NO300842B1 - 1,3-oksatiolan-nukleosidanaloger - Google Patents

1,3-oksatiolan-nukleosidanaloger Download PDF

Info

Publication number
NO300842B1
NO300842B1 NO940322A NO940322A NO300842B1 NO 300842 B1 NO300842 B1 NO 300842B1 NO 940322 A NO940322 A NO 940322A NO 940322 A NO940322 A NO 940322A NO 300842 B1 NO300842 B1 NO 300842B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
acid
mixture
pharmaceutically acceptable
cis
Prior art date
Application number
NO940322A
Other languages
English (en)
Other versions
NO940322D0 (no
NO940322L (no
Inventor
Gervais Dionne
Original Assignee
Iaf Biochem Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10699340&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO300842(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Iaf Biochem Int filed Critical Iaf Biochem Int
Publication of NO940322D0 publication Critical patent/NO940322D0/no
Publication of NO940322L publication Critical patent/NO940322L/no
Publication of NO300842B1 publication Critical patent/NO300842B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
    • C12P17/167—Heterorings having sulfur atoms as ring heteroatoms, e.g. vitamin B1, thiamine nucleus and open chain analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28—N-glycosides
    • C12P19/38—Nucleosides
    • C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1, 3 - OKSATIOLAN- NUKLEOSIDANALOGER
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen (-)-cis-4-amino-5-fluor-1-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(1H)-pyriaridin-2-on samt deres anvendelse i medisin. Videre angår oppfinnelsen en blanding av (-)-cis-4-amino-5-fluor-1- (2-hydroksymetyl-l,4-oksatiolan-5-yl) - (1H) -pyrimidin-2-on farmasøytiske formuleringer derav samt bruk av derav ved fremstilling av et medikament til behandling av virale infeksjoner.
Den eneste forbindelse som for tiden er godkjent for behandling av tilstander forårsaket av HIV er 3'-azido-3'-deoksytymidin (AZT, zidovudin, BW 509U). Imidlertid har denne forbindelse signifikante uheldige bieffekter og kan således enten ikke bli anvendt eller når den anvendes kan den måtte blir tatt fra et stort antall pasienter. Følge-lig er det et stadig behov for å fremskaffe forbindelser som er effektive mot HIV, men med en samtidig bedre terapeutisk indeks.
Forbindelsen av formel (I)
er en racemisk blanding av de to enantiomerer av formel (I-1) og (1-2) : er en racemisk blanding av de to enantiomerer av formel (I-1) og (1-2) -.
Det har nå overraskende blitt funnet at (-)-enantiomeren av forbindelsen av formel (I) er mye mer aktiv enn ( + ) - enantiomeren, selv om begge enantiomerer viser uventet lave cytotoksisiter. Det er således fremskaffet i et første akspekt av oppfinnelsen den (-) (eller laevorotatoriske) enantiomer av forbindelsn av formel (I) samt farmasøytisk akseptable derivater derav. (-) -enantiomeren har det kjemiske navn (-) -4-amino-5-fluor-1- (2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on (heretter forbindelse (A) ) . Denne enantiomer har den absolutte stereokjemi vist i formel (I-l).
Foretrukket blir forbindelse (A) fremstilt i hovedsak fri for den tilsvarende ( + )-enantiomer, dvs. ikke mer enn 5 vekt% av (+)-enantiomeren, mer foretrukket ikke mer enn 2% og mest foretrukket mindre enn omkring 1 vekt%, er til stede.
Med "et farmasøytisk akseptabelt derivat" er det ment ethvert farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av slik ester, av forbindelse (A) eller enhver annen forbindelse, som ved tilførsel til mottaker er istand til å gi (direkte eller indirekte) forbindelse (A) eller en antivi-
ralt aktiv metabolitt eller et residuum derav.
Det vil bli forstått av en fagmann at forbindelse (A) kan modifiseres for å gi farmasøytisk akseptable derivater derav ved funksjonelle grupper både i baseenheten og ved hydroksymetylgruppen av oksatiolanringen. Modifisering ved alle slike funksjonelle grupper er innbefattet i omfanget av oppfinnelsen. Imidlertid er farmasøytisk akseptable derivater erholdt ved modifisering av 2-hydroksymetylgruppen av oksatiolanringen av spesiell interesse.
Foretrukne estere av forbindelse (A) innbefatter forbindelsene hvor hydrogenet av 2-hydroksymetylgruppen erstattes
med en acylfunksjon
hvor ikke-karbonylenhenten R av
esteren er valgt fra hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, t-butyl, n-butyl), alkoksyalkyl (f.eks. metoksymetyl), aralkyl (f.eks. benzyl), aryloksyalkyl (f.eks. fenoksymetyl), aryl (f.eks. fenyl eventuelt substituert med halogen, alkyl eller alkoksy), sulfonatestere såsom alkyl- eller aralkylsul-fonyl (f.eks. metansulfonyl), aminosyreestere (f.eks. L-valyl eller L-isoleucyl) og mono-, di- eller trifosfat-estere.
Med hensyn til de ovenfor beskrevne estere inneholder enhver alkylenhet som er tilstede fortrinnsvis 1 til 16 karbonatomer, spesielt 1 til 4 karbonatomer, med mindre annet er angitt. Enhver arylenhet som er tilstede i slike estere omfatter fordelaktig en fenylgruppe.
Spesielt kan esterene være en C^g-alkylester, en usubsti-tuert benzylester eller en benzylester substituert med minst en halogen- (brom, klor, fluor eller jod) , C-^g-alkyl-, C-L.g-alkoksy- , nitro- eller trif luormetylgrupper. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelse (A) innbefatter dem som er avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på passende syrer innbefatter saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpeter-syre, perklorsyre, fumarsyre, eplesyre, fosforsyre, glykol-syre, melkesyre, salicylsyre, ravsyre, toluen-p-sulfonsyre, vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, metansulfonsyre, maursyre, benzosyre, malonsyre, naftalen-2-sulfonsyre og benzensul-fonsyre. Andre syrer, såsom oksalsyre, kan være anvendelige som intermediater for å erholde forbindelsene ifølge oppfinnelsen samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable .
Salter avledet fra passende baser innbefatter alkalimetall-salter (f.eks. natriumsalter) , jordalkalimetallsalter (f .eks. magnesiumsalter) , ammonium- og NR4+ (hvor R er C^-alkyl)-salter.
Referanser nedenfor til en forbindelse i henhold til oppfinnelsen innbefatter både forbindelsen (A) og dens farma-søytisk akseptable derivater.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har enten i seg selv antiviral aktivitet og/eller er metaboliserbare til slike forbindelser. Spesielt er disse forbindelser effektive for å hemme replikasjonen av retrovirus, innbefattende humane retrovirus såsom humane immunsviktvirus (HIV), som forår-saker AIDS.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige ved behandling av dyr, innbefattende mennesket, som er infisert med hepatitt B-virus (HBV).
