HUT70030A - 1,3-oxathiolane nucleoside analogues and pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation - Google Patents

1,3-oxathiolane nucleoside analogues and pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT70030A
HUT70030A HU9400285A HU9400285A HUT70030A HU T70030 A HUT70030 A HU T70030A HU 9400285 A HU9400285 A HU 9400285A HU 9400285 A HU9400285 A HU 9400285A HU T70030 A HUT70030 A HU T70030A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
enantiomer
compound according
pharmaceutically acceptable
preparation
Prior art date
Application number
HU9400285A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400285D0 (en
Inventor
Gervais Dionne
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10699340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT70030(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Publication of HU9400285D0 publication Critical patent/HU9400285D0/hu
Publication of HUT70030A publication Critical patent/HUT70030A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides
    • C12P19/38—Nucleosides
    • C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgyát nukleozid analógok és gyógyításban való felhasználásuk képezi. Konkrétabban a találmány 1,3-oxatiolán nukleozid analógokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és vírusos fertőzések kezelésére való felhasználásukra vonatkozik.
A HÍV által okozott betegségek kezelésére jelenleg az egyetlen vegyület a 3'-azido-3'-dezoxi-timidin (AZT, zidovudine, BW 5 09U). Ennek a vegyületnek azonban jelentős mellékhatása van, és így sok betegnél vagy nem alkalmazható, vagy ha alkalmazzuk, abba kell hagyni az adagolást. Ezért továbbra is szükség van olyan vegyület kifejlesztésére, amely hatékony a Hívvel szemben, de lényegesen jobbak a terápiás mutatói.
Az (I) képletű vegyület az (1-1) és a (1-2) képletű két enantiomer racém elegye:
Meglepetésünkre azt tapasztaltuk, hogy az (I) képletű vegyület (-)-enantiomerje jóval aktívabb, mint a (+)-enantiomer, bár mindkettő váratlanul alacsony toxikusságot mutat. A találmány tárgya elsősorban az (I) képletű vegyület (-) (vagy balraforgató) enantiomerje és ennek gyógyszerészetileg elfogadható származékai .
A (-)-enantiomer kémiai neve (-)-4-amino-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-(1H)-pirimidin-2-on [a továbbiakban (A) vegyület]. E Vegyület sztereokémiái felépítése az (1-1) képleten látható.
Az (A) vegyületet előnyösen gyakorlatilag a megfelelő (+)-enantiomertől mentesen állítjuk elő, vagyis a (+)-enantiomer koncentrációja ne legyen több körülbelül 5 tömegszázaléknál ·· ·· 4* · • · · · · · · • ··· ·*· ··· · · « · · · · *··« «··«··« ·» ·· · (m/m), előnyösebben körülbelül 2%-nál (m/m) , és legelőnyösebben körülbelül 1% (m/m) alatt legyen.
Gyógyszerészetileg elfogadható származék alatt az (A) vegyület valamennyi gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy az ilyen észter sója szóba jöhet, vagy bármely más olyan vegyület, amely a betegnek adva képes közvetlenül vagy közvetve (A) vegyületet vagy annak vírusellenes aktív metabolitját vagy maradékát biztosítani.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (A) vegyület gyógyszerészetileg elfogadható számazékává módosítható mind az alapvegyület valamelyik funkcionális csoportjánál, mind az oxatiolán gyűrű (hidroxi-metil)-csoportjánál. Az összes ilyen funkcionális csoportnál történő módosítás a találmány oltalmi körébe tartozik. Ugyanakkor számunkra különös jelentőségűek az oxatiolan gyűrű 2-(hidroxi-metil)-csoportjánál módosított, gyógyszerészetileg elfogadható származékok.
Az (A) vegyület előnyös észterei olyan vegyületek, amelyekben a 2-(hidroxi-metil)-csoport hidrogénje bármely olyan (a) általános képletű acilcsoporttal van helyettesítve, amelyben az észter nem-karbonil R része hidrogénatom, egyenes láncú alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, butilcsoport), alkoxi-alkilcsoport (például metoxi-metil-csoport), aralkil-csoport (például benzil-csoport), aril-oxi-alkil-csoport (például fenoxi-metil-csoport), arilcsoport (például fenilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva); szulfonát-észter, például alkil- vagy aralkil-szulfonilcsoport (pél4 • · » · · «··« ···· ·«· ·» ·· · dául metánszulfonil-csoport); aminosav-észterek (például L-valil- vagy L-izoleucil-észter) és mono-, di- vagy trifoszfát-észterek.
Ami a fent ismertetett észtereket illeti, hacsak másként nincs megadva, a jelenlevő alkilcsoport előnyösen 1-16 szénatomos, előnyösebben 1-4 szénatomos. Az észterekben jelenlevő arilcsoport előnyösen fenilcsoportot tartalmaz.
Konkrétabban az észterek lehetnek 1-16 szénatomos alkil-észterek, szubsztituálatlan benzil-észter vagy legalább egy halogénatommal (bróm-, klór-, fluor- vagy jódatommal) szubsztituált benzil-észter, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, nitro- vagy trifluor-metil-csoport.
Az (A) vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói előállíthatok gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen és szerves savakból vagy bázisokból. Megfelelő savak lehetnek például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, perklórsav, fumársav, maleinsav, foszforsav, glikolsav, tej sav, szalicilsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, borkősav, ecetsav, citromsav, metánszulfonsav, hangyasav, benzoesav, malonsav, 2-naftalinszulfonsav, benzolszulfonsav. További savak, például az oxálsav, bár önmagában gyógyszerészetileg el nem fogadható, viszont hasznos intermedier lehet a találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik elálllításában.
A megfelelő bázisokból előállított sók lehetnek alkálifémsók (például nátriumsó), alkáliföldfémsók ( például magnéziumsó) , ammóniumsók és NR44· általános képletű kvaterner ammónium • · * · * · · « ··· ··· ··· * · • · · · · ···» ··*· ··· ·· ·· · ionnal (amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) képzett sók.
A továbbiakban a találmány szerinti vegyület alatt mind az (A) vegyületet, mind gyógyszerészetileg elfogadható származékait értjük.
A találmány szerinti vegyület vagy maga fejt ki vírusellenes hatást és/vagy ilyen vegyületekre metabolizál. Konkrétan ezek a vegyületek hatékonyak a retrovírusok, köztük a humán retrovírusok, például a humán immunhiányt okozó vírusok (Hívek) szaporodásának gátlásában, amelyek az AIDS kiváltói.
A találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók hepatitisz B vírussal (HBV) fertőzött állatok és ember kezelésében.
A találmány szerinti (A) vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható származékai tehát használhatók terápiás célú hatóanyagként, konkrétan vírusellenes szerként, például a retrovírusos fertőzések vagy HBV fertőzések kezelésében.
Másik vagy további tárgya a találmánynak a vírusos fertőzés kezelése, konkrétan a HBV vagy valamely retrovírus, például HÍV okozta fertőzés kezelése emlősökben, köztük az emberben, hatékony mennyiségben adagolt (A) vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható származéka segítségével.
