BG61693B1 - 1,3-оксатиоланови нуклеозидни аналози - Google Patents

1,3-оксатиоланови нуклеозидни аналози Download PDF

Info

Publication number
BG61693B1
BG61693B1 BG98616A BG9861694A BG61693B1 BG 61693 B1 BG61693 B1 BG 61693B1 BG 98616 A BG98616 A BG 98616A BG 9861694 A BG9861694 A BG 9861694A BG 61693 B1 BG61693 B1 BG 61693B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
compound according
enantiomer
ester
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
BG98616A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98616A (bg
Inventor
Gervais Dionne
Original Assignee
Biochem Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10699340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61693(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc filed Critical Biochem Pharma Inc
Publication of BG98616A publication Critical patent/BG98616A/bg
Publication of BG61693B1 publication Critical patent/BG61693B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides
    • C12P19/38—Nucleosides
    • C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Изобретението се отнася до нуклеозидни аналози и до тяхното използване в медицината. По-специално, изобретението се отнася до 1,3-оксатиоланови нуклеозидни аналози, до техни фармацевтични форми, както и до приложението им за лечение на вирусни инфекции.
Единственото съединение, одобрено за лечение на състоянията, предизвикани от ХИВ (HIV), е 3'-азидо-3'-деокситимидин /AZT, зидовудин, BW 509/. Вероятно е това съединение да дава значителен страничен ефект, поради което то има ограничена употреба. Съществува необходимост от осигуряване на съединения, които са ефективни срещу ХИВ, като същевременно имат значително по-добър терапевтичен показател.
Съединението с формула /I/
е рацемична смес от двата енантиомера с формули /1-1/ и /1-2/:
NHj
Неочаквано се установи, че (-) -енантиомерът на съединението с формула (1) е мно го по-активен отколкото (+)-енантиомера, въпреки че и двата енантиомера имат ниска цитотоксичност. Следователно, първият обект на изобретението е (-)-(или лявовъртящият) енантиомер на съединението с формула (1) и фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер.
Химическото наименование на (-) -енантиомера е (-)-4-амино-5-флуор-1-(2-хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил) - (1Н) -пиримидин-2-он (от тук нататък съединение (А)). Този енантиомер има стереохимията, показана на формула (1-1).
За предпочитане, съединението (А) се осигурява практически свободно от съответния (+)-енантиомер, т.е. присъстват не повече от около 5 % тегл. от (+) -енантиомера, още по-добре не повече от около 2 % и най-добре под 1 % тегл.
“Фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер” на съединението (А) означава всяко съединение, което при прилагане към приемника (пациента) е способно да осигури (директно или индиректно) съединението (А) или негов антивирусно-активен метаболит или негов остатък.
Ясно за специалистите от областта е, че съединението (А) може да се модифицира при функционалните групи както в основната част, така и хидроксиметиловата група на оксатиолановия пръстен. Модификацията на всички тези функционални групи се включва в обхвата на изобретението. Особен интерес представляват, обаче, неговата фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер, получени чрез превръщане на 2 хидроксиметиловата група в оксатиолановия пръстен.
Предпочитани естери на съединение (А) са тези, в които водородът от 2-хидроксиметиловата група е заместен с ацилова функционална група R-С, в която некарбонилната част R на естера е избрана от водород, алкил с права или разклонена верига /например, метил, етил, н.-пропил, трет.-бутил, н-бутил/, алкоксиалкил /например, метоксиметил/, аралкил /например, бензил/, арилоксиалкил /например, феноксиметил/, арил /например, фенил, заместен по желание с халоген, Смалкил или Смалкокси/; сулфонати, като алкил- или аралкилсулфонил /например, метан сулфонил/; аминокиселинни естери /като, L-валил или Lизолевцил/ и моно-, ди- или три-фосфатни естери.
По отношение на естерите, ако не е посочено нещо друго, следва да се счита, че всяка алкилова част в естерите съдържа предимно от 1 до 16 въглеродни атома, по-специално от 1 до 4. Всяка арилова част в естерите, за предпочитане, съдържа фенилова група.
По-точно, естерите могат да бъдат С, |6 алкилови естери, незаместен бензилов естер или бензилов естер, заместен с поне един халоген /бром, хлор, флуор или йод/, С16 алкил, C)4S алкокси, нитро или трифлуорметилова група.
Към фармацевтично приемливите соли на съединението /А/ се отнасят тези, получени от фармацевтично приемливи неорганични или органични киселини или основи. Примери за подходящи киселини са: солна, бромоводородна, сярна, азотна, перхлорна, фумарова, малеинова, фосфорна, гликолова, млечна, салицилова, янтарна, толуен-р-сулфонова, винена, оцетна, лимонена, метансулфонова, мравчена, бензоена, малонова, нафталин-2-сулфонова и бензенсулфонова. Други киселини, като оксаловата, които сами по себе си не са фармацевтично приемливи, могат да се използват като междинни съединения в получаването на съединенията, съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
Солите, получени от подходящи основи са: алкалнометални (например натриеви), соли на алкалоземните метали (например магнезиеви), амониеви и NR/ (където R означава С14алкил) соли.
Всичко описано по-долу за съединението съгласно изобретението, се отнася както до съединението (А), така и до неговите фармацевтично приемливи соли.
Съединенията съгласно изобретението или самите те притежават антивирусна активност и/или се метаболизират в такива съединения. По-специално те са ефикасни в инхибиране размножаването на ретровируси, включително на човешки, като вируси на имунната недостатъчност при човека (HIV’s), които са причинители на СПИН.
Съединенията съгласно изобретението са полезни и за лечение на животни, включително и за човек, заразени с вируса на хепатит В (HBV).
Следователно друг аспект на изобрете нието е използването на съединение (А) или негова фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер като активно лечебно средство, по-специално като противовирусно средство, например при лечението на ретровирусни инфекции или на HBV инфекции.
Друг допълнителен или алтернативен аспект на изобретението е метод за лечение на вирусни инфекции, по-специално инфекция, причинена от HBV или от ретровирус, като HIV, в бозайници, включително хора, състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединението (А) или негова фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер.
Друг допълнителен или алтернативен аспект на изобретението е свързан с използването на съединение (А) или на негова фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер за приготвяне на лекарствено средство за лечение на вирусни инфекции.
Съединенията съгласно изобретението са полезни при лечението на състояния, свързани със СПИН, като СПИН-свързан комплекс (ARC), прогресираща генерализирана лимфаденопатия (PGL), неврологични състояния, свързани със СПИН (като деменция или тропическа парапареза), анти-HIV антителопозитивни или HIV-позитивни състояния, саркома на Капоши, хеморагична пурпура и съпътстващи условно-патогенни инфекции, като pneumocystis carinii.
