CN100360528C - 4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1h)-嘧啶酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是一种4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮顺式-(±)-体(I)及其反式-(±)-体(II)的制备新方法。该方法以苯甲酰氧基乙醛与2,5-二羟基-1,4-二噻烷为起始原料,经环合、卤代后与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶在碱性条件下偶联,再经分离、氨解等步骤获得目标物。本发明原料易得、反应条件温和、操作简便、收率高、反应环境友好。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域,是4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮顺式-(±)-体(I)和反式-(±)-体(II)的制备新方法。
背景技术
4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮顺式消旋体(I)和反式消旋体(II)是脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药物——拉米夫定(Lamivudine)的两种几何异构体,可用来制备拉米夫定及其衍生物。美国专利5047407(US 5,047,407)描述了以苯甲酰氧基乙醛和巯基乙缩醛为起始原料,经对甲苯磺酸催化环合,得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1,3-氧硫杂环戊烷;在氩气保护下,此环合物与硅烷化胞嘧啶于二氯乙烷中经三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSTf)催化,回流反应3天,得2-苯甲酰氧甲基-5-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫杂环戊烷混合物;乙酰化后经柱层析分离,得顺式和反式异构体;再经氨的甲醇溶液氨解,得I和II。美国专利5466806(US5,466,806)和Chinese Chemical Letters 2001,12(6):487~488描述了以苯甲酰氧基乙醛和2,5-二羟基-1,4-二噻烷为起始原料,对甲苯磺酸催化环合后与乙酰氯反应,经柱层析分离,得2-苯甲酰氧甲基-5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷;此中间体在在氩气保护下,经三甲基碘硅烷或无水四氯化锡催化,与硅烷化N-乙酰胞嘧啶偶合,偶合物经柱层析分离,得顺式和反式异构体;再经氨解或K2CO3水解脱保护后柱层析分离,得I和II。上述制备I和II的方法都存在诸多不足之处:制备成本高,如:巯基乙缩醛、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、三甲基碘硅烷、无水四氯化锡等原料价昂不易得;反应步骤多,总收率较低;反应条件苛刻,一些步骤需绝对无水和绝氧;反应操作及后处理繁琐,需多次柱层析纯化;制备过程中环境污染严重等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种顺式-(±)和反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮的制备新方法,该方法以苯甲酰氧基乙醛为起始原料,与2,5-二羟基-1,4-二噻烷环合,得2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷,经卤代后与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶偶合,偶合物经分离得顺式-(±)体和反式-(±)体后,脱去保护基得顺式和反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-密啶酮。
本发明提出的制备顺式和反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮方法,以价廉易得的苯甲酰氧基乙醛和2,5-二羟基-1,4-二噻烷环合为起始原料,其合成路线如下:
其中,X为Cl、Br、I;
对于上述合成路线,其具体步骤为:
a)以苯甲酰氧基乙醛与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合,得2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷(III)。
b)由步骤a)得到的化合物(III)经Vilsmeier试剂卤代,得2-苯甲酰氧甲基-5-卤代-1,3-氧硫杂环戊烷(IV)。
c)由步骤b)得到的化合物(IV)与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶(V)在碱性条件下偶联,生成顺式和反式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂环戊烷混合物(VI)。
d)由步骤c)得到的顺/反式混合物(VI)经分离,得顺式-(±)偶合物(VII)和反式-(±)偶合物(VIII)。
e)由步骤d)得到的化合物(VII)和(VIII)经氨解反应生成顺式或反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮。
本合成方法的各步骤具体描述如下:
步骤a):在酸催化下,苯甲酰氧基乙醛和2,5-二羟基-1,4-二噻烷在合适溶剂中回流进行缩合反应,反应结束后,减压蒸除溶剂,得2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷(III);其中,苯甲酰氧基乙醛和2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔配比为1∶0.5~0.6,优选摩尔配比为1∶0.5;合适的溶剂可为苯、正庚烷、甲苯,其优选溶剂为甲苯;酸性催化剂可为对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸和硫酸,优选催化剂为对甲苯磺酸,与原料的摩尔投料比为0.01~0.05/1,优选摩尔投料比为0.03/1;反应时间为6~10小时,优选反应时间为7~9小时。
步骤b):将化合物(III)、N,N-二甲基甲酰胺和卤化剂溶于合适溶剂中,于适当温度进行卤代反应,得2-苯甲酰氧甲基-5-卤代-1,3-氧硫杂环戊烷(IV),此中间体不需分离直接用于下步反应;其中,(III)和N,N-二甲基甲酰胺、卤化剂的摩尔配比为1∶1~1.5∶1~1.5,优选摩尔配比为1∶1.1∶1.1;卤化剂可为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和三溴化磷,优选亚硫酰氯;合适的溶剂可为苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯,优选溶剂为二氯甲烷;反应温度控制在0~25℃,最好是10~20℃;反应时间为2~3小时。
步骤c):N-乙酰胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和催化剂混合后,在无水溶剂中回流反应至固体完全溶解,即得硅烷化N-乙酰胞嘧啶(V)溶液。其中,N-乙酰胞嘧啶与化合物(IV)的摩尔配比为1∶1;硅烷化反应中合适的催化剂可为硫酸铵、甲磺酸和对甲苯磺酸,最好是硫酸铵;反应原料的摩尔配比为1∶1.1∶0.02;合适的溶剂可为苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯,其优选溶剂为二氯甲烷。
在制得的N-乙酰胞嘧啶溶液中加入有机碱和催化量KI,在回流温度下滴加入2-苯甲酰氧甲基-5-卤代-1,3-氧硫杂环戊烷(IV)的溶液,然后回流搅拌反应4~20小时,即得顺/反式混合物(VI)。其中所用有机碱可为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶,优选有机碱为三乙胺;该有机碱用量与N-乙酰胞嘧啶的摩尔配比为1.0~1.5∶1,优选摩尔配比为1.1∶1。
步骤d):化合物(VI)在适当溶剂中重结晶或经柱层析分离,得顺式-(±)偶合物(VII)和反式-(±)偶合物(VIII);其中,重结晶溶剂可为低分子量的醇如:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇,优选溶剂为乙醇;柱层析分离的洗脱液可为乙酸乙酯/甲醇、氯仿/甲醇混合液,其配比为50~99∶50~1(v/v);优选洗脱液为乙酸乙酯/甲醇,配比为50∶1(v/v)。
步骤e):将顺式-(±)偶合物(VII)或反式-(±)偶合物(VIII)分别与适量氨和有机溶剂混合,经氨解反应得顺式或反式-(±)4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(I);其中,所用氨可为氨气、液氨或浓氨水,优选氨试液为浓氨水;合适的有机溶剂可为低分子量的醇如:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和低分子量的酮如:丙酮、丁酮、甲基异丙基酮,优选溶剂为乙醇和甲醇;氨解反应温度可为0~80℃,优选反应温度为20~40℃;反应时间为10~24小时,优选反应时间为18~20小时。
本发明的优点在于:与现有技术相比,该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率高、成本低、反应环境友好,适合大量制备。
具体实施方式
实施例一:
2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷(III)的制备
在氮气保护下,将苯甲酰氧基乙醛16.4g(0.1moL)、2,5-二羟基-1,4-二噻烷7.62g(0.05moL)和甲苯120mL混合,搅拌均匀后,加入对甲苯磺酸0.57g(0.003moL),升温回流反应8小时。反应结束后,反应液冷却至室温,过滤除去少量不溶物,滤液用三乙胺调pH至7~8,有机层用去离子水洗40mL×3洗涤,所得有机层不经干燥,减压蒸除溶剂,得浅黄色油状物III粗品23.52g,收率98.5%,此中间体不需进一步精制,直接用于下步反应。
实施例二:
2-苯甲酰氧甲基-5-氯代-1,3-氧硫杂环戊烷(IV)的制备
将2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷粗品24.0g(0.1moL)和无水二氯甲烷260mL加入反应器中,搅拌均匀后,加入N,N-二甲基甲酰胺8.24mL(0.11moL),反应液冷却至0~5℃后,滴加亚硫酰氯7.72mL(0.11moL),控制反应液温度不超过10℃,滴加结束后,维持反应液温度在10~15℃反应2.5小时,即得2-苯甲酰氧甲基-5-氯代-1,3-氧硫杂环戊烷(IV)粗品,所得溶液低温保存,直接用于下步偶联反应。
实施例三:
顺式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(VII)的制备在室温下,将N-乙酰胞嘧啶11.11g(0.1moL)、无水硫酸铵0.264g(0.002moL)和二氯甲烷50mL混合,搅拌均匀后,加入六甲基二硅氮烷17.82g(0.11moL),升温回流搅拌反应,4小时后固体全溶,得一澄明溶液。
反应液冷却至室温后,加入三乙胺14.05mL(0.11moL)和碘化钾0.83g(0.005moL),然后慢慢加入上步所得2-苯甲酰氧甲基-5-氯代-1,3-氧硫杂环戊烷(IV)的二氯甲烷溶液,控制加入速度,使反应液微微回流,加毕,回流搅拌反应18小时。反应结束后,冷却至室温,在反应液中加入饱和Na2S2O3水溶液50mL,搅拌10分钟,分出有机层并用饱和食盐水2×40mL洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,得棕色油状物VI粗品,所得粗品用乙醇重结晶,得类白色粉末固体VII14.53g,熔点:168~170℃,收率38.74%。母液用硅胶色谱柱分离纯化,洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇(v/v=50∶1),又可得到白色粉末固体VII 7.5g,熔点:168~170℃,收率20.0%。1H-NMR(CDCl3)δ:9.36(brs,1H,-NH,D2O交换后消失),8.23(d,1H,J=7.6Hz,=CH),8.08(m,2H,Ar-H),7.66(m,1H,Ar-H),7.50(m, 2H,Ar-H),7.31(d,1H,J=7.6Hz,=CH),6.36(dd,1H,J1=2.1Hz,J2=5.2Hz,-OCHN-),5.53(dd,1H,J1=2.4Hz,J2=4.4Hz,-OCHS-),4.87(dd,1H,J1=4.4Hz,J2=12.4Hz,-CH2OCOPh),4.76(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=12.4Hz,-CH2OCOPh),3.66(dd,1H,J1=5.2Hz,J2=12.2Hz,-SCH2-),3.24(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=12.2Hz,-SCH2-),2.26(s,3H,-CH3);13C-NMR(CDCl3)δ:170.1(O=C CH3),165.0(PhC=O),162.1(NH2C=),154.0(C=O),143.1(=CH),132.8(苯环4位CH),128.7(苯环1位C),128.3(苯环2,6位CH),127.8(苯环3,5位CH),95.5(=CH),86.7(-OCHN-),84.2(-OCHS-),63.1(-CH2OCOPh),38.0(-SCH2-),23.9(CH3CO);MS(EI)m/e:375(M+)。
实施例四:
反式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂环戊烷(VIII)的制备
由实施例三所得乙酸乙酯/正己烷母液,用硅胶色谱柱分离纯化,洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇(v/v=50∶1),收集Rf值较大的组分,得到白色粉末固体VIII 9.38g,熔点:159~161℃,收率25.0%。1H-NMR(CDCl3)δ:9.68(brs,1H,-NH,D2O交换后消失),8.06(m,2H,Ar-H),7.78(d,1H,J=7.6Hz,=CH),7.60(m,1H,Ar-H),7.48(d,1H,J=7.6Hz,=CH),7.45(m,2H,Ar-H),6.36(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=5.2Hz,-OCHN-),5.91(dd,1H,J1=4.4Hz,J2=6.4Hz,-OCHS-),4.50(dd,1H,J1=6.4Hz,J2=12.0Hz,-CH2OCOPh),4.46(dd,1H,J1=4.4Hz,J2=12.0Hz,-CH2OCOPh),3.69(dd,1H,J1=5.2Hz,J2=12.8Hz,-SCH2-),3.32(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=12.4Hz,-SCH2-),2.29(s,3H,-CH3);13C-NMR(CDCl3)δ:171.0(O=CCH3),166.0(PhC=O),163.2(NH2C=),154.8(C=O),144.0(=CH),133.4(苯环4位CH),129.7(苯环1位C),129.4(苯环2,6位CH),128.5(苯环3,5位CH),96.3(=CH),89.6(-OCHN-),84.9(OCHS-),66.5(-CH2OCOPh),37.8(-SCH2-),24.8(CH3CO);MS(EI)m/e:375(M+)。
实施例五:
顺式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(I)的合成
将顺式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂环戊烷18.76g(0.05moL)、甲醇180mL和浓氨水100mL混合,于室温搅拌反应8.0小时。反应结束后,减压蒸除溶剂,残余物用乙醇/水混合溶剂重结晶,得白色结晶9.70g,熔点:186~188℃,收率84.7%;IR(KBr)v cm-1:3329,3209,1651,1614,1523,1495,1399,1287,1060,806,794,787;1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.81(d,1H,J=7.6Hz,=CH),7.25(brs,1H,-NH2,D2O交换后消失),7.20(brs,1H,-NH2,D2O交换后消失),6.20(t,1H,J=5.2Hz,-OCHN-),5.73(d,1H,J=7.6Hz,=CH),5.31(t,1H,J=6.0Hz,-OH,D2O交换后消失),5.17(t,1H,J=4.8Hz,-OCHS-),3.73(m,2H,-CH2OH,D2O交换后为d),3.40(dd,1H,J1=5.6Hz,J2=12.0Hz,-SCH2-),3.05(dd,1H,J1=5.2Hz,J2=12.0Hz,-SCH2-);13C-NMR(DMSO-d6)δ:166.3(NH2C=),155.8(C=O),141.9(=CH),94.9(=CH),87.2(-OCHN-),86.6(-OCHS-),63.2(-CH2OH),37.2(-SCH2-);MS(EI)m/e:230(M++1);元素分析C8H11N3O3S实测值(%):C 41.82,H 4.93,N 18.24,S 14.20;理论值(%):C 41.91,H4.84,N 18.33,S 13.99。
实施例六:
反式-(±)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(II)的合成
将反式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂环戊烷7.50g(0.02moL)、甲醇70mL和浓氨水40mL混合,于室温搅拌反应8.0小时。反应结束后,减压蒸除溶剂,残余物用乙醇/水混合溶剂重结晶,得白色结晶4.24g,熔点:>225℃,收率92.5%;1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.59(d,1H,J=7.6Hz,=CH),7.21(brs,1H,-NH2,D2O交换后消失),7.16(brs,1H,-NH2,D2O交换后消失),6.34(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=5.6Hz,-OC
HN-),5.71(d,1H,J=7.6Hz,=CH),5.50(t,1H,J=5.2Hz,-OH,D2O交换后消失),5.19(t,1H,J=5.2Hz,-OC
HS-),3.55(m,1H,-SCH2-),3.47(m,2H,-CH2OH,D2O交换后为d),3.09(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=12.0Hz,-SCH2-);13C-NMR(DMSO-d6)δ:165.97(NH2C=),155.00(C=O),141.18(=CH),93.78(=CH),88.02(-OCHN-),87.04(-OCHS-),64.96(-CH2OH),36.39(-SCH2-);MS(EI)m/e:230(M++1)。
本发明不限于上述实施例。
Claims (4)
1.一种4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮顺式-(±)-体(I)及其反式-(±)-体(II)的制备方法
其特征在于:
a)以苯甲酰氧基乙醛与2,5-二羟基-1,4-二噻烷为起始原料,在溶剂中经酸催化缩合,得2-苯甲酰氧甲基-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷(III);
b)由步骤a)得到的化合物(III)经卤化试剂卤代,得2-苯甲酰氧甲基-5-卤代-1,3-氧硫杂环戊烷(IV);
其中,X为Cl、Br、I
c)由步骤b)得到的化合物(IV)与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶在有机碱条件下经催化剂催化偶联,得顺式和反式-(±)-2-苯甲酰氧甲基-5-(N4’-乙酰胞嘧啶-1’-基)-1,3-氧硫杂环戊烷混合物(VI);
d)由步骤c)得到的顺/反式混合物(VI)先经乙醇重结晶,得顺式-(±)偶合物(VII),其母液再经柱层析纯化,分别得顺式-(±)偶合物(VII)和反式-(±)偶合物(VIII);
e)由步骤d)得到的化合物(VII)和(VIII)经氨解反应生成(I)和(II)。
2.据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤a)中苯甲酰氧基乙醛和2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔配比为1∶0.5~0.6;所用溶剂为苯、正庚烷或甲苯;所用催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸或硫酸,与苯甲酰氧基乙醛的摩尔投料比为0.01~0.05∶1;反应时间为6~10小时。
3.据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤b)所用卤代试剂为N,N-二甲基甲酰胺与卤化剂之一:亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三溴化磷组成的混合液;化合物(III)和N,N-二甲基甲酰胺、卤化剂的摩尔配比为1∶1~1.5∶1~1.5;反应溶剂为苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯;反应温度控制在0~25℃;反应时间为2~3小时。
4.据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤c)所用有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶;该碱与N-乙酰胞嘧啶的摩尔配比为1.0~1.5∶1;所用催化剂为碘化钾。
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Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105061535A (zh) * | 2015-09-02 | 2015-11-18 | 江苏科本医药化学有限公司 | 一种索非布韦中间体的合成方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1058214A (zh) * | 1990-05-02 | 1992-01-29 | Iaf生物化学国际公司 | 1,3-氧硫环戊烷核苷类似物 |
CN1070191A (zh) * | 1991-08-01 | 1993-03-24 | 生物化学药物有限公司 | 1,3-氧硫杂环戊烷核苷类似物 |
US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
CN1465574A (zh) * | 2002-07-01 | 2004-01-07 | 张文祥 | L-核苷衍生物及其用途 |
CN1563003A (zh) * | 2004-03-17 | 2005-01-12 | 济南久创化学有限责任公司 | 拉米夫啶适合工业化的制备方法 |
CN1566112A (zh) * | 2003-07-02 | 2005-01-19 | 哈尔滨三联药业有限公司 | 拉米夫定的非对映选择性制备方法 |
-
2005
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
CN1058214A (zh) * | 1990-05-02 | 1992-01-29 | Iaf生物化学国际公司 | 1,3-氧硫环戊烷核苷类似物 |
CN1070191A (zh) * | 1991-08-01 | 1993-03-24 | 生物化学药物有限公司 | 1,3-氧硫杂环戊烷核苷类似物 |
CN1465574A (zh) * | 2002-07-01 | 2004-01-07 | 张文祥 | L-核苷衍生物及其用途 |
CN1566112A (zh) * | 2003-07-02 | 2005-01-19 | 哈尔滨三联药业有限公司 | 拉米夫定的非对映选择性制备方法 |
CN1563003A (zh) * | 2004-03-17 | 2005-01-12 | 济南久创化学有限责任公司 | 拉米夫啶适合工业化的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Synthesis of cis-(±)-2-hydroxymethyl-5-(cytosine-1'-yl)-1,3-oxathiolane(BCH-189). Jizhen Li et al.Chinese Chemical Letters,,Vol.12, No.6. 2001 * |
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