A találmány további tárgyát képezi az (A) vegyületnek vagy e vegyület gyógyszerésze'tileg elfogadható származékának felhasználása olyan gyógyszer előállítására, amely vírusos fertőzés kezelésére alkalmas.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az AIDS-szel kapcsolatos betegségek, például az AIDS-szel kapcsolatos tünet • · · · · · · • · · · *·· ·*·« · • · · · ····· ······· · · ·· · együttes (ARC), a progresszív általános nyirokcsomó-elváltozás (PGL), az AIDS-szel kapcsolatos neurológiai állapotok (például dementia vagy trópusi paraparézis), az anti-HIV ellenanyag pozitív és HIV-pozitiv állapotok, a Kaposi féle szarkóma, a trombocitopénia purpurea és az ezzel járó fertőzések, például a pneumocystis carinii kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók olyan egyének klinikai betegségei előrehaladásának akadályozására, akik anti-HIV ellenanyag vagy HIV-ellenanyag pozitívak, valamint a HÍV fertőzést követő profilaxisban.
Az (A) vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékai alkalmazhatók fiziológiás folyadékok, például vér vagy ondó in vitro vírusos fertőzésének megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók állatok és ember hepatitisz B vírusos fertőzést követő kezelésére is.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az itt felsorolt kezelésekre vonatkozó utalások alatt a megelőzést és a fertőzés vagy tünetek kezelését is értjük.
A továbbiakban nyilvánvaló lesz, hogy a találmány szerinti vegyület kezelésre szükséges mennyisége nemcsak a konkrét kiválasztott vegyület jellegétől függ, hanem az alkalmazás módjától, a kezelendő beteg betegségétől, korától és állapotától is, és a mennyiséget végül az orvos, belgyógyász vagy állatorvos határozza meg. A megfelelő mennyiség általában körülbelül a 0,1 és körülbelül 750 mg/testtömeg-kg közötti tartományba esik naponta, előnyösen 0,5 és 60 mg/kg/nap, legelőnyösebben 1 és 20 mg/kg/nap között van.
·· ···· ·· · · · • · · · · · · • · · · ··· · · · · · • · · · ····· ······· · · · · ·
- 7 A kívánt adagot célszerű napi egyszeri adagban vagy megfelelő időközönként osztott adagokban beadni, például két, három, négy vagy több adagrészben naponta.
A vegyületet célszerű egységadagokban beadni: például 101500 mg, előnyösen 20-1000 mg, még előnyösebben 50-700 mg hatóanyagot tartalmazó egységadagokban.
Ideális esetben a hatóanyag beadagolásakor célszerű elérni a hatóanyag körülbelül 1 és körülbelül 75 μΜ, előnyösen körülbelül 2 és 50 μΜ, még előnyösebben körülbelül 3 és körülbelül 30 μΜ közötti csúcs plazmakoncentrációját. Ez elérhető például 0,1-5%-os hatóanyagtartalmú oldattal adott intravénás injekcióval, kívánt esetben sóoldatban, vagy orálisan alkalmazva kapszula formájában, amely körülbelül 1 és körülbelül 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A vérben megfelelő koncentrációk tarthatók fenn folyamatos infúzióval, amelynek során körülbelül 0,01 és körülbelül 5,0 mg/kg/óra hatóanyagot viszünk be, vagy körülbelül 0,4 és körülbelül 15 mg/kg közötti mennyiségű hatóanyag megszakított infúzióval való bevitelével.
Bár a találmány szerinti vegyület nyers formájában is alkalmazható terápiás célra, előnyös, ha a hatóanyagot gyógyszerészeti formuláció formájában alkalmazzuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerészeti formuláció, amely az (A) vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható származékát tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, és kívánt esetben egyéb terápiás és/vagy profilaktikus komponessel együtt. A hordozóanyag(ok)nak elfogadhatóknak kell lenniük abban az értelemben, hogy kompatibi • · ···· ·· ·· · • · · · · · · • · · · ··· ···· · • · · · ····« ······· ·· · · · lisnek kell lenniük a készítmény többi komponensével, és nem lehetnek ártalmasak a betegre.
A gyógyszerészeti formulációk lehetnek orális, rektális, orr, helyi (bukkális vagy sublingualis), hüvelyi vagy parenterális (köztük intramuszkuláris, bőr alatti és intravénás) gyógyszerek vagy belélegzésre vagy befúvásra alkalmas szerek. Adott esetben a formulációk adagolhatok külön adagegységekben, és elkészíthetők a gyógyszeriparból ismert bármely módszerrel. Az összes módszer magában foglalja a hatóanyag és egy folyékony hordozó vagy finoman eloszlatott szilárd vivőanyag, esetleg a hatóanyag mindkét utóbbival való összehozását, és ha szükséges, a termék formulázását a kívánt formába.
Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerészeti formulációk lehetnek külön egységadagokban, például kapszulákban, ostyában vagy tablettában, amelyek mindegyike az előre megadott mennyiségű hatóanyagot tartalmazza; por vagy granulátum formában; oldat, szuszpenzió vagy emulzió formában. A hatóanyag jelen lehet kapszula, szirup vagy paszta formában. Az orális adagolásra szánt tabletták vagy kapszulák tartalmazhatnak megfelelő segédanyagokat, például kötőanyagokat, töltőanyagokat, síkos!tószereket, dezintegráló szereket vagy nedvesítő szereket. A tabletták bevonhatók a jól ismert módszerek bármelyikével. Az orális folyékony készítmények lehetnek vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, vagy lehetnek száraz formában, amelyből vízzel vagy megfelelő más vivőanyaggal a felhasználás előtt készítjük el a beadagolandó szert. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak hagyományos • · « · • · · · · · · • ··· ··· ····· • ·· · ·«··· ······· ·· · · ·
- 9 adalékanyagokat, például szuszpendáló, emulgeáló szereket, nem-vizes vivőanyagokat (amelyek lehetnek emészthető olajok) vagy tartósító szereket.
A találmány szerinti vegyületek formulázhatók parenterális alkalmazásra is (például injekció, köztük injekciókapszula vagy folyamatos infúzió) céljára, lehetnek egységadag formájában ampullákban, előretöltött injekcióstűben, kis térfogatú infúziós vagy többadagos tartályokban, tartósító szerrel ellátva. Az ilyen készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes vivőanyagban, tartalmazhatnak formulázó szert, például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szert. Másik megoldásként a hatóanyag lehet por formában, aszeptikusán csomagolva vagy steril szilárd anyag formában vagy oldatból liofilizálva, és használat előtt megfelelő vivőanyaggal, például steril, pirogén anyagoktól mentes vízzel elkészítve.
A bőrre való helyi alkalmazás céljára a találmány szerinti vegyületek lehetnek kenőcsök, krémek vagy folyadékok, valamint tapaszok. A kenőcsök és krémek lehetnek például vizes vagy olajos anyaggal formulázva megfelelő sűrítő és/vagy gélképző szerek beadagolásával. A folyadékokat formulázhatjuk vizes vagy olajos bázison, és általában egy vagy több emulgeáló szert, stabilizáló szert, diszpergáló szert, szuszpendáló szert, sűrítő szert vagy színezőanyagot is beadagolunk.
A száj üregben helyi kezelésre szánt formulációk lehetnek szögletes tabletták, amelyek ízesített formában tartalmazzák a hatóanyagot, az ízesítő rendszerint szacharóz, akácmézga vagy tragakant; pasztillák, amelyek a hatóanyagot inért anyagban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák; és száj öblítők, amelyek a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóban tartalmazzák.
A rektális adagolásra szánt gyógyszerészeti formulációkban, ahol a hordozóanyag szilárd, a legelőnyösebbek az egységdózist tartalmazó kúpok. Megfelelő hordozók a kakaóvaj és a többi jól ismert anyag, a kúpokat általában a hatóanyag és lágyított vagy ömlesztett hordozóanyag(ok) keverésével formulázzák, majd hűtik és formázzák.