Съединенията съгласно изобретението са полезни също за предотвратяване на развитието до клинично заболяване на индивиди, които са с анти-HIV антитела или HIV-антигеннопозитивни и при профилактиката последваща след излагане на HIV.
Съединението (А) или неговите фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер могат да се използват и за предпазване in vitro на физиологични течности, като кръв или сперма, от вирусна зараза.
Съединенията съгласно изобретението са също така полезни при лечението на животни, включително хора, заразени с вируса на хепатит В.
Разбираемо е за специалистите в областта, че всичко, което тук се отнася до лечение, обхваща и профилактиката, както и лечението на доказани инфекции или симптоми.
Освен това е ясно, че дозирането на съединението съгласно изобретението, необходи мо за лечение, ще варира не само в зависимост от избраното конкретно съединение, но и от начина по който ще се прилага, от състоянието и възрастта на пациента и ще се определя главно по преценка на лекуващия хуманен или ветеринарен лекар.
По принцип подходяща дневна доза е в границите от около 0,1 до около 750 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0,5 до 60 mg/ kg и най-подходящата дневна доза е от 1 до 20 mg/kg телесно тегло.
За удобство желаната доза може да се прилага еднократно или на няколко пъти, през подходящи интервали от време, като например два, три, четири или повече пъти дневно.
Удобно е съединението да се прилага във вид на единична дозираща форма, която съдържа например от 10 до 1500 mg, за предпочитане 20 до 1000 mg и най-добре от 50 до 700 mg активно вещество в една доза.
В идеалния случай активната съставка следва да се прилага така, че да достига максималната си концентрация в плазмата от около 1 до 75 мкМ, за предпочитане от около 2 до 50 мкМ и най-добре от около 3 до 30 мкМ. Това може да се постигне, например, чрез интравенозно инжектиране на 0,1 до 5 %-ен разтвор на активното вещество, по желание във физиологичен разтвор или чрез орално приемане под формата на болус, съдържащ от 1 до 100 mg активно вещество. Желаното ниво в кръвта може да се поддържа чрез непрекъснато преливане (инфузия), за да се осигури около 0,01 до 5,0 mg/kg/h или чрез периодична инфузия с около 0,4 до 15 mg/kg активно вещество.
Доколкото това е възможно в терапията, съединение съгласно изобретението може да се прилага като чисто вещество, но се предпочита активното вещество да се включи във фармацевтична формулировка.
Следователно обект на изобретението е и лекарствена форма, съдържаща съединението (А) или негова фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и, по желание, с други лечебни и/или профилактични ингредиенти. Носителят/ите/ трябва да бъде/ат/ “приемливи” в смисъл на съвместимост с останалите ингредиенти във формата и да не бъдат вредни за реципиента.
Лекарствените форми включват такива, които са подходящи за орално, ректално, назално, локално /включително през устата и под езика/, вагинално или парентерално /включително интрамускулно, подкожно и интравенозно/ прилагане. Тук спадат и форми, подходящи за прилагане чрез инхалации или инсуфлация. Формите могат, когато е подходящо, за удобство да бъдат като отделни единични дози и могат да се приготвят по всеки от добре известните методи във фармацията. Всички методи включват етап на смесване на активното съединение с течни носители или ситно смлени твърди носители или и с двата вида и, ако е необходимо, следващо придаване на желаната форма на продукта.
Фармацевтичните форми, подходящи за орално приложение, за удобство, могат да бъдат като отделни единични дози, като капсули, облати или таблетки, всяка съдържаща предварително определено количество от активното вещество; като прахове или гранули; като разтвор, суспензия или емулсия. Активното вещество може да бъде под формата на болус, електуарий или паста. Таблетките и капсулите за орално приложение могат да съдържат обичайните инертни пълнители, като свързващи агенти, пълнители, мазилни вещества, разделящи вещества или умокрящи агенти. Таблетките могат да бъдат покрити по добре известните методи. Оралните течни препарати могат да бъдат под формата, например, на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или елексири, или могат да бъдат като сух продукт, към който се добавя вода или друг подходящ разтворител преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайните добавки, като суспендиращи агенти, емулгатори, неводни разредители /като тук се включват ядивни масла/ или консерванти.
Съединенията, съгласно изобретението, могат да се формулират за парентерално приложение /като например, чрез инжектиране, като непрекъсната инфузия или инжектиране на болус/, като това може да стане под формата на единична доза в ампули, предварително напълнени спринцовки, инфузия с малък обем или под формата на лекарствена опаковка за многократен прием с добавка на консервант. Средствата могат да приемат такива форми, като суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни разтворители и могат да съдържат формулиращи агенти, като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи агенти. Алтернативно, активното вещество може да бъде в прахообразна форма, получена чрез асептично разделяне на стерилно твърдо вещество или чрез лиофилизиране от разтвор, като по-нататък прахът се смесва с подходящ разтворител, например, стерилна апирогенна вода, преди употреба.
За локално приложение към епидермиса съединенията, съгласно изобретението, се формулират като мехлеми, кремове, лосиони, или като пластири. Мехлемите и кремовете могат да бъдат на маслена или водна база с добавка на подходящи сгъстители и/или желиращи агенти. Лосионите могат да бъдат на водна или маслена база и, по принцип, също съдържат един или повече емулгатори, стабилизатори, диспергатори, суспендиращи агенти, сгъстители или оцветители.
Формите, подходящи за локално приложение в устата, включват таблетки, съдържащи активно вещество във вкусова добавка, обикновено захароза, акация или трагант; пастили, съдържащи активното вещество в инертна основа, като желатин и глицерин или захароза и акация; и води за уста, съдържащи активното вещество в подходящ течен носител.
Тези фармацевтични форми, подходящи за ректално приложение, в които носителят е твърдо вещество, за предпочитане са като единични супозитории. Подходящи носители са какаово масло и други вещества, обичайно използвани за тази цел, като супозиториите могат да се приготвят чрез смесване на активното съединение с размекнат/и/ или стопен/и/ носител/и/, следващо бързо охлаждане и формоване.
Формите, подходящи за вагинално приложение, са като песари, тампони, кремове, гелове, пасти, пени или спрейове, съдържащи допълнително, заедно с активното вещество, подходящи за целта носители.
Когато се прилагат назално, съединенията, съгласно изобретението са като течен спрей или като диспергируем прах, или под формата на капки.
Капките могат да бъдат на водна или неводна база и съдържат, също, един или повече диспергатора, солюбилизиращи агенти или суспендиращи агенти. Течните спрейове удобно се нанасят от херметични опаковки.
За прилагане чрез инхалация съединенията, съгласно изобретението, удобно се нанасят от инсуфлатор, аерозол или херметична опаковка или като се използва друг подходящ начин за нанасяне на аерозолен спрей. Като движеща сила в херметичните опаковки може да се съдържа дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан, дихлортетрафлуоретан, въглероден двуокис или друг подходящ газ. В случай на херметичен аерозол, единичната доза се определя с помощта на вентил, освобождаващ дозирано количество.
