KR100242454B1 - 1,3-옥사티올란누클레오시드유사체 - Google Patents

1,3-옥사티올란누클레오시드유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR100242454B1
KR100242454B1 KR1019940700260A KR19940700260A KR100242454B1 KR 100242454 B1 KR100242454 B1 KR 100242454B1 KR 1019940700260 A KR1019940700260 A KR 1019940700260A KR 19940700260 A KR19940700260 A KR 19940700260A KR 100242454 B1 KR100242454 B1 KR 100242454B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
therapeutic agent
dideoxy
hydroxymethyl
cis
Prior art date
Application number
KR1019940700260A
Other languages
English (en)
Inventor
거베이스 디온
Original Assignee
윌슨, 로엔스 알.
바이오켐 파르마 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10699340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100242454(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 윌슨, 로엔스 알., 바이오켐 파르마 인코포레이티드 filed Critical 윌슨, 로엔스 알.
Application granted granted Critical
Publication of KR100242454B1 publication Critical patent/KR100242454B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides
    • C12P19/38—Nucleosides
    • C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 1,3-옥사티올란 누클레오시드 유사체 및 비루스 감염의 치료에 그들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명은 (-)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 및 약학적 제제에 관한 것이다.

Description

1,3-옥사티올란 누클레오시드 유사체
본 발명은 누클레오시드 유사체 및 그들을 의약에 사용하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 1,3-옥사티올란 누클레오시드 유사체, 이들의 약학적 제제, 및 비루스 감염의 치료에 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
HIV에 의해 야기된 상태의 치료에 대해 현재 승인받은 유일한 화합물은 3'-아지도-3'-데옥시티민(AZT, 지도부딘, BW 509U)이다. 그러나 이 화합물은 상당한 부작용을 가질 수 있어서 복용할 수 없거나 또는 일단 복용한다하더라도 상당수의 환자가 사용을 중단해야만 한다. 따라서 HIV에 대해 효과적이면서 이보다 월등한 치료학적 지수를 수반하는 화합물을 제공해야 할 필요성이 계속 요구되고 있다.
하기 식(I)의 화합물을 하기 식(I-1) 및 (I-2)의 2개의 거울상 이성체의 라세미 혼합물이다.
본 발명자들은 놀랍게도 두 거울상 이성체가 낮은 세포 독성을 나타내지만 상기 식(I)의 화합물 중(-)-거울상 이성체가(+)-거울상 이성체보다 훨씬 더 활성이 크다는 사실을 발견하였다. 따라서 본 발명의 제1양태로 상기 식(I)의 화합물의 (-)(즉, 좌선성)거울상 이성체 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체가 제공된다.
상기 (-)-거울상 이성체는 화학명(-)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온[이하, 화합물(A)로 언급]을 가진다. 이 거울상 이성체는 상기 식(I-1)에 나타낸 바와같이 완전한 입체 화학 구조를 가진다.
화합물(A)는 대응하는(+)-거울상 이성체가 실질적으로 없는 것이 바람직 하며, 즉(+)-거울상 이성체가 약 5% w/w 이하인 것이 바람직하며, 2% w/w이하인 것이 더 바람직하며, 1% w/w미만으로 존재하는 것이 가장 바람직하다.
"약학적으로 허용 가능한 유도체"란 수용자에게 투여시 화합물(A) 또는 항비루스 활성 대사물 또는 이것의 잔기를 (직접 또는 간접으로)제공할 수 있는 임의의 기타 화합물 또는 화합물(A)의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 그러한 에스테르의 염을 의미한다.
화합물(A)는 변형되어 두 염기 부분의 작용기 그리고 옥사티올란 고리의 히드록시메틸기에 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공할 수 있다는 것이 당분야의 전문가에게는 이해될 것이다. 그러한 작용기 모두에서의 변형은 본 발명의 범위내에 포함된다. 그러나 특히 관심을 끄는 것은 옥사티올란 고리의 2-히드록시 메틸기의 변형에 의해 얻어진 약학적으로 허용 가능한 유도체이다.
화합물(A)의 바람직한 에스테르로는 2-히드록시메틸기의 수소가 아실 작용기로 치환된 화합물이 있는데 상기 아실 작용기에서 에스테르의 비-카르보닐 부분 R는 수소, 직쇄 또는 측쇄의 알킬(예, 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-부틸), 알콕시알킬(예, 메톡시메틸), 아르알킬(예 벤질), 아릴옥시알킬(예, 페녹시메틸), 아릴(예, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 임의로 치환된 페닐): 알킬설포닐 또는 아르알킬설포닐(예, 메탄설포닐)같은 설포네이트 에스테르; 아미노산 에스테르(예, L-발릴 또는 L-이소류실) 및 모노포스페이트 에스테르 디포스페이트 에스테르 또는 트리포스페이트 에스테르로부터 선택된다.
상술한 에스테르와 관련하여, 달리 명시하지 않으면, 존재하는 임의의 알킬부분은 C1-C16특히 C1-C4인 것이 유리하며, 상기 에스테르들에 존재하는 임의의 아릴 부분은 페닐기를 포함하는 것이 유리하다.
특히 에스테르는 C1-C16알킬 에스테르, 비치환 벤질 에스테르 또는 1종이상의 할로겐(브롬, 염소, 불소 또는 요오드), C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
상기 화합물(A)의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 무기 산과 유기 산 및 염기가 있다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 젖산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 구연산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산이 있다. 옥살산 같은 기타 산은 자체로는 약학적으로 허용 가능하지 않지만 본 발명의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 얻는데 있어서의 중간 물질로서 유용할 수 있다.
적합한 염기에서 유래한 염으로는 알칼리 금속(예, 나트륨), 알칼리 토금속(예, 마그네슘), 암모늄 및 NR4 +(R은 C1-4알킬임)염이 있다.
본 발명에 따른 화합물에 관한 이하의 언급은 화합물(A) 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 자체적으로 항비루스 활성을 가지고/또는 그러한 화합물로 대사될 수 있다. 특히 이 화합물은 AIDS의 원인체인 인간 면역 결핍증 비루스(HIV)와 같은 인간 레트로비루스를 비롯한 레트로비루스의 복제를 억제하는데 효과적이다.
본 발명의 화합물은 또한 B형 간염 비루스(HBV)로 감염된 사람은 포함한 동물의 치료에 유용하다.
따라서 본 발명의 또 다른 양태로서 활성 치료제 특히 항비루스제로서 예를들면, 레트로비루스 감염 또는 HBV감염의 치료에 사용하기 위한 화합물(A) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체가 제공된다.
또 다른 양태로 사람을 포함한 포유류에서 비루스 감염, 특히 HBV, HIV와 같은 레트로비루스에 의해 야기되는 감염의 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 유효량의 화합물(A) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 추가적 양태로, 비루스 감염의 치료용 약의 제조에 화합물(A) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 AIDS-관련 복합체(ARC), 진행성 일반 림프절 질환(PGL : progressive generalized lymphadenopathy), AIDS-관련 신경학적 상태(예, 치매 또는 국소 대부전마비), 항-HIV항체 양성 및 HIV-양성 상태 등과 같은 AIDS관련 상태; 카포시 육종 혈소판 감소성 자반 및 뉴모시스티스 카리니(pneumocystis carinii)에 의한 것과 같은 관련 기회성 감염의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 항-HIV 항체 또는 HIV-항원 양성인 개인의 임상적 병증으로의 진행의 예방 및 HIV에 노출후의 예방에 유용하다.
상기 화합물(A) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 또한 혈액 또는 정액과 같은 생리학적 액의 시험관내 비루스 오염의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 B형 간염 비루스로 감염된 사람을 포함한 동물의 치료에 유용하다.
본 명세서에서 치료에 관한 언급이 확립된 감염 또는 증후의 치료 뿐만 아니라 예방까지 미침은 당분야의 전문가에게는 이해될 것이다.
치료에 사용하기 위해 불필요한 본 발명의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물 뿐만 아니라, 투여 경로, 치료할 상태의 성질 및 환자의 나이와 상태에 따라 다르며, 그것은 담당 의사 또는 수의사의 판단에 궁극적으로 맡겨질 것임은 또한 당 분야의 전문가에게는 이해될 것이다. 그러나 일반적으로 적합한 투여량은 하루에 체중Kg당 약 0.1 - 약 750mg의범위, 바람직하게는 0.5 - 60mg의 범위, 가장 바람직하게는 1-20mg의 범위이다.
원하는 투여량은 하루에 1회 투여 또는 적당한 간격으로 예를 들면 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 분할 투여로 알맞게 제공될 수 있다.
상기 화합물은 알맞게 단위 투여 제형으로 단위 투여 제형당 예를 들면 10-1500mg, 알맞게는 20-1000mg, 가장 알맞게는 50-700mg의 활성 성분을 함유하는 것으로 투여된다.
활성 성분은 약 1-약 75μM, 바람직하게는 약2-50μM, 가장 바람직하게는 약 3-약 30μM의 활성 화합물의 최대 혈장 농도를 이루도록 투여하는 것이 이상적이다. 그것은 예를 들면, 활성 성분의 0.1-5%용액을, 임의로는 염수에서 정맥내 주사하므로써 달성되며 또는 약 1-약 100mg활성 성분을 함유하는 환괴(bolus)로서 경구 투여될 수 있다. 바람직한 혈액 농도는 시간당 약 0.01-약5.0mg/kg을 제공하도록 연속 주사에 의해 또는 약 0.4-약15mg/kg의 활성 성분을 함유하는 간헐적 주입에 의해 유지될 수 있다.
치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 반면에, 활성 성분은 약학적 제제로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명은 추가로 화합물(A) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 그들에 대한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의적으로는 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 제제를 제공한다. 상기 담체(들)는 상기 제제의 기타 성분과 상용 가능하고, 이들의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다.
약학적 제제는 경구, 직장, 비강, 국소(예, 구강 및 설하), 질 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내)투여에 적합한 것들이 있으며, 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태가 있다. 상기 제제들은 적당한 경우에는 분리된 투여 단위로 알맞게 제공되며, 약학 분야에 널리 알려진 방법중의 하나에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법들은 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘다와 활성 화합물을 연합시키고 필요하다면 그 생성물을 원하는 제제로 성형하는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학적 제제는 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 용액, 현탁액 또는 유탁액으로서 알맞게 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 환괴, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제 윤활제, 붕괴제 또는 수화제와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당 분야에 널리 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제제는 예를 들면 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 기타 적합한 부형제와 구성되도록 건조 제품으로 제공될 수 있다. 그러한 액체 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 부형제(식용유를 포함할 수 있음) 또는 방부제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 비경구 투여(예, 주사에 의해 예를 들면 환괴 주사 또는 연속 주입)용으로 제제화될 수 있으며, 앰플, 예비충전된 주사기, 소용적의 주사액내 또는 첨가된 방부제를 함유한 수회 투여 용기내에 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 상기 조성물들은 오일성 또는 수성 부형제내에 현탁액, 용액 또는 유탁액과 같은 형태를 취할 수 있으며 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 한편, 활성 성분은 분말 형태일 수 있는데 그것은 사용전에 적합한 부형제(예, 무발열원의 멸균수)와 구성되도록 방부적 분리 또는 멸균고체에 의해 또는 용액으로부터 동결 건조에 의해 얻어진다.
표피에 국소 투여하기 위해 본 발명에 따른 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로 또는 경피성 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면 적합한 점도 부여제 및/또는 겔화제를 첨가하면서 수성 또는 오일성 기제(base)와 함께 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기재와 함께 제형화할 수 있으며 일반적으로는 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 점도 부여제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
구강내 국소 투여에 적합한 제제로는 향첨가된 기제, 보통 슈크로즈와 아카시아 또는 트라가칸트내에 활성 성분을 포함하는 로젠지;젤라틴과 글리세린 또는 슈크로즈와 아카시아와 같은 불활성 기제내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담채내에 활성 성분을 포함하는 양치 물약이 있다.
담체가 고체이며 직장 투여에 적합한 제제는 단위 투여 좌약으로 제공되는 것이 가장 바람직하다. 적합한 담체로는 당분야에서 통상 사용되는 코코아 버터와 기타 물질이 있으며, 좌약은 연화되거나 또는 융용된 담체와 활성 화합물의 혼합물에 의해 알맞게 형성하고, 냉각시키고 금형내에서 성형할 수 있다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 외에도 당 분야에서 적합한 것으로 알려진 상기 담체들을 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
비강내 투여를 위해서는 본 발명의 화합물이 액체 스프레이 또는 분산성 분말 또는 점적액 형태로 사용될 수 있다.
점적액은 하나 이상의 분산제, 가용화제 또는 현탁제를 또한 포함하는 수성 또는 비-수성 기제와 함께 제형화될 수 있다. 액체 스프레이가 가압된 팩으로부터 알맞게 전달된다.
흡입에 의한 투여를 위해서는, 본 발명에 따른 화합물이 통기기, 분무기 또는 가압된 팩, 또는 에어러졸 스프레이를 전달하는 기타 편리한 수단으로부터 알맞게 전달된다. 가압된 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하므로써 제공될 수 있다.
한편, 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해서는, 본 발명에 따른 화합물이 건조 분말 조성물의 형태 예를 들면 상기 화합물과, 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들어 캡슐 또는 카트리지내에 단위 투여형으로 제공될 수 있는데, 예를 들면 분말이 흡입기 또는 통기기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 발포제 팩이 있다.
원한다면 활성 성분의 지속 방출을 제공하기에 적합한 상술한 제제를 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 항미생물제와 같은 기타 활성 성분, 또는 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 항감염제와 같은 기타 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 특히 본 발명의 화합물은 알려진 항비루스제와 함께 이용할 수 있다.
따라서 본 발명은 추가 양태로 화합물(A) 또는 이것의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 또 다른 치료적 활성제, 특히 항비루스제와 함께 포함하는 배합물을 제공한다.
상기에 언급한 배합물은 약학적 제제의 형태로 사용하기에 알맞게 제공될 수 있고, 따라서 상기에 규정한 배합물을 그것에 대한 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 제제는 본 발명의 추가 양태를 이룬다.
상기 배합물에 사용하기에 적합한 치료제는 아시클로비르 또는 갠시클로비르와 같은 아시클릭 누클레오시드 α-인터페론, β-인터페론 또는 γ-인터페론과 같은 인터페론, 프로베네시드와 같은 신장 분비 억제 물질, 디피리다몰과 같은 누클레오시드 운반 억제 물질, AZT, 2',3'-디데옥시시티딘, 2',3'-디데옥시아데노신, 2',3'-디데옥시이노신, 2'3'-디데옥시티미딘,2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로티미딘 및 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로시티딘과같은 2',3'-디데옥시누클레오시드,인터류킨-2(IL-2) 및 과립구 대식 세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 에리트로포이에틴, 앰플리겐, 티모모듈린, 티모펜틴, 포스카르넷, 리바비린과 같은 면역 조절물질, 및 HIV의 CD4 수용체에의 결합 억제 물질(예, 가용성 CD4, CD4 단편, CD4 혼성체 분자), 2-데옥시-D-글루코즈, 카스타노스퍼민 및 1-데옥시노지리마이신과 같은 포도당화 반응 억제 물질이 있다.
그러한 배합물의 각각의 성분은 분리되거나 또는 배합된 약학적 제제에 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화합물(A) 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 동일한 비루스에 대해 활성이 있는 제2치로제와의 배합물로 사용할 경우 각 화합물의 투여량은 그 화합물을 단독으로 사용하는 경우와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 적합한 투여량은 당분야의 전문가에게는 용이하게 이해될 것이다.
화합물(A) 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 유사 구조의 화합물에 제조에 대해 당 분야에 알려진 임의의 방법, 예를 들면 유럽 특허 0382526 A2호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기에 기술하는 특정 방법에 대해서는, 화합물( A)의 원하는 입체 화학은 광학적으로 순수한 출발 물질로 개시하므로써 또는 합성의 임의의 편리한 단계에서 라세미 혼합물을 분해하므로써 얻어질 수 있다. 상기 방법들 모두에서 광학적으로 순수한 목적 산물이 각 반응의 최종 산물의 분해에 의해 얻어질 수 있다.
상기 방법중 하나에서는 하기 식(VIII)의 1,3-옥사티올란(아노머기 L은 치환 가능한 기임)을 적합한 염기와 반응시킨다.
적합한 기L로는 R이 알킬기(예, 메틸과 같은 C1-6알킬기)인 -OR, 또는 R이 아실기(예, 아세틸과 같은 C1-6알킬기) 또는 할로겐(예, 요오드, 브롬 또는 염소)인 -OR이 있다.
상기 식(VIII)의 화합물은 통상 사염화티탄, 트리메틸실릴트플레이트, 트리메틸실릴요오다이드(TMSI) 또는 주석(IV) 화합물(예, SnCl4)과 같은 루이스산을 사용하여 염화메틸렌 같은 상용성 용매내에서 5-플루오로-시토신 또는 그것의 적합한 피리미딘 염기 전구체(헥사메틸디실라잔과 같은 실릴화제로 미리 실릴화된 것임)와 반응시킨다.
상기 식(VIII)의 1,3-옥사티올란은 예를 들어 루이스산(예 염화아연)과 같은 산 촉매의 존재하에 상용성 유기 용매(예, 톨루엔)내에서 하기 식(VII)의 알데히드와 하기 식(VI)의 머캡토아세탈을 반응시키므로써 제조될 수 있다.
HSCH2CH(OC2H5)2(VI)
C6H5CO2CH2CHO (VII)
상기식(VI)의 머캡토아세탈은 당분야에 알려진 방법, 예를 들면 문헌[G. 헤스 및 I.조오더, Chem. Ber., 85, 924-932 면(1952)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 식(VII)의 알데히드는 당분야에 알려진 방법, 예를 들면 문헌[E.G 할로퀴스트 및 H. 히버트, Can, J. Research, 8, 129-136면(1933)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 통상 미정제 알데히드(VII)는 결정질 비설파이트 부가 생성물로의 전환에 이어서 유리 알데히드로의 재전환에 의해 정제될 수 있다.
두번째 방법으로 화합물(A)는 하기 식(IX)의 화합물의 염기 상호 전환에 의해 얻어진다.
상기 식에서, B는 5-플루오로-시토신으로 전환될 수 있는 염기이다. 그러한 상호 전환은 간단한 화학적 변환(예, 우라실 염기의 시토신으로의 전환)에 의해 또는 데옥시리보실 트랜스퍼라제를 사용한 효소적 전환에 의해 이루어질 수 있다. 염기 상호 치환을 위한 방법과 조건은 누클레오시드 화학 분야에서 널리 공지되어 있다.
세번째 방법으로 하기 식(XI)의 화합물은 누클레오시드 화학 분야에 널리 알려진 방법에 의해 아노머 NH2기를 5-플루오로-시토신 염기로 전환시켜서 화합물(A)로 전환시킬 수 있다.
상술한 다수의 반응은 누클레오시드 합성에 관한 문헌에 광범위하게 보고되어 있다. 예를 들면 문헌[Nucleoside Analogs-Chemistry, Biology and Medical Applications, R.T. 워커 등, 편집, 플레넘 프레스, 뉴욕(1979), 165-192면) 및 T. 우에다의 Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,(제1권, L.B.타운센드 편집, 플레넘 프레스, 뉴욕(1988), 165-192면)]이 있으며, 이들을 본원에 참고로 인용하였다.
상기 반응들이 보호된 작용기를 가진 출발 물질의 이용을 필요로 할 수 있고, 또는 출발 물질에 통상 적용될 수 있으며, 따라서 탈보호 단계가 목적 화합물을 생산하기 위한 중간 또는 최종 단계로서 필요할 수 있다는 것은 이해될 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호는 통상의 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서 예를 들면 아미노기는 아르알킬(예, 벤질), 아실, 아릴(예, 2-4-디니트로페닐) 또는 실릴에서 선택된 기에 의해 보호될 수 있으며; 필요할 때 보호기의 제거는 표준 조건을 사용하여 적합한 가수 분해 또는 가수소 분해에 의해 일어질 수 있다. 히드록실기는 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. 맥코미편집, 플레넘 프레스, 뉴욕(1973), 또는 Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. 그리인, 존 와일리 및 그 2세, 뉴욕(1981)]에 기술된 통상의 임의의 히드록실 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 적합한 히드록실 보호기의 예로는 알킬(예, 메틸, t-부틸 또는 메톡시메틸), 아르알킬(예, 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸), 테트라히드로피라닐과 같은 헤테로시클릭기, 아실(예, 아세틸 또는 벤조일) 및 트리알킬실릴(예, t-부틸디메틸실릴)과 같은 실릴기로부터 선택되는 기들이 있다. 히드록실 보호기는 통상의 기술에 의해 제거될 수 있다. 따라서 예를들면, 알킬, 실릴, 아실 및 헤테로시클릭 기는 가용매 분해에 의해, 예를 들어 산성 또는 염기성 조건하에서의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 트리페닐메틸과 같은 아르알킬기는 가용매 분해에 의해 예를 들어 산성 조건하에서의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 벤질과 같은 아르알킬기는 예를 들면 BF3/에테레이트 및 아세트산 무수물로 처리하고, 그렇게 형성된 아세테이트 기를 합성중 적당한 단계에서 제거하여 절단할 수 있다. 실릴기는 또한 통상 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 이온 공급원을 사용하여 제거될 수 있다.
상기 방법들에서 화합물(a)는 cis이성질체가 목적 화합물인 cis 및 trans이성질체의 혼합물로서 보통 얻어진다.
이들 이성질체는 물리적 수단, 예를 들면 실리카 겔상에서의 크로마토그래피에 의해 직접적으로 또는 그들의 적합한 유도체, 예를 들어 아세테이트(예를들면 아세트산 무수물로 제조됨)상에서 분별 결정에 의해 분리하고, 분리후 모생성물로 다시 전환시킬 수 있다.(예, 메탄올 암모니아로 탈아세틸화에 의해).
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에 참고로 인용한 미합중국 특허 제4,383,114호에 기술된 대로 제조할 수 있다. 따라서 예를 들면, 화합물(a)의 산 부가염을 제조하고자 할 때, 상기 방법 중 어느 하나의 생성물은 생성된 유리 염기를 통상의 방법을 사용하여 적합한 산으로 처리하여 염으로 전환시킬 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 유리 염기를 적합한 산과, 임의적으로는 에스테르(예, 에틸 아세테이트) 또는 알코올(예, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)과 같은 적합한 용매의 존재하에 반응시키므로써 제조될 수 있다. 무기 염기염은 모 화합물을 알콜(예, 메탄올)과 같은 적합한 염기와 반응시키므로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 통상의 방법을 사용하여 화합물(a)의 기타 염들, 예를 들어 기타 약학적 허용염으로부터 제조될 수 있다.
화합물(A)는 인산화 작용제(예, POCL3)또는 적합한 에스테르화 작용제(예, 산 할로겐화물 또는 산 무수물)와 적절히 반응시켜서 약학적으로 허용 가능한 인산염 또는 기타 에스테르로 전환시킬 수 있다. 화합물(A)의 에스테르 또는 염은 예를 들어 가수분해에 의해 모 화합물로 전환시킬 수 있다.
최종 생성물, 또는 이것의 중간 물질 또는 출발 물질의 분해(resolution)는 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법[참고 문헌 E.L. 엘리얼, Stereochemistry of Carbon Compounds, 맥그로 힐(1962) 및 S.H. 윌런. Tables of Resolving Agents]에 의해 수행할 수 있다.
따라서, 예를 들면 화합물 (A)는 아세틸화된 β-시클로덱스트린 또는 셀룰로즈 트라아세테이트와 같은 적합한 정지 상, 및 알코올(예, 에탄올) 또는 예를 들어 트리에틸 암모늄 아세테이트의 수용액과 같은 적합한 용매를 사용하여 키랄 HPLC에 의해 얻을 수 있다. 한편 상기 화합물은 시티딘 탈아미나제와 같은 적합한 효소를 사용한 효소 매개 거울상 이성체 선택적 분해에 의해 또는 5'-누클레오티다제에 의한 적합한 유도체의 선택적 효소 분해에 의해 분해될 수 있다. 분해가 효소를 사용하여 이루어질 경우 효소는 용액으로 또는 보다 적합하게는 고정된 형태로 이용할 수 있다. 효소는 당 분야에 공지된 임의 방법으로, 예를 들어 유퍼짓(Eupergit)C와 같은 수지에 흡착시켜 고정화시킬 수 있다.
본 발명은 하기 실시예들에 의해 상설하며, 그 실시예들은 어떤 식으로든 본 발명을 제안하는 것은 아니다. 모든 온도는 ℃(섭씨)이다.
[중간물질 1]
(±)-cis-2-히드록시메틸-5-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란
(i) 2-벤조일옥시메틸-5-아세톡시-1,3-옥사티올란
벤조일옥시아세트알데히드(216.33g, 1,32몰)를 피리딘(373ml, 4.61몰)에 용해시키고 1,4-디티안-2,5-디올(100.31g, 0.66몰)을 그 용액에 첨가하였다. 비균질 혼합물을 질소 대기하 60-65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 말기에, 완전한 용액을 얻었다. 디클로로메탄(650ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 소금-얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 염화 아세틸(281ml, 3.95몰)을 그 용액에 0-5℃에서 1.5-2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 염화 아세틸(281ml, 3.95몰)을 그 용액에 0-5℃에서 1.5-2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 30분간 교반하고, 그 혼합물을 포화 중탄산나트륨의 냉각(0℃)용액상에 주의하여 주입하였다. 유기 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(3 × 200ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(3x200ml)및 염수(200ml)로 세척하였다. 그 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 미량의 피리딘을 벤젠으로 공비 증류시켜 제거하였다. 320.79g의 미정제 생성물을 얻었으며, 쿠겔로어(Kugelrohr)증류 또는 짧은 실리카겔 컬럼(용매계:헥산/에틸 아세테이트(3/1)]을 통한 여과로 정제하였다.
ii)cis-2-벤조일옥시메틸-5-(N4'-아세틸-5'-플루오로-시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 및 trans-2-벤조일옥시메틸-5-(N4'-아세틸-5'-플루오로-시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란
5-플루오로시토신(4.30g, 33.3mmol), 헥사메틸디실라잔(25ml) 및 황산암모늄(120mg)을 시토신이 용해될 때까지(3시간)환류하에 비등시키고, 2시간 더 환류시켰다. 헥사메틸디실라잔을 진공에서 증발시키고 톨루엔(100ml)을 잔류물에 첨가하여 용매를 함께 증발시켰다. 디클로로메탄(40ml)내에 생성된 용액 비스(트리메틸실릴)-플루오로시토신을 아르곤하에 건조 디클로메탄(100ml)내 2-벤조일옥시메틸-5-아세톡시-1,3-옥사티올란(8.537g, 30.3mmol)의 용액에 첨가하고 분자체(4Å,2g)를 아르곤하에 미리 제조하고 0℃에서 20분간 냉각시켰다. [(트리플루오로메탄-설포닐)옥시]트리메틸 실란(6ml, 31mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 여과액을 300ml의염수로 2회 증류수로 1회 교반하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조, 여과, 무수 상태로 증발시켰다. 이로부터 미정제 5-플루오로-시토신 유도체(10.1g)을 얻었다. Rf=0.57(EtOAC:MeOH 9:1).
이 잔류물을 추가 정제 과정 없이 다음 단계에서 아세틸화하였다. 미정제 물질을 아르곤하의 500ml의 둥근 바닥 플라스크에서 건조 디클로로메탄(120ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(12.7ml 91.1mmol) 및 디메틸 아미노피리딘(111mg, 0.9mmol)을 용액에 첨가하였다. 그 후 플라스크를 아르곤하에서 1시간 동안 얼음조에 담갔다. 아세트산 나트륨으로 증류시킨 아세트산 무수물(4.3ml, 45mmol)을 냉각된 플라스크 속으로 주입하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 중탄산나트륨 포화 용액을 함유하는 삼각 플라스크 주의하여 따랐다. 그 후 생성물을 증류수로 세척하고 염수 용액으로 세척하였다. 염화메틸렌 부분을 건조시키고, 고진공하에서 무수 상태로 증발시켜 건조후 중량 9.6g의 무색 기포로서 아세틸화된 α/β혼합물을 생성시켰다. 에틸 아세테이트:메탄올(9:1)을 사용한 이 물질의 플래시 크로마토그래피로부터 3.1g, 7.8mmol(46%)의 순수한 트란스-표제 화합물 및 3.5g, 8.9mmol(30%)의 순수한 cis-표제 화합물을 얻었다.
트란스-이성질체:Rf=0.65, 에틸 아세테이트:메탄올 9:1
UV:(MeOH)λmax;309nm
1H-NMR δ(ppm,CDCl3)
8.77(b,1H:C4'-NH-Ac)
8.06(m,2H;방향족)
7.70(d,1H;C6'-H,JCF=6.3Hz)
7.62(m, 1H;방향족)
7.49(m,2H;방향족)
6.51(dd, 1H;C5-H)
5.91(dd,1H;C2-H)
4.48(dd,2H;C2-CH2OCOC6H5)
3.66(dd,1H;C4-H)
3.34(dd,1H;C4-H)
2.56(s,3H;NH-COCH3)
cis-이성질체 : Rf=0.58, 에틸 아세테이트:메탄올 9:1
UV:(MeOH)λmax:309nm
1H-NMRδ(ppm, CDCl3)
8.72(b, 1H:C4'-NH-Ac)
8.06(m,2H:방향족)
7.87(d, 1H:C6'-H, Jcf=6.2Hz)
7.60(m,1H:방향족)
7.49(m,2H:방향족)
6.32(dd,1H:C5-H)
5.47(dd, 1H:C2-H)
4.73(ddd,2H:C2-CH2OCOC6H5)
3.62(dd, 1H:C4-H)
3.19(dd, 1H:C4-H)
2.55(s, 3H:NH-COCH3)
(iii) (±)-cis-히드록시메틸-5'-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란
1,2g(3.05 mmol)의 cis-2-벤조일옥시메틸-5-(N4'-아세틸-5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란을 30ml의 메탄올 암모니아내에서 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 무수 에테르로 2회(2 × 30ml)분쇄하였다. 고체 잔류물을 무수 에탄올내에서 재결정화하여 655mg(2.64mmol, 87%)의 순수한 cis표제 생성물을 얻었다.
m.p. 204-206℃ : RF=0.21, 에틸 아세테이트:메탄올(9:1). 목적 화합물은1H,13C-NMR 및 U.V. λmax(H2O)280.9nm로 확인하였다.
cis-이성질체:
1H-NMR δ(ppm, DMSO-d6)
8.22(d, 1H; C6'-H, JCF=7.26Hz)
7.84(d, 2H C4'-NH2)
6.16(t, 1H; C2-CH2-OH)
5.19(t, 1H ; C2-H)
3.77(m, 2H;C2-CH2OH)
3.35(dd, 1H; C4-H)
13C-NMR(DMSO-d6)
(-)-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온
(i) (±)-cis-2-히드록시메틸-5-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 모노포스페이트
0℃로 냉각시킨 건조 트리메틸 포스페이트(10ml)내 중간 물질 1(500mg, 2,024mmol)의 교반된 혼합물에 옥시염화인(1.22ml, 13.1mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하고 빙수에서 급냉시켰다. 1N수산화나트륨 수용액을 첨가하여 냉각 혼합물의 pH를 3으로 조정하고, 목탄 컬럼(5g, DARCO)에 가하고 물, 그 다음에 에탄올과 암모니아수로(10:10:1)의 비율로 융출시켰다. 미정제 모노포스페이트를 함유하는 유분을 합하고, 증발, 이어서 15g의 DEAE 세파덱스 A25(HCO3-형)를 함유하는 컬럼에 가하였다. 용출은 물(300ml), 0.1 M-NH4HCO3(300ml)및 0.2 M NH4HCO3(100ml)의 구배로 실시하였다. 물(30ml)로 희석시킨 후, 적절한 유분을 증발시켜 백색 고형물인 (±) cis-2-히드록시메틸-5-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 모노포스페이트를 제공하였다.
Rf=0.5(n, PrOH:NH4OH 6:4)
수율=612mg, 1.77mmol, 87.9%
1H NMRδ(ppm, D2O). 8.27(d, 1H, C'6-H, JH-F=6.47 Hz), 6.33(dd, 1H, C5-H), 5.47(t, 1H, C2-H), 4.84(m, 2H, C2-CH2OH), 3.63(dd, 1H, C4H), 3,30(dd, 1H, C4H)
HPLC99%
(ii) (+) cis-2-히드록시메틸-5-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란
3ml의 글리신 완충 용액[물(10ml)내 글리신(52.6mg) 및 염화마그네슘(19mg)]내 (±) cis-2-히드록시메틸-5-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란 모노포스페이트(100mg, 0.29mmol)용액에 5'-누클레오티다제[시그마, 1mg당 29단위로 3.5mg] 1분획을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 37℃에서 교반하면서 항온 처리하였다. 반응은 상이한 간격으로 HPLC[용출제로 0.2M인산나트륨을 사용한 키랄 컬럼 α-산 당단백질(AGP), pH7, 0.15ml/분의 유속]로 모니터하였다. (+)-거울상 이성체만이 2.5시간후에 관찰되었다. 보다 많은 효고(2mg)를 첨가하고, 항온처리를 3시간 더 지속하였다. HPLC분석으로(+)-거울상 이성체이 선택적으로 및 완전 가수분해되었다는 것을 알았다. 생성된 혼합물은 DEAE세파덱스 A-25(HCO3형)의 컬럼에 가하였다. 물(155ml)로 그후 0.1 및 0.2 M NH4HCO3(각각 100ml)로 용출시켰다. 처음에 용출된 누클레오시드를 함유하는 적절한 유분을 합하고 농축하였다. 잔존 고체는 용출제로 에틸 아세테이트, 메탄올(4.5:0.5)을 사용하여 짧은 컬럼 실리카상에서 정제하고 HPLC(상기 조건 이용)로 분리하였다. 이로부터 순수한(+)-cis-2-히드록시메틸-5-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란(23mg, 0.093mmol, 32%)를 백색 고체로 얻었다.
[α]21δ+123℃[c,1.00,MeOH]
mp 185℃
NMR δ (ppm, DMSO), 8.26(d, 1H, C'6-H, JH-F=5.22 Hz), 7.87(s, 1H, NH2, D2O 교환 가능), 7.63(s, 1H, NH2, D2O 교환가능),6.20(dd, 1H, C5-H), 5.48(t, 1H, C2H),5.24(t, 1H, CH2-OH, D2O 교환 가능),3.84(m, 2H, C2-CH2OH)3.50(dd, 1H, C4H),3.37(dd, 1H, C4H)
(iii) (-)-cis-2-히드록시메틸-5-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란
단계(ii)에서 기술한 두번째로 용출된 누클레오시드를 함유하는 세파덱스 컬럼으로부터 적합한 분획을 합하고, 감악하에서 증발시켰다. 그 잔류물을 2ml의 물에 용해시키고, 알칼리 포스파타제(시그마, 1ml의 60단위로 1ml)로 처리하고, 37℃에서 1.5시간 항온처리하였다. 그후 용매를 증발시키고 그 잔류물을 용출제로 EtOAc:MeOH(4:1)를 사용한 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피, HPLC(전술한 동일 조건을 사용하여 분리)로 정제하였다. 이로부터 순수한 (-)-cis-2-히드록시메틸-5-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란(20mg, 0.081mmol, 28%)을 얻었다.
m.p. 190℃(d) Rf=0.21, EtOAc:MeOH(4:1), UV:(H2O) 최대 : 279.1nm
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6), 8.26(d, 1H, C6'-H, JHF=7.26 Hz), 7.88(b, 1H, c'4-NH2, D2O 교환가능), 7.85(b, 1H, C'4-NH2: D2O 교환 가능), 5.24(t, 1H, C2-H),3.83(m, 2H, C2-CH2-OH),3.19(dd, 1H, C4-H),3.15(dd, 1H, C4-H)
중간물질 2 및 실시예 2에서는 식(A)의 화합물의 또 다른 제조 방법을 기술한다.
[중간물질 2]
(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(5'-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트
아르곤 대기하의 실온에서 CH2Cl2(1ml)내 5-플루오로시토신(155mg, 1.2mmol)의 현탁액에 연속적으로 2,4,6-콜리딘(0.317ml, 2.4mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄-설포네이트(0.551ml, 2.4mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분간 교반하고, 맑은 용액을 얻었다. (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-아세톡시-1,3-옥사티올란-2S-, 카르복실레이트(330mg, 1mmol)용액을 첨가하고 요오드트리메틸실란(0.156ml, 1.1mmol)을 첨가하였다. 3시간 동안 교반을 지속하였다. 그 혼합물을 CH2Cl2(20ml)로 희석시키고, NaHSO3포화 수용액, 물, 염수로 연속 세척하고 농축시켰다. 그 잔류물을 에테르-헥산(1:1, 10ml) 및 포화 NaHCO3수용액(2ml)내에서 취하고 실온에서 15분간 교반하였다. 수성 층을 제거하고 유기층을 원심 분리하여 백색 고체를 얻었으며, 그것은 헥산(3 × 5ml)으로 세척한 후 진공하에 건조시켰다. 얻은 생성물(1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5R-(5''-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(350mg, 88%)는 (1'R, 2'S, 5'R)-멘틸-5S-(5''-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트 약 6%를 함유하였다(NMR). 이물질을 MeOH/CH2Cl2/벤젠으로부터 재결정화하여 결정질 생성물을 얻었다.
[α]D26+22°[c,0.19,MeOH]
m.p. 216-218℃
1H-NMR(CDCl3) δ 0.78(d, 3H, J=7 Hz), 0.91(t, 6H, J=7.3 Hz)1.00(m, 2H), 1.39-2.04(m, 7H),3.12(dd, 1H, J=6.6 Hz, 6.1 Hz), 3.52(dd, 1H, J=4.7 Hz, 6.1 Hz),4.79(dt, 1H, J=4.4 Hz, 4.3 Hz),5.46(S, 1H), 5.75(bs, 1H, 교환 가능), 6.42(5t, 1H, J=5.0Hz)8.10(bs, 1H, 교환가능), 8.48(d, 1H, J=6.6 Hz)
13C NMR(CDCL3-DMSO-d6) : δ16.7,21.2,22.4,23.7,26.6,31.8,34.4,36.6,40.5,47.2,77.1,79.1,90.8,126.3(d, J=33Hz), 137.1(d,J=244 Hz), 154.2,158.3(d, J=15Hz), 170.1
[실시예2]
2S-히드록시메틸-5R-(5'-플루오로시토신-1'-일)-1,3-옥사티올란
아르곤 대기하의 주위 온도에서 THF(1ml)내 수소화리튬 알루미늄(10mg, 0.54mmol)의 현택액에 THF(2ml)내 (1'R,2'R,5'R)-멘틸-5R-(5"-플루오로시토신-1"-일)-1,3-옥사티올란-2S-카르복실레이트(54mg, 0.135mmol)용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 과량의 메탄올(2ml)로 급냉시키고, 실리카 겔(3g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc-헥산-MeOH, 1:1:1)에 가하여 껌 형상의 고형물을 얻었으며, 이를 톨루엔과 함께 공비 건조시켜 생성물로서 백색 고체 20.7mg(63%)을 얻었다.
[α]D26+114℃[c,0.12,MeOH]
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.14(dd, 1H, J=4.3 11.9Hz), 3.42(dd, 1H, J=5.3 , 11.9Hz), 3.76(m, 2H), 5.18(m, 1H), 5.42(t, 1H, J=4.8 Hz),6.14(m, 1H), 7.59(br m, 1H, 교환 가능), 7.83(br m, 1H, 교환 가능), 8.20(d, 1H, J=7.66 Hz)
[실시예 3]
생물학적 활성
(i)항비루스 활성
실시예 1의 화합물의 항비루스 활성을 다음 세포주에서 HIV-1에 대해 측정하였다.
C8166세포, HIV-1균주 RF로 감염된 인간 T-림프 아세포 세포주
MT-4세포, HIV-1 균주 RF로 감염된 인간 T-세포 백혈병 세포주
C8166세포의 항비루스 활성은 합포체 형성(도치쿠라 등의 Virology, 164, 542-546)의 억제에 의해 그리고 MT-4세포의 항비루스 활성은 포르마잔 전환[바바 등의 Biochem Biohys Res Commun, 142, 128-134면(1987): 모스먼, J. Immun, Meth. 65, 55-57면(1983)]의 억제에 의해 측정하였다.
또한 항비루스 활성은 거울상 이성체의 존재시 및 부재시에 합성된 HIV p24항원의 양을 분석하므로써 측정하였다.
결과는 하기 표1 및 2에 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
HIV p24 합성의 50% 억제 (㎍/㎖)
(ii) 세포 독성
실시예1의 화합물 및 라세미 화합물(중간 물질1)의 세포 독성은 두 CD4세포주, 즉 H9 및 CEM에서 측정하였다.
시험을 위한 화합물들은 96웰 미량 역가 평판에 100㎛/㎖에서 0.3㎛/㎖(최종 농도)까지 연속적으로 희석시켰다. 무-약제 대조용을 포함하는 평판들의 각웰 속으로 3.6X104세포를 접종시켰다. 37℃에서 5일간 항온 배양한 후, 세포 현탁액에서 샘플을 수거하여 혈구계에서 트리판 블루 배타 세포수를 계수하여 생존 세포수를 측정하였다.
결과를 표3에 나타낸다.
[표 3]

Claims (21)

  1. 화합물(-)-cis-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및, 비고리형 누클레오시드, 인터페론, 신장 분비 억제 물질, 누클레오시드 운반 억제물질, 2'3'-디데옥시누클레오시드, 면역 조절 물질, 에리트로포이에틴, 앰플리겐, 티모모듈린, 티모펜틴, 포스카르넷, 리바비린 및 HIV의 CD4수용체에의 결합 억제 물질로 구성된 군에서 선택된 추가의 치료제를 포함하는 비루스 감염을 치료하기 위한 약학적 조성물
  2. 제1항에 있어서 상기 추가의 치료제는 아시클로비르, 갠지클로비르, α
    -인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 프로베네시드, 디피리다몰, AZT, 2', 3'-디데옥시시티딘, 2'3'-디데옥시아데노신, 2'3'-디데옥시이노신, 2'3'-디데옥시티미딘, 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로티미딘, 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로시티딘, 인터류킨-2(1L-2), 과립구 대식 세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 에리트로포이에틴, 앰플리겐, 티모모듈린, 티모펜틴, 포스카르넷, 리바비린, 가용성 CD4, CD4단편, CD4혼성체 분자 2-데옥시-D-글루코즈, 카스타노스퍼민 또는 1-데옥시노지리마이신인 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항또는 제2항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 아시클로비르, 갠시클로비르, α-인터페론, AZT, 2', 3'-디데옥시시티딘, 2'3'-디데옥시아데노신, 2'3'-디데옥시이노신, 2'3'-디데옥시티미딘, 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로티미딘, 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로시티딘, 포스카르넷, 리바비린, 가용성 CD4, CD4단편, CD4혼성체 분자 2-데옥시-D-글루코즈, 카스타노스퍼민 또는 1-데옥시노지리마이신으로 구성된 군에서 선택된 것인 약학적 조성물
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 (-)-cis-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 10-1,500mg을 포함하는 것인 약학적 조성물
  5. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 (-)-cis-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 20-1,000mg을 포함하는 것인 약학적 조성물
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 (-)-cis-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 50-700mg을 포함하는 것인 약학적 조성물
  7. 제1항에 있어서 상기 추가의 치료제는 AZT, 2', 3'-디데옥시시티딘, 2'3'-디데옥시아데노신, 2'3'-디데옥시이노신, 2'3'-디데옥시티미딘, 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로티미딘, 또는 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로시티딘인 것인 약학적 조성물
  8. 제7항에 있어서, 상기 치료제가 AZT인 것인 약학적 조성물
  9. 제7항에 있어서, 상기 치료제가 2',3'-디데옥시시티딘인 것인 약학적 조성물
  10. 제7항에 있어서, 상기 치료제가 2',3'-디데옥시아데노신인 것인 약학적 조성물
  11. 제7항에 있어서, 상기 치료제가 2',3'-디데옥시이노신인 것인 약학적 조성물
  12. 제7항에 있어서, 상기 치료제가 2',3'-디데옥시티미딘인 것인 약학적 조성물
  13. 제7항에 있어서, 상기 치료제가 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로티미딘인 것인 약학적 조성물
  14. 제7항에 있어서, 상기 치료제가 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로시티딘인 것인 약학적 조성물
  15. 제1항에 있어서, 비루스 감염이 HIV감염인 것인 약학적 조성물
  16. 제1항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 아시클로비르, 갠지클로비르, α
    -인터페론, AZT, 2', 3'-디데옥시시티딘, 2'3'-디데옥시아데노신, 2'3'-디데옥시이노신, 2'3'-디데옥시티미딘, 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로티미딘, 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로시티딘, 포스카르넷, 리바비린, 가용성 CD4, CD4단편, CD4혼성체 분자 2-데옥시-D-글루코즈, 카스타노스퍼민 및 1-데옥시노지리마이신으로 구성된 군에서 선택된 것인 약학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 비루스 감염이 HBV감염인 것인 약학적 조성물
  18. 제17항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 아시클로비르, 갠시클로비르, α
    -인터페론, AZT, 2', 3'-디데옥시시티딘, 2'3'-디데옥시아데노신, 2'3'-디데옥시이노신, 2'3'-디데옥시티미딘, 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로티미딘, 2'3'-디데옥시-2'3'-디데히드로시티딘, 포스카르넷, 리바비린, 가용성 CD4, CD4단편, CD4혼성체 분자 2-데옥시-D-글루코즈, 카스타노스퍼민 및 1-데옥시노지리마이신으로 구성된 군에서 선택된 것인 약학적 조성물
  19. 2-히드록시메틸기의 수소 원자는 아실 작용기 R-CO-로 치환되고, R는 수소, 알콕시알킬, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 아릴, 알킬설포닐, 아랄킬설포닐 및 아미노산 에스테르의 에스테르기인 것인 (-)-cis-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 이 에스테르의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 (+)-cis-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온을 약 5% w/w이하의 함량으로 더 포함하는 것인 약학적 조성물
  21. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 화합물 (+)-cis-4-아미노-5-플루오로-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온을 약 5% w/w이하의 함량으로 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
KR1019940700260A 1991-08-01 1992-07-24 1,3-옥사티올란누클레오시드유사체 KR100242454B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9116601.7 1991-08-01
GB919116601A GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-08-01 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
PCT/CA1992/000321 WO1993003027A1 (en) 1991-08-01 1992-07-24 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100242454B1 true KR100242454B1 (ko) 2000-03-02

Family

ID=10699340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940700260A KR100242454B1 (ko) 1991-08-01 1992-07-24 1,3-옥사티올란누클레오시드유사체

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5538975A (ko)
EP (2) EP1155695B1 (ko)
JP (1) JP2960778B2 (ko)
KR (1) KR100242454B1 (ko)
CN (5) CN1034810C (ko)
AP (1) AP321A (ko)
AT (2) ATE448787T1 (ko)
AU (1) AU659668B2 (ko)
BG (1) BG61693B1 (ko)
CA (2) CA2682254C (ko)
CZ (1) CZ283765B6 (ko)
DE (2) DE69233776D1 (ko)
DK (2) DK0526253T3 (ko)
EE (1) EE03002B1 (ko)
EG (1) EG20193A (ko)
ES (2) ES2186667T3 (ko)
FI (1) FI940435A (ko)
GB (1) GB9116601D0 (ko)
GE (1) GEP20002094B (ko)
HK (2) HK1008672A1 (ko)
HN (1) HN1997000118A (ko)
HU (2) HUT70030A (ko)
IL (1) IL102616A (ko)
MA (1) MA22919A1 (ko)
MD (1) MD1434C2 (ko)
MX (1) MX9204474A (ko)
NO (3) NO300842B1 (ko)
NZ (1) NZ243637A (ko)
OA (1) OA09883A (ko)
PH (1) PH30983A (ko)
PT (2) PT1155695E (ko)
RS (1) RS49993B (ko)
RU (1) RU2126405C1 (ko)
SG (1) SG68541A1 (ko)
SK (1) SK280131B6 (ko)
TJ (1) TJ244R3 (ko)
TN (1) TNSN92070A1 (ko)
TW (2) TWI232217B (ko)
WO (1) WO1993003027A1 (ko)
YU (1) YU49259B (ko)
ZA (1) ZA925668B (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6346627B1 (en) 1990-02-01 2002-02-12 Emory University Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US6642245B1 (en) * 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
CA2637774C (en) 1993-09-10 2011-07-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
CA2219132C (en) 1995-06-07 2007-03-06 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
EA001920B1 (ru) 1997-03-19 2001-10-22 Эмори Юниверсити Синтез 1,3-оксаселеноланнуклеозидов, их активность против вируса иммунодефицита человека и против вируса гепатита-b
US6410546B1 (en) 1997-04-07 2002-06-25 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of MKC-442 in combination with other antiviral agents
ES2232169T3 (es) 1998-08-12 2005-05-16 Gilead Sciences, Inc. Procedimiento de fabricacion de nucleosidos de 1,3-oxatiolano.
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
IL142910A0 (en) 1998-11-02 2002-04-21 Triangle Pharmaceuticals Inc Combination therapy to treat hepatitis b virus
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
IL151981A0 (en) * 2000-03-29 2003-04-10 Univ Georgetown Method of treating hepatitis delta viral infection
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
AU2008202336B2 (en) * 2001-03-01 2011-11-10 Abbvie Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
JP5105689B2 (ja) * 2001-03-01 2012-12-26 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド 多形型および他の結晶型のシス−ｆｔｃ
AU2002364160A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
CN105596356A (zh) 2003-01-14 2016-05-25 吉里德科学公司 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
CN100360528C (zh) * 2005-08-31 2008-01-09 四川大学 4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1h)-嘧啶酮的制备方法
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2671888A1 (en) 2008-12-23 2013-12-11 Gilead Pharmasset LLC 3',5'-cyclic nucleoside phosphate analogues
MX2011006891A (es) 2008-12-23 2011-10-06 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos.
EA201100851A1 (ru) * 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
EP2414507B1 (en) * 2009-04-03 2014-07-02 Medical Research Council Mutants of activation-induced cytidine deaminase (aid) and methods of use
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
EP2552931B1 (en) 2010-03-31 2014-07-23 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
BR112014016966A8 (pt) 2012-01-10 2017-07-04 Cc Jensen As método e sistema para limpar óleo degradado
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
DE2950317A1 (de) * 1979-12-14 1981-06-19 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Elektrothermographische vorrichtung
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
DK0674634T3 (da) * 1989-02-08 2003-08-04 Iaf Biochem Int Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
ATE219366T1 (de) * 1991-03-06 2002-07-15 Univ Emory Verwendung von 5-fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidin zur behandlung von hepatitis b
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
CN1074924C (zh) 2001-11-21
PT526253E (pt) 2003-03-31
HU211333A9 (en) 1995-11-28
TJ244R3 (en) 1999-11-24
EP0526253B1 (en) 2002-11-13
RU2126405C1 (ru) 1999-02-20
CN101066970A (zh) 2007-11-07
TWI232217B (en) 2005-05-11
DE69232845D1 (de) 2002-12-19
GEP20002094B (en) 2000-05-10
HN1997000118A (es) 1999-11-12
DE69233776D1 (de) 2009-12-31
PH30983A (en) 1997-12-23
CN1132073A (zh) 1996-10-02
YU72303A (sh) 2006-05-25
EG20193A (en) 1997-10-30
CN101074228A (zh) 2007-11-21
AP9200414A0 (en) 1992-07-31
NO2005017I2 (no) 2007-10-01
BG61693B1 (bg) 1998-03-31
EE03002B1 (et) 1997-06-16
YU74992A (sh) 1995-12-04
NZ243637A (en) 1995-03-28
NO940322D0 (no) 1994-01-31
IL102616A (en) 1996-10-31
OA09883A (en) 1994-09-15
DK0526253T3 (da) 2003-03-17
JP2960778B2 (ja) 1999-10-12
CN1034810C (zh) 1997-05-07
SG68541A1 (en) 1999-11-16
NO2005017I1 (no) 2005-09-05
HK1038189A1 (en) 2002-03-08
CA2114221A1 (en) 1993-02-18
MD1434C2 (ro) 2000-12-31
US5618820A (en) 1997-04-08
EP1155695A1 (en) 2001-11-21
PT1155695E (pt) 2010-02-02
FI940435A0 (fi) 1994-01-28
MX9204474A (es) 1993-12-01
CN100542535C (zh) 2009-09-23
DK1155695T3 (da) 2010-04-06
ATE227720T1 (de) 2002-11-15
SK10494A3 (en) 1994-12-07
IL102616A0 (en) 1993-01-14
MD950114A (en) 1996-06-28
BG98616A (bg) 1995-03-31
EP1155695B1 (en) 2009-11-18
CZ283765B6 (cs) 1998-06-17
CA2682254A1 (en) 1993-02-18
TW366347B (en) 1999-08-11
HK1008672A1 (en) 1999-05-14
CA2682254C (en) 2012-02-21
NO940322L (no) 1994-03-21
SK280131B6 (sk) 1999-08-06
EP0526253A1 (en) 1993-02-03
ES2335968T3 (es) 2010-04-07
MA22919A1 (fr) 1993-04-01
CA2114221C (en) 2009-12-22
DE69232845T2 (de) 2003-04-24
HU9400285D0 (en) 1994-05-30
US5538975A (en) 1996-07-23
MD1434B2 (en) 2000-03-31
CZ20394A3 (en) 1994-07-13
HUT70030A (en) 1995-09-28
JPH07500317A (ja) 1995-01-12
CN1070191A (zh) 1993-03-24
FI940435A (fi) 1994-01-28
ZA925668B (en) 1993-04-28
RS49993B (sr) 2008-09-29
GB9116601D0 (en) 1991-09-18
NO300842B1 (no) 1997-08-04
NO2008009I1 (no) 2008-06-30
CN1302612A (zh) 2001-07-11
AP321A (en) 1994-02-28
AU659668B2 (en) 1995-05-25
WO1993003027A1 (en) 1993-02-18
ATE448787T1 (de) 2009-12-15
ES2186667T3 (es) 2003-05-16
TNSN92070A1 (fr) 1993-06-08
AU2340892A (en) 1993-03-02
YU49259B (sh) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100242454B1 (ko) 1,3-옥사티올란누클레오시드유사체
JP4280276B2 (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド
JP3117217B2 (ja) 選択的な抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を有する鏡像体的に純粋なβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシド
EP1081148B1 (en) Enantiomerically pure beta-D-dioxolane-nucleosides
US5905070A (en) 5--Caboxamido or 5--fluoro!-- 2', 3'--unsaturated or 3'--modified!--pyrimidine nucleosides
KR100225986B1 (ko) 항바이러스성 누클레오시드 배합제
WO1994004154A9 (en) ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES
JP2000128787A (ja) １，３―オキサチオランヌクレオシド類似体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20111110

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term