A hüvelyben való alkalmazásra szánt formulációk lehetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy sprayk, amelyek a hatóanyag mellett megfelelő hordozót is tartalmaznak.
Orron belüli alkalmazásra a találmány szerinti vegyületeket folyékony spray, diszpergált por vagy cseppek formájában alkalmazzuk.
A cseppek formulázhatók vizes vagy nem-vizes bázison, amely egy vagy több diszpergáló szert, oldódást elősegítő szert és szuszpendáló szert tartalmaz. A folyékony sprayk általában nyomás alatt levő csomagolásban kaphatók.
A belélegzésre szánt találmány szerinti vegyületek rendszerint egy befúvató, porlasztó vagy aeroszolos palack vagy egyéb megfelelő, aeroszol sprayt tartalmazó eszközben kaphatók. A nyomás alatt levő dobozok tartalmazhatnak megfelelő hajtógázt, például diklór-difluor-metánt, triklór-fluor-metánt, diklórtetrafluor-etánt, szén-dioxidot vagy más megfelelő gázt. A nyomás alatt levő aeroszol esetében az egységadagot egy olyan *· ««·« · · ·· · • · « · · · · • ··* ··· ····« • ·· · ····· ····«·« ·· ·· · szelep segítségével lehet beállítani, amely a megfelelő adagot szállítja.
További megoldás a belélegeztetésre vagy befúvásra, ha a találmány szerinti vegyületet száraz porkészítmény formájában, például a vegyületből készült por és a megfelelő poralap, például laktóz vagy keményítő keveréke formájában állítjuk elő. A porkészítményt egységadagokban lehet alkalmazni, például kapszulák, patronok vagy például zselatinos vagy műanyaghólyagos csomag formájában, amelyből a por inhalátor vagy befúvóeszköz segítségével adagolható.
Kívánt esetben a fent ismertetett formulációk alkalmazhatók a hatóanyag lassított felszabadulásával is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak más hatóanyagot, például antimikrobiális szert vagy tartósító szert is.
A találmány szerinti vegyületek használhatók más terápiái szerrel, például fertőzés elleni szerrel kombinálva is. Konkrétan a találmány szerinti szerek alkalmazhatók a jól ismert vírusellenes szerekkel együtt.
A találmány tárgya továbbá az (A) vegyület vagy egy fiziológiailag elfogadható származék kombinációja egy további terápiailag aktív szerrel, konkrétan vírusellenes szerrel.
A fent említett kombinációk célszerűen gyógyszerészeti formulációk formájában alkalmazhatók, és így a fent meghatározott kombinációk és valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozó segítségével előállított formulációk szintén a találmány tárgyát képezik.
···· ··
- 12 Megfelelő terápiái szerek az ilyen kombinációkban való alkalmazásra lehetnek az acyclovir vagy ganciclovir, az interferonok, például az alfa-, béta- vagy gamma-interferon, a veseexkréciós inhibitorok, például a probenecid, a nukleozidtranszport inhibitorok, például a dipyridamole, 2',3'-didezoxi-nukleozidok, például az AZT, a 2',3'-didezoxi-citidin, a 2',3'-didezoxi-adenozin, a 2',3'-didezoxi-inozin, a 2',3'-didezoxi-timidin, a 2',3'-didezoxi-2',3'-didehidro-timidin és a 2',3'-didezoxi-2',3'-didehidro-citidin, az immunmodulátorok, például az interleukin-2 (IL-2) és a granulocita makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF), az eritropoietin, ampligen, thymomodulin, thymopentin, foscarnet, ribavirin, és a HIV-et a CD4 receptorhoz kötődésben akadályozó anyagok, például az oldható CD4, CD4 fragmentumok, CD4 hibrid molekulák, a glikozilezési inhibitorok, például a 2-dezoxi-D-glükóz, a castanospermin és az 1-dezoxi-noj irimycin.
Az ilyen kombinációk individuális vegyületei vagy egymást követően vagy párhuzamosan, külön vagy kombinált gyógyszerészeti formulációk formájában is beadagolhatok.
Ha az (A) vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékát egy második terápiás hatóanyaggal kombinálva alkalmazzuk ugyanazon vírus ellen, az egyes vegyületek adagja lehet azonos vagy eltérő attól’ a mennyiségtől, mikor a vegyületet önmagában alkalmazzuk. A megfelelő adagolást a szakember könnyen meg tudja állapítani.
Az (A) vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható származékaik a szakirodalomból ismert bármely módszerrel előállítha13
9 9 99 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 • ··« 9 99 999 9 9
9 9 9 9 99 99
9999999 99 9 9 9 tók az analóg szerkezetű vegyületek elkészítésére alkalmas jól ismert módszerekkel, például a 0382526 A2 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírtak szerint.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az ismertetett módszerek némelyike esetében a kívánt sztereokémiájú (A) vegyület előállítható vagy optikailag tiszta anyagból való kiindulással, vagy a racém elegy rezolválásával a szintézis bármely megfelelő lépésében. Az összes eljárás esetében a kívánt, optikailag tiszta termék kinyerhető az egyes reakciók végtermékének rezolválásával.
Egyik ilyen eljárás során a (VIII) általános képletű 1,3-oxatiolánt — a képletben
L jelentése helyettesíthető anomer csoport — egy megfelelő bázissal reagáltatjuk. Megfelelő L csoport lehet például olyan -OR általános képletű csoport, amelyben R jelentése alkilcsoport, például 1-6 szénatomos alkilcsoport, köztük metilcsoport, vagy R jelentése lehet acilcsoport, például 1-6 szénatomos acilcsoport, például acetilcsoport vagy halogénatom, például jód-, bróm- vagy klóratom.
A (VIII) általános képletű vegyület könnyen reagál 5-fluor-citozinnal vagy ennek egy megfelelő pirimidin bázis prekurzorával (amelyet előzőleg szililező szerrel, például hexametil-diszilazánnal szililezünk) kompatibilis oldószerben, például metilén-dikloridban, Lewis savval, például titán-tetrakloriddal, tri-metil-szilil-trifláttál, trimetil-szilil-jodiddal (TMSI) vagy ón(IV)-vegyülettel, például ón-tetrakloriddal.
« ·· • · · · · · *>
• ·*· ··· ····<» • · · · ·*···
- 14 - ............
A (VIII) általános képletű 1,3-oxatiolánok előállíthatok például egy (VII) képletű aldehid és egy (VI) képletű merkapto-acetál reakciójával kompatibilis szerves oldószerben, például toluolban, savas katalizátor, például Lewis sav, köztük cink-klorid jelenlétében.
A (VI) képletű merkapto-acetálok előállíthatok a szakirodalomból ismert módszerekkel, például a G.Hesse és I.Jorder cikkében [Chem.Bér., 8.5, 924-932. (1952)] leírtak szerint.
A (VII) képletű aldehidek előálllíthatók a szakirodalomban ismert módszerek, például E.G.Halloquist és H.Hibbert [Can. J.Research, .8, 129-136. (1933)] leírtak szerint. A nyers (VII) aldehid kristályos biszulfitaddíciós addukttá alakítással, majd az azt követő szabad aldehiddé alakítással tisztítható.