Det er således gitt som et ytterligere aspekt av oppfinnelsen at forbindelse (A) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav kan brukes som et aktivt terapeutisk middel, spesielt som et antiviralt middel, f. eks. ved behanding av retrovirale infeksjoner eller HBV-infeksjoner.
Det er også gitt i et ytterligere eller alternativt aspekt av oppfinnelsen at forbindelse (A) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav kan anvendes for fremstilling av et medikament for behandling av en viral infeksjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige ved behandling av AIDS-relaterte tilstander, såsom AIDS-rela-tert kompleks (ARC), progressiv generell lymfeadenopati (PGL) , AIDS-relaterte nevrologiske tilstander (såsom demen-tia eller tropisk paraparesis), anti-HIV-antistoffpositive og HIV-positive tilstander, Kaposis sarcom, trombocytopenia purpurea og tilknyttede opportunistiske infeksjoner, f.eks. pneumocystis carinii.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige når det gjelder å forhindre progresjon til klinisk sykdom hos individer som er anti-HIV-antistoff- eller HIV-antigen-positive samt i profylakse etter eksponering til HIV.
Forbindelse (A) eller farmasøytisk akseptable derivater derav kan også brukes for å forhindre viral forurensning av fysiologiske væsker, såsom blod eller sæd in vitro.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige ved behandling av dyr innbefattende mennesker infisert med hepatitt B-virus.
Det vil bli forstått av fagmannen at referanse heri til behandling strekker seg til profylakse såvel som behandling av etablerte infeksjoner eller symptomer.
Det vil videre bli forstått at mengden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som er nødvendig for bruk ved behandling, vil variere ikke bare med den spesielle utvalgte forbindelse, men også med tilføringsmåte, naturen av tilstanden som blir behandlet og alderen og tilstanden hos pasienten, og vil til syvende og sist bli vurdert av den behandlende lege eller veterinær. Generelt vil imidlertid en passende dose være i området fra omkring 0,1 til omkring 750 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis i området 0,5 til 60 mg/kg/dag, mest foretrukket i området 1 til 20 mg/kg/dag.
Den ønskede dose kan passende gis som en enkelt dose eller som delte doser tilført med passende intervaller, f.eks. som to, tre, fire eller flere subdoser pr. dag.
Forbindelsen blir passende tilført i enhetsdoseform, f.eks. inneholdende 10 til 1500 mg, passende 20 til 1000 mg, mest passende 50 til 700 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform.
Ideelt bør den aktive bestanddel bli tilført for å oppnå topp plasmakonsentrasjoner av den aktive forbindelse på fra omkring 1 til omkring 75 /xM, fortrinnsvis omkring 2 til 50 iiM, mest foretrukket omkring 3 til omkring 3 0 /xM. Dette kan oppnås f.eks. ved intravenøs injeksjon av en 0,1 til 5% oppløsning av den aktive bestanddel, eventuelt i fysiolo-gisk saltvann eller oralt tilført som en bolus inneholdende omkring 1 til omkring 100 mg av den aktive bestanddel. Ønskede blodnivåer kan opprettholdes ved en kontinuerlig infusjon for å gi omkring 0,01 til omkring 5,0 mg/kg/t eller ved intermitterende infusjoner inneholdende omkring 0,4 til omkring 15 mg/kg av den aktive bestanddel.
Selv om det er mulig at en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan tilføres som råkjemikalium for bruk i terapi, er det foretrukket å presentere den aktive bestanddel som en farmasøytisk formulering.
Oppfinnelsen fremskaffer således videre en farmasøytisk formulering omfattende forbindelse (A) eller et farmasøy-tisk akseptabelt derivat derav sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable bæremidler for dette, og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bæreren(ene) må være "akseptabel" i den forstand at den er kompatibel med de andre bestanddeler av formuleringen og ikke skadelig for mottageren av denne.
Farmasøytiske formuleringer innbefatter dem som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (innbefattende bukal og sublingual), vaginal eller parenteral (innbefattende intramuskulær, subkutan og intravenøs) tilførsel eller i en form som er egnet for tilførsel ved inhalering eller insufflering. Formuleringene kan, hvor det er passende, fordelaktig gis i diskrete enhetsdoser og kan være fremstilt ved hvilken som helst av metodene som er velkjent i farmasifaget. Alle metoder inkluderer trinnet å bringe den aktive forbindelse i assosiasjon med flytende bærematerialer eller finfordelte faste bærematerialer eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet til den ønskede formulering.
Farmasøytiske formuleringer som er egnet for oral tilfør-sel, kan passende presenteres som enkeltstående enheter, såsom kapsler, poser eller tabletter, hver inneholdende en på forhånd bestemt mengde av den aktive bestanddel, som et pulver eller granuler, som en oppløsning, en suspensjon eller som en emulsjon. Den aktive bestanddel kan også bli presentert som en bolus, latverge eller pasta. Tabletter og kapsler for oral tilførsel kan inneholde konvensjonelle eksipienter, såsom bindingsmidler, fyllmidler, smøremidler, desintegrerende midler eller fuktemidler. Tablettene kan være belagt i henhold til metoder som er velkjent i faget. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløsnin-ger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan bli presentert som et tørrprodukt for konstituering med vann eller annet passende bæremateriale før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, såsom suspenderende midler, emulgeringsmidler, ikke-vandige bæremidler (som kan inkludere spiselige oljer), eller kon-serveringsmidler .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for parenteral tilførsel (f.eks. ved injeksjon, f.eks. bolus-injeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan bli presentert i enhetsdoseform i ampuller, på forhånd fylte sprøy-ter, infusjonsinnretninger med lite volum eller i multi-dose-beholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Blandin-gene kan ta slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bæremidler og kan inneholde formulatoriske midler, såsom suspenderende, stabiliserende og/eller dispergerende midler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, erholdt ved aseptisk isolering eller sterilt fast materiale eller ved frysetørking fra oppløsning, for konstitusjon med et egnet bæremateriale, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
For topisk tilførsel til epidermis kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres som oljer, kremer eller lotioner, eller som en transdermal pute. Oljer og kremer kan, f.eks. formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannende midler. Lotioner kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base, og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderende midler, fortykningsmidler eller fargende midler.
Formuleringer egnet for topisk tilførsel i munnen inkluderer pastiller omfattende aktiv bestanddel i en smakstilsatt base, vanligvis sukrose og akazia eller tragakant, pastiller omfattede den aktive betanddel i en inert base, såsom gelatin og glycerin eller sukrose og akazia, og munnvann omfattende den aktive bestanddel i et passende flytende bæremiddel.
Farmasøytiske formuleringer egnet for rektal tilførsel hvor bæremidlet er et fast materiale blir mest foretrukket presentert som enhetsdose-suppositorier. Passende bæremidler innbefatter kakaosmør og andre materialer som vanligvis blir brukt i faget, og suppositoriene kan passende dannes ved blanding av den aktive forbindelse med de(t) mykgjorte eller smeltede bæremiddel(er) , fulgt av avkjøling og ut-forming i former.
Formuleringer egnet for vaginal tilførsel kan bli gitt som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spray inneholdende i tillegg til den aktive bestanddel slike bæremidler som er kjent for å være passende i faget.
For intranasal tilførsel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli brukt som en flytende spray eller et disperger-bart pulver eller i form av dråper.
Dråper kan formuleres med en vandig eller ikke-vandig base, også omfattende ett eller flere dispergeringsmidler, opp-løsende midler eller suspenderende midler. Flytende sprayer blir passende gitt fra pakninger under trykk.
For tilførsel ved inhalering blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen passende gitt fra en insufflator, tåkesprayinn-retning eller en pakning under trykk, eller annen passende innretning for å avlevere en aerosolspray. Pakninger under trykk kan omfatte et egnet drivmiddel, såsom diklordifluor-metan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondi-oksyd eller annen passende gass. Når det gjelder en aero-sol under trykk, kan doseringsenheten bestemmes ved å anbringe en ventil til å avlevere en valgt mengde.
Alternativt kan blandingen inneholdende forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, for administrering ved inhalering eller insuf f lering, ha form av en tørr pulverblanding, f.eks. en pulverblanding av forbindelsen samt en egnet pulverbase, såsom laktose eller stivelse. Pulverblandingen kan presenteres i en enhetsdoseform i f.eks. kapsler eller pakker, eller f.eks. gelatin- eller uttrykningspakker, hvorfra pulveret kan tilføres ved hjelp av en inhalator eller insufflator.
Hvis ønsket, kan man anvende de ovenfor beskrevne formuleringer tilpasset for å gi vedvarende frigjøring av den aktive bestanddel.
De farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kan også inneholde andre aktive bestanddeler, såsom antimikrobielle midler eller konserveringsstoffer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også brukes i kombinasjon med andre terapeutiske midler, f.eks. andre antiin-fektive midler. Spesielt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes sammen med kjente antivirale midler.
Kombinasjonene referert til ovenfor kan passende presenteres for bruk i form av en farmasøytisk formulering.
Passende terapeutiske midler for bruk i slike kombinasjoner innbefatter acykliske nukleosider såsom acyklovir eller ganciklovir, interferoner såsom alfa-, beta- eller gamma-interferon, renal ekskresjons-inhibitorer, såsom probene-cid, nukleosid transport inhibitorer såsom dipyridamol, 2' ,3' -dideoksynukleosider såsomAZT, 2' , 3 '-dideoksycytidin, 2',3'-dideoksyadenosin, 2',3'-dideoksyinosin, 2',3'-dide-oksythymidin, 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrothymidin, og 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrocytidin, immunomodulatorer såsom interleukin-2 (IL-2) og granulocytt makrofagkoloni-stimulerende faktor (GM-CSF), erytropoietin, ampligen, thymomodulin, thymopentin, foscarnet, ribavirin og inhibitorer for HIV-binding til CD4-reseptorer, f.eks. oppløselig CD4, CD4-fragmenter, CD4-hybrid-molekyler, glykosylerings-inhibitorer såsom 2-deoksy-D-glukose, castanospermin og 1-deoksynoj irimycin.
De enkelte komponenter av slike kombinasjoner kan bli til-ført enten sekvensielt eller samtidig i separate eller kombinerte farmasøytiske formuleringer.
Når forbindelsen (A) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav blir brukt i kombinasjon med et andre terapeutisk middel som er aktivt mot samme virus, kan dosen av hver forbindelse være den samme eller forskjellig fra dosen når forbindelsen blir brukt alene. Passende doser vil lett bli funnet av fagmannen.
Forbindelsen (A) og dens farmasøytisk akseptable derivater kan bli fremstilt ved enhver metode kjent i faget for fremstilling av forbindelser av analog struktur, f.eks. som beskrevet i Europeisk Patentpublikasjon 0382526 A2.
Det vil bli forstått av fagmannen at for visse av metodene beskrevet heri nedenfor kan den ønskede stereokjemi av forbindelse (A) erholdes enten ved å starte ut med et optisk rent utgangsmateriale eller ved å adskille den racemiske blanding ved ethvert passende trinn i syntesen. Det gjelder for alle fremgangsmåter at det optisk rene ønskede produkt kan erholdes ved adskillelse av sluttproduktet av hver reaksjon.
I en slik fremgangsmåte blir et 1,3-oksatiolan av formel
(VIII)
hvor den anomere gruppe L er en erstattbar gruppe, omsatt
med en passende base. Egnede grupper L innbefatter -OR hvor R er en alkylgruppe, f .eks. en C-^-alkylgruppe såsom metyl eller R er en acylgruppe, f.eks. en C^-alkylgruppe såsom acetyl eller halogen, f.eks. jod, brom eller klor.
Forbindelsen av formel (VIII) blir passende omsatt med 5-fluorcytosin eller en passende pyrimidinbase precursor derav (på forhånd silylert med et silyleringsmiddel, såsom heksametyldisilazan) i et kompatibelt oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, ved å bruke en Lewis syre såsom titantetraklorid, trimetylsilyltriflat, trimetylsilyljod (TMSI) eller tinn (IV)-forbindelse såsom SnCl4.
1,3-oksatiolanene av formel (VIII) kan fremstilles f.eks. ved omsetning av et aldehyd av formel (VII) med et merkap-tooacetal av formel (VI) i et kompatibelt organisk oppløs-ningsmiddel såsom toluen, i nærvær av en syrekatalysator, f.eks. en Lewis-syre såsom zinkklorid.
Merkaptoacetalene av formel (VI) kan bli fremstilt ved metoder kjent i faget, f.eks. G. Hesse og I. Jorder, Chem. Ber., 85, s. 924-932 (1952).
Aldehydene av formel (VII) kan bli fremstilt ved metoder kjent i faget, f.eks. E. G. Halloquist og H. Hibbert , Can. J. Research, 8, s. 129-136 (1933). Passende kan grovalde-hydet (VII) bli renset ved omdannelse til det krystallinske bisulfitt-addisjonsaddukt og påfølgende rekonversjon til det fri aldehyd.
I en andre prosess blir forbindelsen (A) erholdt ved base-interkonversjon av en forbindelse av formel (IX) hvor B er en base som er konvertibel til 5-fluor-cytosin. Slik interkonversjon kan utføres enten ved enkel kjemisk transformasjon (f.eks. konversjonen av uracilbase til cytosin) eller ved en enzymatisk konversjon under anvendelse av en deoksyribosyl-transferase. Slike metoder og betingelser for base-interkonversjon er velkjent i faget nukleosidkjemi.
I en tredje prosess kan en forbindelse av formel (XI)
bli omdannet til forbindelsen (A) ved konversjon av den anomeriske NH2-gruppe til 5-fluorcytocinbasen ved metoder velkjent i nukleosidkjemifaget.
Mange av reaksjonene beskrevet ovenfor har i utstrakt grad blitt beskrevet i sammenheng med nukleosidsyntese, f.eks. i Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medical Applications, R.T. Walker et al., red., Plenum Press, New York (1979) på sidene 165-192 og T. Ueda, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, bind I, L.B. Townsend red., Plenum Press, New York (1988) på sidene 165-192, hvilken beskrivelse er innlemmet heri pr. referanse.
Det vil bli forstått at de ovennevnte reaksjoner kan kreve bruk av eller passende kan bli anvendt på utgangsmaterialer som har beskyttede funksjonelle grupper, og deblokkering kan således være nødvendig som et mellomliggende eller endelig trinn for å gi den ønskede forbindelse. Beskyttelse og deblokkering av funksjonelle grupper kan utføres ved å bruke konvensjonelle metoder. Således kan f.eks. aminogrup-per bli beskyttet med en gruppe valgt fra aralkyl (f.eks. benzyl), acyl, aryl (f.eks. 2,4-dinitrofenyl) eller silyl; hvor påfølgende fjerning av den beskyttene gruppe blir utført når det ønskes med hydrolyse, eller hydrogenolyse der hvor det er passende, ved å bruke standard betingelser. Hydroksylgrupper kan beskyttes ved å bruke enhver konven-sjonell hydroksylbeskyttende gruppe, f.eks. som beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, red., Plenum Press, New York (1973) eller T.W. Greene, Protected Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981) . Eksempler på passende hydroksylbeskyttende grupper innbefatter grupper valgt fra alkyl (f.eks. metyl, t-butyl eller metoksymetyl), aralkyl (f.eks. benzyl, di-fenylmetyl eller trifenylmetyl) , heterocykliske grupper såsom tetrahydropyranyl, acyl (f.eks. acetyl eller benzoyl) og silylgrupper såsom trialkylsilyl (f .eks. t-butyldimetylsilyl). De hydroksylbeskyttende grupper kan fjernes ved konvensjonelle teknikker. Således kan f.eks. alkylsilyl, acyl og heterocykliske grupper fjernes ved solvolyse, f.eks. ved hydrolyse under sure eller basiske betingelser. Aralkylgrupper såsom trifenylmetyl kan på lignende måte bli fjernet ved solvolyse, f.eks. ved hydrolyse under sure betingelser. Aralkylgrupper som benzyl kan bli spaltet f.eks. ved behandling med BF3/eterat og eddiksyreanhydrid, fulgt av fjerning av acetatgrupper således dannet, ved et passende trinn i syntesen. Silylgrupper kan også på passende måte fjernes ved å bruke en kilde for fluoridioner som tetra-n-butylammoniumfluorid.
I de ovennevnte prosesser blir forbindelse (A) generelt erholdt som en blanding av cis- og trans-isomerene, hvorav cis-isomeren er forbindelsen av interesse.
Disse isomerer kan bli adskilt ved fysiske metoder, f.eks. kromatografi på kiselgel eller ved fraksjonell krystalli-sering, enten direkte eller på et egnet derivat derav, f.eks. acetater (fremstilt f.eks. med eddiksyreanhydrid) fulgt, etter adskillelse, av konversjon tilbake til utgangsproduktet (f.eks. ved deacetylering med metanolisk ammoniakk).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen ifølge
•oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet i US patent nr. 4.3 83.114. Når det for eksempel er ønsket å fremstille et syreaddisjonssalt av forbindelse (A), kan produktet fra
enhver av de ovennevnte fremgangsmåter bli konvertert til et salt ved behandling av den resulterende fri base med en passende syre ved å bruke vanlige metoder. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles ved å omsette den fri base med en passende syre, eventuelt ved nærvær av et passende oppløsningsmiddel såsom en ester (f.eks. etylacetat) eller en alkohol (f.eks. metanol, etanol eller isopropanol). Uorganiske basesalter fremstilles ved å omsette utgangsforbindelsen med en passende base, såsom en alkohol (f.eks. metanol). Farmasøytisk akseptable salter kan også fremstilles fra andre salter, innbefattende andre farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen (A) ved å bruke konvensjonelle metoder.
Forbindelse (A) kan konverteres til et farmasøytisk akseptabelt fosfat eller annen ester ved omsetning med et fosforylerende middel, såsom P0C13, eller et passende esterifiserende middel, såsom et syrehalid eller anhydrid etter behov. En ester eller et salt av forbindelse (A) kan omdannes til utgangsforbindelsen, f.eks. ved hydrolyse.
Oppdeling av det endelige produkt eller et intermediat eller utgangsmaterialet for dette kan bli utført ved enhver egnet metode kjent i faget. Se f.eks. E.L. Eliel, Stereo-chemistrv of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962) og S.H. Wilen, Tables of Resolving Agents.
Således kan f.eks. forbindelsen (A) erholdes ved kiral HPLC ved å bruke en passende stasjonær fase, f .eks. acetylert ( 3-cyklodekstrin eller cellulosetriacetat, og et egnet oppløs-ningsmiddel, f. eks. en alkohol såsom etanol eller en vandig oppløsning, f.eks. trietylammoniumacetat. Alternativt kan forbindelsene bli oppdelt ved enzymatisk mediert enantioselektiv katabolisme med et passende enzym, såsom cytidindeaminase eller selektiv enzymatisk nedbrytning av et passende derivat av en 5'-nukleotidase. Når adskillelsen blir utført enzymatisk, kan enzymet anvendes enten i opp-løsning eller mer passende immobilisert form. Enzymer kan bli immobilisert ved enhver metode kjent i faget, f.eks. ved adsorpsjon på et resin såsom "Eupergit C".
Oppfinnelsen vil bli ytterligere beskrevet ved hjelp av de følgende eksempler, som ikke er tenkt å begrense oppfinnelsen på noen måte. Alle temperaturer er i °C.
Mellomprodukt 1
( + )- Cis- 2- hvdroksvmetyl- 5-( 5'- fluorcytosin- 1'- yl)- 1. 3 - oksatiolan
(i) 2- Benzoyloksymetyl- 5- acetoksy- l, 3- oksatiolan
Benzoyloksyacetataldehyd (216,33 g, 1,32 mol) ble oppløst i pyridin (373 ml, 4,61 mol) og 1,4-ditian-2,5-diol (100,31 g, 0,66 mol) ble tilsatt til oppløsningen. Den heterogene blanding ble omrørt ved 60-65°C under nitrogenatmosfære i 1 time. Ved slutten av reaksjonen ble en fullstendig opp-løsning erholdt. Diklormetan (650 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den ble avkjølt til 0°C med salt isbad. Acetylklorid (281 ml, 3,95 mol) ble tilsatt dråpevis til oppløsningen ved 0-5°C over 1,5-2 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 min, deretter ble den helt forsiktig opp i en kald (0°C) oppløsning av mettet natriumbikarbonat. Det organiske lag ble adskilt. Vannlaget ble ekstrahert med diklormetan (3 x 2 00 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med mettet natriumbikarbonatopp-løsning (3 x 200 ml) og saltlake (200 ml) . Oppløsningen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Sporene av pyridin ble fjernet ved azeotropisk destillering med benzen. 320,79 g grovprodukt ble erhold, som ble renset med Kugelrohr-destillasjon eller filtrering gjennom en kort kiselgelkolonne. [Oppløsningsmiddelsystem: heksan/etylacetat (3/1)].
(ii) Cis- og trans- 2- benzoyloksymetyl- 5-( N/- acetyl- 57-fluor- cvtosin- 1'- yl)- 1, 3- oksatiolan
5-Fluorcytosin (4,3 g, 33,3 mmol), heksametyldisilazan (25 ml) og ammoniumsulfat (120 mg) ble kokt under tilbakeløp inntil cytosinet var oppløst (3 timer) og deretter ytterligere kokt under tilbakeløp i 2 timer. Heksametyldisila-zanet ble inndampet in vacuo og toluen (100 ml) ble tilsatt til residuet for å inndampe oppløsningsmidlene. Den resulterende oppløsning bis (trimetylsilyl)- fluorcytosin i diklormetan (40 ml) ble tilsatt under argon til en oppløs-ning av 2-benzoyloksymetyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolan (8,537 g, 30,3 mmol) i tørr diklormetan (100 ml) og molekylsikter (4A, 2g) på forhånd preparert under argon og avkjølt til 0°C i 2 0 minutter.
[(Trifluormetan-sufonyl)oksy]trimetylsilan (6 ml, 31 mmol) ble tilsatt til denne blanding ved 0°C, og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Filtra-tet ble ristet to ganger med 3 00 ml saltlake og 1 gang med destillert vann. Det organiske lag ble tørket over magne-siumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Dette gir et grovt 5-fluor-cytosinderivat (10,1 g) . Rf = 0,57 (EtOAc:MeOH 9:1) .
Dette residuum ble acetylert i det neste trinn uten ytterligere rensing. Grovmaterialet ble oppløst i tørr diklormetan (120 ml) i en 500 ml rundbunnet kolbe under argon. Trietylamin (12,7 ml, 91,1 mmol) og dimetylaminopyridin (111 mg, 0,9 mmol) ble tilsatt til oppløsningen. Kolben ble så satt ned i et isbad i 1 time under argon. Eddiksyreanhydrid (4,3 ml, 45 mmol), destillert over natriumacetat, ble sprøytet inn i den avkjølte kolbe. Blandingen ble om-rørt over natten og deretter forsiktig dekantert inn i en Erlenmeierkolbe inneholdende mettet natriumbikarbonatopp-løsning. Produktet ble så vasket med destillert vann, fulgt av saltlakeoppløsning. Metylenkloriddelene ble tørket og inndampet under høyt vakuum til tørrhet, noe som gir en acetylert -blanding som et fargeløst skum som veier 9,6 g etter tørking. Flashkromatografi av dette materiale under anvendelse av etylacetat:metanol (9:1) ga 3,1 g, 7,8 mmol (46%) rene trans- og 3,5 g, 8,9 mmol (30%) rene cis-tittelforbindelser.
trans-isomer: Rf = 0,65 i etylacetat:metanol 9:1
UV: (MeOH) Lambda max: 3 09 nm
<1>H-NMR 5 (ppm i CDC13)
8,77 (b, 1H; C4'-NH-Ac
8,06 (m, 2H; aromatisk)
7,70 (d, 1H; C6'-H, JCF = 6,3 Hz)
7,62 (m, 1H; aromatisk)
7,4 9 (m, 2H; aromatisk)
6,51 (dd, 1H; C5-H)
5,91 (dd, 1H; C2-H)
4,4 8 (dd, 2H; C2 - CH2OCOC6H5)
3,66 (dd, 1H; C4-H)
3,34 (dd, 1H; C4-H)
2,56 (s, 3H; NH-COCH3)
cis-isomer: Rf = 0,58 i etylacetat:metanol 9:1
UV: (MeOH) Lambda max: 3 09 nm
^-NMR 5 (ppm i CDC13)
8,72 (b, 1H; C4'-NH-Ac
8,06 (m, 2H; aromatisk)
7,87 (d, 1H; C6'-H, JCF = 6,2 Hz)
7,60 (m, 1H; aromatisk)
7,49 (m, 2H; aromatisk)
6,32 (dd, 1H; C5-H)
5,47 (dd, 1H; C2-H)
4,73 (dd, 2H; C2- CH2OCOC6H5)
3,62 (dd, 1H; C4-H)
3,19 (dd, 1H; C4-H)
2,55 (s, 3H; NH-COCH3)
(iii) ( ± .) - Cis- hydroksymetyl- 5- ( 5' - f luorcvtosin- 1' - yl) - 1, 3- oksatiolan
1,2 g (3,05 mmol) cis-2-benzoyloksymetyl-5-(N4'-acetyl-5' - fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan ble omrørt i 30 ml metanolisk ammoniakk ved 0°C i 1 time og deretter over natten ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble triturert to ganger (2 x 3 0 ml) med vannfri eter. Det faste residuum ble rekrystalli-sert i absolutt etanol for å gi 655 mg (2,64 mmol, 87%) ren cis tittelforbindelse. smp. 204-206°C; Rf = 0,21 i etylacetat :metanol (9:1). Den ønskede forbindelse ble identifi-sert med 1H, <13>C-NMR og UV Lambda max (H20) 280,9 nm.
cis-isomer:
^■H-NMR 6 (ppm i DMS0-d6)
8,22 (d, 1H; C6'-.H, JCF<=> 7,26 Hz)
7,84 (d, 2H; C4'-NH2)
6,16 (t, 1H; C5-H)
5,43 (t, 1H; C2-CH2-OH)
5,19 (t, 1H; C2-H)
3,77 (m, 2H; C2-CH2OH)
3,35 (dd, 1H; C4-H
<13>C-NMR (DMSO-ds)
Eksempel 1
(-)- 4- Amino- 5- fluor- 1-( 2- hvdroksvmetvl- l, 3- oksatiolan- 5 - vi)-( 1H)- pyrimidin- 2- on
(i) ( ± ) Cis- 2- hvdroksvmetvl- 5-%/- fluorcvtosin- 1'- yl- 1, 3-oksatiolan- monofosfat
Til en omrørt blanding av Mellomprodukt 1 (500 mg, 2,024 mmol) i tørr trimetylfosfat (10 ml) avkjølt til 0°C ble fosfor-oksyklorid (1,22 ml, 13,1 mmol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time og så stoppet med isvann. Den kalde blandings pH ble justert til 3 ved tilsetning av vandig IN natriumhydroksyd, så ble den satt på en trekull-kolonne (5 g, DARCO) , som ble eluert med vann, etterfulgt av etanol og vandig ammoniakk i et 10:10:1 -forhold. Fraksjoner inneholdende grovt mono-fosfat ble slått sammen og inndampet og ble deretter satt på en kolonne inneholdende 15 g DEAE sephadex A25 (HC03-form). Eluering ble foretatt med en gradient av vann (3 0 0 ml), 0,lM-NH4HCO3 (300 ml) og 0, 2M NH4HC03 (100 ml). Inndamping av passende fraksjoner etter fortynning med vann (30 ml) gav (+) cis-2-hydroksymetyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan-monofosfat som et hvitt faststoff Rf = 0,5 (n.PrOH:NH4OH 6:4) utbytte = 612 mg, 1,77 mmol, 87%. <1>H/ C'6-H, JH-F = 6,47 Hz), 6,33 (dd, 1H, C5-H) , 5,47 (t, 1H, C2-H) , 4,84 (m, 2H, C2-CH20H) , 3,63 (dd, 1H, C4H) , 3,30 (dd, 1H, C4H) . HPLC>99%.
(ii) (+)- Cis- 2- hydroksvmetyl- 5-( 5'- fluorcytosin- 1'- yl)-1, 3- oksatiolan
Til en oppløsning av ( + ) cis-2-hydroksymetyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan-monofosfat (100 mg, 0,29 mmol) i 3 ml glycinbufferoppløsning [glycin (52,6 mg) og magnesi-umklorid (19 mg) i vann (10 ml)], ble det tilsatt i en porsjon 5'-nukleotidase [Sigma, 3,5 mg ved 2 9 enheter/mg]. Den resulterende blanding ble inkubert ved 3 7°C med rist-ing. Reaksjonen ble overvåket med HPLC [chiral kolonne a-syre glykoprotein (AGP) under anvendelse av 0,2M natrium-fosfat som elueringsmiddel ved pH 7 med en strømningshas-tighet på 0,15 ml/min] ved forskjellige intervaller. Kun (+)-enantiomeren ble observert etter 2,5 timer. Mer enzym (2 mg) ble tilsatt og inkubering ble fortsatt i ytterligere 3 timer. HPLC-analyse viste klart selektiv og fullstendig hydrolyse av (+)-enantiomeren. Den resulterende blanding ble satt på en kolonne av DEAE sephadex A25 (HC03-form) . Eluering ble foretatt med vann (155 ml) fulgt av 0,1 og 0,2M NH4HC03 (100 ml hver gang). Passende fraksjoner inneholdende det første eluerte nukleosid ble slått sammmen og konsentrert. Det gjenværende faste stoff ble renset på en kort kiselgelkolonne ved å bruke etylacetat/metanol (4,5:0,5) som elueringsmiddel og ble deretter adskilt med HPLC (under anvendelse av de ovennevnte betingelser). Dette ga ren (+)-cis-2-hydroksymetyl-5-(5'-fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan (23 mg, 0,093 mmol), 32%) som et hvitt fast stoff. (a) 216+123°C [c, 1,00, MeOH], smp. 185°C NMR 6 (ppm i DMSO) . 8,26 (d, 1H, C'6-H, JH.F = 5,22 Hz), 7,87 (s, 1H, NH2, D20 utvekselbar) , 7,63 (s, 1H, NH2, D20 utvekselbar) ,
6,20 (dd, 1H, C5.H) , 5,48 (t, 1H, C2H) , 5,24 (t, 1H, CH2-OH, D20 utveksling) , 3,84 (m, 2H, C2-CH20H) , 3,50 (dd, 1H, C4H) , 3, 37 (dd, 1H, C4H) .
(iii) (-)- Cis- 2- hvdroksymetyl- 5-( 5'- fluorcytosin- 17- yl)-1, 3- oksatiolan
Passende fraksjoner fra sephadex-kolonnen inneholdende det andre eluerte nukleosid beskrevet i trinn (ii) ble kombi-nert og inndampet under redusert trykk. Residuet ble opp-løst i 2 ml vann og behandlet med alkalisk fosfatase (Sigma, 1 ml ved 60 enheter/ml) , fulgt av inkubering ved 37°C i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble så inndampet og residuet ble renset med kolonnekromatografi på kiselgel under anvendelse av EtOAc:MeOH (4:1) som elueringsmiddel, fulgt av HPLC (separasjon ved å bruke samme betingelser som nevnt ovenfor) . Dette ga ren (-) -cis-2-hydroksymetyl-5-5' - fluorcytosin-1'-yl)-1,3-oksatiolan (20 mg, 0,081 mmol, 28%), smp. 190°C (d) rf=0,21, EtOAc:MeOH (4:1). UV: (H20) max : 279. lnm. <X>H NMR 5 (ppm i DMSO-d6) , 8,25 (d, 1H, C'6-H) , JHF=7,26 Hz), 7,88 (b, 1H, C'4-NH2, D20 utvekselbar), 7,85 (b, 1H, C'4-NH2:D20 utvekselbar), 5,24 (t, 1H, C2-H) , 3,83 (m, 2H, C2-CH2-OH) , 3,19 (dd, 1H, C4-H) , 3,15 (dd, 1H, C4-H) .
Mellomprodukt 2 og eksempel 2 angir en alternativ prosess for fremstilling av forbindelsen av formel (A).
Mellomprodukt 2
(^ R^ S^ R) - Mentvl- 5R- ( 5 ' - f luorcvtosin- 1" - vi) - 1, 3-oksatiolan- 2S- karboksylat
Til en suspensjon av 5-fluorcytosin (155 mg, 1,2 mmol) i CH2C12 (1 ml) ved romtempertur under en argonatmosfære ble det tilsatt suksessivt 2,4,6-kollidin (0,317 ml, 2,4 mmol) og t-butyldimetylsilyl-trifluormetan-sulfonat (0,551 ml, 2,4 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 min, og en klar oppløsning ble erholdt. En oppløsning av (l'R,2'S,5'R) -mentyl-5R-acetoksy-l, 3-oksatiolan-2S-karboksylat (33 0 mg, 1 mmol) i CH2C12 (0,5 ml) ble innført, fulgt av jodtrimetylsilan (0,156 ml, 1,1 mmol). Omrøring ble fortsatt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 (2 0 ml) og vasket suksessivt med mettet vandig NaHS03, vann, saltlake, og ble deretter konsentrert. Residuet ble tatt opp i eterheksaner (1:1, 10 ml) og mettet vandig NaHC03 (2 ml) og omrørt ved romtemperatur i 15 min. Det vandige lag ble fjernet og den organiske fase ble sentrifugert for å gi et hvitt fast stoff som ble vasket med heksaner (3 x 5 ml) og deretter tørket under vakuum. Produktet (1'R,2'S,5'R)-mentyl-5R- (5"- fluorcytosin-1"-yl) -1,3-oksatiolan-2S-karboksylat (350 mg, 88%) således erholdt inneholdt omkring 6% (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5S-("-fluorcytosin-1"-yl)-1,3-oksatiolan-2S-karboksylat (NMR). Dette materiale ble re-krystallisert fra MeOH/CH2Cl2/benzen for å gi et krystal-linsk produkt:
[a]D2<6>+22° (c, 0,19, MeOH); smp. 216-218°C, <1>H NMR (CDC13)
6 0,78 (d, 3H, J=7 Hz), 0,91 (t, 6H, J=7,3 Hz), 1,00 (m, 2H) , 1,39-2,04 (m, 7H) , 3,12 (dd, 1H, J=6,6 Hz, 6,1 Hz), 3,52 (dd, 1H, J=4,7 Hz, 6,1 Hz), 4,79 (dt, 1H, J=4,4 Hz, 4,3 Hz), 5,46 (S, 1H) , 5,75 (bs, 1H, utvekselbar), 6,42 (5t, 1H, J=5,0 Hz), 8,10 (bs, 1H, utvekselbar), 8,48 (d, 1H, J=6,6 Hz); <13>C NMR (CDCl3-DMSO-d6) : 5 16,7, 21,2, 22,4, 23,7, 26,6, 31,8, 34,4, 36,6, 40,5, 47,2, 77,1, 79,1, 90,8, 126,3 (d, J=33 Hz), 137,1 (d, J=244 Hz), 154,2, 158,3 (d, J=15 Hz), 170,1. Eksempel 2 2S- Hydroksvmetyl- 5R- ( 5' - fluorcytosin- 1' - yl) - 1, 3- oksatiolan Til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,54 mmol) i THF (1 ml) ved romtemperatur under en argonatmosfære ble det langsomt tilsatt en oppløsning av (l'R,2'S,5'R)-mentyl-5R-(5"- fluorcytosin-1"-yl) -1,3-oksatiolan-2S-karboksylat (54 mg, 0,135 mmol) i THF (2 ml) . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 min, deretter stoppet med overskudd av metanol (2 ml) , fulgt av tilsetning av kiselgel (3 g). Den resulterende oppslemming ble underkas-tet kromatografi på kiselgelkolonne (EtOAc-heksan-MeOH), 1:1:1) for å gi et gummiaktig fast stoff, som ble tørket azeotropisk med toluen for å gi 20,7 mg (63%) av et hvitt fast stoff som produktet: [a]D<26>+114° (c, 0,12, MeOH);<X>H NMR (DMS0-d6) 5 3,14 (dd, 1H, J=4,3, 11,9 Hz), 3,42 (dd, 1H, J=5,3, 11,9 Hz), 3,76 (m, 2H) , 5,18 (m, 1H) , 5,42 (t, 1H, J=4, 8 Hz), 6,14 (m, 1H) , 7,59 (br m, 1H, utvekselbar), 7,83 (br m, 1H utvekselbar) , 8,20 (d, 1H, J=7,66 Hz).
Eksempel 3
Biologisk aktivitet
(i) Antiviral aktivitet
Antiviral aktivitet av forbindelsen fra eksempel 1 ble bestemt mot HIV-1 i de følgende cellelinjer.
C8166-celler, en human T-lymfoblastoid cellelinje, infisert
med HIV-1-stamme RF.
MT-4-celler, en human T-celle-leukemicellelinje, infisert med HIV-1-stamme RF.
Antiviral aktivitet i C8166-celler ble bestemt ved inhibering av syncytiumdannelse (Tochikura et al., Virology, 164, 542-546) og i MT-4-celler ved inhibering av formazankonver-sjon [Baba et al., Biochem. Bioph<y>s. Res. Commun., 142, s. 128-134 (1987); Mossman, J. Immun. Meth., 65, s. 55-57
(1983)]. Antivirale aktiviteter ble også bestemt ved å analysere mengden av HIV p24 antigen syntetisert i nærvær og fravær av enantiomerer.
Resultatene er vist i tabell 1 og tabell 2 nedenfor.
(ii) Cytotoksisitet
Cytotoksisiteten for forbindelsene fra eksempel 1 og den racemiske forbindelse (Mellomprodukt 1) ble bestemt i to CD4 cellelinjer: H9 og CEM.
Forbindelser for undersøkelse ble serielt fortynnet fra
100 jug/ml til 0,3 jug/ml (endelige konsentrasjoner) i 96 brønners mikrotiterplater. 3,6 x 10<4> celler ble inokulert i hver av platens brønner, også innbefattende medikament-frie kontroller. Etter inkubering ved 37°C i 5 dager ble det levedyktige antall celler bestemt ved å fjerne en prøve av cellesuspensjonen og telle trypanblått-ekskluderende celler i et hemocytometer. Resultatene er vist i Tabell 3.

Claims (8)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er (-)-cis-4-amino-5-fluor-1-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, i hovedsakelig ren form.
2. Blanding av (-)-cis-4-amino-5-fluor-1-(2-hydroksymetyl-1,3-oksatiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on eller et farmasøy-tisk akseptabelt derivat derav og (+)-cis-4-amino-5-fluor-1-(2-hydroksymetyl-l,3-oksatiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-on eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, karakterisert ved at(+)-enantiomeren er tilstede i en mengde som ikke overstiger 5% (w/w).
3. Blanding ifølge krav 2, karakterisert ved at(+)-enantiomeren er tilstede i en mengde som ikke overstiger 2% (w/w).
4. Blanding ifølge krav 2, karakterisert ved at(+)-enantiomeren er tilstede i en mengde som ikke overstiger 1% (w/w).
5. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller en blanding ifølge ethvert av kravene 2 til 4 sammen med et farmasøytisk akseptablet bæremateriale.
6. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller blanding ifølge ethvert av kravene 2 til 4 ved fremstilling av et medikament til behandling av viral infeksjon.
7. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller blanding ifølge ethvert av kravene 2 til 4 ved fremstilling av et medikament til behandling av HIV-infeksjon.
8. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller blanding ifølge ethvert av kravene 2 til 4 ved fremstilling av et medikament til behandling av hepatitt-B-infeksjon.
NO940322A 1991-08-01 1994-01-31 1,3-oksatiolan-nukleosidanaloger NO300842B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919116601A GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-08-01 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
PCT/CA1992/000321 WO1993003027A1 (en) 1991-08-01 1992-07-24 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO940322D0 NO940322D0 (no) 1994-01-31
NO940322L NO940322L (no) 1994-03-21
NO300842B1 true NO300842B1 (no) 1997-08-04

Family

ID=10699340

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940322A NO300842B1 (no) 1991-08-01 1994-01-31 1,3-oksatiolan-nukleosidanaloger
NO2005017C NO2005017I2 (no) 1991-08-01 2005-08-19 1,3-Oksatiolan-nukleosidanaloger
NO2008009C NO2008009I1 (no) 1991-08-01 2008-06-12 Emtricitabine i kombinasjon med tenofovir disproksil, spesielt fumaratet derav, samt efavirenz

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2005017C NO2005017I2 (no) 1991-08-01 2005-08-19 1,3-Oksatiolan-nukleosidanaloger
NO2008009C NO2008009I1 (no) 1991-08-01 2008-06-12 Emtricitabine i kombinasjon med tenofovir disproksil, spesielt fumaratet derav, samt efavirenz

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5538975A (no)
EP (2) EP1155695B1 (no)
JP (1) JP2960778B2 (no)
KR (1) KR100242454B1 (no)
CN (5) CN1034810C (no)
AP (1) AP321A (no)
AT (2) ATE448787T1 (no)
AU (1) AU659668B2 (no)
BG (1) BG61693B1 (no)
CA (2) CA2114221C (no)
CZ (1) CZ283765B6 (no)
DE (2) DE69232845T2 (no)
DK (2) DK0526253T3 (no)
EE (1) EE03002B1 (no)
EG (1) EG20193A (no)
ES (2) ES2335968T3 (no)
FI (1) FI940435A0 (no)
GB (1) GB9116601D0 (no)
GE (1) GEP20002094B (no)
HK (2) HK1008672A1 (no)
HN (1) HN1997000118A (no)
HU (2) HUT70030A (no)
IL (1) IL102616A (no)
MA (1) MA22919A1 (no)
MD (1) MD1434C2 (no)
MX (1) MX9204474A (no)
NO (3) NO300842B1 (no)
NZ (1) NZ243637A (no)
OA (1) OA09883A (no)
PH (1) PH30983A (no)
PT (2) PT526253E (no)
RS (1) RS49993B (no)
RU (1) RU2126405C1 (no)
SG (1) SG68541A1 (no)
SK (1) SK280131B6 (no)
TJ (1) TJ244R3 (no)
TN (1) TNSN92070A1 (no)
TW (2) TW366347B (no)
WO (1) WO1993003027A1 (no)
YU (1) YU49259B (no)
ZA (1) ZA925668B (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6071922A (en) 1997-03-19 2000-06-06 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus, and anti-hepatitis B virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
RU2439069C2 (ru) 1998-08-12 2012-01-10 Гайлид Сайенсиз, Инк. Способ получения 1,3-оксатиолановых нуклеозидов
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE287268T1 (de) 1998-11-02 2005-02-15 Gilead Sciences Inc Kombinationstherapie zur behandlung von hepatitis b infektionen
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
ATE339211T1 (de) 2000-03-29 2006-10-15 Univ Georgetown L-fmau zur behandlung von hepatitis-delta-virus- infizierung
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
CA2690137C (en) * 2001-03-01 2012-11-13 Gilead Sciences, Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-ftc
AU2008202336B2 (en) * 2001-03-01 2011-11-10 Abbvie Inc. Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
CN100360528C (zh) * 2005-08-31 2008-01-09 四川大学 4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1h)-嘧啶酮的制备方法
WO2007077505A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline l-menthyl (2r, 5s)-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-2h-pyrimidin-1-yl)[1, 3]oxathiolan-2-carboxylate and process for preparation thereof
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
CN102482639B (zh) 2009-04-03 2016-01-06 医学研究会 活化诱导胞苷脱氨酶(aid)突变体及使用方法
EP2377862A1 (en) 2010-03-29 2011-10-19 Esteve Química, S.A. Process for obtaining emtricitabine
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2012365627B2 (en) 2012-01-10 2017-05-25 C.C.Jensen A/S Method and system for cleaning degraded oil
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
DE2950317A1 (de) * 1979-12-14 1981-06-19 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Elektrothermographische vorrichtung
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
PT674634E (pt) * 1989-02-08 2003-09-30 Iaf Biochem Int Processos para preparar 1,3-oxatiolanos substituidos com propriedades antivirais
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
NZ241625A (en) * 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers
DE69233693T2 (de) * 1991-03-06 2008-01-24 Emory University Salze und Amide von (-) cis 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-thiacytidine geeignet für die Behandlung von Hepatitis B
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues

Also Published As

Publication number Publication date
IL102616A0 (en) 1993-01-14
CZ20394A3 (en) 1994-07-13
SK10494A3 (en) 1994-12-07
PH30983A (en) 1997-12-23
NO940322D0 (no) 1994-01-31
IL102616A (en) 1996-10-31
AU659668B2 (en) 1995-05-25
CA2682254C (en) 2012-02-21
ES2186667T3 (es) 2003-05-16
US5538975A (en) 1996-07-23
YU74992A (sh) 1995-12-04
TNSN92070A1 (fr) 1993-06-08
YU72303A (sh) 2006-05-25
DK1155695T3 (da) 2010-04-06
DK0526253T3 (da) 2003-03-17
FI940435A (fi) 1994-01-28
GB9116601D0 (en) 1991-09-18
DE69232845D1 (de) 2002-12-19
NO2008009I1 (no) 2008-06-30
MD1434B2 (en) 2000-03-31
DE69233776D1 (de) 2009-12-31
OA09883A (en) 1994-09-15
KR100242454B1 (ko) 2000-03-02
JP2960778B2 (ja) 1999-10-12
AP9200414A0 (en) 1992-07-31
CN1070191A (zh) 1993-03-24
CN1074924C (zh) 2001-11-21
PT526253E (pt) 2003-03-31
CA2114221A1 (en) 1993-02-18
BG61693B1 (bg) 1998-03-31
CZ283765B6 (cs) 1998-06-17
AU2340892A (en) 1993-03-02
CN101066970A (zh) 2007-11-07
EP1155695B1 (en) 2009-11-18
EE03002B1 (et) 1997-06-16
ES2335968T3 (es) 2010-04-07
NO940322L (no) 1994-03-21
TWI232217B (en) 2005-05-11
CA2114221C (en) 2009-12-22
CN1302612A (zh) 2001-07-11
CA2682254A1 (en) 1993-02-18
MX9204474A (es) 1993-12-01
SK280131B6 (sk) 1999-08-06
ATE448787T1 (de) 2009-12-15
GEP20002094B (en) 2000-05-10
DE69232845T2 (de) 2003-04-24
HK1008672A1 (en) 1999-05-14
CN1132073A (zh) 1996-10-02
EG20193A (en) 1997-10-30
ATE227720T1 (de) 2002-11-15
MA22919A1 (fr) 1993-04-01
CN101074228A (zh) 2007-11-21
US5618820A (en) 1997-04-08
TW366347B (en) 1999-08-11
NO2005017I1 (no) 2005-09-05
NZ243637A (en) 1995-03-28
TJ244R3 (en) 1999-11-24
PT1155695E (pt) 2010-02-02
HK1038189A1 (en) 2002-03-08
EP1155695A1 (en) 2001-11-21
RS49993B (sr) 2008-09-29
SG68541A1 (en) 1999-11-16
ZA925668B (en) 1993-04-28
HU9400285D0 (en) 1994-05-30
FI940435A0 (fi) 1994-01-28
HN1997000118A (es) 1999-11-12
MD950114A (en) 1996-06-28
MD1434C2 (ro) 2000-12-31
EP0526253A1 (en) 1993-02-03
YU49259B (sh) 2004-12-31
JPH07500317A (ja) 1995-01-12
WO1993003027A1 (en) 1993-02-18
EP0526253B1 (en) 2002-11-13
RU2126405C1 (ru) 1999-02-20
HU211333A9 (en) 1995-11-28
BG98616A (bg) 1995-03-31
CN1034810C (zh) 1997-05-07
CN100542535C (zh) 2009-09-23
AP321A (en) 1994-02-28
NO2005017I2 (no) 2007-10-01
HUT70030A (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300842B1 (no) 1,3-oksatiolan-nukleosidanaloger
EP0382526B1 (en) Substituted -1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6180639B1 (en) 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US5925643A (en) Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
WO1994004154A9 (en) ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TRUVADA-EMTRICITABENE; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/1/04/305/001/NO 20050307; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/04/305/001 20050221

Spc suppl protection certif: 2005017

Filing date: 20050819

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TRUVADA-EMTRICITABENE; NAT. REG. NO/DATE: NO , EU/1/04/305/001/NO 20050307; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/04/305/001 20050221

Spc suppl protection certif: 2005017

Filing date: 20050819

Extension date: 20170724

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ATRIPLA; NAT. REG. NO/DATE: C (2007) 6572 20071213; FIRST REG. NO/DATE: EU , C (2007) 6572 20071213

Spc suppl protection certif: 2008009

Filing date: 20080612

MK1K Patent expired