CN1465574A - L-核苷衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)化合物及其制备方法与应用，以式(I)化合物为活性成份的药物可以作为抗病毒剂，包括DNA病毒和RNA病毒。式(I)其中R为氢或－C(O)C*H(NH2)R3；R3为氢、甲基、异丙基、异丁基、1－甲基异丁基或其它天然氨基酸(L－型)或非天然氨基酸(D－型)的残基；B是嘌呤或嘧啶碱的衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及一种L-核苷衍生物及其用途。
背景技术
核苷类前药是近年核苷类药物结构修饰的一个重要方向，用以改善核苷类药物口服生物利用度及药代动力学性质，靶向药物至特定病变部位，延长作用时间，降低毒副作用，提高抗病毒及抗肿瘤效价，扩大抗病毒谱。现已有几个核苷类前药批准上市，如法昔诺韦(Valaciclovir)等。1993年在日本获准用于肿瘤治疗的阿糖胞苷前药使母体药物缓释化，降低了毒副作用，提高了疗效(Antiviral Research，1991，15(Suppl 1)：143)。现阶段用受体导向药物治疗乙型肝炎仍面临许多问题，距离临床使用尚有较大距离。
本发明是现已批准上市的抗乙肝病毒药物拉咪呋啶类似物，这类药物口服吸收后，分布于全身组织，临床上长期使用常见的副作用有贫血、疲乏、恶心、头痛、胰腺炎、中性粒细胞减少、周围神经炎、嗜睡。对其进行结构改造，改善药物在肝中的分布，降低药物对其它非病变组织或器官副作用将显得非常必要。
卡培他滨为Hoffmann-La Roche公司开发的一个氟嘧啶氨甲基甲酸酯类化合物，系氟尿嘧啶前体药物，体外几无细胞毒性作用，但口服进入体内后则可依次经肝中一种60kDa羧酸酯酶和存在于肿瘤组织中的胞苷脱氨酶的作用转化为5’-脱氧-5-氟胞苷和5’-脱氧-5-氟尿苷。此二代谢物仍无活性，其中后者只有再受到胸苷磷酸化酶的水解作用才会最终生成5-氟尿嘧啶，进而产生细胞毒效应。然胸苷磷酸化酶虽能为胃肠道和正常乳腺等多种组织表达，但其细胞浓度却较一些人型肿瘤，尤其是乳腺癌和结肠癌细胞为低。卡培他滨这种事实上的靶向给药作用和“肿瘤激活”性质意味着其副作用将大大低于氟尿嘧啶。而II期临床试验结果确也证实了上述理论推测：卡培他滨的骨髓抑制和脱发毒性很低，其报道最多副反应虽包括腹泻、恶心、呕吐、口炎、疲劳和手-足综合症等，但这些副作用除后者外，其余均较氟尿嘧啶少(小)，且所有副作用均易于处理和逆转，大多数症状往往还能自行消失。卡培他滨已于1998年4月起先后获得美、加、瑞士等国的批准，其适应证为标准化疗药物、包括紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物治疗无效的转移乳腺癌。
受此启发，对这些L-核苷化合物4-位氨基进行烷氧甲酰化修饰，得到本发明所公开的化合物，这些衍生物较母体化合物具有较小的极性，口服时胃肠道副作用将减小。此外，本发明所公开的化合物经口服吸收后，可经人体肝中特异性羧酸酯酶即异构酶A转化为活性药物，但不能被肝或其它器官的异构酶B转化为活性药物(Drugs of the Future1996，21(4)：358-360)，从而产生事实上的肝导向作用，改善药物在肝中的分布，药物对其它组织或器官副作用将明显降低。因此本发明所公开的化合物具有如下特点：
(1)肝导向作用，对其它组织的副作用将明显降低。
(2)胃肠道副作用小，本发明所公开的化合物具有较小的极性，且不能在胃肠道转化为活性药物，因此其胃肠道副作用将更低。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有改善其肝组织分布，降低胃肠道副作用的L-核苷衍生物，这些化合物可以作为抗病毒剂，如抗艾滋病病毒、乙肝病毒等RNA病毒或DNA病毒。
本发明所提供的化合物为式(I)化合物：
式(I)
其中B选自下列基团：
或
其中R为氢或R3C*H(NH2)C(O)-；R1为三氟甲基或饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或支链烃基，并可被含羟基、氧、氯或可水解的基团取代；R2为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；R3为氢、甲基、异丙基、异丁基、1-甲基异丁基或其它天然氨基酸(L-型)或非天然氨基酸(D-型)的残基。
其优选化合物为式(II)化合物：式(II)
R1为三氟甲基及饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或者支链烃基，并可被含羟基、氧、氯或可水解的基团取代。
另外优选化合物为式(III)化合物：式(III)
R1表示三氟甲基或饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或者支链烃基，并可被含羟基，氧，氯及可水解的基团取代。
优选化合物还可以为式(IV)或式(V)的化合物：
其中R1为三氟甲基或饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或支链烃基，并可被含羟基、氧、氯或可水解的基团取代；R3为氢、甲基、异丙基、异丁基、1-甲基异丁基或其它天然氨基酸或非天然氨基酸的残基；与2-位羟甲基成酯的天然氨基酸优选的为：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、谷酰氨、天冬酰酸、蛋氨酸、丝氨酸、脯氨酸、谷氨酸、酪氨酸或色氨酸。
本发明的第二个目的是提供一种方便有效的生产本发明L-核苷类似物的方法。
为实现这个目的，本发明采用以下技术方案：先将4-氨基-5-取代基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮经醋酐/吡啶的2-位羟基乙酰化，再与氯甲酸酯在吡啶或三乙胺存在下反应得烷氧甲酰胺衍生物，最后在碱如NaOH水溶液中脱去乙酰基得到式(II)或式(III)化合物，接着与N-苄氧羰-L-缬氨酸-N-羧酸酐缩合，最后催化氢解脱苄基得式(IV)化合物或式(V)化合物。
合成路线如图1所示：图1
本发明化合物可形成盐，这些盐的性质没有特殊限制，只有当它们作治疗用途时，是药学上可接受的。当它们作非治疗用途时，例如作为制备其它更具活性的化合物的中间体上，甚至连一限制也没有。本发明化合物含有碱性基团可与酸成盐。这类酸加成盐的例子包括：与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸形成的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。本发明化合物可如本专业公知的那样，通过普通手段，用酸来处理，转化成药学上可接受的盐。
本发明化合物为光学活性体，对DNA病毒或RNA病毒如艾滋病毒、乙型肝炎病毒有很好的抗病毒活性，因而以其为活性成份的药物，可用于治疗这些病毒感染引起的疾病。
另外根据需要，在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
本发明的药物可以合成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液或注射剂等多种剂型。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物的用量一般为每天1-80mg/kg体重。
具体实施方式为：实施例1 4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-H)的制备。
1.4-氨基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备。
在500ml三颈圆底烧瓶中，加入4-氨基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮50g，加入醋酐100ml，吡啶60ml，室温搅拌反应2h，减压蒸馏除去溶剂得4-氨基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮52g，产率87.9％，质谱(FAB)272(M+1)。
2.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备。
在100ml三颈圆底烧瓶中加入4-氨基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮5g，加入Et3N 2.1g，CH2Cl210ml，冰浴冷却至0-5℃，加入氯甲酸正戊酯3.1g，在0-5℃搅拌反应2h，室温反应5h，加5ml稀盐酸洗，干燥，水洗，过滤，浓缩，硅胶柱层析，用CH2Cl2为洗脱剂，得目标化合物5.0g，产率70.4％。质谱(FAB)386(M+1)。元素分析C16H23N3O6S，计算值：C49.87％、H5.97％、N10.91％、S8.31％，分析值：C50.08％、H5.73％、N10.71％、S8.47％。
3.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-H)的制备。
在100ml三颈圆底烧瓶中加入5g上一步产物，溶于50ml乙醇中，加0.1N NaOH15ml，室温搅拌反应2小时，薄层层析示反应完全，加稀盐酸中和至pH7，浓缩后加50mlCH2Cl2萃取，水洗，干燥(Na2SO4)，浓缩得4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮4.0g，产率89.7％。质谱(FAB)344(M+1)。元素分析C14H21N3O5S，计算值：C48.98％、H6.12％、N12.24％、S9.33％，分析值：C49.21％、H5.92％、N12.46％、S9.17％。
按上述方法合成了下列化合物：
4-异丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-H)；
4-正丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-H)；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-H)；
4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-H)；
4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-H)；
4-正壬氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-H)；
4-正癸氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-H)。实施例2.参考实施例1的方法合成了下列化合物：
4-异丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-F)；
4-正丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-F)；
4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-F)；
4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-F)；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-F)；
4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-F)；
4-正壬氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-F)；
4-正癸氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-F)；实施例3 4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-AH)的制备。
1.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(N-苄氧羰基-L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备。
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮2g溶于10ml二氯甲烷中，冰浴冷却至0-5℃，加入N-苄氧羰基-L-缬氨酸-N-羧酸酐1.6g，反应完全后，加水稀释，水洗2次，有机相干燥，浓缩，硅胶柱层析，以乙酸乙酯/石油醚(5∶1)为洗脱剂，得产物2.7g，产率82％，质谱(FAB)577(M+1)。元素分析C27H36N4O8S，计算值：C56.25％、H6.25％、N9.72％、S5.56％，分析值：C56.48％、H6.08％、N9.46％、S5.82％。2.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制备。
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(N-苄氧羰基-L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮2.0g，溶于50ml乙醇中，加少许冰乙酸，Pd/C(5％)1.0g，5大气压催化氢解，浓缩，二氯甲烷萃取，碳酸钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析，以乙酸乙酯/三乙胺(5∶1)为洗脱剂得1.1g，产率71.7％。质谱(FAB)443(M+1)。元素分析C19H30N4O6S，计算值：C51.58％、H6.79％、N12.67％、S7.24％，分析值：C51.35％、H6.88％、N12.46％、S7.42％。
同法合成了下列化合物：
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-AH)；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-AH)；
4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-AH)；
4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-AH)；
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-AH)；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-AH)；
4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-AH)；
4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(9-AH)；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(10-AH)；
4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(11-AH)；
4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(12-AH)。实施例4.参考实施例3的方法合成了下列化合物：
4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-AF)；
4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-AF)；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-AF)；
4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-AF)；
4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-AF)；
4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-AF)；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-AF)；
4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-AF)；
4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(9-AF)；
4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(10-AF)；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(11-AF)；
4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(12-AF)。实施例5：本发明化合物对2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg的抑制作用。
2.2.15细胞引自广州空军医院病毒室，用DMEM培养液(GIBCO)，培养液添加10％胎牛血清，G418 100μg/ml(GIBCO)，0.03％谷氨酰胺，用0.23％HePes调pH至6.48。称取适量样品加0.2ml DMSO，完全溶解后补加3.79ml 2％DMEM过滤，除菌得含药培养液，用0.06％胰蛋白酶将2.2.15细胞分散成单个细胞悬液，按3×104细胞/孔浓度接种于96孔板，2天后换用含药培养液。与细胞作用12天后，吸上清液做ELISA测定HBsAg、HBeAg，余下细胞用MTT法测定药物细胞毒性。
HBeAg HBsAg化合物 TC50(μM)ID50(μM) TI TC50(μM)ID50(μM) TI3TC 10 0.14 71.4 10 0.25 403-H 30 0.15 200 23 0.3 76.74-H 28.5 0.18 158.3 28.5 0.27 105.65-H 35.5 0.25 142.0 35.6 0.32 111.31-AH 24.6 0.12 205.0 24.6 0.21 117.110-AH 33.4 0.19 175.8 33.4 0.25 133.63-F 25.3 0.17 148.8 25.3 0.22 115.04-F 32 0.21 152.4 32 0.24 133.35-F 27.5 0.23 119.6 27.5 0.30 91.79-AF 38.3 0.28 136.8 38.3 0.34 112.610-AF 29.7 0.27 110.0 29.7 0.31 95.8TC50：药物对2.2.15细胞半数毒性浓度。ID50：为HBsAg或HBsAg抑制率为50％时的药物浓度。
Claims (18)
1.一种式(I)化合物及其该化合物药学上可接受的盐。
B选自下列基团：或
其中R为氢或R3C*H(NH2)C(O)-；R1为三氟甲基或饱和或不饱和C1～C20烃基，该烃基是直链烃基或支链烃基，并可被含羟基、氧、氯或可水解的基团取代；R2为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；R3为氢、甲基、异丙基、异丁基、1-甲基异丁基或其它天然氨基酸(L-型)或非天然氨基酸(D-型)的残基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于所述的化合物为式(II)所示：式(II)
R1的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
4-异丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正壬氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或
4-正癸氧基甲酰胺基-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
4.根据权利1所述化合物，其特征在于所述的化合物为式(III)所示：
R1的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
4-异丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正壬氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或4-正癸氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羟甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
6.根据权利1所述化合物，其特征在于所述的化合物为式(IV)所示：式(Iv)
R1、R3的定义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或
4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：所述化合物的盐为药学上可接受的无机酸盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于：所述无机酸盐为盐酸盐，硫酸盐，氢卤酸盐，硝酸盐或磷酸盐。
10.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：所述化合物的盐为药学上可接受的有机酸盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：所述的有机酸盐为乙酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐或柠檬酸盐。
12.根据权利1所述化合物，其特征在于所述的化合物为式(V)所示：
式(V)
R1、R3的定义如权利要求1所述。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或
4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-缬氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫杂环戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于：所述化合物的盐为药学上可接受的无机酸盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于：所述无机酸盐为盐酸盐，硫酸盐，氢卤酸盐，硝酸盐或磷酸盐。
16.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于所述化合物的盐为药学上可接受的有机酸盐。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：所述的有机酸盐为乙酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐或柠檬酸盐。
18.一种抗病毒药物，以权利要求1所述式(I)化合物为活性成份与药学上可接受的辅料制备。
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- 2002-07-01 CN CNA02123535XA patent/CN1465574A/zh active Pending
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