Az (A) vegyületet egy másik eljárás szerint egy (IX) általános képletű vegyület bázisrészének átalakításával — a képletben
B jelentése 5-fluor-citozinná alakítható bázis — kapjuk. Ez az átalakítás végrehajtható egyszerű kémiai átalakítással (például uracilbázis citozinná alakításával) vagy enzimatikus átalakítással, dezoxi-ribozil-transzferáz alkalmazásával. A bázisátalakítás módszerei és feltételei jól ismertek a nukleozid-kémia szakirodalmából.
Egy harmadik eljárásban egy (XI) általános képletű vegyület az anomer aminocsoportnak a nukleozidkémiai szakirodalomból ismert módon 5-fluor-citozin bázissá való átalakításával alakítható (A) vegyületté.
A leírásban említett számos reakciót részletesen tárgyal·♦ · • · 9 9 9 9 9 • ··· ··» ··· · · • · · · 9 ···» ··«· ·»♦ «4 »· 4
- 15 ják a nukleozid szintézissel kapcsolatban például a Nucleoside Analogs — Chemistry, Biology and Medical Applications, R.T.Walker et al., (szerkesztők), Plenum Press, New York (1979) 165-192. oldalain és T. Ueda, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, I.kötet, L.B.Townsend Ed., Plenum Press, New York (1988), 165192. oldalain, mindkét mű itt hivatkozásként szerepel.
Nyilvánvaló, hogy a fenti reakciókhoz szükséges vagy célszerű védett funkcionális csoportokkal rendelkező vegyületeket alkalmazni, majd a védőcsoport eltávolítása közbenső vagy a végső lépésben történik, így jutunk a kívánt vegyülethez. A funkcionális csoport védése és a védőcsoport eltávolítása a hagyományos módszerekkel történik. így például az aminocsoportokat lehet aralkil-csoporttal (például benzil-csoporttal), acilcsoporttal, arilcsoporttal (például 2,4-dinitro-fenil-csoporttal) vagy szililcsoporttal védeni; a védőcsoport azt követő eltávolítása kívánt esetben történhet hidrolízissel vagy hidrogenolízissel, a szokásos feltételek mellett. A hidroxicsoport bármely szokásos hidroxi-védőcsoporttal védhető, például a Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.McOmie,
Szerk., Plenum Press, New York (1973), vagy T.W.Greene, Protected Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981) szerint. Megfelelő hidroxi-védőcsoportokra példaként említhetők az alkilcsoport (például metil-, tere -butil-, vagy metoxi-metil-csoport), az aralkil-csoport (például a benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport), heterociklusos csoportok, például a tetrahidropiranil-csoport), acilcsoportok (például az acetil- vagy benzoil-csoportok) és a szililcso- 16
portok [például a trialkil-szililcsoport (köztük a terc-butil-dimetil-szilil-csoport) ] . A hidroxi-védőcsoportok eltávolíthatok a szokásos módszerekkel. így például az alkil-, szilil-, acil- és heterociklusos csoportok eltávolíthatók szolvolízissel, például savas vagy lúgos hidrolízissel. Az aralkil-csoportok, például a trifenil-metil-csoport hasonlóan eltávolítható szolvolízissel, például savas hidrolízissel. Az aralkil-csoportok, például a benzil-csoport lehasítható bór-trifluorid—éterátos és ecetsavanhidrides kezeléssel, majd az így kapott acetátcsoport eltávolításával a szintézis megfelelő lépésében. A szililcsoport szintén könnyen eltávolítható fluoridionok, például (tetrabutil-ammónium)- fluorid segítségével.
A fenti eljárásokban az (A) vegyület általában cisz- és transz-izomerek keverékeként képződik, ezek közül számunkra a cisz-izomer az érdekes.
Ezek az izomerek szétválaszthatok fizikai módszerekkel, például szilikagélen végzett kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással, vagy közvetlenül, vagy egy megfelelő származék kristályosításával, például acetátokéval (amelyeket például ecetsavanhidriddel képeztünk), majd a szétválasztás után visszaalakítjuk az anyavegyületté (például metanolos ammóniával való dezacetilezéssel).
A találmány szerinti vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói előállíthatok az itt hivatkozásként szereplő 4,383,114 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, így például, ha az (A) vegyület savaddiciós sóját akarjuk előállítani, az ismertetett bármelyik eljárásban kapott termék • · · · • ·* ···· · • · · · ····· ······· ·· ·· ·
- 17 átalakítható a kapott szabad bázis megfelelő savval való kezelésével a szokásos módon. Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só előállítható a szabad bázis megfelelő savval való reakciójával, kívánt esetben megfelelő oldószer, például észter (köztük etil-acetát) jelenlétében vagy alkohol jelenlétében (például metanol, etanol vagy izopropanol) alkalmazásával. Szervetlen bázissal képzett sók előállíthatók az anyavegyület és egy megfelelő bázis reakciójával. Gyógyszerészetileg elfogadható sók készíthetők más sókból is, köztük az (A) vegyület más gyógyszerészetileg elfogadható sójából is a hagyományos módszerekkel.
Az (A) vegyület átalakítható gyógyszerészetileg elfogadható foszfáttá vagy más észterré foszforilező szerrel, például foszforoxi-trikloriddal, vagy megfelelő észterező szerrel, például savhalogeniddel vagy anhidriddel. Az (A) vegyület észtere vagy sója átalakítható az anyavegyűlétté például hidrolízissel.
A végső, közbenső, illetve kiindulási vegyület rezolválása történhet a szakirodalomból ismert bármely módszerrel: lásd például E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) és S.H.Wilen, Tables of Resolving Agents.
így például az (A) vegyület nyerhető királis HPLC-vel megfelelő nyugvó fázis, például acetilezett béta-ciklodextrin vagy cellulóz-triacetát, és megfelelő oldószer, például alkohol, köztük etanol, vagy valamilyen vizes oldat, például (trietilammónium)-acetát vizes oldata segítségével. Másik megoldásként a vegyület rezolválható enzimes enantioszelektív katabolizmussal, megfelelő enzimmel, például citidin-dezaminázzal vagy egy • · · « · · « • · · · 4 * * ···* · • · · ♦ ···«· ······· ·» ·· « megfelelő származék 5'-nukleotidázzal végzett szelektív enzimatikus lebontása révén. Ha a rezolválást enzimatikus úton végezzük, az enzimet alkalmazhatjuk oldat formájában, vagy egyszerűbben immobilizált formában. Az enzimek immobilizálhatók a szakirodalomból ismert bármely módszerrel, például gyantára, köztük Eupergit C-re való adszorpcióval.
A találmányt a következőkben példákkal illusztráljuk, amelyek semmiképpen nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Az összes hőmérséklet Celsius fokban szerepel.
Intermedier 1 (±)-Cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(5'-fluor-citozin-1'-il)-1,3-oxatiolán (i) 2-[(Benzoil-oxi)-metil]-5-acetoxi-l,3-oxatiolán
216,33 g (1,32 mól) (benzoil-oxi)-acetaldehidet 373 ml (4,61 mól) piridinben oldunk, majd 100,31 g (0,66 mól) 1,4-ditián-2, 5-diolt adunk az oldathoz. A heterogén elegyet 60°C és 65°C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük nitrogénatmoszférában. A reakció végén oldatot kapunk. 650 ml metilén-dikloridot adunk a reakcióelegyhez, majd 0°C-ra hűtjük só-jég keverékben. 281 ml (3,95 mól) acetil-kloridot adunk cseppenként az oldathoz 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten 1,5 és 2 óra közötti időtartam alatt. A reakcióelegyet 30 percig 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd óvatosan hideg (0°C) telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. A szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket háromszor 200 ml telített ♦· ···· ·· ·· « • · · · · · · • · ·· ··· ···· · • ·· · ····· ······· · · ·· · nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A piridinnyomokat benzolos azeotróp desztillációval eltávolítjuk. 320,79 g nyers terméket kapunk, amelyet rövidutas (Kugelrohr) desztillációval vagy rövid szilikagél oszlopon való szűréssel tisztítunk. (Oldószerrendszer = hexán/etil-acetát 3:1).
(ii) Cisz- és transz-[(2-benzoil-oxi)-metil]-5-(N4'-acetil-5'-fluor-citozin-11-il)-1,3-oxatiolán
4,30 g (33,3 mmol) 5-fluor-citozint, 25 ml hexametil-diszilazánt és 120 mg ammónium-szulfátot forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával a citozin feloldódásáig (3 óra), majd tovább forraljuk 2 órán át. A hexametil-diszilazánt vákuumban lepároljuk, 100 ml toluolt adunk a maradékhoz az oldószer együttes lepárlása céljából. A kapott bisz(trimetil-szilil)-fluor-citozin oldatot 40 ml metilén-dikloridban argonatmoszférában 8,537 g (30,3 mmol) 2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-acetoxi-l,3-oxatiolán 100 ml vízmentes metilén-dikioriddal készített oldatához adjuk, és 2 g 4 fi pórusméretű molekulaszitához adjuk, amelyet előzőleg argonatmoszférában készítünk, és 0°C-on 20 percig hűtünk.
ml (31 mmol) [(trifluor-metánszulfonil)-oxi]-trimetil-szilánt adunk ehhez az elegyhez 0°C-on, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A szűrletet kétszer 300 ml nátrium-klorid oldattal, egyszer desztillált vízzel összerázva mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. így 10,1 g nyers 5-fluor-citozin származékot kapunk.
Rf = 0,57 (etil-acetát:metanol 9:1).
• · ·
A maradékot a következő lépésben további tisztítás nélkül acetilezzük. A nyers terméket 120 ml vízmentes metilén-dikloridban oldjuk, 500 ml-es gömblombikban, argonatmoszférában. 12,7 ml (91,1 mmol) trietil-amint és 111 mg (0,9 mmol) dimetil-aminopiridint adunk az oldathoz. A lombikot azután egy órára, argonatmoszféra alatt jeges fürdőbe merítjük. 4,3 ml (45 mmol), nátrium-acetátról desztillált ecetsavanhidridet fecskendezünk a lehűtött lombikba. A keveréket egy éjszakán át keverjük, majd óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot tartalmazó Erlenmeyer lombikba dekantáljuk. A terméket desztillált vízzel, majd nátrium-klorid oldattal mossuk. A metilén-dikloridos adagokat szárítjuk, majd nagy vákuumban szárazra pároljuk, így acetilezett alfa/béta keveréket kapunk, színtelen hab formájában, amelynek tömege a szárítás után 9,6 g. Az anyag flash kromatográf iáj ával etil-acetát:metanol (9:1) alkalmazása mellett a kívánt cím szerinti 3,1 g (7,8 mmol) (46%) tiszta transzés 3,5 g (8,9 mmol) (30%) tiszta cisz-vegyületet kapunk.
A transz-izomer adatai: Rf= 0,65 etil-acetát:metanol 9:1 arányú elegyében.
U.V.: (metanol) Lambda max: 309 nm.
^H-NMR δ (ppm CDC13-ben):
8,77 (b, 1H; C3'-NH-Ac); 8,06 (m, 2H; aromás); 7,70 (d, 1H; Cg'-H, Jqf =6,3 Hz); 7,'62 (m, 1H; aromás); 7,49 (m, 2H; aromás); 6,51 (dd, 1H; C5-H); 5,91 (dd, 1H; C2-H); 4,48 (dd, 2H; C2-CH2O-COC6H5); 3,66 (dd, 1H; C4-H); 3,34 (dd, 1H; C4-H);
2,56 (s, 3H; NH-COCH3).
A cisz-izomer adatai: Rf = 0,58 etil-acetát:metanol 9:1 arányú elegyében.
• · ·
U.V. : (metanol) Lambda max.: 309 nm.
^H-NMR δ (ppm CDC13ban) :
8,72 (b, 1H; C4--NH-Ac); 8,06 (m, 2H; aromás); 7,87 (d, 1H; Cg'-H, Jqf = 6,2 Hz); 7,60 (m, 1H; aromás); 7,49 (m, 2H; aromás); 6,32 (dd, 1H; C5-H); 5,47 (dd, 1H; C2H); 4,73 (dd, 2H; C2-CH2O“COC6H5> - 3'62 (dd- 1H; c4_r) 3,19 (dd, 1H? C4-H);
2,55 (s, 3H; NH-COCH3).
(iii) (±)-Cisz-(hidroxi-metil)-5-(51 -fluor-citozin-1 *-il)-1, 3-
-oxatiolán
1,2 g (3,05 mmol) cisz-2-[(benzoil-oxi)-metil]-5-(N4’-acetil-
- 5fluor-citozin-11 -il)-1,3-oxatiolánt 30 ml metanollal készített ammóniaoldatban 1 órán át 0°C-on keverünk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer eldörzsöljük 2 x 30 ml vízmentes dietil-éterrel. A szilárd maradékot átkristályosítjuk vízmentes etanolból, és így 655 mg (2,64 mmol, 87%) tiszta, a címben megjelölt cisz-vegyületet kapunk. Ennek olvadáspontja 204-206 °C; Rf = 0,21 etil-acetát:metanol 9:1 arányú elegyében. A kívánt vegyületet 1H, 13C-NMR és U.V. elemzéssel azonosítjuk. Lambda max (H2O) 280,9 nm.
A cisz-izomer adatai:
iH-NMR δ (ppm DMSO-’dg) : 8,22 (d, 1H; Cg-H, JCF = 7,26 Hz);
7,84 (d, 2H; C4'-NH2); 6,16 (t, 1H; C5-H); 5,43 (t, 1H; C2-CH2-OH); 5,19 (t, 1H; C2-H); 3,77 (m, 2H; C2-CH2OH); 3,35 (dd, 1H; C4~H); 13C-NMR (DMSO-dg).
• «
Cg*
C2’ c4'
C5’
153,46
158,14
34,63 • · · · 4 ··· · · · ···· · • · · ····· • · · ·· ·· ·
126,32 (2Jcf=14,OHz) (Jcf=24,1Hz) (Jcf=32,5Hz)
C5
C4
C2 ch2oh
86,82
36,80
86,77
63, 32
1. példa (-)-4-Amino-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-1,3-oxatiolán-5-il]-(1H)-pirimidin-2-on (i) (±)-Cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(51 -fluor-citozin-11-il)-1,3-oxatiolán-monofőszfát
500 mg (2,024 mmol) Intermedier 1 és 10 ml vízmentes trimetil-foszfát 0°C-ra hűtött elegyéhez keverés közben cseppenként
1,22 ml (13,1 mmol) foszforil-kloridot adunk.