Алтернативно, за прилагане чрез инхалация или инсуфлация съединенията, съгласно изобретението, могат да бъдат под формата на сух прах, например прахова смес от съединението и подходяща прахова основа, като лактоза или нишесте. Праховият състав може да бъде под формата на единична доза, като например, капсули или патрони, или желатинови опаковки, от които прахът може да се прилага с помощта на инхалатор или инсуфлатор.
При желание, гореописаните форми могат да се пригодят така, че да осигуряват постоянно освобождаване на активното вещество.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат също да съдържат други активни ингредиенти, като антимикробни агенти или консерванти.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват и в комбинация с други лечебни вещества, например, други противоинфекциозни агенти. Те могат да се използват също заедно с известни антивирусни агенти.
Следователно, още един аспект на изобретението е комбинацията, съдържаща съединение /А/ или негово физиологично приемливо производно и друг терапевтично активен агент, по-специално антивирусен агент.
Когато посочените по-горе комбинации се прилагат, за удобство, като фармацевтична форма, съдържаща описаната комбинация заедно с фармацевтично приемлив носител, те представляват друг аспект на изобретението.
Подходящи терапевтични агенти за тези комбинации са: ациклични нуклеозиди, като ацикловир или ганцикловир, интерферони, алфа, бета или гама-интерферон, инхибитори на бъбречна екскреция /отделяне/, като пробеницид, нуклеозидпренасящи инхибитори, ка5 то дипиридамол, 2',3'-дидеоксинуклеозиди, като ΑΖΤ, 2',3-дидеоксицитидин, 2',3-дидеоксиаденозин, 2’,3'-дидеоксиинозин, 2',3'-дидеокситимидин, 2',3'-дидеокси-2’,3'-дидехидротимидин и 2',3'-дидеокси-2',3'-дидехидроцитидин, имуно- 5 модулатори, като интерлевкин-2-(ИЛ-2) и гранулоцитен-макрофаген колонистимулиращ фактор (GM-CSF), еритропоиетин, амплиген, тимомодулин, тимопентин, фоскарнет, рибавирин и инхибитори на свързване на HIV с CD4 10 рецептори, като например разтворим CD4, CD4 фрагменти, CD4 хибридни молекули, инхибитори на гликозиране, като 2-деокси-О-глюкоза, кастаноспермин и 1-деоксиноджиримицин.
Отделните съставки на такива комбина- 15 ции могат да се прилагат както последователно, така и едновременно в отделни или в общи фармацевтични формулировки.
Когато съединението (А) или негова фармацевтично приемлива сол, естер или сол на 20 такъв естер се използва в комбинация с второ лечебно активно средство, което е активно по отношение на същия вирус, прилаганата доза на всяко от съединенията може да бъде или еднаква, или да е различна от дозата, в която 25 се прилага съединението, когато се използва самостоятелно. За специалистите от областта подходящите дози са известни.
Съединението (А) и неговата фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв 30 естер могат да се получат по които и да е от известните методи за получаване на съединения с аналогична структура, като например този, описан в ЕР 382 526 А2.
За специалистите от тази област е раз- 35 бираемо, че при някой от методите, описани по-долу, желаната стереохимия на съединение (А) се получава или като се излиза от оптично чисто изходно вещество, или чрез разделяне на рацемичната смес в който и да е подходящ 40 етап от синтезата. При всички методи желаният оптично чист продукт може да се получи чрез разделяне на крайния продукт от всяка реакция.
Съгласно един такъв метод 1,3-оксати- 45 олан с формула:
/VIII/ в която аномерната група L е такава, която може да бъде заместена, взаимодейства с подходяща основа. Подходящи групи L са: OR, където R е алкилова група, като например, С16алкил, например метил или R е ацилова група, като С16ацилова група, каквато е ацетиловата или халоген, като например йод, бром или хлор.
Съединението с формула /VIII/ лесно реагира с 5-флуор-цитозин или с негов прекурсор, представляващ подходяща пиримидинова база /предварително силилиран със силилиращ агент, като хексаметилдисилазан/, в съвместим разтворител, като метиленхлорид, при използване на Люисова киселина, като титанов тетрахлорид, триметилсилилтрифлейт, триметилсилил йодид /ТМСИ/ или калаено / IV/ съединение, като SnCl4.
1,3-оксатиоланите с формула /VIII/ могат да се получат, например, чрез взаимодействие на алдехид с формула /VII/ с меркаптоацетал с формула /VI/ в съвместим органичен разтворител, като толуен, в присъствието на киселинен катализатор, като например, Люисова киселина, такава като цинков хлорид.
hsch2ch/oc2h5/2 /VI/
С6Н5СО2СН2СНО /VII/
Меркаптоацеталите с формула /VI/ могат да се получат по известни методи, като например, този, описан в Chem. Вег., 85, р. 924 - 932, /1952/ от G. Hesse и I. Jorder.
Алдехидите с формула /VII/ също могат да се получат по известни методи /например, виж Е. G. Halloquist и Н. Hibbert, Сап. J. Research, 8, р. 129 - 136 /1933/. За удобство, суровият алдехид /VII/ се пречиства чрез превръщане до кристален адукт, получен с бисулфит и следващо повторно превръщане в свободния алдехид.
Съгласно втори метод, съединението /А/ се получава чрез основно междинно превръщане на съединение с формула /IX/
/IX/ в която В е основа, способна да се превръща в 5-флуор-цитозин. Такова междинно превръщане може да се получи или чрез просто химично преобразуване /например, превръ6 щането на урацилова база до цитозин/, или чрез ензимно превръщане, като се използва деоксирибозилтрансфераза. Такива методи и условия за основно междинно превръщане са добре известни в областта на нуклеозидната химия.
Съгласно трети метод, съединение с формула /XI/
може да се превърне в съединението /А/ чрез превръщане на аномерната NH2 група в 5-флуор-цитозиновата основа по известни методи в нуклеозидната химия.
За много от описаните по-горе реакции има обширни съобщения в контекста на нуклеозидния синтез, като например тези в Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medical Applications, R. T. Walker и et al., Plenum Press, New York /1979/, p. 165 - 192 и T. Ueda, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, ν. I, L. B. Townsend Ed., Plenum Press, New York /1988/, p. 165 - 192. Те са включени тук със съответните препратки.
Разбираемо е, че горните реакции могат да изискват употребата на или се прилагат удобно към изходни съединения със защитни функционални групи, при което се налага освобождаване от защитната група като един междинен или краен етап, за да се получи желаното съединение. Защитата с функционални групи и освобождаването от нея може да се осъществи, като се прилагат известните начини за това. Така например, аминогрупи се защитават с група, избрана от аралкил /например, бензил/, ацил, арил /например, 2,4-динитрофенил/ или силил; следващото отцепване на защитната група се осъществява, по желание, чрез хидролиза или хидрогенолиза, като се работи при стандартни условия. Хидроксилни групи се защитават, като се използват обичайните за това защитни групи, като например, както е описано в Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York /1973/ или T. W. Greene, Protected Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York /1981/. Примери за подходящи хидроксилзащитни групи са групите, избрани от алкил /например, метил, трет.-бутил или метоксиметил/, арал кил /например, бензил, дифенилметил или трифенилметил/, хетероциклични групи, като тетрахидропиранил, ацил /например, ацетил или бензоил/ и силилови групи, като триалкилсилил /например, трет.-бутилдиметилсилил/. Тези хидроксилзащитни групи се отделят по известните за това методи. Така например, алкиловите, силиловите, ациловите и хетероцикличните групи могат да се отделят чрез солволиза, като например, чрез хидролиза при киселинни или алкидни условия. Аралкиловите групи, като трифенилметиловата, могат да се отстранят по подобен начин чрез солволиза, например чрез хидролиза при киселинни условия. Аралкилови групи, като бензилова, могат да се отцепят, например, чрез обработване с BF3/етерат и оцетен анхидрид, след което се отстраняват така образуваните ацетатни групи в подходящ етап от синтеза. Силилови групи удобно се отстраняват, като се използва източник на флуоридни йони, като тетра-н.-бутил-амониев флуорид.
По горните методи съединение /А/, по принцип, се получава като смес от цис- и транс- изомери, като цис-изомерът е съединението, което представлява интерес.
Тези изомери могат да се разделят чрез физични методи, например, хроматография върху силикагел или чрез фракционна кристализация, или директно, или до съответни техни производни, например, ацетати /получени, например, с оцетен анхидрид/, които след разделянето се превръщат отново в изходния продукт /например, чрез деацетилиране с метанол ен амоняк/.
Фармацевтично приемливи соли на съединенията, съгласно изобретението, могат да се получат, както е описано в US 4,383,114, като описанието е включено тук със съответното позоваване. Така например, когато се цели получаването на киселинно-присъединителна сол на съединението /А/, продуктът на всеки от горните методи може да се превърне в сол чрез обработване на получената свободна база с подходяща киселина, като се използват известните за това методи. Фармацевтично приемливи киселинно-присъединителни соли се получават чрез взаимодействие на свободната основа с подходяща киселина, по-желание, в присъствието на подходящ разтворител, като естер /например, етилацетат/ или алкохол /например, метанол, етанол, или изопропанол/ . Неорганични основни соли могат да се получат чрез взаимодействие на основното съединение с подходяща основа, като алкохол /например, метанол/. Фармацевтично приемливи соли могат да се получат също от други соли, включително други фармацевтично приемливи соли, на съединение /А/, като се прилагат известните за това методи.
Съединение /А/ може да се превърне във фармацевтично приемлив фосфат или друг естер чрез взаимодействие с фосфорилизиращ агент, като РОС13, или с подходящ естерифициращ агент, като киселинен халид или анхидрид. Естер или сол на съединение /А/ могат да се превърнат в основното съединение, например, чрез хидролиза.
Разделянето на крайния продукт, на междинното или изходното вещество може да се осъществи по някой от познатите методи: например Е. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill /1962/ и S. H. Wilen, Tables of Resolving Agents.
Така например, съединението /А/ може да се получи чрез хирална високоефективна течна хроматография, като се използва подходяща неподвижна фаза, например, β-циклодекстрин или целулозен триацетат и подходящ разтворител, например алкохол, като етанол или воден разтвор на например, триетиламониев ацетат. Алтернативно, съединенията могат да се разделят чрез ензимен енантиоселективен катаболизъм с посредник подходящ ензим, като цитидин деаминаза или чрез селективно ензимно разграждане на подходящо производно, 5'-нуклеотидаза. Когато разделянето се осъществява ензимно, ензимът може да се използва както в разтвор, така и в имобилизирана форма, като последната е поудобна. Ензимите се имобилизират по известните методи, като например, чрез адсорбиране върху смола, като Eupergit С.
Изобретението се илюстрира със следващите примери, които не го ограничават.
Междинно съединение 1 /±/-цис-2-хидроксиметил-5-/5'-флуорцитозин-1 '-ил / -1,3-оксатиолан /11 / 2-бензоилоксиметил-5-ацетокси-1,3оксатиолан
Бензоилоксиацеталдехид /216,33 g 1,32 mol/ се разтваря в пиридин /373 ml, 4,61 mol/ и се прибавя 1,4-дитиан-2,5-диол /100,31 g, 0,66 mol/ към разтвора. Хетерогенната смес се разбърк ва при температура 60 - 65’С под азотна атмосфера в продължение на 1 час. В края на реакцията се постига пълно разтваряне. Към реакционната смес се прибавя дихлорметан /650 ml/ и тази смес се охлажда до 0°С с помощта на баня сол/лед. Към разтвора се прибавя на капки ацетилхлорид /281 ml, 3,95 mol/ при температура 0 - 5°С в продължение на 1,5-2 часа. Реакционната смес се разбърква при 0 - 5°С 30 min, след което се излива внимателно в студен /0°С/ разтвор на наситен натриев бикарбонат. Органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с дихлорметан /3 х 200 ml/. Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат /3 х 200 ml/ и с луга /200 ml/. Разтворът се суши над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. Следите от пиридин се отстраняват чрез ацеотропна дестилация с бензен. Получават се 320,79 g суров продукт, който се пречиства чрез дестилация на Kugelrohr или чрез филтруване през къса силикагелна колона. /Система от разтворители: хексан/етилацетат /3/1//.
/I2/ цис- и транс-2-бензоилоксиметил5-/М4.-ацетил-5'-флуор-цитозин-1 '-ил/-1,3-оксатиолан
5-флуорцитозин /4,30 g, 33,3 mmol/, хексаметилдисилазан /25 ml/ и амониев сулфат /120 mg/ кипят с обратен хладник, докато цитозинът се разтвори /3 h/ и след това се нагряват е обратен хладник още 2 h. Хексаметилдисилазанът се изпарява във вакуум и се прибавя толуен /100 ml/ към остатъка, за да подпомогне изпаряването на разтворителите. Полученият разтвор на ди/триметилсилил/-флуорцитозин в дихлорметан /40 ml/ се прибавя под аргон към разтвор на 2-бензоилоксиметил-5-ацетокси-1,3-оксатиолан /8,537 g, 30,3 mmol/ в сух дихлорметан /100 ml/ и предварително получени под аргон и охладени при 0°С в продължение на 20 min, молекулни сита /4А, 2 g/. Към тази смес се прибавя [/трифлуорметан-сулфонил/окси] триметилсилан /6 ml, 31 mmol/ при температура 0°С и полученият разтвор се разбърква при стайна температура 2 h. Филтратът се разклаща два пъти с 300 ml солна луга и веднъж с дестилирана вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до сухо. Получава се сурово 5-флуор-цитозиново производно /10,1 g/ . R,-0,57 /етилацетат : метанол 9:1/.
Този остатък се ацетилира в следващия етап без допълнително пречистване. Суровият продукт се разтваря в сух дихлорметан /120 ml/ в 500-милилитрова облодънна колба под аргон. Към разтвора се прибавят триетиламин /12,7 ml, 91,1 mmol/ и диметиламинопиридин /111 mg, 0,9 mmol/. Колбата се потапя в ледена баня за 1 час под аргон. Оцетен анхидрид /4,3 ml, 45 mmol/, дестилиран над натриев ацетат, се впръсква /инжектира/ в охладената колба. Сместа се разбърква една нощ и след това внимателно се декантира в ерленмайерова колба, съдържаща наситен разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се промива последователно с дестилирана вода и с разтвор на солена луга. Метиленхлоридните части се сушат и изпаряват под висок вакуум до сухо, при което се получава ацетилирана α/β смес във вид на безцветна пяна с тегло 9,6 g след 20 сушене. Този продукт се подлага на флашхроматография с етилацетат : метанол /9 : 1/, като се получават 3,1 g, 7,8 mmol /46 %/ чисто транс-съединение и 3,5 g, 8,9 mmol /30 % / чисто цис-съединение.
транс-изомер: R( = 0,65 в етилацетат : метанол /9:1/
УВ: /МеОН/ λ : 309 nm
Ή-ЯМР δ /ppm в CDC13/, 8,77 /Ь, 1H; C4.-NH-Ac/, 8,06 /m, 2H; ароматен/, 7,70 /d, 1H; C6.-H, JCT = 6,3 Hz/, 7,62 /m, 1H; ароматен/, 7,49 /m, 2H; ароматен/, 6,51 /dd, 1H; C3-H/, 5,91 /dd, 1H; C2-H/, 4,48 /dd, 2H;
C2-CH2OCOC6H3/, 3,66 /dd, 1H; C4-H/, 3,34 /dd, 1H; C4-H/, 2,56 /s, 3H; NH-COCH3/.
цис-изомер: R( - 0,58 в етилацетат : метанол 9 : 1
УВ: /Ме-ОН/ λ 309 nm
Ή-ЯМР δ/ppm в CDC13/, 8,72 /Ь, 1Н; C4.-NH-Ac/, 8,06 /m, 2H; ароматен/, 7,87 /d, 1H; C6.-H, JCF = 6,2 Hz/, 7,60 /m, 1H; ароматен/, 7,49 /m, 2H; ароматен/, 6,32 /dd, 1H; 10 C3-H/, 5,47 /dd, 1H; C2-H/, 4,73 /dd, 2H; C2-CH2OCOC6H5/, 3,62 /dd, 1H; C4-H/, 3,19 /dd, 1H; C4-H/, 2,55 /s, 3H; NH-COCH3/.
/I3/ /±/-цис-хидроксиметил-5-/5'-флуорцитозин-1 '-ил / -1,3-оксатиолан
1,2 g /3,05 mmol/ цис-2-бензоилоксиметил-5-/Н4.-ацетил-5'-флуорцитозин-1 '-ил/-1,3оксатиолан се разбъркват в 30 ml метанолов амоняк при 0°С в продължение на 1 h и след това една нощ при стайна температура. Сместа се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира двукратно /2 х 30 ml/ с безводен етер. Твърдият остатък се прекристализира в абсолютен етанол, като се получават 655 mg /2,64 mmol, 87 %/ чист цис-продукт: т.т.
204 - 206°С; R( = 0,21 в етилацетат : метанол /9:1/. Желаното съединение се идентифицира чрез Ή, ,3С-ЯМР и УВ. λ /Н^О/ 280,9 nm. цис-изомер: Ή-ЯМР δ/ppm в DMCO-d6 / 8,22 /d, 1Н; С6.-Н, JCF = 7,26 Hz/, 7,84 /d, 30 2H; C,-NH2/, 6,16 /t, 1H; C3-H/, 5,43 Λ, 1H; C2-CH2-OH/, 5,19 /t, 1H; C2-H/, 3,77 /m, 2H; C2-CH2OH/, 3,35 /dd, 1H; C4-H/ 3С-ЯМР /DMCO-dt/
С6 153,46 158,14 /2JCF=14,0 Hz/ с4. 134,63 /JCF=24,1 Hz/ с, 126,32 /Jc =32,5 Hz/
с3 с4 с, СН2ОН
86,82 36,80 86,77 62,32
Пример 1 /-/-4-амино-5-флуор-1-/2-хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил/-/ 1Н/-пиримидин-2он /1.1/ /±/ цис-2-хидроксиметил-5-/5'флуорцитозин-1 '-ил/-1,3-оксатиолан монофос- 50 фат
Към смес от междинно съединение 1 /500 mg, 2,024 mmol/ и сух триметилфосфат /10 ml/, охладена до 0°С, се прибавя на капки, при разбъркване, фосфорен оксихлорид /1,22 ml, 13,1 mmol/. Реакционната смес се разбърква при тази температура в продължение на 1 h, след което се охлажда бързо в ледена вода. pH на студената смес се регулира до 3 чрез добавяне на водна 1N натриева основа, след което сместа се подава в колона от въглен /5 g DARCO/, която се елуира последователно с вода, етанол и воден амоняк в съотношение 10 : 10 : 1. Фракции, съдържащи суров монофосфат, се събират и изпаряват и последователно се въвеждат в колона, съдържаща 15 g DEAE sephadex А25/НСО3-форма/. Елуирането се провежда с градиент вода /300 ml/, 0,1МNH4HCO3 /300 ml/ и 0,2M-NH4HCO3 /100 ml/. Изпаряване на съответни фракции след разреждане с вода /30 ml/ дава /±/ цис-2-хидроксиметил-5-/5'-флуорцитозин-1 '-ил/-1,3-оксатиолан монофосфат във вид на бяло твърдо вещество Rf - 0,5 /н.-пропанол : амониев хидроксид 6 : 4/. Добив 612 mg, 1,77 mmol, 87,9 %. Ή ЯМР δ /ppm в D2O/, 8,27 /d, 1H, C6.-H, JH.F = 6,47 Hz/, 6,33 /dd, 1H, C3-H/, 5,47 /t, 1H, C2-H/, 4,84 /m, C2-CH2OH/, 3,63 /dd, 1H, C4H/, 3,30 /dd, 1H, С4Н/. Високоефективна течна хроматография /ВЕТХ/ >99 %.
/1.2/ /+/-цис-2-хидроксиметил-5-/5'флуорцитозин-1 '-ил / -1,3-оксатиолан
Към разтвор на /±/ цис-2-хидроксиметил-5-/ 5'-флуорцитозин-1 '-ил / -1,3-оксатиолан монофосфат /100 mg, 0,29 mmol/ в 3 ml разтвор на глицинов буфер [глицин /52,6 mg/ и магнезиев хлорид /19 mg/ във вода /10 ml/], се прибавя наведнъж 5'-нуклеотидаза /sigma, 3,5 mg при 29 ед./mg/. Получената смес се инкубира при 37°С с разклащане. Реакцията се следи с високоефективна течна хроматография (хирална колона α-киселинен гликопротеин (AGP), с използване на 0,2М натриев фосфат като елуант при pH 7 и скорост на подвижната фаза 0,15 Ml/min) през различни интервали. Открива се само /+/-енантиомерът след 2,5 h. Добавя се още ензим /2 mg/ и инкубирането продължава още 3 h. Високоефективната течна хроматография ясно показва селективна и пълна хидролиза на /+/-енантиомера. Получената смес се подава в колона от DEAE sephadex А-25 /НСО3-форма/. Елуирането се провежда с вода /155 ml/, след това с 0,1М и с 0,2М NH4HCO3 /по 100 ml от всяка концентрация/. Съответните фракции, съдържащи първия хроматографиран нуклеозид, се събират и концентрират. Останалото твърдо вещество се пречиства върху къса колона от силициев диоксид, като се използва етилацетат, метанол /4,5 : 0,5/ като елуант и след това се разделя чрез високоефективна течна хроматография, като се прилагат гореспоменатите условия. Това води до получаване на чист /+/-цис-2-хидроксиметил-5-/5'-флуорцитозин-Г-ил/-1,3-оксатиолан /23 mg, 0,093 mmol, 32 % / във вид на бяло твърдо вещество.
/ а/21 6 + 123«С Ic, 1,00, MeOHI т.т. 185°С . ЯМР δ /ppm в DMCO/, 8,26 /d, 1Н, С6.-Н, JH.F - 5,22 Hz/, 7,87 /s, 1H, NH2, D2O обратимо-обменен/, 6,20 /dd, 1H, C5-H/, 5,48 Λ, 1H, C2H/, 5,24 /t, 1H, СН2-ОН, D2O обратимо-обменен/, 3,84 /m, 2H, C2-CH2OH/, 3,50 /dd, 1H, C4H/, 3,37 /dd, 1H, C4H/.
/1.3/ /-/-цис-2-хидроксиметил-5-/5'флуорцитозин-1 '-ил / -1,3-оксатиолан
Съответните фракции от сефадексовата колона, съдържащи втория елуиран нуклеозид, описан в етап /1.2/ се събират и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 2 ml вода и се обработва с алкална фосфатаза /Sigma, 1 ml при 60 ед. (ml), след което се инкубира при 37°С в продължение на 1,5 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се използва EtOAc: МеОН /4:1/ като елуент, след което се прилага високоефективна течна хроматография /разделяне, при което се използват същите условия, споменати по-горе/. Получава се чист /-/-цис-2-хидроксиметил-5-/5'-флуорцитозин-1'-ил/-1,3-оксатиолан /20 mg, 0,081 mmol, 28 %/; т.т. 190°С /разлагане/, R,“0,21, етилацетат : метанол /4 : 1/.
УВ: /Н2О/ 279,1 nm Ή ЯМР δ/ppm в DMCO-dt/, 8,25 /d, 1H, Cs-H, - 7,26 Hz/, 7,88 /Ь, 1H, C4.-NHj, D2O обратимо-обменен/, 7,85 /Ь, 1H, C4.-NH2: D2O обратимообменен/, 5,24 /t, 1H, C2-H/, 3,83 /ш, 2H, C2-CH2-OH/, 3,19 /dd, 1H, C4-H/, 3,15 /dd, 1H, C4-H/.
Междинно съединение 2 и пример 2 представят алтернативен метод за получаване на съединението с формула /А/.
Междинно съединение 2 /l’R, 2’S, 5’К/-ментил-5Р-/5'-флуорцитозин-1”-ил/-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат
Към суспензия от 5-флуорцитозин /155 mg, 1,2 mmol/ в CH2Clj /1 ml/ се прибавят последователно 2,4,6-колидин /0,317 ml, 2,4 mmol/ и трет.-бутилдиметилсилил трифлуорметансулфонат /0,551 ml, 2,4 mmol/. Получената смес се разбърква 15 min, като се получава бистър разтвор. Добавят се последователно разтвор на / l’R, 2’S, 5’К/-ментил-5К-ацеток10 си-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат /330 mg, 1 mmol/ в метиленхлорид /0,5 ml/ и йодтриметилсилан /0,156 ml, 1,1 mmol/. Разбъркването продължава 3 часа. Сместа се разрежда с метиленхлорид /20 ml/ и се промива последователно с наситен воден разтвор на натриев бисулфит, вода и солна луга, след което се концентрира. Остатъкът се разтваря в етерхексани /1 : 1, 10 ml/ и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат /2 ml/, след което се разбърква при стайна температура 15 min. Водният слой се отделя, а органичната фаза се центрофугира, като се получава бяло твърдо вещество, което се промива с хексани /3 х 5 ml/ и се суши под вакуум. Така полученият продукт, /l’R, 2’S, 5’R/-MeHTmi-5R-/5”^nyорцитозин-1-ил/-1,3-оксатиолан-28-карбоксилат /350 mg, 88 %/, съдържа около 6 % /l’R, 2’S, 5’Р/-ментил-5-/5”-флуорцитозин1”-ил/-1,3-оксатиолан-25-карбоксилат /ЯМР/. Този продукт се прекристализира от метанол/ метиленхлорид/бензен, като се получава кристално вещество: IaID“ + 22® /с, 0,19, МеОН/; т.т. 216 - 218®С, Ή ЯМР /CDC13/, δ 0,78 /d, ЗН, J = 7 Hz/, 0,91 Λ, 6H, J = 7,3 Hz/, 1,00 /m, 2Н/, 1,39 - 2,04 /m, 7Н/, 3,12 /dd, 1H, J = 6,6 Hz, 6,1 Hz/, 3,52 /dd, 1H, J = 4,7 Hz, 6,1 Hz/, 4,79 /dt, 1H, J = 4,4 Hz, 4,3 Hz/, 5,46 /s, 1Н/, 5,75 /bs, 1H, обратимо-обменен/, 6,42 /5t, 1H, J = 5,0 Hz/, 8,10 /bs, 1H, обратимообменен/, 8,48 /d, 1H, J = 6,6 Hz/; |3С ЯМР /CDCl3-DMCO-d6/: δ 16,7, 21,2, 22,4, 23,7, 26,6, 31,8, 34,4, 36,6, 40,5, 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3 /d, J = 33 Hz/, 137,1 /d, J = 244 Hz/, 154,2, 158,3 /d, J = 15 Hz/, 170,1.
Пример 2 28-хидроксиметил-5Я-/5'-флуорцитозин- Г-ил/-1,3-оксатиолан
Към суспензия от литиево-алуминиев хидрид /10 mg, 0,54 mmol/ в тетрахидрофуран /1 ml/ се прибавя бавно разтвор на /l’R, 2’S, 5 ’ R/ -ментил -5R-/ 5' ’ -флуорцитозин- Г ’ -ил / 1,3-оксатиолан-28-карбоксилат /54 mg, 0,135 mmol/ в тетрахидрофуран /2 ml/ при стайна температура и под атмосфера от аргон. Реакционната смес се разбърква 30 min, след което се охлажда бързо с излишък от метанол /2 ml/, добавя се силикагел /3 g/. Получената тинеста суспензия се подлага на хроматография със силикагелна колона /етилацетат : хексан : метанол, 1:1:1/, при което се получава лепкаво твърдо вещество, което се суши ацеотропно с толуен и дава 20,7 g /63 %/ бяло твърдо вещество като краен продукт: I a ID“ + 114® /с, 0,12, МеОН/; Ή ЯМР /DMCO-d6/ 83,14/dd, 1Н, J = 4,3, 11,9 Hz/, 3,42 /dd, 1H, J = 5,3, 11,9 Hz/, 3,76 /m, 2Н/, 5,18 /m, 1Н/, 5,42 /t, 1H, J = 4,8 Hz/, 6,14 /m, 1Н/, 7,59 / br m, 1H, обратимо-обменен/, 7,83 /br m, 1H, обратимо-обменен/, 8,20 /d, 1H, J = 7,66 Hz/.
Пример 3
Биологична активност / Антивирусна активност
Антивирусната активност на съединението, получено в пример 1, е определена по отношение на HIV-1 в следните клетъчни линии:
С8166 клетки, човешка Т-лимфобластна клетъчна линия, заразена с HIV-1, щам RF.
МТ-4 клетки, човешка Т-лимфоцитна левкозна клетъчна линия, заразена с HIV-1, щам RF.
Антивирусната активност в С8166 клетки се определя чрез инхибиране на синцитиевото образувание /Tochikura et al., Virology, 164, 542 - 546/ и по отношение на МТ-4 клетки чрез инхибиране на формазаново превръщане /Baba et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 142, p. 128 - 134 /1987/; Mossman, J. Immun. Meth., 65, p. 55 - 57 (1983). Антивирусните активности се определят, също, чрез анализиране на количеството HIV р24 антиген, синтезиран в присъствие и в отсъствие на енантиомери.
Резултатите са показани в таблици 1 и 2 по-долу:
Таблица 1 % антивирусна активност /pg/ml/
Анализ
Формазан клетки вирус /H1V-1/
МТ-4
HIV-1 RF
С8166 HIV-1 RF
Инхибиране на синцитиево образувание
Таблица 2
/+/-енантиомер > 1 0,04
/-/-енантиомер 0,14 0,0018
междинно съединение 1 0,065 0,013
AZT 0,0038
% инхибиране синтеза на HIV р24 /pg/ml/
клетки С8166
вирус RF
/+/-енантиомер 0,1
/-/-енантиомер 0,0022
междинно съединение 1 0,011
AZT 0,017
2/ Цитотоксичност
Цитотоксичностите на съединенията, получени в пример 1 и на рацемичното съединение /междинно съединение 1/ се определят в две CD4 клетъчни линии: Н9 и СЕМ.
Опитните съединения се разреждат серийно от концентрация 100 pg/ml до концентрация 0,3 pg/ml /крайни концентрации/ в 96 гнездови пластини на микротитратор. 3.6 х 10* клетки се инокулират във всяко гнездо на пластините, включително и празни проби /контроли без лекарство/. След инкубиране при 37°С в продължение на 5 дни се определя количеството на жизнеспособните клетки чрез отделяне на проба от клетъчна суспензия и отчитане на клетките в хемоцитометьра.
Резултатите са дадени в таблица 3.
Таблица 3 % цитотоксичност /pg/ml/
Съединение СЕМ клетки
/+/-енантиомер 217
/-/-енантиомер 148
междинно съединение 1 173

Claims (18)

  1. Патентни претенции
    1. 1.(-)-4-амино-5-флуоро-1-(2-хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил) -(1Н) -пиримидин-2-он или негова фармацевтично приемлива сол, естер или сол на такъв естер.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, в което (+)-енантиомерът присъства в количество до около 5 % тегл.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, в което (+)-енантиомерът присъства в количество до около 2 % тегл.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, в което (+)-енантиомерът присъства в количество под 1 % тегл.
  5. 5. Фармацевтичен състав за използване като противовирусно средство, съдържащ съединение съгласно която и да е от претенциите от 1 до 4, заедно с фармацевтично приемлив носител.
  6. 6. Съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 4, за използване в терапия.
  7. 7. Използване на съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 4, за получаване на лекарство за лечение на вирусна инфекция.
  8. 8. Използване на съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 4, за получаване на лекарство за лечение на инфекция предизвикана от HIV.
  9. 9. Използване на съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 4, за получаване на лекарство за лечение на хепатит В инфекция.
  10. 10. Метод за лечение на бозайници, включително и хора страдащи от или податливи на вирусна инфекция, състоящ се в прилагане на ефективно количество от съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 4.
  11. 11. Метод за получаване на съединение, съгласно която и да е претенция от 1 до 4, включващ отделяне на /-/-енантиомера от смес, съдържаща и /+/-енантиомер.
  12. 12. Метод, съгласно претенция 11, в който сместа от съединения е рацемична смес.
  13. 13. Метод, съгласно претенция 11 или
    12, в който разделянето се осъществява чрез хирална високоефективна течна хроматография.
    5
  14. 14. Метод, съгласно претенция 13, в който за провеждане на високоефективната течна хроматография като неподвижна фаза се използва ацетилиран β -циклодекстрин или целулозен триацетат.
    10 15. Метод, съгласно претенция 11 или
    12, в който разделянето се осъществява чрез енантиоселективен катаболизъм с посредник ензим.
    16. Метод, съгласно претенция 15, в кой-
  15. 15 то ензимът се използва в имобилизирана форма.
  16. 17. Метод, съгласно претенция 15 или 16, в който ензимът е цитидиндеаминаза.
  17. 18. Метод, съгласно претенция 15 или
  18. 20 16, в който ензимът е 5'-нуклеотидаза.
BG98616A 1991-08-01 1994-02-28 1,3-оксатиоланови нуклеозидни аналози BG61693B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116601A GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-08-01 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
PCT/CA1992/000321 WO1993003027A1 (en) 1991-08-01 1992-07-24 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98616A BG98616A (bg) 1995-03-31
BG61693B1 true BG61693B1 (bg) 1998-03-31

Family

ID=10699340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98616A BG61693B1 (bg) 1991-08-01 1994-02-28 1,3-оксатиоланови нуклеозидни аналози

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5538975A (bg)
EP (2) EP1155695B1 (bg)
JP (1) JP2960778B2 (bg)
KR (1) KR100242454B1 (bg)
CN (5) CN1034810C (bg)
AP (1) AP321A (bg)
AT (2) ATE448787T1 (bg)
AU (1) AU659668B2 (bg)
BG (1) BG61693B1 (bg)
CA (2) CA2114221C (bg)
CZ (1) CZ283765B6 (bg)
DE (2) DE69232845T2 (bg)
DK (2) DK0526253T3 (bg)
EE (1) EE03002B1 (bg)
EG (1) EG20193A (bg)
ES (2) ES2335968T3 (bg)
FI (1) FI940435A0 (bg)
GB (1) GB9116601D0 (bg)
GE (1) GEP20002094B (bg)
HK (2) HK1008672A1 (bg)
HN (1) HN1997000118A (bg)
HU (2) HUT70030A (bg)
IL (1) IL102616A (bg)
MA (1) MA22919A1 (bg)
MD (1) MD1434C2 (bg)
MX (1) MX9204474A (bg)
NO (3) NO300842B1 (bg)
NZ (1) NZ243637A (bg)
OA (1) OA09883A (bg)
PH (1) PH30983A (bg)
PT (2) PT526253E (bg)
RS (1) RS49993B (bg)
RU (1) RU2126405C1 (bg)
SG (1) SG68541A1 (bg)
SK (1) SK280131B6 (bg)
TJ (1) TJ244R3 (bg)
TN (1) TNSN92070A1 (bg)
TW (2) TW366347B (bg)
WO (1) WO1993003027A1 (bg)
YU (1) YU49259B (bg)
ZA (1) ZA925668B (bg)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6071922A (en) 1997-03-19 2000-06-06 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus, and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
RU2439069C2 (ru) 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE287268T1 (de) 1998-11-02 2005-02-15 Gilead Sciences Inc Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
ATE339211T1 (de) 2000-03-29 2006-10-15 Univ Georgetown L-fmau zur behandlung von hepatitis-delta-virus- infizierung
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
CA2690137C (en) * 2001-03-01 2012-11-13 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
AU2008202336B2 (en) * 2001-03-01 2011-11-10 Abbvie Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
CN100360528C (zh) * 2005-08-31 2008-01-09 四川大学 4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1h)-嘧啶酮的制备方法
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
CN102482639B (zh) 2009-04-03 2016-01-06 医学研究会 活化诱导胞苷脱氨酶(aid)突变体及使用方法
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2012365627B2 (en) 2012-01-10 2017-05-25 C.C.Jensen A/S Method and system for cleaning degraded oil
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
DE2950317A1 (de) * 1979-12-14 1981-06-19 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Elektrothermographische vorrichtung
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
DE69233693T2 (de) * 1991-03-06 2008-01-24 Emory University Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
IL102616A0 (en) 1993-01-14
CZ20394A3 (en) 1994-07-13
NO300842B1 (no) 1997-08-04
SK10494A3 (en) 1994-12-07
PH30983A (en) 1997-12-23
NO940322D0 (no) 1994-01-31
IL102616A (en) 1996-10-31
AU659668B2 (en) 1995-05-25
CA2682254C (en) 2012-02-21
ES2186667T3 (es) 2003-05-16
US5538975A (en) 1996-07-23
YU74992A (sh) 1995-12-04
TNSN92070A1 (fr) 1993-06-08
YU72303A (sh) 2006-05-25
DK1155695T3 (da) 2010-04-06
DK0526253T3 (da) 2003-03-17
FI940435A (fi) 1994-01-28
GB9116601D0 (en) 1991-09-18
DE69232845D1 (de) 2002-12-19
NO2008009I1 (no) 2008-06-30
MD1434B2 (en) 2000-03-31
DE69233776D1 (de) 2009-12-31
OA09883A (en) 1994-09-15
KR100242454B1 (ko) 2000-03-02
JP2960778B2 (ja) 1999-10-12
AP9200414A0 (en) 1992-07-31
CN1070191A (zh) 1993-03-24
CN1074924C (zh) 2001-11-21
PT526253E (pt) 2003-03-31
CA2114221A1 (en) 1993-02-18
CZ283765B6 (cs) 1998-06-17
AU2340892A (en) 1993-03-02
CN101066970A (zh) 2007-11-07
EP1155695B1 (en) 2009-11-18
EE03002B1 (et) 1997-06-16
ES2335968T3 (es) 2010-04-07
NO940322L (no) 1994-03-21
TWI232217B (en) 2005-05-11
CA2114221C (en) 2009-12-22
CN1302612A (zh) 2001-07-11
CA2682254A1 (en) 1993-02-18
MX9204474A (es) 1993-12-01
SK280131B6 (sk) 1999-08-06
ATE448787T1 (de) 2009-12-15
GEP20002094B (en) 2000-05-10
DE69232845T2 (de) 2003-04-24
HK1008672A1 (en) 1999-05-14
CN1132073A (zh) 1996-10-02
EG20193A (en) 1997-10-30
ATE227720T1 (de) 2002-11-15
MA22919A1 (fr) 1993-04-01
CN101074228A (zh) 2007-11-21
US5618820A (en) 1997-04-08
TW366347B (en) 1999-08-11
NO2005017I1 (no) 2005-09-05
NZ243637A (en) 1995-03-28
TJ244R3 (en) 1999-11-24
PT1155695E (pt) 2010-02-02
HK1038189A1 (en) 2002-03-08
EP1155695A1 (en) 2001-11-21
RS49993B (sr) 2008-09-29
SG68541A1 (en) 1999-11-16
ZA925668B (en) 1993-04-28
HU9400285D0 (en) 1994-05-30
FI940435A0 (fi) 1994-01-28
HN1997000118A (es) 1999-11-12
MD950114A (en) 1996-06-28
MD1434C2 (ro) 2000-12-31
EP0526253A1 (en) 1993-02-03
YU49259B (sh) 2004-12-31
JPH07500317A (ja) 1995-01-12
WO1993003027A1 (en) 1993-02-18
EP0526253B1 (en) 2002-11-13
RU2126405C1 (ru) 1999-02-20
HU211333A9 (en) 1995-11-28
BG98616A (bg) 1995-03-31
CN1034810C (zh) 1997-05-07
CN100542535C (zh) 2009-09-23
AP321A (en) 1994-02-28
NO2005017I2 (no) 2007-10-01
HUT70030A (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61693B1 (bg) 1,3-оксатиоланови нуклеозидни аналози
AU670637B2 (en) Enantiomerically pure beta-D-dioxolane-nucleosides
JP4280276B2 (ja) 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド
RU2092485C1 (ru) 1,3-оксатиолан, его геометрические и оптические изомеры, смеси этих изомеров, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антивирусную активность
WO1994004154A9 (en) ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES