en) 1997-10-30
ATE227720T1 (de) 2002-11-15
MA22919A1 (fr) 1993-04-01
CN101074228A (zh) 2007-11-21
US5618820A (en) 1997-04-08
TW366347B (en) 1999-08-11
NO2005017I1 (no) 2005-09-05
NZ243637A (en) 1995-03-28
TJ244R3 (en) 1999-11-24
PT1155695E (pt) 2010-02-02
HK1038189A1 (en) 2002-03-08
EP1155695A1 (en) 2001-11-21
RS49993B (sr) 2008-09-29
SG68541A1 (en) 1999-11-16
ZA925668B (en) 1993-04-28
HU9400285D0 (en) 1994-05-30
FI940435A0 (fi) 1994-01-28
HN1997000118A (es) 1999-11-12
MD950114A (en) 1996-06-28
MD1434C2 (ro) 2000-12-31
EP0526253A1 (en) 1993-02-03
YU49259B (sh) 2004-12-31
JPH07500317A (ja) 1995-01-12
WO1993003027A1 (en) 1993-02-18
EP0526253B1 (en) 2002-11-13
RU2126405C1 (ru) 1999-02-20
BG98616A (bg) 1995-03-31
CN1034810C (zh) 1997-05-07
CN100542535C (zh) 2009-09-23
AP321A (en) 1994-02-28
NO2005017I2 (no) 2007-10-01
HUT70030A (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211333A9 (en) 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
JP4280276B2 (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド
US5925643A (en) Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
EP1473294B1 (en) Substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
WO1994004154A9 (en) ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES
CZ288499B6 (en) (-)-Cis-4-amino-1-(2-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-one intended for use as a medicament and pharmaceutical preparation containing thereof