A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd jeges vízzel elegyítjük. A hideg elegy pH-ját 3-ra állítjuk be vizes 1M nátrium-hidroxid oldattal, majd csontszenes oszlopon vezetjük át (5 g,
DARCO), amelyről vízzel, majd etanol és vizes ammónia (10:10:1) eleggyel eluáljuk. A nyers monofoszfátot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk, ezután 15 g DEAE Sephadex A25-t (HCO3 formában) tartalmazó oszlopra visszük. Az eluálást 300 ml víz, 300 ml 0,1 M ammónium-hidrogén-karbonát és 100 ml 0,2M ammónium-hidrogén-karbonát gradiens mellett végezzük. A megfelelő frakciók 30 ml vízzel való hígítása után bepárlással (±)-cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(5 --fluor-citozin-1<-il)-1,3-oxatiolán• · • · · ·
- 23 -monofoszfátot kapunk, fehér szilárd anyag formájában. Rf = 0,5 (propanol:ammónium-hidroxid = 6:4); hozam = 612 mg (1,77 nunol;
87,9%).
1H NMR δ (ppm D2O-ban): 8,27 (d, 1H; C<6-CH, Jh-F=8>47 Hz);
6, 33 (dd, 1H, C5-H); 5,47 (t, 1H; C2-H); 4,84 (m, 2H, C2-CH2OH);
3, 63 (dd, 1H; C4H); 3,30 (dd, 1H; C4H) .
HPLC tisztaság 99% feletti.
(ii) ( + ) -Cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(5'-fluor-citozin-1'-il)-1,3-oxatiolán
100 mg (0,29 mmol) (±)-cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(5'-fluor-citozin-1'-il)-1,3-oxatiolán-monofoszfát 3 ml glicines pufferrel készített oldatához [52,6 mg glicin és 19 mg magnézium-klorid 10 ml vízben] egy adagban 5'-nukleotidázt [Sigma; 3,5 mg; 29 egység/mg] adunk. A kapott elegyet 37 °C-on inkubáljuk rázás közben. A reakciót HPLC-vel elemezzük [királis alfa-sav glikoprotein oszlop (AGP), 0,2 M nátrium-foszfát eluenssel pH=7 érték mellett, 0,15 ml/perc] időközönként. Csak (+)-enanatiomert lehetett megfigyelni 2,5 óra eltelte után. Több (2 mg) enzimet adagolunk be, és folytatjuk az inkubálást további 3 órán át.
A HPLC elemzés szerint a (+)-enantiomer hidrolízise teljes és szelektív. A kapott elegyet DEAE Sephadex A-25 (HCO3 formában levő) oszlopra visszük fel. Az eluálást 155 ml vízzel, majd 100-100 ml 0,1M és 0,2M ammónium-hidrogén-karbonáttal végezzük. Az első eluált nukleozidokat tartalmazó megfelelő frakciókat egyesítjük, majd koncentráljuk. A maradék szilárd anyagot rövid szilikagél oszlopon tisztítjuk etil-acetát:metanol (4,5:0,5) • ·· eluens segítségével, majd HPLC-vel elválasztjuk (a fent említett feltételek mellettt). így 23 mg (0,093 mmol, 32%) tiszta (+)-cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(5'-fluor-citozin-1'-il)-1,3-oxatiolánt kapunk fehér szilárd anyag formájában.
[a]21n = +123° (c = 1,00; metanol); olvadáspont: 185 °C.
NMR δ (ppm DMSO-ban):
8,26 (d, 1H; C-6-H, JH_F = 5,22 Hz); 7,87 (s, 1H; NH2, D2O cserélhető) ; 7,63 (s, 1H; NH2, D2O cserélhető); 6,20 (dd, 1H, C 5-H) , 5,48 (t, 1H, C2H); 5,24 t, 1H, CH2-OH, D2O cserélhető); 3,84 (m, 2H; C2-CH2OH) ; 3,50 (dd, 1H; C4H) ; 3,37 (dd, 1H; C4H) .
(i i i) (-)-Cisz-2-(hidroxi-metil)-5-(51-fluor-citozin-1'-il)-1,3-oxatiolán
A Sephadex oszlopról jövő, a (ii) lépésben leírt, második megfelelő eluált nukleozidokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 2 ml vízben oldjuk, majd lúgos foszfatázzal kezeljük [Sigma; 1 ml 60 egység/ml], ezután 37 °C-on inkubáljuk 1,5 órán át. Ezután az oldószert lepároljuk, majd a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát:metanol = 4:1 eluens alkalmazásával, majd HPLC-vel (az elválasztást a fent ismertetett feltételek mellett végezzük). így 20 mg (0,081 mmol, 28%) tiszta (-)cisz-2-(hidroxi-metil)- 5-(5'- fluor-citozin-1'-il)-1,3 -oxatiolánt kapunk, melynek olvadáspontja 190 °C (bomlás közben) .
Rf = 0,21 (etil-acetát:metanol = 4:1).
U.V.: (H20) max. : 279,1 nm.
·· ·· ♦ · · « · · · • · ·· · ·· ····· • · · · ····· ······· ·· ·· ·
- 25 1H-NMR δ (ppm. DMSO-dg-ban): 8,25 (d, 1H, C'g-H, JHf = 7-26 Hz); 7,88 (b, 1H; C'4-NH2, D2O cserélhető); 7,85 (b, 1H; C-4-NH2:D2O cserélhető); 5,24 (t, 1H; C2-H) ; 3,83 (m, 2H; C2-CH2-OH) ; 3,19 (dd, 1H; C4-H); 3,15(dd, 1H; C4-H).
Az Intermedier 2 és a 2. példa egy másik eljárást ismertet az (A) vegyület előállítására.
Intermedier 2 (l’R^'S.S'R)-Menti!-5R-(51 - fluor-citozin-11 1 - il)-1,3-oxatiolán-2S-karboxilát
155 mg (1,2 mmol) 5-fluor-citozin 1 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten argonatmoszférában egymást követően 0,317 ml (2,4 mmol) 2,4,6-kollidint és 0,551 ml (2,4 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk. A kapott elegyet 15 percig keverjük, így átlátszó oldatot nyerünk. 330 mg (1 mmol) (1'R,2'S,5'R)-mentil-5R-acetoxi-1,3-oxatiolán-2S-karboxilát 0,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd 0,156 ml (1,1 mmol) trimetil-szilil-jodidot adunk hozzá. 3 órán át keverjük. Az elegyet 20 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, majd egymást követően telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd koncentráljuk. A maradékot 10 ml 1:1 arányú dietil-éter/hexán elegyben és 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, majd szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A vizes réteget elválasztjuk, a szerves fázist centrifugáljuk, így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 3 x 5 ml hexánnal mosunk, majd vákuumban szárítunk. Az így kapott 350 mg (88%) (1'R,2'S,5'R)
mentil-5R-(5''-fluor-citozin-1''-il)-1,3-oxatiolán-2S-karboxilát termék körülbelül 6% (1'R,2'S,5'R)-mentil-5S-(5''-fluor-citozin-1''-il)-1,3-oxatiolán-2S-karboxilátot tartalmaz az NMR-vizsgálat szerint. Az anyagot metanol/metilén-diklorid/benzol elegyből átkristályosítjuk.
[a]D 26 = +22° (c = 0,19; metanol).
Olvadáspont: 216-218°C.
ÍH NMR (CDCl3-ban) δ: 0,78 (d, 3H; J = 7 Hz) ; 0,91 (t, 6H;
J = 7,3 Hz); 1,00 (m, 2H) ; 1,39 -2,04 (m, 7H); 3, 12 (dd, 1H;
J = 6,6 Hz, 6,1 Hz) ; 3,52 (dd, 1H; J = 4,7 Hz, 6,1 Hz); 4,79
(dt, 1H; J = 4,4 Hz, 4,3 Hz) ; 5,46 1 (s, 1H) ; 5 ,75 (bs, 1H, cse
rélhető); 6,42 (5t, 1H, J = 5,0 Hz) ; 8,10 (bs, 1H; cserélhető)
8,48 (d, 1H; J = 6,6 Hz) .
13C NMR (CDCI3-DMSO-dg-bán): δ 16,7; 21,2; 22,4; 23,7; 26,6; 31,8; 34,4; 36,6; 40,5; 47,2; 77,1; 79,1; 90,8; 126,3 (d, J = 33 Hz); 137,1 (d, J = 244 Hz); 154,2, 158,3 (d, J = 15 Hz); 170,1.
2. példa
2S-(Hidroxi-metil)-5R-(5'-fluor-citozin-1'-il)-1,3-oxatiolán mg (0,54 mmol) lítium-alumínium-hidrid 1 ml tetrahidrofuránnal készített szusz'penziójához szobahőmérsékleten argonatmoszférában lassan 54 mg (0,135 mmol) (1'R,2’S,5'R)-mentil-5R-(5fluor-citozin-1''-il)-1,3-oxatiolán-2S-karboxilát 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 2 ml, feleslegben levő metanollal • · ♦ · · · · • ··· · Μ ····· • · · · « ···« ···· ··< ·« ·· «
- 27 elegyítjük, ezután 3 g szilikagélt adunk hozzá. A kapott zagyot szilikagél kromatográfiás oszlopra visszük fel (etil-acetát — hexán — metanol = 1:1:1), így ragacsos szilárd anyagot kapunk, amelyet azeotróp módon toluollal szárítunk. így 20,7 mg (63%) fehér szilárd terméket kapunk.
[a]D26 = +114 ° (c = 0,13; metanol).
1H NMR (DMSO-dg) δ: 3,14 (dd, 1H; J = 4,3, 11,9 Hz); 3,42 (dd,
1H; J= 5,3, 11,9 Hz); 3,76 (m, 2H) ; 5,18 (m, 1H) ; 5,42 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 6,14 (m, 1H); 7,59 (br m, 1H, cserélhető); 7,83 (br m, 1H; cserélhető); 8,20 (d, 1H; J = 7,66 Hz).
3. példa
Biológiai aktivitás (i) Vírusellenes hatás
Az 1. példában szereplő vegyület vírusellenes hatását HIV-1-gyel szemben a következő sejtvonalakkal határozzuk meg.
C8166 sejtek, ez egy humán T-limfoblasztoid sejtvonal, amelyet RF HIV-1 törzzsel fertőzünk meg.
MT-4 sejtek, ez egy humán T-sejt leukémia sejtvonal, RF
HIV-1 törzzsel fertőzve.
A CS166 sejtek vírusellenes hatását a szincíciumképzés inhibitálása alapján határozzuk meg (Tochikura et al, Virology, 164, 542-546. oldal), és MT-4 sejtekben, formazánkonverzió alapján [Baba et al., Biochem. Biophys. Rés. Commun, 142, 128-134. (1987); Mossman, J.Immun. Meth. , .65., 55-57. (1983)]. A vírusellenes hatást az enantiomerek jelenlétében illetve távollété28 ·· «·«· ·« • · ♦ · • · ·· ··« • ··· ·«· ··· · · • ··«· ben szintetizált HÍV p24 antigén mennyisége alapján is meghatározzuk.
Az eredmények az 1. és a 2. táblázatban láthatók.
1.táblázat
50% Antivirális aktivitás ^g/ml)
Vizsgálat
Formazán
Szincíciumképzés gátlás
Sej tek MT-4 C8166
Vírus (HIV-1) HIV-1 RF HIV-1 RF
(+)-enantiomer > 1 0 , 04
(-)-enantiomer 0,14 0,0018
Intermedier 1 0,065 0,013
AZT 0,0038
2. táblázat
A HÍV p24 szintézis 50%-os gátlása (^g/ml)
Sej tek
Vírus (+)-enantiomer (-)-enantiomer
Intermedier 1
C8166
RF
0,1
0,0022
0,011
AZT
0,017 • · ♦ · · · · • ··· ··· · · • · · · · *··« ···· ··· ·· ·· · (ii) Citotoxicitás
Az 1. példában leírt vegyület és a racém vegyület (Intermedier 1) citotoxicitását két CD4 sejtvonalban — H9 és CEM sejtvonalban határozzuk meg.
A teszthez a vegyületeket sorozatban 100 ^g/ml-ről 0,3 ^g/ml-re hígítjuk (végső koncentráció) 96 mélyedéses mikrotitráló lemezen. 3,6 x 104 sejtet oltunk be mindegyik lyukba a lemezen, beleértve a gyógyszer nélküli kontrollokat is. 37 °Con 5 napon át végzett inkubálás után meghatározzuk az életképes sejtek számát a sejtszuszpenzióból vett mintákban a tripánkéket kizáró sejtek megszámlálásával, hemocitométerben.
Az eredmények a 3. táblázatban láthatók.
3. táblázat
50% Citotoxicitás (gg/ml)
Vegyület (+)-enantiomer (-)-enantiomer
CEM sejtek
217
148
H9 sejtek
334
296
Intermedier 1

Claims (20)

  1. SZABADALMI
    IGÉNYPONTOK
    1. (-) -4-Amino-5-fluor-l- [2- (hidroxi-metil) -1, 3-oxatiolán-5-il]-(1H)-pirimidin-2-on vagy gyógyszerészetileg elfogadható származéka.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lényegében mentes a megfelelő (+)-enantiomertől.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (+)-enantiomer legfeljebb körülbelül 5% (m/m) mennyiségben van jelen.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (+)-enantiomer legfeljebb körülbelül 2% (m/m) mennyiségben van jelen.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (+)-enantiomer körülbelül 1%-nál (m/m) kisebb mennyiségben van jelen.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy lényegében tiszta formában van jelen.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt.
  8. 8. Az 1-6. igényp'ontok bármelyike szerinti vegyület terápiás célra való felhasználásra.
  9. 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vírusos fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer készítésére.
    ·· ···· ·... , • · · · ·9 · • ··· ··» · » * · · · · ·»»· ··♦· «··.* J
  10. 10. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása HÍV fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer készítésére .
  11. 11. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása hepatitisz B fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer készítésére.
  12. 12. Eljárás vírusfertőzésben szenvedő vagy arra hajlamos emlősök, beleértve embert is, kezelésére, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatékony mennyiségének adagolásából áll.
  13. 13. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (-)-enantiomert elválasztjuk a (+)-enantiomert is tartalmazó keverékből.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (-)-enantiomert racém keverékből választjuk el.
  15. 15. A 11. vagy a 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztást királis HPLC-vel végezzük.
  16. 16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a HPLC-ben nyugvó fázisként acetilezett béta-ciklodextrint vagy cellulóz-triacetátot használunk.
  17. 17. A 11. vagy a 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elválasztást enzimes enantioszelektív katabolizmussal végezzük.
  18. 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy immobilizált formájú enzimet használunk.
  19. 19. A 15. vagy a 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy enzimként citidin-dezaminázt használunk.
    .··. s··· .·· .· ···.:··.
    ···· ··· ·· ·· · • · ··· · · • ···· ·· ·
  20. 20. A 15. vagy a 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy enzimként 5'-nukleotidázt használunk.
HU9400285A 1991-08-01 1992-07-24 1,3-oxathiolane nucleoside analogues and pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation HUT70030A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116601A GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-08-01 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400285D0 HU9400285D0 (en) 1994-05-30
HUT70030A true HUT70030A (en) 1995-09-28

Family

ID=10699340

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400285A HUT70030A (en) 1991-08-01 1992-07-24 1,3-oxathiolane nucleoside analogues and pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
HU95P/P00707P HU211333A9 (en) 1991-08-01 1995-06-30 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00707P HU211333A9 (en) 1991-08-01 1995-06-30 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5538975A (hu)
EP (2) EP1155695B1 (hu)
JP (1) JP2960778B2 (hu)
KR (1) KR100242454B1 (hu)
CN (5) CN1034810C (hu)
AP (1) AP321A (hu)
AT (2) ATE448787T1 (hu)
AU (1) AU659668B2 (hu)
BG (1) BG61693B1 (hu)
CA (2) CA2114221C (hu)
CZ (1) CZ283765B6 (hu)
DE (2) DE69232845T2 (hu)
DK (2) DK0526253T3 (hu)
EE (1) EE03002B1 (hu)
EG (1) EG20193A (hu)
ES (2) ES2335968T3 (hu)
FI (1) FI940435A0 (hu)
GB (1) GB9116601D0 (hu)
GE (1) GEP20002094B (hu)
HK (2) HK1008672A1 (hu)
HN (1) HN1997000118A (hu)
HU (2) HUT70030A (hu)
IL (1) IL102616A (hu)
MA (1) MA22919A1 (hu)
MD (1) MD1434C2 (hu)
MX (1) MX9204474A (hu)
NO (3) NO300842B1 (hu)
NZ (1) NZ243637A (hu)
OA (1) OA09883A (hu)
PH (1) PH30983A (hu)
PT (2) PT526253E (hu)
RS (1) RS49993B (hu)
RU (1) RU2126405C1 (hu)
SG (1) SG68541A1 (hu)
SK (1) SK280131B6 (hu)
TJ (1) TJ244R3 (hu)
TN (1) TNSN92070A1 (hu)
TW (2) TW366347B (hu)
WO (1) WO1993003027A1 (hu)
YU (1) YU49259B (hu)
ZA (1) ZA925668B (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6071922A (en) 1997-03-19 2000-06-06 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus, and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
RU2439069C2 (ru) 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE287268T1 (de) 1998-11-02 2005-02-15 Gilead Sciences Inc Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
ATE339211T1 (de) 2000-03-29 2006-10-15 Univ Georgetown L-fmau zur behandlung von hepatitis-delta-virus- infizierung
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
CA2690137C (en) * 2001-03-01 2012-11-13 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
AU2008202336B2 (en) * 2001-03-01 2011-11-10 Abbvie Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
CN100360528C (zh) * 2005-08-31 2008-01-09 四川大学 4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1h)-嘧啶酮的制备方法
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
CN102482639B (zh) 2009-04-03 2016-01-06 医学研究会 活化诱导胞苷脱氨酶(aid)突变体及使用方法
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2012365627B2 (en) 2012-01-10 2017-05-25 C.C.Jensen A/S Method and system for cleaning degraded oil
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
DE2950317A1 (de) * 1979-12-14 1981-06-19 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Elektrothermographische vorrichtung
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
DE69233693T2 (de) * 1991-03-06 2008-01-24 Emory University Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
IL102616A0 (en) 1993-01-14
CZ20394A3 (en) 1994-07-13
NO300842B1 (no) 1997-08-04
SK10494A3 (en) 1994-12-07
PH30983A (en) 1997-12-23
NO940322D0 (no) 1994-01-31
IL102616A (en) 1996-10-31
AU659668B2 (en) 1995-05-25
CA2682254C (en) 2012-02-21
ES2186667T3 (es) 2003-05-16
US5538975A (en) 1996-07-23
YU74992A (sh) 1995-12-04
TNSN92070A1 (fr) 1993-06-08
YU72303A (sh) 2006-05-25
DK1155695T3 (da) 2010-04-06
DK0526253T3 (da) 2003-03-17
FI940435A (fi) 1994-01-28
GB9116601D0 (en) 1991-09-18
DE69232845D1 (de) 2002-12-19
NO2008009I1 (no) 2008-06-30
MD1434B2 (en) 2000-03-31
DE69233776D1 (de) 2009-12-31
OA09883A (en) 1994-09-15
KR100242454B1 (ko) 2000-03-02
JP2960778B2 (ja) 1999-10-12
AP9200414A0 (en) 1992-07-31
CN1070191A (zh) 1993-03-24
CN1074924C (zh) 2001-11-21
PT526253E (pt) 2003-03-31
CA2114221A1 (en) 1993-02-18
BG61693B1 (bg) 1998-03-31
CZ283765B6 (cs) 1998-06-17
AU2340892A (en) 1993-03-02
CN101066970A (zh) 2007-11-07
EP1155695B1 (en) 2009-11-18
EE03002B1 (et) 1997-06-16
ES2335968T3 (es) 2010-04-07
NO940322L (no) 1994-03-21
TWI232217B (en) 2005-05-11
CA2114221C (en) 2009-12-22
CN1302612A (zh) 2001-07-11
CA2682254A1 (en) 1993-02-18
MX9204474A (es) 1993-12-01
SK280131B6 (sk) 1999-08-06
ATE448787T1 (de) 2009-12-15
GEP20002094B (en) 2000-05-10
DE69232845T2 (de) 2003-04-24
HK1008672A1 (en) 1999-05-14
CN1132073A (zh) 1996-10-02
EG20193A (en) 1997-10-30
ATE227720T1 (de) 2002-11-15
MA22919A1 (fr) 1993-04-01
CN101074228A (zh) 2007-11-21
US5618820A (en) 1997-04-08
TW366347B (en) 1999-08-11
NO2005017I1 (no) 2005-09-05
NZ243637A (en) 1995-03-28
TJ244R3 (en) 1999-11-24
PT1155695E (pt) 2010-02-02
HK1038189A1 (en) 2002-03-08
EP1155695A1 (en) 2001-11-21
RS49993B (sr) 2008-09-29
SG68541A1 (en) 1999-11-16
ZA925668B (en) 1993-04-28
HU9400285D0 (en) 1994-05-30
FI940435A0 (fi) 1994-01-28
HN1997000118A (es) 1999-11-12
MD950114A (en) 1996-06-28
MD1434C2 (ro) 2000-12-31
EP0526253A1 (en) 1993-02-03
YU49259B (sh) 2004-12-31
JPH07500317A (ja) 1995-01-12
WO1993003027A1 (en) 1993-02-18
EP0526253B1 (en) 2002-11-13
RU2126405C1 (ru) 1999-02-20
HU211333A9 (en) 1995-11-28
BG98616A (bg) 1995-03-31
CN1034810C (zh) 1997-05-07
CN100542535C (zh) 2009-09-23
AP321A (en) 1994-02-28
NO2005017I2 (no) 2007-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70030A (en) 1,3-oxathiolane nucleoside analogues and pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP4280276B2 (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド
CA2143107C (en) Enantiomerically pure .beta.-d-dioxolane-nucleosides
WO1994004154A9 (en) ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES
HUT64335A (en) Process for producing 1,3-oxatiolane-nucleozide analogues and pharmaceutical preparatives containing them

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee