CN110741009A - 前药组合物 - Google Patents

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安德鲁·欧文
保罗·柯利
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卡朗·L·弗雷尔迈耶斯
阿梅尔·阿尔-库哈
戴维·J·迈耶斯
查尔斯·威廉斯·弗莱克斯纳
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Abstract

本发明提供了包含某些药物活性剂的前药的纳米粒子的组合物，其中所述前药的纳米粒子分散在载体材料内。本发明还提供了用于制备所述组合物的方法。

Description

前药组合物
技术领域
本发明涉及包含药物活性剂的前药的纳米粒子的组合物。
背景技术
具有所需的生物或功能特性的许多固体材料(在本文中称为“活性剂”)可以以多种纳米粒子形式施用。这可以经由本领域已知的多种纳米研磨技术而实现。作为WO2006/079409和WO2008/006712公开的国际专利申请公开了用于形成有用的纳米配制组合物的纳米分散方法。这些方法包括在进行干燥(如冷冻干燥或喷雾干燥)步骤之前形成水/溶剂乳液体系。
尽管这些纳米分散方法代表相对于常规碾磨/研磨技术的显著改进并且在提供有用的长效药物制剂方面也取得了成功，但是已经发现这样的纳米分散方法与许多有用的药物活性化合物类别不兼容，包括一些核苷类似物和一些核苷酸类似物，它们尤其用作用于HIV和/或癌症治疗和/或预防的基础。一个实例是在一系列疾病领域中使用的核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)类别，例如用于HIV治疗和预防的抗逆转录病毒(ARV)药物。这样的药物需要终生给药(这可能导致患者依从性降低)，从而减少治疗失败的机会。长效ARV可以使得施用频率较低，因此可以降低患者不依从的风险。从减少给药、易于施用和增加患者依从性/顺应性中的任何一个或多个观点来看，期望一种提供长效ARV的改进方法。
因此，本发明的一个目的是消除或减轻显示与上述纳米分散方法不相容的药物活性化合物类别的问题。
发明内容
从其最广泛的意义上说，本发明的发明人提出某些药物活性剂的前药用于治疗和/或预防HIV和/或癌症的用途。特别地，本发明的发明人提出如权利要求中所限定并且在本发明的以下方面和实施方案中进一步描述的式(I)的前药化合物或其药用衍生物，其用于治疗或预防HIV和/或癌症。
如本文所述的实施例和附图所指出的，本发明的发明人还提出使用与纳米分散方法(如上所述)相容的新型前药化合物，以在延长的时检期内提供适合于递送与现有技术纳米分散方法不相容的药物活性剂的纳米配制的前药组合物。这提供了长效的药物制剂，而在此开发工作之前，患者不能得到这样的药物制剂。
在本发明的一个方面，提供一种组合物，所述组合物包含分散在一种或多种载体材料内的前药化合物的纳米粒子，其中该前药化合物的log P值为至少约1并且大于药物活性剂的log P值。
在实施方案中，一种或多种载体材料包括亲水性聚合物和/或表面活性剂。
在另外的实施方案中，亲水性聚合物选自由以下各项组成的组：环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物(以商品名
Figure BDA0002293767800000026
F-68或
Figure BDA0002293767800000027
F-127可获得)、聚乙烯醇(‘PVA’)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(以商品名KollicoatTM可获得)；聚乙二醇k1(具有1,000的平均Mw)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮k30(‘PVP k30’)或其任何组合。
在一些实施方案中，表面活性剂选自由以下各项组成的组：维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯(Vit-E-PEG-琥珀酸酯，TPGS或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、脱氧胆酸钠(NDC)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(也称为聚山梨醇酯20并且以商品名TweenTM20可获得)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(也称为聚山梨醇酯80并且以商品名TweenTM 80可获得)、磺基琥珀酸二辛酯钠盐(AOT)、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(以商品名SolutolTM HS可获得)或其任意组合。
根据某些实施方案，以下列组合中的任一种提供一种或多种载体材料：
-
Figure BDA0002293767800000021
F-68和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000022
F-68和脱氧胆酸钠；
-
Figure BDA0002293767800000023
F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000024
F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-F-68和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure BDA0002293767800000031
F-68和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000032
F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000033
F-127和脱氧胆酸钠；
-
Figure BDA0002293767800000034
F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000036
F-127和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure BDA0002293767800000037
F-127和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯醇和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯醇和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和脱氧胆酸钠；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙二醇k1和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和脱氧胆酸钠；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；或
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯。
在另外的实施方案中，以下列组合中的任一种提供一种或多种载体材料：
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000041
F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和N烷基二甲基苄基氯化铵；和
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐。
在一些实施方案中，前药化合物是如根据式(I)所定义的。
在其他实施方案中，药物活性剂的前药以约10重量％至约90重量％或约10重量％至约70重量％的量存在。在又一些实施方案中，前药化合物以约25重量％至约50重量％或约40重量％至约60重量％的量存在。组合物可以是固体。
在另外的实施方案中，前药化合物的纳米粒子可以具有小于1000nm的Z-平均粒径。前药化合物的纳米粒子可以具有约100至约800nm的Z-平均粒径，或者可以具有约100至约400nm的Z-平均粒径。
在实施方案中，前药化合物的纳米粒子的多分散度可以小于0.5，或者前药化合物的纳米粒子的多分散度可以为约0.01至约0.45。在一些实施方案中，前药化合物的纳米粒子的多分散度可以为约0.1至约0.2。
在又一些实施方案中，前药化合物的log P可以为约1至约10，或者前药化合物的log P可以为约3至约8或约5至约8。
在本发明的第二方面，提供用于制备根据第一方面的组合物的方法，所述方法包括：
(i)制备水包油型乳液，所述水包油型乳液包含：
-油相，所述油相包含如本文所定义并且根据式(I)的前药化合物，和
-水相，所述水相包含一种或多种所选的载体材料，所述一种或多种所选载体材料是如本文所定义的；以及
(ii)从所述水包油型乳液中移除油和水以形成所述组合物。
在本发明的第三方面，提供用于制备根据第一方面的组合物的方法，所述方法包括：
(i)制备单相溶液，所述单相溶液包含在一种或多种溶剂中的如本文所定义并且根据式(I)的前药化合物和如本文所定义的一种或多种所选的载体材料；以及
(ii)移除所述一种或多种溶剂以形成固体组合物。
在上述方面的实施方案中，步骤(ii)包括冷冻干燥步骤。
在第四方面，提供可注射形式的药物或兽用组合物，所述药物或兽用组合物包含根据以上方面中的任一方面所述的组合物和任选的一种或多种另外的(药用)赋形剂。
在第五方面，提供一种可肌内注射和/或可皮下注射形式的以上方面所述的药物或兽用组合物。
在第六方面，提供如本文所定义并且根据式(I)的前药化合物的纳米粒子的可肌内注射制剂。
在第七方面，提供如本文所定义并且根据式(I)的前药化合物的纳米粒子的可皮下注射制剂。
在第八方面，提供根据以上方面的可肌内注射制剂或根据以上方面的可皮下注射制剂，其中前药化合物的每个纳米粒子是核心，围绕该核心提供有由一种或多种载体材料构成的外层。
在第九方面，提供根据以上方面的药物或兽用组合物、根据以上方面的可肌内注射制剂或根据以上方面的可皮下注射制剂，其为储库(depot)形式。
在第十方面，提供根据以上方面的药物或兽用组合物、可肌内注射制剂或可皮下注射制剂，当施用至患者时其在自施用日起至少约两周的时间期内将如本文所定义并且根据式(I)的前药化合物释放到患者的血流中。
在第十一方面，提供一种水性分散体(水分散体或含水分散液，aqueousdispersion)，所述水性分散体包含分散在水性介质中的如本文所定义并且根据式(I)的前药化合物的多个纳米粒子，前药化合物的每个纳米粒子是围绕核心的至少一些提供有外层的核心，所述外层由一种或多种载体材料构成，其中前药以至少10mg/mL的浓度存在。
在第十二方面，提供一种油性分散体(油分散体或含油分散液，oilydispersion)，所述油性分散体包含分散在油性介质中的如本文所定义并且根据式(I)的前药化合物的多个纳米粒子和一种或多种载体材料，其中前药以至少10mg/mL的浓度存在。
在第十三方面，提供根据以上方面的组合物、根据以上方面的可注射形式的药物或兽用组合物、根据以上方面的可肌内注射制剂、根据以上方面的可皮下注射制剂、根据以上方面的水性分散体或根据以上方面的油性分散体，其用作药物。
在第十四方面，提供根据以上方面的组合物、根据以上方面的可注射形式的药物或兽用组合物、根据以上方面的可肌内注射制剂、根据以上方面的可皮下注射制剂、根据以上方面的水性分散体或根据以上方面的油性分散体，其用于治疗和/或预防HIV感染或癌症。
在第十五方面，提供根据以上方面的组合物、根据以上方面的可注射形式的药物或兽用组合物、根据以上方面的可肌内注射制剂、根据以上方面的可皮下注射制剂、根据以上方面的水性分散体或根据以上方面的油性分散体，其还包含至少一种其他抗HIV化合物并且用于治疗和/或预防HIV感染，或者其还包含至少一种其他抗癌化合物并且用于治疗和/或预防癌症。
在第十六方面，提供治疗和/或预防HIV感染或者治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据以上方面的组合物、根据以上方面的可注射形式的药物或兽用组合物、根据以上方面的可肌内注射制剂、根据以上方面的可皮下注射制剂、根据以上方面的水性分散体或根据以上方面的油性分散体。
在第十七方面，提供根据式(I)的前药化合物：
Figure BDA0002293767800000061
其中，
A可以是链长度为整数1至10个原子的连接基团(接头，linker)；
B可以是任选取代的杂环；
R1可以是-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基、或任选取代的-C5-14杂芳基、任选取代的-C(＝O)C1-20烷基、任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的-C(＝O)NHC1-20烷基、任选取代的-C(＝O)N(C1-20烷基)2、任选取代的-P(＝O)OR4OR5、任选取代的-P(＝O)OR6R7、任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9、任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11、任选取代的-SiRSi1RSi2RSi3、任选取代的
Figure BDA0002293767800000071
任选取代的或任选取代的
Figure BDA0002293767800000073
其中R4至R11和RSil至RSi3并且可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
RP1可以选自任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
n可以是选自1、2、3、4或5的整数；
R2和R3可以各自独立地选自-H、任选取代的-C(＝O)C1-20烷基、任选取代的-C(＝O)C6-14芳基、任选取代的-C(＝O)C5-14杂芳基、任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的-CO2C6-14芳基、任选取代的-CO2C5-14杂芳基、任选取代的-C(＝O)NHC1-20烷基、任选取代的-C(＝O)NHC6-14芳基、任选取代的-C(＝O)NHC5-14杂芳基、任选取代的＝CR12NR12aR12b、任选取代的三甲基锁类似物(trimethyl lock analogue)或任选取代的三甲基锁类似物、任选取代的
Figure BDA0002293767800000081
任选取代的
Figure BDA0002293767800000082
或任选取代的
其中R2或R3中的至少一个不是-H
R12、R12a和R12b可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；并且
RP2可以选自任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。
在一些实施方案中，提供根据第十七方面的前药化合物，其中A可以是根据式(II)的连接基团：
Figure BDA0002293767800000084
其中(*)表示与R1O的连接点并且(**)表示与B的连接点；或者(**)表示与R1O的连接点并且(*)表示与B的连接点
L可以是-O、-NRL1、-S或-CRL2RL3；其中RL1、RL2和RL3各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
R13、R14、R15和R15a可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
任选地，其中R13和R14可以与它们所连接的碳一起形成任选取代的-C3-10环烷基、任选取代的-C3-10杂环烷基、任选取代的-C3-10环烯基、任选取代的-C3-10杂环烯基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；并且
m和p可以各自独立地选择为0、1、2、3、4或5的整数。
在另外的实施方案中，提供前药化合物，其中：
(*)表示与R1O的连接点，并且(**)表示与B的连接点；
L可以是-CH2或-O；
R13和R14可以与它们所连接的碳一起形成任选取代的-C3-10环烷基、任选取代的-C3-10杂环烷基或任选取代的-C3-10环烯基；
R15可以是-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C2-6炔基或任选取代的-C2-6杂炔基；
R15a可以是-H；并且
p可以是1。
在另一个实施方案中，提供前药化合物，其中A可以是任选取代的
Figure BDA0002293767800000091
任选取代的
Figure BDA0002293767800000092
或任选取代的
Figure BDA0002293767800000101
并且(*)表示与R1O的连接点且(**)表示与B的连接点。
在另一个实施方案中，B可以是任选取代的-C5-14杂芳基。
在另外的实施方案中，B可以是嘌呤类似物或嘧啶类似物。
在其他实施方案中，提供前药化合物，其中B可以是根据式(III)的嘌呤类似物或根据式(IV)的嘧啶类似物：
Figure BDA0002293767800000102
其中(*)表示与A的连接点，并且(**)表示与NR2R3的连接点；
D、E、F、G、H和J可以各自独立地选自-CH、-N、-CF、-CCl、-CBr、-CR16、-CNR16aR16b、-COR16c或-CSR16d；
K可以是-H、卤素、任选取代的-C1-6卤代烷基、-OR17、-NR17aR17b、-NO2、-CN、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
其中R16、R16a、R16b、R16C、R16d、R17、R17a和R17b可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；并且
q、r、s和t可以各自独立地选择为0、1、2、3、4或5的整数。
在另外的实施方案中，因此提供前药化合物，其中B可以是根据式(III)的嘌呤类似物：
D可以是-CH或-CF；
E可以是-CH；并且
q可以是0并且r是0或1；
或者
其中B可以是根据式(IV)的嘧啶类似物：
F、G、H和J可以各自独立地选自-CH或-N；
K可以是-CH3、-NH2或卤素；
s可以是0，并且
t可以是0或1。
在另外的实施方案中，提供前药化合物，其中：
R1可以是-H、任选取代的-C(＝O)C1-8烷基、任选取代的-CO2C1-8烷基、任选取代的-C(＝O)NHC1-8烷基、任选取代的-C(＝O)N(C1-8烷基)2、任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9或任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11；
R8至R11可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；并且
n可以是1。
在一些实施方案中，R1可以是-H、任选取代的-C(＝O)C4-8烷基、任选取代的-CO2C4-8烷基；任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9或任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11；并且
R8至R11可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基或任选取代的-C6-14芳基。
在其他实施方案中，R1可以是任选取代的-C(＝O)C4-8烷基。
在其他实施方案中，R1可以是任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9或任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11；
R8和/或R9可以是-CH2OC(＝O)OR18，其中R18可以是任选取代的-C1-6烷基；
R10可以是任选取代的-C1-6烷基或任选取代的-C6-14芳基，并且R11可以是-CHR19CO2R20，其中R19和R20可以是任选取代的-C1-6烷基。
在实施方案中，提供前药化合物，其中：
R2可以是任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的＝CR12N(C1-6烷基)2或任选取代的三甲基锁类似物；
R3可以是H。
在其他实施方案中，R2可以是任选取代的-CO2C1-8烷基，优选任选取代的-CO2C4-8烷基；
＝CR12N(CH3)2；
在第十八方面，提供选自以式中任一个的前药化合物：
Figure BDA0002293767800000122
Figure BDA0002293767800000131
Figure BDA0002293767800000141
Figure BDA0002293767800000151
在第十九方面，提供根据第十七和/或第十八方面中任一方面的前药，其用作药物。
在第二十方面，提供根据第十七和/或第十八方面中任一方面的前药，其用作用于治疗和/或预防HIV感染或癌症的药物。
在第二十一方面，提供根据第十七和/或第十八方面中任一方面的前药，其用作药物，其还包含至少一种其他抗HIV化合物并且用于治疗和/或预防HIV感染，或者其还包含至少一种其他抗癌化合物并且用于治疗和/或预防癌症。
在第二十二方面，提供治疗和/或预防HIV感染或者治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据第十七和/或第十八方面中任一方面的前药化合物。
前药纳米粒子组合物
在本发明的一个方面，提供一种组合物，所述组合物包含分散在一种或多种载体材料中的前药化合物的纳米粒子，其中该前药化合物的log P值为至少约1并且大于药物活性剂的log P值。
术语“纳米粒子”或“纳米颗粒”在本文中用来意指流体动力学直径小于或等于1微米(μm)但是大于或等于1纳米(nm)(即在1-1000nm范围内)的粒子。这些术语是本领域技术人员清楚且容易理解的，不会产生任何混淆，尤其是由Petros和DeSimone，Nature ReviewsDrug Discovery，2010，9，615-627所证实的。
术语“前药”化合物在本文中用来意指这样的化合物，其本身可以具有极小的药理活性或不具有药理活性，当在体内施用时，其可以转化为“药物活性剂”。前药化合物可以例如通过用适当的部分取代药物活性剂中存在的官能团来制备，其在体内被代谢而形成活性剂或药物活性剂。本发明的前药化合物的实例是药物活性剂的氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、酰胺和脒(imidine)。例如，在药物活性剂含有-NH2的情况下，可以取代NH2基团的至少一个氢原子以形成氨基甲酸酯、三甲基锁衍生物或亚胺。在药物活性剂含有醇基团(-OH)的情况下，可以取代醇基团的氢原子以形成酯(例如，氢原子可以被-C(O)C1-6烷基取代)或碳酸酯(例如，氢原子可以被-CO2C1-6烷基取代)。
本文所述的前药纳米粒子组合物可以为固体形式(或基本上为固体形式，例如糊剂)或液体形式或半固体形式，其中前药以纳米粒子形式存在。前药的纳米粒子可以分散在一种或多种固体载体材料内。优选地，本发明的前药纳米粒子组合物为固体形式。
术语“恩曲他滨(emtricitabine)”在本文中用来指以下所示的分子，并且还包括其药用盐、溶剂化物和衍生物，其前药，以及其任何多晶型或无定形形式。
除非另有说明，否则本文讨论的重量百分比(“重量％”)涉及作为组合物(前药纳米粒子组合物)总重量的比例的特定成分(例如，前药化合物)的重量％。
优选地，前药化合物以至少15重量％、进一步优选至少20重量％、还进一步优选至少25重量％、还进一步优选至少30重量％、还进一步优选至少40重量％、还进一步优选至少50重量％、还进一步优选至少60重量％、还进一步优选70重量％并且最优选至少80重量％的量存在。
优选地，一种或多种载体材料可以提供亲水性聚合物和表面活性剂活性，并且进一步优选地可以选自由以下各项组成的组：
Figure BDA0002293767800000172
F-68、
Figure BDA0002293767800000173
F-127、聚乙烯醇(PVA)、KollicoatTM、聚乙二醇(PEG)k1(Mw1,000)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮k30(‘PVP k30’)、维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯(TPGS)、脱氧胆酸钠(NDC)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(TweenTM 20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(TweenTM 80)、磺基琥珀酸二辛酯钠盐(AOT)和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(SolutolTMHS)。
本文中对于载体材料与另一种载体材料“(基本上)不混溶”的提及意指包含两种载体材料的混合物不能形成单相。
在整个说明书中，描述了“一种或多种载体材料可以提供亲水性聚合物和表面活性剂活性”，这意指可以存在提供亲水性聚合物活性和表面活性剂活性两者的单一载体材料，或者可以存在多种载体材料，在这种情况下，多种载体材料中的一种(或多种)载体材料可以提供亲水性聚合物活性，而多种载体材料中的另一种载体材料(或多种载体材料)可以提供表面活性剂活性。在后一种情况下，为简单起见，对于分别提供亲水性聚合物活性和表面活性剂活性的载体材料，可以将一种或多种载体材料简称为“(亲水性)聚合物”或“表面活性剂”。
亲，水性聚合物
优选地，以下亲水性聚合物适合于用于本发明：
-环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物(以商品名
Figure BDA0002293767800000181
F-68或
Figure BDA0002293767800000182
F-127可获得)；
-聚乙烯醇(PVA)；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(以商品名KollicoatTM可获得)；
-聚乙二醇(PEG)k1(Mw 1,000)；
-羟丙基甲基纤维素(HPMC)；和
-聚乙烯吡咯烷酮k30(‘PVP k30’)。
表面活性剂
优选地，以下表面活性剂适合于用于本发明：
-维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯(Vit-E-PEG-琥珀酸酯，TPGS或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；
-脱氧胆酸钠(NDC)；
-聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(也称为聚山梨醇酯20并且以商品名TweenTM 20可获得)；
-聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(也称为聚山梨醇酯80并且以商品名TweenTM 80可获得)；
-磺基琥珀酸二辛酯钠盐(AOT)；和
-聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(以商品名SolutolTM HS可获得)。
在本发明中，具有表面活性剂活性的载体材料合适地选自能够稳定本发明的前药的纳米粒子的那些表面活性剂，连同如本文所定义的具有亲水性聚合物活性的载体材料，并且其也被批准作为赋形剂用于药物用途(例如，它们被美国食品和药物管理局药品评价和研究中心(CDER)批准)。
亲水性聚合物和表面活性剂的特别组合
当然，可以将任何一种或多种上述亲水性聚合物与任何一种或多种上述表面活性剂组合以用于本发明。
因此，可以以下列组合中的任何一个或多个来提供一种或多种固体载体材料：
-
Figure BDA0002293767800000191
F-68和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000192
F-68和脱氧胆酸钠；
-
Figure BDA0002293767800000193
F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000194
F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000195
F-68和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure BDA0002293767800000196
F-68和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000197
F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000198
F-127和脱氧胆酸钠；
-F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA00022937678000001910
F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-
Figure BDA00022937678000001911
F-127和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure BDA00022937678000001912
F-127和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯醇和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯醇和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和脱氧胆酸钠；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙二醇k1和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和脱氧胆酸钠；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；或
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯。
然而，特别优选的是亲水性聚合物和表面活性剂的以下组合用于本发明：
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000201
F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和N烷基二甲基苄基氯化铵；或
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐。
优选地，一种或多种固体载体材料是水溶性的。在本发明的上下文中，当用于载体材料时，“水溶性”意指其在环境温度和压力下在水中的溶解度为至少10g/L。
优选地，本文所述的前药化合物的个体纳米粒子基本上由前药化合物组成。
本发明的组合物可以按原样施用于患者，或进一步配制以提供例如可注射制剂形式的药物组合物，如肌内储库注射剂或皮下储库注射剂。
根据本发明的前药化合物的纳米粒子具有小于或等于1000nm的Z-平均粒径。在一些实施方案中，根据本发明的前药化合物的纳米粒子可以具有约100至约1000nm的Z-平均粒径。在另外的实施方案中，Z-平均粒径可以为约200至约800nm。仍进一步地，Z-平均粒径可以为约200至约400nm。在其他实施方案中，Z-平均粒径可以为约300至约500nm，约350nm至约450nm，约250nm至约350nm，约100至约200nm，约150至约250nm，或约100至约300nm。优选地，Z-平均粒径可以为约100至约400nm。
Z-平均粒径可以通过本领域已知的任何合适的技术进行评估。本文中的Z-平均粒径已经通过使用Zetasizer Nano S(Malvern Instruments Ltd)的动态光散射来确定粒度。
除非另有说明，否则术语“粒度”、“流体动力学尺寸”、“粒径”和“流体动力学直径”在本文中可互换使用，并且是指Z-平均粒径(也称为Dz)。
根据本发明的前药化合物的纳米粒子的多分散度可以小于或等于0.8，优选小于或等于0.6，并且更优选小于或等于0.5。多分散度与前药化合物的纳米粒子的尺寸有关，并且可以通过本领域已知的合适技术(例如，激光衍射、激光散射、电子显微镜)确定。已经使用Malvern Zetasizer Nano S(Malvern Instruments Ltd)评估了本文中的前药化合物的纳米粒子的粒度和Z-平均粒径的多分散性。
组合物可以包含较大尺寸(例如尺寸为5至30微米(μm))的粒子或颗粒，其中每个粒子或颗粒含有分散在一种或多种固体载体材料中的前药化合物的多个纳米粒子。当组合物与水性介质混合时，这些较大的粒子或颗粒分散，以形成前药化合物的纳米粒子的离散纳米粒子。
包含前药化合物的纳米粒子的组合物的制剂(配方，formulation)
在特别的实施方案中，如本文所定义的组合物可以包含10至99重量％的本发明的前药化合物。优选地，或者在另一个实施方案中，组合物可以包含15至95重量％的本发明的前药化合物。在另一个实施方案中，组合物可以包含至少20重量％、更优选或备选地至少40重量％、还进一步优选或备选地至少60重量％、以及备选地至少80重量％的本发明的前药化合物。优选地，组合物可以包含约40至约60重量％的前药化合物，约50至约70重量％的前药化合物，或约30至约50重量％的前药化合物。甚至更优选地，组合物可以包含至少70％的前药化合物。
本发明的前药化合物以至少10重量％的任何量存在，如在10-99重量％或10-95重量％或10-90重量％的范围内。
备选地，本发明的前药化合物可以以至少15重量％的量存在，如在15-99重量％或15-95重量％或15-90重量％的范围内。
进一步备选地，本发明的前药化合物可以以至少20重量％的量存在，如在20-99重量％或20-95重量％或20-90重量％的范围内。
还进一步备选地，本发明的前药化合物可以以至少25重量％的量存在，如在25-99重量％或25-95重量％或25-90重量％的范围内。
仍进一步备选地，本发明的前药化合物可以以至少30重量％的量存在，如在30-99重量％或30-95重量％或30-90重量％的范围内。
仍进一步备选地，本发明的前药化合物可以以至少40重量％的量存在，如在40-99重量％或40-95重量％或40-90重量％的范围内。
仍进一步备选地，本发明的前药化合物可以以至少50重量％的量存在，如在50-99重量％或50-95重量％或50-90重量％的范围内。
仍进一步备选地，本发明的前药化合物可以以至少60重量％的量存在，如在60-99重量％或60-95重量％或60-90重量％的范围内。
仍进一步备选地，本发明的前药化合物可以以至少70重量％的量存在，如在70-99重量％或70-95重量％或70-90重量％的范围内。
仍进一步备选地，本发明的前药化合物可以以至少80重量％的量存在，如在80-99重量％或80-95重量％或80-90重量％的范围内。
因此，本发明的组合物允许高的载药量，这将潜在有毒的赋形剂(例如表面活性剂)保持在最低水平。
组合物可以包含1至90重量％的一种或多种所选载体材料。优选地，或者在一个实施方案中，组合物可以包含5至85重量％的一种或多种载体材料。进一步优选地，或者在另一个实施方案中，组合物可以包含10至80重量％的一种或多种载体材料。在特别的实施方案中，组合物可以包含20至60重量％的一种或多种所选的载体材料。为了避免疑义，所选的载体材料的百分比量是指该组合物中所有所述所选的载体材料的总重量。
在特别的实施方案中，组合物可以包含1至90重量％的亲水性聚合物。优选地，或者在另一个实施方案中，组合物可以包含8至70重量％的亲水性聚合物。进一步优选地，或者在另一个实施方案中，组合物可以包含10至60重量％的亲水性聚合物。还进一步优选地，或者在特别的实施方案中，组合物可以包含10至50重量％的亲水性聚合物。
在特别的实施方案中，组合物可以包含1至70重量％的表面活性剂。优选地，或者在另一个实施方案中，组合物可以包含2至50重量％的表面活性剂。进一步优选地，或者在另一个实施方案中，组合物可以包含3至30重量％的表面活性剂。
在一个实施方案中，组合物可以包含以30∶1至1∶10的相应比率提供亲水性聚合物活性的载体材料和提供表面活性剂活性的载体材料。优选地，或者在特别的实施方案中，组合物可以包含以15∶1至1∶2的相应比率提供亲水性聚合物活性的载体材料和提供表面活性剂活性的载体材料。进一步优选地，或者在另一个实施方案中，组合物可以包含以10∶1至2∶1的相应比率提供亲水性聚合物活性的载体材料和提供表面活性剂活性的载体材料。还进一步优选地，或者在特别的实施方案中，组合物可以包含以6∶1至3∶1的相应比率提供亲水性聚合物活性的载体材料和提供表面活性剂活性的载体材料。
在特别优选的实施方案中，组合物包含：
-40至90重量％的本发明的前药化合物；
-8至40重量％的提供亲水性聚合物活性的载体材料；和
-2至20重量％的提供表面活性剂活性的载体材料。
例如，组合物可以包含一种或多种另外的赋形剂，以进一步促进纳米粒子在药用稀释剂中或在体内的分散体的分散或稳定。
用于制备前药纳米粒子组合物的方法
本发明的组合物可以通过本领域熟知的多种方法来制备。Horn和Rieger，Angew.Chem.Int.Ed.，2001，40，4330-4361中概括地描述了用于形成这样的组合物的合适技术。
例如，可以通过研磨本发明的前药化合物来制备组合物。研磨可以在一种或多种载体材料例如亲水性聚合物和表面活性剂的存在下进行，或者可以在研磨步骤之后将亲水性聚合物和表面活性剂与研磨的前药化合物混合。
然而，通常优选的是通过水包油型(o/w)乳液技术制备本发明的组合物，通过该技术，本发明的前药溶解在油相中，并且例如提供亲水性聚合物和表面活性剂活性的载体材料存在于水相中。然后通过冷冻干燥、喷雾干燥或喷雾造粒移除油和水溶剂，以提供根据本发明的组合物。
因此，根据本发明的一个方面，提供了用于制备本文所定义的组合物的方法，所述方法包括：
(a)制备水包油型乳液，所述水包油型乳液包含：
-油相，所述油相包含本发明的前药；和
-水相，所述水相包含如本文所定义的一种或多种所选载体材料；并且
(b)从水包油型乳液中移除油和水以形成固体组合物。
本发明的水包油型(o/w)乳液方法的优点在于，在初始步骤中形成的乳液足够均质且稳定，使得在移除油和水时进行有效且均匀的干燥。此外，所形成的纳米粒子在其物理形式(尺寸、形状等)上是基本上均匀的。本发明的方法的另一个优点在于具有低熔点并且通常为半固体(如本文所述)的前药化合物可以被成功地加工以提供具有所需性质的固体纳米粒子。在使用常规研磨技术时这是不可能的。
水包油型乳液形成步骤可以通过本领域熟知的方法进行。因此，可以使用任何合适的形成水包油型乳液的方法。特别地，可以通过本领域熟知的方法进行油相和水相的混合以形成水包油型乳液。例如，混合可以涉及搅拌、超声处理、均质化或其组合。在特别的实施方案中，通过超声处理和/或均质化来促进混合。
水包油型乳液形成步骤可以例如通过使用WO 2004/011537 A1(COOPER等人)所述的方法来进行，该文献通过引用适当地结合于此。
在特别的实施方案中，水包油型乳液形成包括：
(i)提供油相，所述油相包含本发明的前药；
(ii)提供水相，所述水相包含一种或多种所选的载体材料；并且
(iii)将油相和水相混合以制备水包油型乳液。
合适地，通过将本发明的前药溶解在合适的有机溶剂中来提供油相。合适地，通过将一种或多种所选载体材料溶解在水性介质中(优选在水中)来提供水相。在使用多于一种所述所选的载体材料的实施方案中，可以通过混合相应数量的每种所选载体材料的单独制备的水溶液来提供水相。
在特别的实施方案中，在混合步骤(iii)之前或期间，加入另外的水性介质(例如水)或有机溶剂。
合适地，前药在水包油型乳液中的浓度是尽可能地浓的，以促进方法的有效放大。例如，前药在油相中的浓度合适地为10mg/mL以上，更合适地为15mg/mL以上，甚至更合适地为大于20mg/mL以上。
在水相中提供亲水性聚合物活性的载体材料的浓度合适地为约0.5至约50mg/mL。优选地，在水相中提供亲水性聚合物活性的载体材料的浓度合适地为约15至约30mg/mL。
在水相乳液中提供表面活性剂活性的载体材料的浓度合适地为约0.5至约50mg/mL。优选地，在水相乳液中提供表面活性剂活性的载体材料的浓度为约15至约30mg/mL。
形成油相的有机溶剂与水(基本上)不混溶。合适地，有机溶剂是非质子的。合适地，有机溶剂的沸点小于120℃，合适地小于100℃，更合适地小于90℃。
在特别的实施方案中，有机溶剂选自国际协调会议(ICH)指南中与残留溶剂有关的第2或3类溶剂。
在特别的实施方案中，有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、环己烷、己烷、异辛烷、十二烷、癸烷、甲基丁基酮(MBK)、甲基环己烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、乙酸丁酯、矿物油、叔丁基甲基醚、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)、乙酸乙酯、乙醚、戊烷和乙酸丙酯，或其任何合适的组合。
在特别的实施方案中，有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基丁基酮和乙酸乙酯。
混合步骤(iii)中水相与油相的体积比合适地为20∶1至1∶1，更合适地为10∶1至1∶1，并且最合适地为6∶1至2∶1。
混合步骤(iii)合适地产生基本上均匀的水包油型乳液。如前所述，可以使用本领域熟知的方法进行混合。合适地，混合步骤(iii)涉及搅拌、超声处理、均质化或其组合。在特别的实施方案中，混合步骤(iii)涉及超声处理和/或均质化。
可以使用本领域熟知的方法来进行油和水的移除。合适地，移除油和水涉及冷冻干燥、喷雾干燥或喷雾造粒。
可以使用WO 2004/011537 A1(COOPER等人)所述的方法进行油和水的移除，将该文献的全部内容通过引用结合于此。
在特别的实施方案中，移除油和水涉及冷冻干燥水包油型乳液。移除油和水可以合适地包括冷冻水包油型乳液，然后在真空下移除溶剂。
优选地，可以通过外部冷却水包油型乳液来进行水包油型乳液的冷冻。例如，通过将容器浸没在冷却介质(如液氮)中，可以对含有水包油型乳液的容器进行外部冷却。用于冷冻目的的备选介质将是本领域技术人员熟知的。
备选地，含有水包油型乳液的容器可以设置有外部“夹套”，冷却剂通过该外部“夹套”循环以冷冻水包油型乳液。备选地，容器可以包括这样的内部元件，冷却剂通过该内部元件循环以冷冻水包油型乳液。
在另外的备选方案中，通过在对于冷冻乳液有效的温度下与冷却介质直接接触来冷冻水包油型乳液。基于用于冷冻的乳液的冷冻温度，本领域技术人员将充分理解“对于冷冻乳液有效的温度”。应当理解，技术人员可以基于乳液及其载体材料的凝固点容易地确定什么温度将是如此有效的。在通过与冷却介质接触来冷冻乳液的情况下，可以将冷却介质(例如液氮)加入到水包油型乳液中，或者可以将水包油型乳液加入到冷却介质中。
在特别的实施方案中，将水包油型乳液合适地以滴加的方式加入到流体介质(例如液氮)中，由此可以合适地形成水包油型乳液的冷冻液滴。该加入顺序提供了更高纯度的最终产品。可以合适地分离冷冻液滴(例如在真空下以移除流体介质/液氮)。然后溶剂合适地在真空下从冷冻液滴中移除。然后分离所得的组合物。
在备选的方面，本发明提供了用于制备本文所定义的组合物的方法，所述方法包括：
-制备单相溶液，所述单相溶液包含在一种或多种溶剂中的本发明的前药和一种或多种所选载体材料；以及
-移除一种或多种溶剂以形成固体组合物。
在本发明的这个方面，将包含前药和一种或多种所选载体材料的单相溶液全部溶解在一种溶剂中或两种以上可混溶溶剂中。在WO2008/006712中很好地描述了这样的方法，将该文献的全部内容通过引用适当地结合于此。WO2008/006712还列出了用于形成单相溶液的合适的溶剂及其组合。在一个实施方案中，单相溶液包含两种以上溶剂(例如乙醇和水)，它们一起溶解前药和一种或多种所选的载体材料。在另一个实施方案中，单相包含单一溶剂，例如乙醇或水。
可以使用本领域熟知的方法来进行一种或多种溶剂的移除。合适地，移除一种或多种溶剂涉及冷冻干燥、喷雾干燥或喷雾造粒。
在特别的实施方案中，移除一种或多种溶剂涉及冷冻干燥单相溶液。移除一种或多种溶剂可以合适地包括冷冻单相溶液，然后在真空下移除溶剂。
本发明还提供了通过本文所述的任何方法可获得、获得或直接获得的组合物。
前药纳米粒子的水性或油性分散体
本发明提供一种水性分散体，所述水性分散体包含分散在水性介质中的本发明的前药的多个纳米粒子，本发明的前药的每个纳米粒子是核心，围绕该核心的至少一部分可以提供有由一种或多种载体材料构成的外层，其中本发明的前药以至少10mg/mL的浓度存在。
本发明还提供一种油性分散体，所述油性分散体包含分散在油性介质中的本发明的前药化合物的多个纳米粒子和一种或多种载体材料，其中本发明的前药以至少10mg/mL的浓度存在。
优选地，或者在一个实施方案中，本发明的前药以至少15mg/mL的浓度存在于分散体中。进一步优选地，或者在备选的实施方案中，本发明的前药以至少18mg/mL的浓度存在于分散体中。还进一步优选地，或者在备选的实施方案中，本发明的前药以至少20mg/mL或甚至至少25mg/mL的浓度存在于分散体中。
优选地，一种或多种载体材料可以提供亲水性聚合物和表面活性剂活性，并且进一步优选地可以选自由以下各项组成的组：
Figure BDA0002293767800000271
F-68、
Figure BDA0002293767800000272
F-127、聚乙烯醇(PVA)、KollicoatTM、聚乙二醇k1、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮k30(‘PVPk30’)、维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯(TPGS)、脱氧胆酸钠(NDC)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(TweenTM 20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(TweenTM 80)、磺基琥珀酸二辛酯钠盐(AOT)和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(SolutolTM HS)。
因此，可以以下列组合中的任何一个或多个提供一种或多种固体载体材料：
-
Figure BDA0002293767800000281
F-68和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000282
F-68和脱氧胆酸钠；
-
Figure BDA0002293767800000283
F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000284
F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000285
F-68和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure BDA0002293767800000286
F-68和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000288
F-127和脱氧胆酸钠；
-
Figure BDA0002293767800000289
F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA00022937678000002810
F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-F-127和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure BDA00022937678000002812
F-127和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯醇和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯醇和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和脱氧胆酸钠；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙二醇k1和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和脱氧胆酸钠；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；或
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯。
然而，特别优选的是亲水性聚合物和表面活性剂的以下组合用于本发明：
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000291
F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和N烷基二甲基苄基氯化铵；或
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐。
一种或多种载体材料优选是水溶性的，使得它们溶解和/或分散在水性介质中，并且能够在本发明的前药的各个核心周围(即围绕在根据本发明的水性分散体中的本发明的前药的每个纳米粒子)形成外层。水性介质可以例如是无菌水。
本发明还提供了通过将如本文所定义的固体组合物分散在水性介质中可获得、获得或直接获得的水性分散体。合适地，在要使用之前制备水性分散体。
本发明还提供了通过将如本文所定义的固体组合物分散在油性介质中可获得、获得或直接获得的油性分散体。合适地，在要使用之前制备油性分散体。
当将组合物分散在水性介质中时，将一种或多种载体材料(例如提供亲水性聚合物和表面活性剂活性)溶解在水性介质内，从而以分散形式释放本发明的前药的纳米粒子。本发明的前药的纳米粒子(其先前分散在一种或多种所选载体材料的混合物中)然后变为以具有提供的外层的形式分散在水性介质中，从而本发明的前药的核心的至少一部分各自单个地被一种或多种所选载体材料“涂覆”。认为这样的外层对纳米粒子赋予稳定性，从而防止过早的凝结和聚集。
当将组合物分散在油性介质中时，一种或多种载体材料(例如提供亲水性聚合物和表面活性剂活性)可以溶解在油性介质内，从而以分散形式释放本发明的前药的纳米粒子。本发明的前药的纳米粒子(其先前分散在一种或多种所选载体材料的固体混合物中)然后变为分散在油性介质中。这样的物理形式可以形成连续区(continuum)的一端，油性分散体的物理形式落入其内；连续区的另一端是粉碎组合物(例如通过研磨)以形成分散在油性介质中的(具有分散有本发明的前药的纳米粒子的一种或多种载体材料的)组合物的较小粒子，使得本发明的前药的纳米粒子保持截留在基质中，即基质本身不溶解。
合适地，本发明的前药、提供亲水性聚合物活性的载体材料和提供表面活性剂活性的载体材料的相对量(包括比率)与关于组合物所定义的相同。然而，考虑到水性/油性介质，必须将它们在分散体中的相应重量％值作为整体进行调整。在特别的实施方案中，水性/油性介质占总分散体的20至99.5重量％。优选地，或者在特别的实施方案中，水性/油性介质可以占总分散体的50至98重量％。进一步优选地，或者在特别的实施方案中，水性/油性介质可以占总分散体的70至95重量％。合适地，分散体的剩余部分基本上由本发明的前药和一种或多种所选的载体材料组成，它们在作为整体的分散体中的比例通过参考关于固体组合物所述的比例相应地计算(和缩放)。
在特别的实施方案中，水性介质是水，优选无菌水。在备选的实施方案中，水性介质包含水以及一种或多种另外的药用稀释剂或赋形剂。
在特别的实施方案中，油性介质是非水性介质，其选自包括以下各项的组：角鲨烯；天然油，如甘油三酯；矿物油；合成油；植物油，优选鳄梨油；米糠油；霍霍巴油；巴巴苏仁油；红花籽油；大豆油；维生素E；维生素E乙酸盐；非植物油，如硅油和石蜡油；以及蜡，包括巴西棕榈蜡(carnauba wax)、小烛树蜡(candelilla wax)和卵磷脂。可以使用油的混合物。在备选的实施方案中，将油性介质与一种或多种另外的药用稀释剂或赋形剂一起提供。在一个特别优选的实施方案中，油性介质是大豆油。
在化学稳定性和粒子本身的稳定性(即关于聚集、凝结等)这两个方面，本发明的分散体有利地是长期稳定的。
本发明的分散体可以被认为是本发明的药物组合物。因此，本发明的分散体可以原样施用或与一种或多种另外的赋形剂一起配制以提供适合于肠胃外施用的分散体(例如，用于静脉内、皮下、肌内或腹膜内用药的无菌分散体)。
本发明的分散体允许从其中取出测量用等分试样，以在个性化药物方案中进行精确用药。
本发明的前药的纳米粒子在分散体中的粒度、多分散性和ζ电位是如上文关于组合物所定义的。当然，将理解的是，通过将组合物分散在水性介质中从而形成本发明的水性分散体，测量组合物中存在的如本文所述的前药的纳米粒子的粒度、多分散性和ζ电位。
用于制备水性分散体或油性分散体的方法
分散体可以通过本领域熟知的方法形成。例如，可以在一种或多种所选载体材料的水性/油性混合物的存在下研磨本发明的前药。
然而，在本发明的特定方面，提供了用于制备水性分散体的方法，所述方法包括将本文所定义的组合物分散在水性介质中。
在特别的实施方案中，水性介质是水。在备选的实施方案中，水性介质包含水以及一种或多种另外的赋形剂。
然而，在本发明的特定方面，提供了用于制备油性分散体的方法，所述方法包括将本文所定义的组合物分散在油性介质中。
将固体组合物分散在水性/油性介质中可以包括将固体组合物加入到水性/油性介质中并且合适地搅拌所得的混合物(例如通过摇动、均质化、超声处理、搅拌等)。
前药纳米粒子的可注射制剂
本发明还提供了本发明的前药的纳米粒子的可肌内注射制剂。
本发明还提供了本发明的前药的纳米粒子的可皮下注射制剂。
所述制剂可以为固体形式(或基本上为固体形式，例如糊剂)或液体形式或半固体形式，其中前药以纳米粒子形式存在。前药的纳米粒子可以分散在一种或多种载体材料内。当为液体形式时，本发明的前药的每个纳米粒子可以作为核心提供，围绕该核心提供有由一种或多种载体材料构成的外层。
优选地，一种或多种载体材料可以提供亲水性聚合物和表面活性剂活性，并且进一步优选地可以选自由以下各项组成的组：
Figure BDA00022937678000003211
F-68、
Figure BDA00022937678000003212
F-127、聚乙烯醇(PVA)、KollicoatTM、聚乙二醇(PEG)k1(Mw1,000)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮k30(‘PVP k30’)、维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯(TPGS)、脱氧胆酸钠(NDC)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(TweenTM 20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(TweenTM 80)、磺基琥珀酸二辛酯钠盐(AOT)和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(SolutolTMHS)。
因此，可以以下列组合中的任何一个或多个提供一种或多种固体载体材料：
-
Figure BDA0002293767800000321
F-68和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000322
F-68和脱氧胆酸钠；
-F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000324
F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000325
F-68和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure BDA0002293767800000326
F-68和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000327
F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-F-127和脱氧胆酸钠；
-
Figure BDA0002293767800000329
F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA00022937678000003210
F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000331
F-127和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure BDA0002293767800000332
F-127和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯醇和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯醇和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和脱氧胆酸钠；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙二醇k1和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和脱氧胆酸钠；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；或
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯。
然而，特别优选的是亲水性聚合物和表面活性剂的以下组合用于本发明：
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure BDA0002293767800000341
F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和N烷基二甲基苄基氯化铵；或
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐。
本发明的前药的纳米粒子的可注射制剂有利地设计为作为储库型注射剂(depotinjection)施用，从而克服了与预防和/或治疗的依从性差有关的上述问题，特别是在HIV或癌症方面，以及随之而来的后果。此外，储库型注射剂是有益的，因为它可以比常规制剂更容易施用并且允许更简单的随访/持续护理。
优选地，本发明的前药的纳米粒子的可注射制剂提供了前药的控释推注(bolus)制剂，当施用至患者时(通过肌内或皮下注射)，其在自施用日起至少约2周的时间期内将前药释放到患者的血流中。进一步优选地，释放时间期是自注射施用日起至少约三周，还进一步优选至少约一个月，更优选至少约三个月，并且最优选至少约六个月。
本发明的前药化合物可以为固体形式(或基本上为固体形式，例如糊剂)或液体形式或半固体形式。优选地，本发明的前药化合物可以是半固体。为了避免任何疑问，在整个说明书中，“半固体”和类似术语意指所讨论的物质(即前药化合物)在高于其凝固温度但是处于或低于40℃的温度时展现出凝胶状或蜡状特性的物质状态。
本发明的前药化合物可以具有至少约1的log P值。在本发明的其他实施方案中，前药化合物可以具有至少约2或至少约3的log P值。在另外的实施方案中，本发明的前药化合物的log P值可以为约1至约10，约3至约8，约5至约8，约6至约8，约4至约7，约4至约6，约3至约6，或约3至约5。优选地，本发明的前药化合物的log P值可以为至少约1至约3，更优选至少约1至约2，或至少约2至约3。
本发明的前药化合物可以具有比药物活性剂的log P值大至少1的logP值。在另一个实施方案中，本发明的前药化合物可以具有比药物活性剂大至少约2至10的log P值。在另外的实施方案中，本发明的前药化合物可以具有比药物活性剂的log P值大至少约4至8的log P值。
前药化合物
在本发明中，前药化合物可以根据式(I)定义，及其药用衍生物。
Figure BDA0002293767800000351
其中相应取代基基团(A、B、R1、R2和R3)可以是如本文所述的任何方面和实施方案中所定义的。
在本申请中描述了式(I)的前药化合物的多种实施方案。下文还应理解，当进一步定义该式中的任一个的化合物的实施方案时(即，通过提及相应取代基基团)，该定义也适用于相应化合物的药用衍生物。意图的是，这些实施例中的每一个中详述的特征可以与其他实施方案中详述的其他特征组合以提供本发明的另外的实施方案。技术人员还将理解，将由组合以下实施方案中的一个或多个而产生的任何化学上不可能的化合物均不意图涵盖在本发明的范围内。
A基团
在本发明中，A可以是链长度为整数1至10个原子的连接基团。在实施方案中，该连接基团可以是任选取代的-C1-10烷基连接基团、任选取代的-C2-10杂烷基连接基团、任选取代的-C3-6环烷基连接基团、任选取代的-C3-6杂环烷基连接基团、任选取代的-C2-6烯基连接基团、任选取代的-C2-6杂烯基连接基团、任选取代的-C3-6环烯基连接基团、任选取代的-C3-6杂环烯基连接基团、任选取代的-C2-6炔基连接基团、任选取代的-C2-6杂炔基连接基团、任选取代的-C6-14芳基连接基团或任选取代的-C5-14杂芳基连接基团。
在其他实施方案中，A可以是根据式(II)的连接基团：
Figure BDA0002293767800000352
符号(*)可以表示与R1O的连接点，并且(**)可以表示与B的连接点。在备选的实施方案中，符号(**)可以表示与R1O的连接点，并且(*)可以表示与B的连接点。
在本发明中，L可以是-O、-NRL1、-S或-CRL2RL3。优选地，L可以是-O、-S或-CH2。甚至更优选地，L可以是-O或-CH2。
在另外的实施方案中，A可以是任选取代的-C3-6环烷基连接基团、任选取代的-C3-6杂环烷基连接基团、任选取代的-C3-6环烯基连接基团或任选取代的-C3-6杂环烯基连接基团。典型地，A可以是任选取代的
Figure BDA0002293767800000361
任选取代的
Figure BDA0002293767800000362
或任选取代的
Figure BDA0002293767800000363
其中(*)表示与R1O的连接点，并且(**)表示与B的连接点。
基团R13、R14、R15和R15a
在本发明的化合物中，R13、R14、R15和R15a可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。
在实施方案中，R13和R14可以与它们所连接的碳一起形成任选取代的-C3-10环烷基、任选取代的-C3-10杂环烷基、任选取代的-C3-10环烯基、任选取代的-C3-10杂环烯基、取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。典型地，R13和R14可以与它们所连接的碳一起形成任选取代的-C3-10环烷基、任选取代的-C3-10杂环烷基或任选取代的-C3-10环烯基。
在实施方案中，R15和R15a可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C2-6炔基或任选取代的-C2-6杂炔基。典型地，R15和R15a可以是-H、任选取代的-C1-6烷基或任选取代的-C2-6炔基。优选地，R15a可以是-H。
基团RL1、RL2和RL3
在本发明的化合物中，RL1、RL2和RL3可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。在典型的实施方案中，RL1、RL2和RL3可以是-H或任选取代的-C1-6烷基。在其他实施方案中，RL1、RL2和RL3可以是-CH3。
m和p基团
在本发明中，基团m和p可以各自独立地选择为0、1、2、3、4或5的整数。典型地，m可以是0并且p可以是1。在其他实施方案中，m可以是1并且p可以是0。在另外的实施方案中，m可以是0并且p可以是1、2或3。
B基团
在本发明的化合物中，B可以是任选取代的-C5-14杂芳基。在实施方案中，B可以是根据式(III)的嘌呤类似物或根据式(IV)的嘧啶类似物：
在实施方案中，符号(*)可以表示与A的连接点，并且(**)可以表示与NR2R3的连接点。在备选的实施方案中，符号(*)可以表示与NR2R3的连接点，并且(**)可以表示与A的连接点。
D、E、F、G、H和J基团
在本发明的化合物中，D、E、F、G、H和J可以各自独立地选自-CH、-N、-CF、-CCl、-CBr、-CR16、-CNR16aR16b、-COR16c或-CSR16d。在实施方案中，D、E、F、G、H和J可以各自独立地选自-CH、-N或-CF。优选地，其中D是-CF，E可以是-CH。在其他实施方案中，其中F、G和H是-N，J可以是-CH。
K基团
在本发明的化合物中，K可以是-H、卤素、任选取代的-C1-6卤代烷基、-OR17、-NR17aR17b、-NO2、-CN、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。典型地，K可以是-H或NH2。
基团R16、R16a、R16b、R16c、R16d、R17、R17a和R17b
在本发明的化合物中，R16、R16a、R16b、R16c、R16d、R17、R17a和R17b可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。在实施方案中，R16、R16a、R16b、R16c、R16d、R17、R17a和R17b可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基。优选地，R16、R16a、R16b、R16c、R16d、R17、R17a和R17b可以可以各自独立地选自-H或任选取代的-C1-6烷基。
q、r、s和t基团
在本发明的化合物中，q、r、s和t可以各自独立地选择为0、1、2、3、4或5的整数。典型地，q、r、s和t可以是0或1。优选地，q、r、s和t可以是0。
基团R1
在本发明的化合物中，R1可以是-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基、任选取代的-C(＝O)C1-20烷基、任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的-C(＝O)NHC1-20烷基、任选取代的-C(＝O)N(C1-20烷基)2；任选取代的-P(＝O)OR4OR5、任选取代的-P(＝O)OR6R7、任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9、任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11、任选取代的-SiRSi1RSi2RSi3、任选取代的
Figure BDA0002293767800000391
任选取代的
Figure BDA0002293767800000392
或任选取代的
Figure BDA0002293767800000393
在一些实施方案中，R1可以是任选取代的-C(＝O)C1-20烷基、任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的-C(＝O)NHC1-20烷基、任选取代的-C(＝O)N(C1-20烷基)2；任选取代的-P(＝O)OR4OR5、任选取代的-P(＝O)OR6R7、任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9或任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11或任选取代的-SiRSilRSi2RSi3。在其他实施方案中，R1可以是任选取代的-C(＝O)C1-20烷基、任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的-C(＝O)NHC1-20烷基或任选取代的-C(＝O)N(C1-20烷基)2。优选地，R1可以是-H、任选取代的-C(＝O)C1-8烷基、任选取代的-CO2C1-8烷基；任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9或任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11。在其他实施方案中，R1可以是-H、任选取代的-C(＝O)C4-8烷基或任选取代的-CO2C4-8烷基。在另外的实施方案中，R1可以是-H、任选取代的-C(＝O)C1-4烷基或任选取代的-CO2C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1可以是
Figure BDA0002293767800000401
或
Figure BDA0002293767800000402
基团R4至R11和RSi1至RSi3
在本发明的化合物中，R4至R11和RSi1至RSi3可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。
基团RP1
在本发明的化合物中，RP1可以选自任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。
n基团
在本发明的化合物中，n可以是选自1、2、3、4或5的整数。典型地，n可以是0、1或2。优选地，n可以是1。
基团R2和R3
在本发明的化合物中，R2和R3各自独立地选自-H、任选取代的-C(＝O)C1-20烷基、任选取代的-C(＝O)C6-14芳基、任选取代的-C(＝O)C5-14杂芳基、任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的-CO2C6-14芳基、任选取代的-CO2C5-14杂芳基、任选取代的-C(＝O)NHC1-20烷基、任选取代的-C(＝O)NHC6-14芳基、任选取代的-C(＝O)NHC5-14杂芳基、任选取代的＝CR12NR12aR12b、任选取代的三甲基锁类似物、
Figure BDA0002293767800000411
任选取代的
Figure BDA0002293767800000412
或任选取代的
Figure BDA0002293767800000413
其中R2或R3中的至少一个不是-H。
在实施方案中，R2可以是-H、任选取代的-C(＝O)C1-8烷基、任选取代的-CO2C1-8烷基或任选取代的-C(＝O)NHC1-8烷基。在其他实施方案中，R2可以是-H、任选取代的-C(＝O)C4-8烷基、任选取代的-CO2C4-8烷基或任选取代的-C(＝O)NHC4-8烷基。
在其他实施方案中，R3可以是-H、任选取代的-C(＝O)C1-8烷基、任选取代的-CO2C1-8烷基或任选取代的-C(＝O)NHC1-8烷基。在其他实施方案中，R3可以是-H、任选取代的-C(＝O)C4-8烷基、任选取代的-CO2C4-8烷基或任选取代的-C(＝O)NHC4-8烷基。
在另外的实施方案中，当R2是任选取代的-C(＝O)C1-20烷基、任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的-C(＝O)NHC1-20烷基、任选取代的＝CR12NR12aR12b或任选取代的三甲基锁类似物时，R3可以是-H。
在一些实施方案中，任选取代的三甲基锁类似物可以依照式(V)：
在另外的实施方案中，当R2是任选取代的-C(＝O)C1-8烷基、任选取代的-CO2C1-8烷基或任选取代的-C(＝O)NHC1-8烷基时，R3可以是H。在另外的实施方案中，当R2是任选取代的-C(＝O)C4-8烷基、任选取代的-CO2C4-8烷基或任选取代的-C(＝O)NHC4-8烷基时，R3可以是H。
在实施方案中，当R2是三甲基锁类似物时，R3可以是H。在其他实施方案中，当R2是
Figure BDA0002293767800000421
时，R3可以是H。
R12、R12a和R12b基团
在本发明的化合物中，R12、R12a和R12b可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。在实施方案中，当R12是-H或任选取代的-C1-6烷基时，R12a和R12b可以是任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。优选地，当R12是-H时，R12a和R12b可以是任选取代的-C1-6烷基。
基团RP2
在本发明的化合物中，RP2可以选自任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。
Rt1、Rt2和Rt3基团
在本发明的化合物中，Rt1、Rt2和Rt3可以各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。
立体化学
在一些实施方案中，当A是根据式(II)的连接基团并且其中R13和R14可以与它们所连接的碳一起形成任选取代的-C3-10环烷基、任选取代的-C3-10杂环烷基、任选取代的-C3-10环烯基、任选取代的-C3-10杂环烯基时，R13和R14所键接的中心的立体化学可以是S或R。在实施方案中，R13所键接的中心的立体化学可以是R。在其他实施方案中，R14所键接的中心的立体化学可以是S。在另外的实施方案中，R13和R14所键接的中心的立体化学两者可以都是S。在另外的实施方案中，R13和R14所键接的中心的立体化学两者可以都是R。优选地，R13所键接的中心的立体化学可以是R，并且R14所键接的中心的立体化学可以是S。所有对映异构体和非对映异构体的实施方案都意图涵盖在本发明中。单个的对映异构体/非对映异构体包括在本发明的范围内。还可以提供异构体的混合物，例如外消旋混合物和/或非对映异构体混合物。
取代基
本发明的化合物的任选取代的基团(例如，烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、杂烷基、杂环烷基、杂烯基、杂环烯基、杂炔基、亚杂烷基、亚杂烯基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基杂烷基基团等)可以是取代的或未取代的，例如是未取代的。典型地，取代涉及用取代基基团在概念上替代氢原子(或在用＝O取代的情况下替代两个氢原子)。在存在取代基的情况下，取决于基团的可用取代基位置，可以存在例如1至6个取代基。典型地，将存在1至3个取代基，在实施方案中存在1或2个取代基，如仅1个取代基。
在这样的实施方案中，一个或多个任选的取代基独立地是卤素、C1-6卤代烷基(例如，三卤代甲基、三卤代乙基)、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-SO3H、-OSO3H、-OSO3C1-6烷基、-NHSO3H、-NHSO3C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO3H、-N(C1-6烷基)SO3C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-SO3C1-6烷基、-OC(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)O(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝O)C1-6烷基、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)C(＝S)C1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2C1-6烷基、-N(C1-6烷基)C(＝S)N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)SO2N(C1-6烷基)2、-C1-6烷基、-C2-6杂烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-C2-6烯基、-C2-6杂烯基、-C3-6环烯基、-C3-6杂环烯基、-C2-6炔基、-C2-6杂炔基、-Zu-C1-6烷基、-Zu-C3-6环烷基、-Zu-C2-6烯基、-Zu-C3-6环烯基或-Zu-C2-6炔基，其中Zu独立地是O、S、NH或N(C1-6烷基)。
在另一个实施方案中，一个或多个任选的取代基独立地是卤素、三卤代甲基、三卤代乙基、-OSO3H、-OSO3C1-6烷基、-NHSO3H、-NHSO3C1-6烷基、-N(C1-6烷基)SO3H、-N(C1-6烷基)SO3C1-6烷基、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-N+(C1-6烷基)2O-、-CO2H、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、＝O、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-ZuC1-6烷基或-Zu-C3-6环烷基，其中Zu如上所定义。
优选地，一个或多个任选的取代基独立地是卤素、三卤代甲基、-OH、-CO2H、-SO3H、-OSO3H、-NHSO3C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SO2C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、＝O、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环烷基、-ZuC1-6烷基或-Zu-C3-6环烷基，其中Zu如上所定义。
具体化合物
本发明提供以下具体化合物：
(5-氟-1-((2R，5S)-2-(((甲氧基羰基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸甲酯；
(1-((2R，5S)-2-(((乙氧基羰基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸乙酯；
(5-氟-2-氧代-1-((2R，5S)-2-(((丙氧基羰基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸丙酯；
(1-((2R，5S)-2-(((丁氧基羰基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸丁酯；
(5-氟-2-氧代-1-((2R，5S)-2-((((戊氧基)羰基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-((((己氧基)羰基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸己酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-((((庚氧基)羰基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸庚酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-((((辛氧基)羰基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸辛酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸甲酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸乙酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸丙酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸丁酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸戊酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸己酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸庚酯；
(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基甲酸辛酯；
乙酸((2R，5S)-5-(5-氟-2-氧代-4-(((戊氧基)羰基)氨基)嘧啶-1(2H)-基)-1，3-氧硫杂环戊-2-基)甲酯；
乙酸((2R，5S)-5-(5-氟-4-(((己氧基)羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-1，3-氧硫杂环戊-2-基)甲酯；
乙酸((2R，5S)-5-(5-氟-4-(((庚氧基)羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-1，3-氧硫杂环戊-2-基)甲酯；
乙酸((2R，5S)-5-(5-氟-4-(((辛氧基)羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-1，3-氧硫杂环戊-2-基)甲酯；
异丁酸((2R，5S)-5-(5-氟-4-(((辛氧基)羰基)氨基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-1，3-氧硫杂环戊-2-基)甲酯；
丁酸((2R，5S)-5-(5-氟-2-氧代-4-(((戊氧基)羰基)氨基)嘧啶-1(2H)-基)-1，3-氧硫杂环戊-2-基)甲酯；
(Z)-N’-(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-N，N-二甲基甲脒(formimidamide)；
乙酸2-(4-((1-((2R，5S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯酯；
乙酸2-(4-((5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯酯；
(2S)-(((((R)-1-(6-(3-(2-乙酰氧基-4，6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰胺基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯；
乙酸4-((((((2R，5S)-5-(4-((((4-乙酰氧基苄基)氧基)羰基)氨基)-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-1，3-氧硫杂环戊-2-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)苯酯，以及
它们的药用衍生物。
化学基团
卤代
术语“卤素”(或“卤代”)包括氟、氯、溴和碘。
烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基等
术语“烷基”、“亚烷基”、“烯基”或“炔基”在本文中用于指代直链和支链的无环形式两者。其环状类似物称为环烷基等。
术语“烷基”包括一价的直链或支链的饱和的无环烃基基团。在实施方案中，烷基是C1-10烷基，在另一个实施方案中是C1-6烷基，在另一个实施方案中是C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基基团。
术语“环烷基”包括一价的饱和环状烃基基团。在一个实施方案中，环烷基是C3-10环烷基，在另一个实施方案中是C3-6环烷基，如环戊基和环己基。
术语“烷氧基”意指烷基-O-。
术语“烷基氨基”意指烷基-NH-。
术语“烷硫基”意指烷基-S(O)w-，其中t在下文定义。
术语“卤代烷基”是指其中至少一个H被卤素基团取代的烷基基团。在实施方案中，卤代烷基是指被1-3个卤素基团(例如1个)取代。实例包括三卤代甲基、三卤代乙基，例如三氟甲基等。
术语“烯基”包括一价的直链或支链的不饱和的无环烃基基团，其具有至少一个碳-碳双键，并且在一个实施方案中不具有碳-碳三键。在一个实施方案中，烯基是C2-10烯基，在另一个实施方案中是C2-6烯基，在另一个实施方案中是C2-4烯基。
术语“环烯基”包括一价的部分不饱和的环状烃基基团，其具有至少一个碳-碳双键，并且在一个实施方案中不具有碳-碳三键。在实施方案中，环烯基是C3-10环烯基，在另一个实施方案中是C5-10环烯基，例如环己烯基或苯并环己基。
术语“炔基”包括一价的直链或支链的不饱和的无环烃基基团，其具有至少一个碳-碳三键，并且在一个实施方案中不具有碳-碳双键。在一个实施方案中，炔基是C2-10炔基，在另一个实施方案中是C2-6炔基，在另一个实施方案中是C2-4炔基。
术语“亚烷基”包括二价的直链或支链的饱和的无环烃基基团。在一个实施方案中，亚烷基是C1-10亚烷基，在另一个实施方案中是C1-6亚烷基，在另一个实施方案中是C1-4亚烷基，如亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基或亚叔丁基基团。
术语“亚烯基”包括二价的直链或支链的不饱和的无环烃基基团，其具有至少一个碳-碳双键，并且在一个实施方案中不具有碳-碳三键。在一个实施方案中，亚烯基是C2-10亚烯基，在另一个实施方案中是C2-6亚烯基，在另一个实施方案中是C2-4亚烯基。
杂烷基等
术语“杂烷基”包括这样的烷基基团，其中多至三个碳原子，在一个实施方案中为多至两个碳原子，在另一个实施方案中为一个碳原子，各自独立地被O、S(O)w或N替代，条件是保留至少一个烷基碳原子。杂烷基基团可以是C-连接的或杂原子-连接的，即其可以通过碳原子或者通过O、S(O)w或N连接到分子的其余部分，其中t是如下所定义的。
术语“杂环烷基”包括这样的环烷基基团，其中多至三个碳原子，在一个实施方案中为多至两个碳原子，在另一个实施方案中为一个碳原子，各自独立地被O、S(O)w或N替代，条件是保留环烷基碳原子中的至少一个。杂环烷基基团的实例包括氧杂环丙基(oxiranyl)、硫杂环丙基(thiaranyl)、氮杂环丙基(aziridinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thiatanyl)、氮杂环丁基(azetidinvl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1，4-二
Figure BDA0002293767800000481
烷基、1，4-氧硫杂环己基(oxathianyl)、吗啉基、1，4-二噻烷基、哌嗪基、1，4-氮硫杂环己基(azathianyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氮杂环庚基(azepanyl)、1，4-二氧杂环庚基(dioxepanyl)、1，4-氧硫杂环庚基(oxathiepanyl)、1，4-氧氮杂环庚基(oxaazepanyl)、1，4-二硫杂环庚基(dithiepanyl)、1，4-硫氮杂环庚基(thieazepanyl)和1，4-二氮杂环庚基(diazepanyl)。杂环烷基基团可以是C-连接的或N-连接的，即其可以通过碳原子或者通过氮原子连接到分子的其余部分。
术语“杂烯基”包括这样的烯基基团，其中多至三个碳原子，在一个实施方案中为多至两个碳原子，在另一个实施方案中为一个碳原子，各自独立地被O、S(O)w或N替代，条件是保留烯基碳原子中的至少一个。杂烯基基团可以是C-连接的或杂原子-连接的，即其可以通过碳原子或者通过O、S(O)w或N连接到分子的其余部分。
术语“杂环烯基”包括这样的环烯基基团，其中多至三个碳原子，在一个实施方案中为多至两个碳原子，在另一个实施方案中为一个碳原子，各自独立地被O、S(O)w或N替代，条件是保留环烯基碳原子中的至少一个。杂环烯基基团的实例包括3，4-二氢-2H-吡喃基、5-6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，5，6-四氢吡啶基。杂环烯基基团可以是C-连接的或N-连接的，即其可以通过碳原子或者通过氮原子连接到分子的其余部分。
术语“杂炔基”包括这样的炔基基团，其中多至三个碳原子，在一个实施方案中为多至两个碳原子，在另一个实施方案中为一个碳原子，各自独立地被O、S(O)w或N替代，条件是保留炔基碳原子中的至少一个。杂炔基基团可以是C-连接的或杂原子-连接的，即其可以通过碳原子或者通过O、S(O)w或N连接到分子的其余部分。
术语“亚杂烷基”包括这样的亚烷基基团，其中多至三个碳原子，在一个实施方案中为多至两个碳原子，在另一个实施方案中为一个碳原子，各自独立地被O、S(O)w或N替代，条件是保留亚烷基碳原子中的至少一个。
术语“亚杂烯基”包括这样的亚烯基基团，其中多至三个碳原子，在一个实施方案中为多至两个碳原子，在另一个实施方案中为一个碳原子，各自独立地被O、S(O)w或N替代，条件是保留亚烯基碳原子中的至少一个。
芳基
术语“芳基”包括一价的芳族环状烃基基团，如苯基或萘基(例如，1-萘基或2-萘基)。一般而言，芳基基团可以是单环或多环的稠环芳族基团。优选的芳基基团是C6-C14芳基。
芳基基团的其他实例是以下各项的一价衍生物：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁(azulene)、
Figure BDA0002293767800000491
(chrysene)、蔻(coronene)、荧蒽(fluoranthene)、芴(fluorene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚、萘、卵苯(ovalene)、苝(perylene)、非那烯(phenalene)、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、皮蒽(pyranthrene)和玉红省(rubicene)。
术语“芳基烷基”意指被芳基基团取代的烷基，例如苄基。
杂芳基
术语“杂芳基”包括这样的芳基基团，其中一个或多个碳原子各自被杂原子替代，所述杂原子独立地选自O、S、N和NRN，其中RN是如下定义的(并且在一个实施方案中是H或烷基(例如C1-6烷基))。
一般而言，杂芳基基团可以是单环或多环(例如二环)的稠环杂芳族基团。典型地，杂芳基基团含有5-14个环成员(优选5-10个成员)，其中1、2、3或4个环成员独立地选自O、S、N和NRN。在一个实施方案中，杂芳基基团可以是5、6、9或10元的，例如5元单环的、6元单环的、9元稠环二环的或10元稠环二环的。
单环杂芳族基团包括含有5-6个环成员的杂芳族基团，其中1、2、3或4个环成员独立地选自O、S、N或NRN。
在一个实施方案中，5元单环杂芳基基团含有1个是-NRN-基团、-O-原子或-S-原子的环成员以及任选的1-3个是＝N-原子的环成员(例如1个或2个环成员)(其中5个环成员中的其余成员是碳原子)。
5元单环杂芳基基团的实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异
Figure BDA0002293767800000501
唑基、
Figure BDA0002293767800000502
唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3三唑基、1，2，4三唑基、1，2，3
Figure BDA0002293767800000503
二唑基、1，2，4二唑基、1，2，5二唑基、1，3，4
Figure BDA0002293767800000506
二唑基、1，3，4噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5三嗪基、1，2，4三嗪基、1，2，3三嗪基和四唑基。
6元单环杂芳基基团的实例是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在一个实施方案中，6元单环杂芳基基团含有1或2个是＝N-原子的环成员(其中6个环成员中的其余成员是碳原子)。
二环杂芳族基团包括含有9-14个环成员的稠环杂芳族基团，其中1、2、3、4个或更多个环成员独立地选自O、S、N或NRN。
在一个实施方案中，9元二环杂芳基基团含有1个是-NRN-基团、-O-原子或-S-原子的环成员以及任选的1-3个是＝N-原子的环成员(例如1或2个环成员)(其中9个环成员中的其余成员是碳原子)。
9元稠环二环杂芳基基团的实例是苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吲哚啉基(indolininyl)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基和咪唑并[1，2-c]嘧啶基。
在一个实施方案中，10元二环杂芳基基团含有1-3个是为＝N-原子的环成员(其中10个环成员中的其余成员是碳原子)。10元稠环二环杂芳基基团的实例是喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1，6-萘啶基、1，7-萘啶基、1，8-萘啶基、1，5-萘啶基、2，6-萘啶基、2，7-萘啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基和嘧啶并[4，5-d]嘧啶基。
术语“杂芳基烷基”意指被杂芳基基团取代的烷基。
通用
除非另有明确说明，在基团的组合在本文中作为一个部分(例如芳基烷基)提及的情况下，该部分通过最后提及的基团所含有的原子连接至分子的剩余部分。
在提及烷基基团或其他基团的碳原子被O、S(O)w或N替代的情况下，其意指：
Figure BDA0002293767800000511
被
Figure BDA0002293767800000512
替代
-CH＝被-N＝替代；
≡C-H被≡N替代；或者
-CH2-被-O-、-S(O)w-或NRN-替代。
要说明的是，关于上述含有杂原子的基团(如杂烷基等)，在给出碳原子的数目的情况下，例如C3-6杂烷基，其意指基于C3-6烷基的基团，其中3-6个链碳原子中的一个或多个被O、S(O)w或N替代。因此，例如，C3-6杂烷基基团将含有少于3-6个链碳原子。
在以上提及的情况下，RN是H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-S(O)w-烷基、-S(O)w-芳基或-S(O)w-杂芳基。特别地，RN可以是H、烷基(例如C1-6烷基)或环烷基(例如C3-6环烷基)。
在以上提及的情况下，w独立地为0、1或2，例如2。典型地，w是0。
在基团具有至少2个可以被取代的位置的情况下，该基团可以被亚烷基或亚杂烷基链的两端取代以形成环状部分。
本发明的前药化合物及其衍生物
如本文所使用的，除非另有详细说明，术语“本发明的化合物”和“式(I)的化合物等包括其药用衍生物、其多晶型物、异构体和同位素标记的变体。因此，预期这适用于描述如本文所述的根据本发明的化合物以及本文中公开的其药用衍生物和其实施方案的所有其他式。
药用衍生物
本文中的术语“药用衍生物”包括前药化合物的任何药用盐、溶剂化物(例如水合物)。在一个实施方案中，药用衍生物是化合物(即式(I)的化合物)的药用盐、溶剂化物(例如水合物)，典型地为其药用盐。换言之，术语“药用盐”因此可以任选地替代本文中任何地方所述及的术语“药用衍生物”。
药用盐
术语“药用盐”包括由药用无毒酸或碱(包括无机或有机酸和碱)制备的盐。
含有碱性基团(例如氨基)的本发明的化合物能够与酸形成药用盐。在一个实施方案中，本发明的化合物的药用酸加成盐包括但不限于无机酸如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸和氢碘酸)、硫酸、硝酸和磷酸的那些盐。在一个实施方案中，本发明的化合物的药用酸加成盐包括但不限于有机酸的那些盐，如脂族、芳族、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例包括：脂族一元羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸；脂族羟基酸，如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸，如马来酸或琥珀酸；芳族羧酸，如苯甲酸、对氯苯甲酸、苯乙酸、二苯乙酸或三苯乙酸；芳族羟基酸，如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；以及磺酸，如甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸。本发明的化合物的其他药用酸加成盐包括但不限于乙醇酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、泛酸、硬脂酸、磺胺酸、藻酸和半乳糖醛酸的那些盐。其中本发明的化合物包含多个碱性基团，多个中心可以被质子化以提供多盐，例如本发明的化合物的二盐或三盐。例如，如本文所述的本发明的化合物的氢卤酸盐可以是一氢卤酸盐、二氢卤酸盐或三氢卤酸盐等。在一个实施方案中，盐包括但不限于由添加以上公开的任何酸而产生的那些盐。在本发明的化合物的一个实施方案中，两个碱性基团形成酸加成盐。在另外的实施方案中，两个加成盐抗衡离子是相同的物种，例如二盐酸盐、二氢硫化物(dihydrosulphide)等。典型地，药用盐可以是盐酸盐，如二盐酸盐。
含有酸性基团(例如羧基和/或-SO3H)的本发明的化合物能够与碱形成药用盐。在实施方案中，本发明的化合物的药用碱性盐包括但不限于金属盐，如碱金属或碱土金属盐(例如钠、钾、镁或钙盐)和锌或铝盐。在一个实施方案中，本发明的化合物的药用碱性盐包括但不限于与氨或药用有机胺或杂环碱如乙醇胺(例如二乙醇胺)、苄胺、N-甲基-葡糖胺、氨基酸(例如赖氨酸)或吡啶形成的盐。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐。
本发明的化合物的药用盐可以通过本领域熟知的方法制备。因此，在本发明的方面和实施方案的典型实施方案中，其药用衍生物是碱加成盐，如金属盐(例如钠盐)，或使用氨、药用有机胺或杂环碱形成的盐。
对于药用盐的综述，参见Stahl和Wermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和用途)(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
无定形&结晶形式
本发明的化合物可以以固态(从无定形到结晶形式)存在。如下所述，所有这样的固体形式都包括在本发明中，包括溶剂化(例如水合)形式和非溶剂化形式。
溶剂化物&水合物
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化固体形式两者存在。术语“溶剂化物”包括包含本发明的化合物和一种或多种药用溶剂分子(如水或C1-6醇例如乙醇)的分子复合物。术语“水合物”意指其中溶剂为水的“溶剂化物”。
异构形式
本发明的化合物可以以一种或多种几何、旋光、对映异构、非对映异构和互变异构形式存在，包括但不限于顺式-和反式-形式，E-和Z-形式，R-、S-和内消旋-形式，酮-和烯醇-形式。所有这样的异构形式都包括在本发明内。异构形式可以是异构体纯的或富集的形式，以及异构体的混合物(例如外消旋体或非对映异构体混合物)。
因此，本发明提供了：
·本发明的化合物的立体异构体混合物；
·本发明的化合物的非对映异构体富集或非对映异构体纯的异构体；或
·本发明的化合物的对映异构体富集或对映异构体纯的异构体，其用于本文所述的方法和治疗。
在适当的情况下，可以通过应用或改变已知的方法(例如色谱技术-如手性色谱法-，拆分技术和重结晶技术)将异构体从其混合物中分离出来。在适当的情况下，可以通过应用或改变已知的方法(例如不对称合成)来制备异构体。
同位素标记
本发明包括本发明的药用同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但是原子质量或质量数不同于在自然中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。
适合于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括以下各项的同位素：氢(如2H和3H)、碳(如11C、13C和14C)、氯(如36Cl)、氟(如18F)、碘(如123I和125I)、氮(如13N和15N)、氧(如15O、17O和18O)、磷(如32P)和硫(如35S)。本发明的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于其掺入的容易性和现有检测手段，放射性同位素3H和14C特别可用于此目的。
利用发射正电子的同位素如11C、18F、15O和13N的取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占用率。
本发明的同位素标记的化合物通常可以使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法制备。
典型地，在本公开内容提及化合物(例如本发明的化合物)的药用衍生物的情况下，衍生物可以合适地为药用盐。
疾病和病况的治疗
本发明提供了如本文所定义的固体前药组合物、分散体、可注射制剂或者药物或兽用组合物，其用作药物。所述药物可以用作单一疗法，或者其可以与任何一种或多种其他药物组合，从而提供前药化合物和/或本发明的组合物与所述一种或多种其他药物的联合疗法。这样的“其他药物”包括但不限于阿巴卡韦(abacavir)、去羟肌苷(didanosine)、恩曲他滨(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、司他夫定(stavudine)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)、齐多夫定(zidovudine)、依法韦仑(efavirenz)、依曲韦林(etravirine)、奈韦拉平(nevirapine)、利匹韦林(rilpivirine)、阿扎那韦(atazanavir)、地瑞那韦(darunavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、印地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、恩夫韦地(enfuvirtide)、马拉韦罗(maraviroc)、度鲁特韦(dolutegravir)、埃替格韦(elvitegravir)、雷特格韦(raltegravir)、可比司他(cobicistat)或其任何组合。另外，“其他药物”也可以包括组合，如但不限于：epzicom(阿巴卡韦和拉米夫定)，triumeq(阿巴卡韦、度鲁特韦和拉米夫定)，trizivir(阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)，evotaz(阿扎那韦和可比司他)，prezcobix(地瑞那韦和可比司他)，atripla(依法韦仑、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯)，genvoya(埃替格韦、可比司他、恩曲他滨和富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate))，stribild(埃替格韦、可比司他、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯)，odefsey(恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦艾拉酚胺)，complera(恩曲他滨、利匹韦林和富马酸替诺福韦二吡呋酯)，descovy(恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺)，truvada(恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯)，combivir(拉米夫定和齐多夫定)，以及kaletra(洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦)。
原则上，本文定义的固体前药组合物、分散体、可注射制剂或药物或兽用组合物可以用于治疗和/或预防HIV感染。考虑了感染(如HIV感染)的治疗和/或预防。此外，本发明的前药或固体前药组合物可以通过暴露前预防(PrEP)和/或暴露后预防(PEP)应用而用于HIV的治疗和/或预防。
还考虑了本文定义的固体前药组合物、分散体、可注射制剂或药物或兽用组合物可以用于治疗和/或预防癌症和/或乙型肝炎。
本发明还提供了如本文所定义的固体前药组合物、分散体、可注射制剂或药物或兽用组合物，其用于治疗和/或预防HIV、癌症和/或乙型肝炎。
本发明还提供了如本文所定义的固体前药组合物、分散体、可注射制剂或药物或兽用组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防HIV、癌症和/或乙型肝炎。
本发明还提供了一种治疗和/或预防HIV和癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文所定义的固体前药组合物、分散体、可注射制剂或药物或兽用组合物施用至患者，所述患者患有HIV、癌症和/或乙型肝炎或者处于患有HIV、癌症和/或乙型肝炎的风险中。
在上述用途的任一种或所有中，前药的纳米粒子的施用形式优选地提供了前药化合物的控释推注制剂，当施用至患者时，其在自施用日起至少约2周的时间期内将前药释放到患者的血流中。进一步优选地，释放时间期是自注射施用日起至少约三周，还进一步优选至少约一个月，更优选至少约三个月，并且最优选至少约六个月。
治疗定义
如本文所使用的，“治疗”包括治愈性和预防性治疗。如本文所使用的，“患者”意指需要治疗的动物，优选哺乳动物，优选人。
本发明的化合物的施用量应为其中化合物或衍生物用于治疗疾病或病况的治疗有效量，以及其中化合物或衍生物用于预防疾病或病况的预防有效量。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指治疗或改善目标疾病或病况所需要的化合物的量。本文中使用的术语“预防有效量”是指预防目标疾病或病况所需要的化合物的量。确切剂量通常将取决于施用时患者的状态。确定剂量时可以考虑的因素包括患者的疾病状态的严重程度，患者的总体健康状况，年龄，体重，性别，饮食，时间，施用频率和途径，药物组合，反应敏感性以及患者对疗法的耐受性或反应。精确的量可以通过常规实验确定，但是最终可以取决于临床医生的判断。有效剂量在某些情况下可以是0.01mg/kg/天(相比于患者体重的药物质量)至1000mg/kg/天，例如，1mg/kg/天至100mg/kg/天。组合物可以单独施用至患者，或者可以与其他药剂、药物或激素组合施用。
施用途径
本发明的固体前药组合物、分散体和药物或兽用组合物，无论是作为单一疗法还是作为联合疗法(如下所讨论的)，都可以通过任何方便的施用途径施用至患者。在确定的治疗和/或预防方案内，尤其对于联合疗法，可以组合使用一种以上的施用途径，其中可以通过一种途径施用组合的一种成分，而可以通过不同的途径施用组合的另一种成分。由此考虑所有这样的组合。
施用途径包括但不限于：口服(例如通过摄取)；经颊；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、膏剂(plaster)等)；透粘膜(包括例如通过贴剂、膏剂等)；鼻内(例如通过鼻喷雾)；眼(例如通过滴眼剂)；肺(例如通过使用例如经由气雾剂例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；或通过储库或贮库的植入物(例如皮下或肌内)。
最优选地，施用途径是通过储库或贮库制剂的肠胃外植入物。
优选地，本发明的可注射制剂是储库制剂，其被施用以在至少数周(优选数月)的时间期内提供患者中的受控释放。
联合疗法
本发明的前药或前药组合物可以单独施用或者可以与本发明的另一种化合物或另一种治疗剂(即与本发明的化合物不同的药剂)组合施用。优选地，以治疗有效量施用本发明的化合物和其他治疗剂。
本发明的前药或前药组合物可以与其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同的施用途径单独施用，或者在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含本发明的前药或前药组合物和另一种治疗剂，作为组合制剂用于同时、分开或顺序地用于治疗，即用于治疗HIV和/或癌症。在一个实施方案中，治疗是HIV和/或癌症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含本发明的前药和/或前药组合物和其他治疗剂的组合物，或者以分开的形式(例如以试剂盒的形式)包含前药和/或前药组合物和其他治疗剂的组合物。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了包含前药和/或前药组合物和另一种治疗剂的药物组合物。任选地，该药物组合物可以包含药用赋形剂，如上文在“施用和制剂”中所描述的。
在一个实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其包含两种以上的单独的药物组合物，其中至少一种含有本发明的前药和/或前药组合物。在一个实施方案中，试剂盒包含用于分开保存所述组合物的装置，如容器、分开的瓶子或分开的箔包装。这样的试剂盒的实例是泡罩包装，如通常用于片剂、胶囊等的包装。
本发明的试剂盒可以用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于相对于彼此滴定单独的组合物。为了辅助依从性，本发明的试剂盒通常可以包含施用说明书。
在本发明的联合疗法中，本发明的前药和/或前药组合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以将本发明的前药和/或前药组合物和其他治疗剂一起放入联合疗法中：(i)在将组合产品释放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在施用前不久通过医师本身(或在医师指导下)；(iii)在患者本身中，例如在顺序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间。
应当理解，以上讨论的前药化合物、组合物和组合可以用于本文中关于治疗HIV、癌症和/或乙型肝炎所描述的治疗和用途。
附图简述
图1包括表1，其呈现了用于本发明的化合物的IUPAC名称、结构、收率、NMR数据和/或熔点数据。
图2示出了用于本发明的化合物在汇集的混合性别人肝脏S9中测量的水解测量结果。
图3示出了测量用于本发明的化合物在汇集的混合性别人肝脏S9中的水解的动力学分析数据。
图4示出了用于本发明的化合物在汇集的混合性别人血浆和女性骨骼肌S9中的半衰期测量结果。
图5示出了用于前药化合物17至13的转化的动力学分析数据。
图6示出了用于前药化合物5至13的转化的动力学分析数据。
图7示出了用于前药化合物20和21在人肝脏S9中的半衰期测量结果。
图8呈现了本发明的化合物的log P测量结果。
图9示出了用于对于本发明的前药化合物的细胞色素P450活性的分析的HPLC数据。
图10和11示出了用于本发明的前药的UGT酶代谢的HPLC数据。
图12示出了本发明的化合物在小鼠或人血浆/肝脏中测量的水解数据。
图13示出了用于前药化合物23的半衰期测量结果。
图14示出了用于前药化合物25的半衰期测量结果。
图15示出了用于前药化合物25的动力学分析数据。
图16示出了用于前药化合物26在人血浆中的水解分析。
图17示出了log P值与在如本文所述的初步筛选研究期间鉴定的命中数之间的关系。
图18示出了用于本发明的前药纳米粒子命中的流体动力学直径分布轨迹。
图19示出了在本发明的前药组合物的整个范围内鉴定的命中的荟萃分析。
图20和21示出了在不同重量％负载量下本发明的前药纳米粒子的流体动力学直径分布轨迹。
方法和实施例
以下实施例旨在举例说明本发明，而不应解释为对本发明进行限制。如果没有另外说明，所有蒸发均在50mmHg至100mmHg的减压下进行。最终产物、中间体和起始材料的结构通过标准分析方法，例如微量分析、熔点(m.p.)和光谱特征(例如MS、IR和NMR)确认。使用的缩写是本领域常规的缩写。
前药化合物的制备
通常，可以根据下述通用方法制备化合物1-26(如图1所示)。技术人员将理解，可以通过改变这些通用方法中包括的起始材料和/或取代基，经由这些通用方法获得另外的本发明化合物。
用于5’-烷氧基羰基恩曲他滨氨基甲酸酯(前药化合物1-8)的合成的通用方法
在火焰干燥的25mL圆底烧瓶中，在氩气下冷却，将恩曲他滨(1.0当量，0.5M)悬浮于DCM中。然后将吡啶(3.0当量，1.5M)加入到烧瓶中，并且将所得混合物在冰水浴中冷却至0℃。通过滴加适当的氯甲酸烷基酯(2.1当量，1.05M)来开始反应。将反应混合物在0℃搅拌，然后温热至室温。通过TLC监测反应，并且认为其在3小时后完成。将反应混合物在减压下浓缩，并且将所得粗制剩余物经由二氧化硅急骤色谱(梯度为在DCM中的0-10％MeOH)纯化，从而提供前药化合物1-8，为澄清油状物。
用于恩曲他滨氨基甲酸酯(前药化合物9-16)的合成的通用程序
在20mL小瓶中，将化合物1-8(1.0当量，0.5M)悬浮于THF中。然后加入氢氧化锂(10当量，5M)，随后滴加水(～20滴)，以增加反应混合物的溶解度。然后将反应混合物在室温搅拌。通过TLC监测反应，并且认为在18小时后完成。将反应混合物在减压下浓缩，并且将所得粗制剩余物经由二氧化硅急骤色谱(梯度为在DCM中的0-10％MeOH)纯化，从而提供化合物9-16，为白色固体。
用于5’-酰氧基恩曲他滨氨基甲酸酯(前药化合物17-22)的合成的通用程序
在火焰干燥的10mL圆底烧瓶中，在氩气下冷却，将吡啶(2.0当量，0.4M)溶解于DCM中。然后在冰水浴中将烧瓶冷却至0℃。然后将适当的酰基氯(1.2当量，0.24M)滴加到烧瓶中。将反应在氩气下在0℃搅拌15分钟。将化合物13-16(1.0当量，0.2M)加入到酰基氯-吡啶混合物中。然后将反应混合物在0℃搅拌3小时。通过TLC监测反应，并且一旦反应完成，就将混合物在减压下浓缩。将所得粗制剩余物经由二氧化硅急骤色谱纯化(梯度为在己烷中的0-100％EtOAc)，从而提供化合物17-22，为澄清油状物。
(Z)-N’-(5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)-N，N-二甲基甲脒(前药化合物23)的合成
在室温将恩曲他滨(255mg，1.03mmol，1.0当量)悬浮于4.1mL的甲醇中。在室温向悬浮液中一次性加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.68ml，5.15mmol，5.0当量)，以在大约5分钟后提供无色溶液。在大约另外1-2小时后，形成沉淀。将反应混合物在室温搅拌总计21小时。然后使用旋转蒸发仪将反应混合物在减压下浓缩并且移除挥发物。然后将所得剩余物在高真空下干燥3小时，从而提供化合物23(311mg；白色固体；定量收率)。化合物23在未经进一步纯化的情况下使用。
乙酸2-(4-((1-((2R，5S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯酯(前药化合物24)的合成
在室温向3-(2-乙酰氧基-4，6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(205mg，0.77mmol)在无水DMF(1.55ml)中的溶液中一次性加入HATU(294mg，0.77mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.30ml，1.74mmol)。在室温搅拌5分钟后，一次性加入4-氨基-1-((2R，5S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮(279mg，0.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天。然后将反应混合物用水和饱和Na2CO3水溶液稀释并且用EtOAc(3x 15mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。然后将所得剩余物通过急骤色谱(梯度为在己烷中的0-100％EtOAc)纯化，从而提供化合物24(305mg；65％收率)，为澄清无色玻璃状物。
乙酸2-(4-((5-氟-1-((2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯酯(前药化合物25)的合成
在室温向乙酸2-(4-((1-((2R，5S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)-3，5-二甲基苯酯(化合物24)(218mg，0.36mmol)在THF(1.8mL)中的溶液中一次性加入三甲胺三氢氟酸盐(292μL，1.79mmol)。在室温大约5小时后，TLC表明起始材料完全消耗。然后向反应混合物中加入水(15mL)和EtOAc(15mL)。然后将所得混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空下浓缩。然后将所得剩余物通过反相(C18)急骤色谱(梯度为在H2O中的0至100％MeCN)纯化，从而提供化合物25(153mg；86％收率)，为澄清无色玻璃状物。
(2S)-(((((R)-1-(6-(3-(2-乙酰氧基-4，6-二甲基苯基)-3-甲基丁酰胺基)-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯(前药化合物26)的合成
在室温向3-(2-乙酰氧基-4，6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(284mg，1.08mmol)在0.4M NMM/DMF(2.5mL)中的溶液中一次性加入HATU(391mg，1.03mmol)。在室温搅拌5分钟后，向混合物中一次性加入(2S)-2-((((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(466mg，0.99mmol)，并且将所得反应混合物在室温搅拌3天。然后加入饱和Na2CO3水溶液，然后将混合物用EtOAc(3x 15mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。然后将所得剩余物通过急骤色谱(梯度为0至10％MeOH/CHCl3)纯化，从而提供化合物26(87mg；12％收率)，为澄清无色玻璃状物。
动力学分析
用于恩曲他滨氨基甲酸酯前药化合物10-16和卡培他滨(capecitabine)的初步水解测量的通用程序
为了评价化合物10-16的水解速率，使用结合UV检测的HPLC。这利用以下方法进行(梯度为在Et3NHOAc(50mM，pH 8)中的0％至100％乙腈)，在10分钟内，流速为3mL min-1，在100％乙腈处保持3分钟，在0.2分钟内逐渐下降至5％乙腈，然后保持2.8分钟。将汇集的混合性别人肝脏S9(20.0mg/mL，Xenotech)在37℃预温育5分钟。然后加入化合物10-16(1mM)，并且将混合物在37℃温育。在每个时间点取等分试样，并且在等体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心5分钟。将上清液10倍稀释到Tris缓冲液(30mM，pH7.4)中，并且注入HPLC中进行分析。
图2示出了在20.0mg/mL的汇集的混合性别人肝脏S9中在1mM的化合物10-16的水解测量结果，并且表明具有更长烷基链的恩曲他滨氨基甲酸酯更快速地裂解。
用于经由UV的恩曲他滨氨基甲酸酯前药化合物9-16和卡培他滨的动力学分析的通用程序
将含有Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)和混合的汇集性别肝脏S9(10.0mg/mL)的反应混合物在37℃预温育5分钟。通过加入恩曲他滨前药化合物9-16和卡培他滨(对于卡培他滨浓度在200uM至10mM中变化，并且对于化合物13-16，化合物12的浓度高达20mM而化合物9-11的浓度高达60mM)来开始反应。在37℃温育后，在每个时间点取等分试样，并且在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心5分钟。将上清液稀释到Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)中，以得到适合分析的浓度，并且通过分光光度法读数监测305nm处底物的减少。
图3示出了恩曲他滨氨基甲酸酯化合物9-16的动力学分析的结果。图3表明，在汇集的混合性别人肝脏S9中测量的氨基甲酸酯至恩曲他滨水解，产生具有更高固有清除率的更长烷基链的恩曲他滨氨基甲酸酯。这是水解速率更快速的指示。
用于前药化合物9-16在血浆和肌肉S9中的半衰期测量的通用程序
为了评价恩曲他滨化合物9-16的水解速率，使用结合UV检测的HPLC，利用以下方法(梯度为在Et3NHOAc(50mM，pH 8)中的0％至100％乙腈)，在10分钟内，流速为3mL min-1，在100％乙腈处保持3分钟，在0.2分钟内逐渐下降至5％乙腈，然后保持2.8分钟。将男性人血浆(Bioreclamation)或女性人骨骼肌S9(7.96mg/mL，Bioreclamation)在37℃预温育5分钟。加入化合物9-16(1mM)，并且将反应在37℃温育。在每个时间点取等分试样，并且在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心5分钟。将上清液10倍稀释到Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)中，并且注入HPLC中进行分析。
图4示出了汇集的混合性别人血浆和女性骨骼肌S9的半衰期分析的结果。图4表明化合物9-16的长水解半衰期，与烷基链长度无关。
用于5’-乙酰氧基恩曲他滨氨基甲酸酯前药化合物水解的动力学分析的通用程序
将含有Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)和混合的汇集性别肝脏S9(1mg/mL，3.0mg/mL，或4.0mg/mL)的反应混合物在37℃预温育5分钟。向反应混合物中加入化合物17，其开始水解反应(化合物17的浓度在200μM至10mM的范围内)。在37℃温育后，在每个时间点取等分试样，并且在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心3分钟。将上清液稀释到Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)中，以得到浓度适合分析的样品。通过具有UV检测的HPLC分析样品，使用以下方法(梯度为在Et3NHOAc(50mM，pH 8)中的0％至100％乙腈)，在10分钟内，流速为3mL min-1，在100％乙腈处保持3分钟，在0.2分钟内逐渐下降至5％乙腈，然后保持2.8分钟。
图5示出了化合物17经由5’-乙酰氧基水解至化合物13的转化的动力学分析数据。水解在以下条件下进行，其中化合物17的氨基甲酸戊酯基团在1.0mg/mL的汇集的混合性别人肝脏S9中是稳定的。观察到5’-乙酰氧基水解的固有清除率大于氨基甲酸酯基团水解的固有清除率。
图6示出了化合物5经由5’-戊氧基羰基水解至化合物13的转化的动力学分析数据(化合物5的浓度在200μM至10mM的范围内)。水解在以下条件下进行，其中氨基甲酸戊酯基团在3.0mg/mL的汇集的混合性别人肝脏S9中是稳定的。观察到5’-戊氧基羰基水解的固有清除率大于氨基甲酸酯基团水解的固有清除率，但是当与5’-乙酰氧基水解的固有清除率相比时是降低的。下表1示出了化合物17经由5’-乙酰氧基水解至化合物13的转化和化合物5经由5’-戊氧基羰基水解至化合物13的转化的动力学分析数据。
化合物 K<sub>M</sub>(mM) V<sub>max</sub>(nmol/h/mg) 固有清除率(μL/h/mg)
17 1.31 4877 3723
5 0.6 948 1580
表1
按照上述通用程序，生成化合物20和21在人肝脏S9中的动力学分析数据。如图7所示，该数据显示化合物20和21具有相当的半衰期。
用于恩曲他滨氨基甲酸酯前药化合物的log P测定的程序
将氨基甲酸酯化合物溶解在1-辛醇中，并且与等体积的去离子水剧烈混合。然后使混合物分离，并且将每层收集、稀释并在10分钟内以3mLmin-1的流速通过结合UV检测系统的HPLC测量(5％至100％乙腈/Et3NHOAc(50mM，pH 8)梯度)。图8示出了恩曲他滨氨基甲酸酯前药化合物的log P值(作为三次重复测量的平均值)。观察到随着氨基甲酸酯基团烷基链长度的增加，log P增大。
用于对于恩曲他滨和前药化合物13的细胞色素P450活性的分析的程序
将含有磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)、混合的汇集性别人肝脏微粒体(2.0mg/mL)、NADP+(1mM)、葡糖-6-磷酸(5mM)和葡糖-6-磷酸脱氢酶(1.5单位/mL)的反应混合物在37℃预温育5分钟。然后通过加入恩曲他滨或化合物13(1mM)开始反应。在37℃温育后，在每个时间点取等分试样，并且在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心4分钟。然后将上清液稀释到磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)中，以得到浓度适合分析的样品。通过具有UV检测的HPLC分析样品，使用以下方法(梯度为在Et3NHOAc(50mM，pH 8)中的0％至100％乙腈)，在10分钟内，流速为3mL min-1，在100％乙腈处保持3分钟，在0.2分钟内逐渐下降至5％乙腈，然后保持2.8分钟。
观察到在2.0mg/mL的汇集的混合性别人肝脏微粒体中，恩曲他滨不被CYP酶代谢。然而，化合物13仅在NADPH存在下被代谢。进一步的LC-MS分析表明，化合物13代谢物是羟基化的，如图9所示。
用于对于恩曲他滨和前药化合物13的UGT活性的分析的程序
将含有磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)、混合的汇集性别人肝脏S9(2.0mg/mL)、MgCl2(10mM)、UDPGA(8mM)和D-葡糖二酸-1，4-内酯(2mM)的反应混合物在37℃预温育5分钟。然后通过加入恩曲他滨或化合物13(1mM)开始反应。在37℃温育后，在每个时间点取等分试样，并且在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心4分钟。然后将上清液稀释到磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)中，以得到浓度适合分析的样品。通过具有UV检测的HPLC分析样品，使用以下方法(梯度为在Et3NHOAc(50mM，pH 8)中的0％至100％乙腈)，在10分钟内，流速为3mL min-1，在100％乙腈处保持3分钟，在0.2分钟内逐渐下降至5％乙腈，然后保持2.8分钟。
如图10所示，HPLC分析表明恩曲他滨不被UGT酶代谢。如图11所示，HPLC分析表明化合物13也不被UGT酶代谢。观察到的唯一反应是化合物13经由氨基甲酸酯水解转化为恩曲他滨。
用于在小鼠、大鼠和人肝脏S9或血浆中的前药水解的分析的通用程序
将含有小鼠肝脏S9(20.8mg/mL)、小鼠血浆、大鼠肝脏S9(1mg/mL)和磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)、大鼠血浆、人肝脏S9(1.0mg/mL)和磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)或者人血浆的反应混合物在37℃预温育5分钟。然后通过加入化合物4、8或16(在小鼠中为1mM，在大鼠和人中为0.5mM)开始反应。在37℃温育后，在每个时间点取等分试样，并且在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心5分钟。然后将上清液稀释到磷酸盐缓冲液(30mM，pH 7.4)中，以得到浓度适合分析的样品。通过具有UV检测的HPLC对样品进行分析，并且在图12中可以看到所得的水解数据。
观察到恩曲他滨氨基甲酸酯化合物16(1mM)的水解速率在小鼠和人肝脏S9中是相当的。然而，相对于人血浆，化合物16在小鼠血浆中的水解速率大大提高(在图3中示出)。
表2示出了用于化合物4和8(0.5mM)对于大鼠血浆/肝脏和人血浆/肝脏两者的半衰期数据。在所有的情况下，化合物4的半衰期均短于化合物8的半衰期。该数据表明，与化合物4的碳酸丁酯水解相比，化合物8的碳酸辛酯水解不易发生。在所有的情况下，半衰期表明起始材料化合物的消耗。在大鼠区室中，证据表明前药化合物的氨基甲酸酯基团在碳酸酯基团之前被裂解。在人区室中，仅观察到碳酸酯裂解。
Figure BDA0002293767800000671
表2
用于恩曲他滨脒前药化合物23的半衰期测量的通用程序
为了评价恩曲他滨脒前药的水解速率，使用结合UV检测的HPLC，采用以下方法(梯度为在Et3NHOAc(50mM，pH 8)中的0％至100％乙腈)，在10分钟内，流速为3mL min-1，在100％乙腈处保持3分钟，在0.2分钟内逐渐下降至5％乙腈，然后保持2.8分钟。将正常人血清(Bioreclamation)或磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4)在37℃预温育5分钟。然后加入恩曲他滨脒化合物23(1mM)，并且将反应混合物在37℃温育。在每个时间点取等分试样，并且在三体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心7分钟。将上清液注入到HPLC系统进行分析，可以看到在图13中示出的所得数据。如在下表3中呈现的，可以看到恩曲他滨脒化合物23的半衰期数据。
条件 半衰期(h)
磷酸盐缓冲液(100mM，pH 7.4) 95
人血清 5.8
表3
用于经由UV的恩曲他滨三甲基锁前药的动力学分析的通用程序
将含有Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)和混合的汇集性别肝脏S9(10.0mg/mL)的反应混合物在37℃预温育5分钟。然后，通过加入恩曲他滨三甲基锁化合物25(化合物25的浓度在100μM至8mM的范围内)开始反应。在37℃温育后，在每个时间点取等分试样，并且在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心5分钟。将上清液稀释至Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)中，以得到浓度适合分析的样品，并且通过分光光度法读数监测312nm处底物的减少。下表4已经总结了动力学分析结果。
化合物 K<sub>M</sub>(mM) V<sub>max</sub>(nmol/h/mg) 固有清除率(μL/h/mg)
25 2.4 1659 691
表4
用于恩曲他滨三甲基锁前药的半衰期测量的通用程序
为了评价恩曲他滨三甲基锁前药的水解速率，使用结合UV检测的HPLC，采用以下方法(梯度为在Et3NHOAc(50mM，pH 8)中的0％至100％乙腈)，在10分钟内，流速为3mL min-1，在100％乙腈处保持3分钟，在0.2分钟内逐渐下降至5％乙腈，然后保持2.8分钟。将人血浆(Bioreclamation)或人骨骼肌S9(7.96mg/mL，Bioreclamation)在37℃预温育5分钟。加入恩曲他滨三甲基锁化合物25(1mM)，并且将反应在37℃温育。在每个时间点取等分试样，并且在三体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心5分钟。将上清液稀释在Tris缓冲液(100mM，pH7.4)中，并且注入HPLC中进行分析。下表5示出了恩曲他滨三甲基锁化合物25的半衰期数据。
条件 半衰期(h)
人血浆 0.4
人肌肉S9(7.96mg/mL) 1
表5
用于经由UV的恩曲他滨三甲基锁前药在小鼠肝脏S9中的动力学分析的通用程序
将含有Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)和混合的汇集性别小鼠肝脏S9(1.0mg/mL)的反应混合物在37℃预温育5分钟。然后，通过加入恩曲他滨三甲基锁化合物25(化合物25的浓度在600μM至6mM的范围内)开始反应。在37℃温育后，在每个时间点取等分试样，并且在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心5分钟。将上清液稀释到Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)中，以得到适合分析的浓度，并且通过分光光度法读数监测312nm处底物的减少。下表6已经总结了在小鼠肝脏S9中的动力学分析结果，如图15所示。
化合物 K<sub>M</sub>(mM) V<sub>max</sub>(nmol/h/mg) 固有清除率(μL/h/mg)
25 1.6 13200 8300
表6
用于替诺福韦艾拉酚胺三甲基锁前药在人血浆中的半衰期测量的通用程序
为了评价替诺福韦艾拉酚胺化合物26的水解速率，使用结合UV检测的HPLC，采用以下方法(梯度为在Et3NHOAc(50mM，pH 8)中的0％至100％乙腈)，在10分钟内，流速为3mLmin-1，在100％乙腈处保持3分钟，在0.2分钟内逐渐下降至5％乙腈，然后保持2.8分钟。将人血浆(Bioreclamation)在37℃预温育5分钟。加入化合物26(1mM)，并且将反应在37℃温育。在每个时间点取等分试样，并且在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的等分试样以14000rpm离心5分钟。将上清液稀释在Tris缓冲液(100mM，pH 7.4)中，并且注入HPLC中进行分析。
如图16所示，替诺福韦艾拉酚胺化合物26在人血浆中的HPLC分析数据显示水解(通过两种潜在途径)以1.1小时的半衰期发生。
单轮感染性测定
用于单轮感染性测定的程序
基于以上提供的动力学分析数据，化合物16和25被证实是最有效水解的，并且因此被选择用于单轮感染性测定。
使用Hypaque-Ficoll梯度离心，从健康血液供者中分离外周血单核细胞。通过磁珠(Miltenyi)选择CD4+T细胞，并且使用抗-CD3和抗-CD28抗体活化。在补充有10％FBS、富含细胞因子的上清液和50％热灭活人血清的RPMI1640中，将活化的细胞以1x 105个细胞/孔的浓度接种到96孔板上。在此步骤中加入测试化合物，并且在整个培养中保持。将细胞在37℃温育21小时。然后经由旋转接种(spinoculation)将假型(带有GFP标签的)HIV加入培养物中，并且温育3天。然后洗涤细胞，并且用Zombie Red活力染料进行染色。使用流式细胞仪定量感染性。
获得的恩曲他滨的ICa0与文献报道值紧密匹配。另外，活力染色表明FTC对CD4+T细胞有很小至没有毒性。对于化合物25和16所获得的IC50显示出与母体恩曲他滨相当的效力。活力染色还表明16和25对CD4+T细胞有很小至没有毒性。下表7中示出了这些化合物的IC50数据。
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)±SD
恩曲他滨 14.4±4.1
16 39.4±17.6
25 28.6±1.2
表7
单轮感染性测定孔培养基的稳定性评估
在如上所述的单轮感染性测定中使用的孔培养基由补充有10％FBS、富含细胞因子的上清液、50％热灭活人血清和HEPES缓冲液(12mM)的RPMI1640培养基构成。在37℃，将恩曲他滨测试化合物在孔培养基中温育。在不同的时间点，将等分试样在两体积的冰冷甲醇中猝灭。然后将猝灭的混合物以14000rpm离心5分钟。将上清液10倍稀释到Tris缓冲液(30mM，pH 7.4)中，然后通过结合UV检测的HPLC进行分析。
稳定性研究表明，化合物16和25两者均在与单轮感染性测定中的预温育时间匹配的时间限内水解为母体恩曲他滨。这可能是由于存在仍含有活性酯酶的热灭活血清。因此，16和25的抗病毒效力归因于氨基甲酸酯水解后显露的母体恩曲他滨。下表8中提供了孔培养基半衰期数据。
化合物 孔培养基半衰期(h)
16 18
25 0.83
表8
前药钠米粒子的制备
通常，可以根据下述通用方法制备本发明的前药纳米粒子。技术人员将理解，可以通过改变这些通用方法中包括的前药化合物、载体材料、试剂或反应条件，经由这些通用方法获得另外的本发明纳米粒子。
前药纳米粒子的初步筛选方法
合成了如上所述制备和研究的基于前药化合物1-26的前药纳米粒子。使用载体材料(即聚合物和表面活性剂)形成前药纳米粒子，所述载体材料基于其在水性环境中稳定纳米粒子的能力以及它们根据FDA的GRAS清单的安全性性质来进行选择。下表9中列出了这些所选载体材料。
Figure BDA0002293767800000721
表9
以10重量％负载量含有前药化合物的前药粒子的筛选
对于每种前药化合物1-23和25，聚合物和表面活性剂(表9中列出)的42种二元组合(即，每种聚合物与每种表面活性剂系统性地组合)用于制备负载有10重量％前药化合物的前药纳米粒子，用以进行初步筛选。与载体材料相比，每个前药纳米粒子的前药化合物负载量为10重量％。根据以下程序制备10重量％负载的前药纳米粒子。
用于制备10重量％负载的前药纳米粒子的程序
将载体材料的储备溶液以22.5mg/ml的浓度溶解在水中，并且滚动过夜以确保完全溶解。在室温，使用磁力搅拌棒和磁力搅拌板将前药以10mg/mL的浓度溶解在氯仿中，以确保完全溶解。由于改性的氨基甲酸酯和/或碳酸酯基团的可能的水解，不将所得的前药溶液滚动过夜。
向4mL玻璃小瓶中加入266.6μL聚合物溶液和133.4μL表面活性剂溶液。向总计400μL的该水相中加入100μL的前药在氯仿中的溶液，得到的有机相与水相的比率为1∶4。然后将这两相混合物进行超声处理(Covaris S2x超声发生器，占空比为20％，强度为250，在扫频模式下每脉冲周期500个循环)。这提供了均匀的乳液。超声处理后，立即将乳液在液氮中冷冻，然后使用Benchtop K冷冻干燥机(Virtis)在-100℃的设定和＜20μBar的压力下冷冻干燥48小时。
在48小时冷冻干燥过程结束时，将样品密封并且放在湿度受控的干燥器中，然后进行分析。干燥的前药纳米粒子整料具有1mg前药、3mg表面活性剂和6mg聚合物的组成。
使用动态光散射(DLS)(也称为光子相关光谱法(PCS))来分析前药纳米粒子(在水中分散后)的物理特征，如流体动力学直径和多分散性指数(PDI)。使用以下参数，在Malvern Instruments Ltd.Zetasizer Nano S光谱仪上于25℃进行动态光散射测量。
粒子类型：纳米粒子(折射率1.330，吸收率0.010)
分散剂：水(粘度0.8872cP，折射率1.330)
温度：25℃
池类型：聚苯乙烯一次性比色皿
测量角度：172°反向散射
测量次数：3
每次测量的运行次数：自动
然后基于其在水中分散(浓度为1mg/mL)的能力确定前药纳米粒子“命中”，其中Z-平均流体动力学直径小于1000nm并且PDI值小于0.5。
观察到前药化合物的log P与由聚合物/表面活性剂的42种二元组合形成的前药纳米粒子“命中”的数量之间存在明显的相关性。在界限理论(bound theory)下，该数据表明随着前药化合物1-8的碳酸酯/氨基甲酸酯基团的碳链长度增加，由聚合物/表面活性剂的42种二元组合形成的前药纳米粒子“命中”的数量增加。图17示出了碳酸酯/氨基甲酸酯前药化合物1-8的log P与由聚合物/表面活性剂的42种二元组合形成的前药纳米粒子“命中”的数量之间的关系。
选择基于碳酸酯/氨基甲酸酯前药化合物1-8的前药纳米粒子(其具有窄的尺寸分布并且PDI值小于(＜0.2))。还观察到在碳酸酯/氨基甲酸酯基团的最小碳链长度为4时，产生的前药纳米粒子的质量提高。这在图18中示出，其中本发明的前药纳米粒子显示出窄的流体动力学尺寸分布。
图19示出了热图，其示出了聚合物/表面活性剂的每种二元组合所产生的“命中”的频率。数据表明，与其他表面活性剂相比，含有脱氧胆酸钠(NDC)表面活性剂的前药纳米粒子被鉴定为“命中”的可能性更高。
Figure BDA0002293767800000741
表10
表10示出了在10重量％前药化合物负载量下从初步筛选方法中鉴定的前药纳米粒子(i)-(x)的选择，其显示出窄的尺寸分布。
以50重量％和70重量％负载量含有前药化合物的前药粒子的筛选
对前药化合物负载量为50重量％和70重量％的前药纳米粒子进行类似的筛选方法。根据下述程序制备前药纳米粒子。
用于制备50重量％负载的前药纳米粒子的程序
将聚合物的储备溶液以13.3mg/mL的浓度溶解在水中，将表面活性剂以10mg/mL的浓度溶解在水中，并且滚动过夜以确保完全溶解。在室温，使用磁力搅拌棒和磁力搅拌板将前药化合物以50mg/mL的浓度溶解在氯仿中，以确保完全溶解。由于改性的氨基甲酸酯和/或碳酸酯基团的可能的水解，不将所得的前药溶液滚动过夜。
在4mL玻璃小瓶中加入300μL聚合物溶液连同100μL表面活性剂溶液。向总计400μL的该水相中加入100μL的在氯仿溶液中的前药化合物，得到的有机相与水相的比率为1∶4。然后，如上述对于10重量％样品那样，使用超声处理和冷冻干燥处理样品。干燥的纳米粒子整料具有5mg药物、1mg表面活性剂和4mg聚合物的组成。
与在10重量％负载量筛选期间鉴定的“命中”数量相比，含有50重量％的前药化合物的前药纳米粒子的“命中”数量(如上所述)更低。含有在50重量％负载量的前药化合物1连同NDC/PVP k30和NDC/KollicoatTM组合的前药纳米粒子产生“命中”。含有在50重量％负载量的前药化合物4连同以下表面活性剂/聚合物组合的前药纳米粒子产生“命中”(TPGS/F-127，TPGS/KollicoatTM，TPGS/PVA，TweenTM 20/PVA，和TweenTM 80/PVA)。含有在50重量％负载量的前药化合物8连同以下表面活性剂/聚合物组合的前药纳米粒子产生“命中”(TPGS/F-68，TPGS/HMPC，TPGS/
Figure BDA0002293767800000753
F-127，TPGS/KollicoatTM，TPGS/PVA，TweenTM 20/HMPC，TweenTM 20/PVA，TweenTM 80/HMPC，TweenTM 80/KollicoatTM，NDC/HMPC，NDC/
Figure BDA0002293767800000754
F-127，NDC/KollicoatTM，NDC/PVA，AOT/HMPC，AOT/PVA，SolutolTM HS/
Figure BDA0002293767800000755
F-68，和SolutolTM HS/HMPC)。
用于制备70重量％负载的前药纳米粒子的程序
将聚合物的储备溶液以10mg/mL的浓度溶解在水中，将表面活性剂以5mg/mL的浓度溶解在水中，并且滚动过夜以确保完全溶解。在室温，使用磁力搅拌棒和磁力搅拌板将前药化合物以70mg/mL的浓度溶解在氯仿中，以确保完全溶解。由于改性的氨基甲酸酯和/或碳酸酯基团的可能的水解，不将所得的前药溶液滚动过夜。
在4mL玻璃小瓶中加入200μL聚合物溶液连同200μL表面活性剂溶液。向总计400μL的该水相中加入100μL的在氯仿溶液中的前药，得到的有机相与水相的比率为1∶4。然后，如上述对于10重量％样品那样，使用超声处理和冷冻干燥处理样品。干燥的纳米粒子整料具有7mg药物、1mg表面活性剂和2mg聚合物的组成。
与在50重量％负载量筛选期间鉴定的“命中”数量相比，含有70重量％的前药化合物的前药纳米粒子的“命中”数量(如上所述)更低。含有在70重量％负载量的前药化合物4连同TweenTM 20/PVA和AOT/HMPC表面活性剂/聚合物组合的前药纳米粒子产生“命中”。含有在70重量％负载量的前药化合物8连同TPGS/
Figure BDA0002293767800000761
F-127和NDC/聚乙二醇k1表面活性剂/聚合物组合的前药纳米粒子也产生“命中”。
初步筛选结果的总结
基于在对前药化合物负载量为10重量％、50重量％和70重量％的前药纳米粒子进行的初步筛选研究期间确定的理化性质，鉴定出最有希望的表面活性剂/聚合物组合。这些是含有前药化合物4(50重量％和70重量％负载量两者)和TweenTM 20/PVA的前药纳米粒子以及含有前药化合物8(50重量％和70重量％负载量两者)和TPGS/
Figure BDA0002293767800000762
F-127的前药纳米粒子。
表11示出了这些前药纳米粒子(xi)-(xiv)具有窄的尺寸分布。图20示出了含有前药化合物4(10重量％、50重量％和70重量％)和TweenTM20/PVA的前药纳米粒子的流体动力学尺寸分布。图21示出了含有前药化合物8(10重量％、50重量％和70重量％)和TPGS/
Figure BDA0002293767800000763
F-127的前药纳米粒子的流体动力学尺寸分布。
Figure BDA0002293767800000771
表11
体内药代动力学研究
进行体内药代动力学研究以确定肌内施用后长效恩曲他滨前药纳米粒子的血浆浓度。前药纳米粒子由负载到固体前药纳米粒子中的新型恩曲他滨前药组成。研究了在7天的时间期内肌内施用的12种固体前药纳米粒子组合物的效果。基于它们在上述初步筛选研究期间的优异性能，选择含有
Figure BDA0002293767800000773
F-127/TPGS和PVA/TweenTM 20的聚合物/表面活性剂组合的组合物。选择含有HMPC/NDC和HMPC/AOT的聚合物/表面活性剂组合的组合物，以进一步研究聚合物/表面活性剂组合对组合物的药代动力学特性的影响。表12提供了为该研究选择的固体前药纳米粒子组合物的细节。
Figure BDA0002293767800000772
Figure BDA0002293767800000781
表12
用于体内研究的通用程序
将成年雄性Wistar大鼠(～300g)分为12组(每组1只大鼠)。通过在股二头肌中肌内注射向各组给予前药纳米粒子(如上表12所示)(10mg/Kg恩曲他滨，调整每种前药中恩曲他滨的mZ)。在整个程序中随意地提供食物和水。
在适应(7天)后，如上所概述的，将大鼠通过肌肉注射(0.1mL，作为蒸馏水中的悬浮液)接受单剂量的前药纳米粒子。在注射期间麻醉大鼠(异氟烷)，局部给予EMLA，并且皮下提供丁丙诺啡(0.3mg/mL)。然后在给药后从尾静脉中收集血样(500μl)(详情参见下表13)。在取样之前确定每只大鼠的重量，并且将其用作健康状况的评估。在终止时，使用升高梯度的CO2接着通过颈脱位法来处死大鼠。
体内数据的分析
使用用于血浆中的恩曲他滨的验证测定，在TSQ Endura(Thermoscientific)上进行生物分析。经由系列稀释(范围为1.9至500ng/ml)在大鼠血浆中制备恩曲他滨的校准曲线。使用蛋白质沉淀进行萃取。通过三次独立的标准曲线制备来评价线性。最大允许标准偏差设置为所述值的15％，不包括LLOQ，其中偏差设置为不超过20％。
通过制备三种浓度(在标准曲线5、200和400ng/mL的范围内)来评价测定间和测定内的准确性和精确性，每个制备一式三份。每个浓度的平均值在所述浓度的15％内(较低浓度除外，其中偏差＜20％)。
然后使用GraphPad Prism(v7.0a)绘制在施用纳米粒子前药后恩曲他滨的血浆浓度，并且使用PKsolver插件计算药代动力学参数(Cmax、Tmax和AUC)。在表13中可以看到数据。
Figure BDA0002293767800000791
表13
下表14示出了本发明的固体前药纳米粒子组合物在144h内显示出持续释放。具有HMPC/NDC和HMPC/AOT的聚合物/表面活性剂组合的固体前药纳米粒子组合物在体内研究中的表现特别好。
前药纳米粒子 144h时的恩曲他滨浓度(ng/mL)
xix 22.12
xx 24.10
xxii 16.87
表14。

Claims (53)

1.一种组合物，所述组合物包含分散在一种或多种载体材料内的前药化合物的纳米粒子，其中所述前药化合物的log P值为至少约1并且大于所述药物活性剂的log P值。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种载体材料包括亲水性聚合物和/或表面活性剂。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中所述亲水性聚合物选自由以下各项组成的组：环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物(以商品名
Figure FDA0002293767790000011
F-68或
Figure FDA0002293767790000012
F-127可获得)、聚乙烯醇(‘PVA’)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(以商品名KollicoatTM可获得)；聚乙二醇k1(具有1,000的平均Mw)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮k30(‘PVP k30’)或其任何组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂选自由以下各项组成的组：维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯(Vit-E-PEG-琥珀酸酯、TPGS或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、脱氧胆酸钠(NDC)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(也称为聚山梨醇酯20并且以商品名TweenTM 20可获得)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(也称为聚山梨醇酯80并且以商品名TweenTM 80可获得)、磺基琥珀酸二辛酯钠盐(AOT)、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(以商品名SolutolTMHS可获得)或其任何组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种载体材料以下列组合中的任一种提供：
-
Figure FDA0002293767790000013
F-68和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-
Figure FDA0002293767790000014
F-68和脱氧胆酸钠；
-
Figure FDA0002293767790000015
F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure FDA0002293767790000016
F-68和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-
Figure FDA0002293767790000017
F-68和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure FDA0002293767790000018
F-68和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-
Figure FDA0002293767790000019
F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-
Figure FDA0002293767790000021
F-127和脱氧胆酸钠；
-
Figure FDA0002293767790000022
F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-
Figure FDA0002293767790000023
F-127和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-
Figure FDA0002293767790000024
F-127和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-
Figure FDA0002293767790000025
F-127和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯醇和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯醇和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和脱氧胆酸钠；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙二醇k1和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙二醇k1和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-聚乙二醇k1和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和脱氧胆酸钠；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；
-羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和脱氧胆酸钠；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯；
-聚乙烯吡咯烷酮k30和磺基琥珀酸二辛酯钠盐；或
-聚乙烯吡咯烷酮k30和聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述一种或多种载体材料以下列组合中的任一种提供：
-聚乙烯醇和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；
-F-127和维生素-E-聚乙二醇-琥珀酸酯；
-羟丙基甲基纤维素和N烷基二甲基苄基氯化铵；和
-羟丙基甲基纤维素和磺基琥珀酸二辛酯钠盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述前药化合物是如权利要求35至49中任一项所限定的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中药物活性剂的所述前药以约10重量％至约90重量％或约10重量％至约70重量％的量存在。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述前药化合物以约25重量％至约50重量％或约40重量％至约60重量％的量存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物是固体。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述前药化合物的所述纳米粒子具有小于1000nm的Z-平均粒径。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述前药化合物的纳米粒子具有约100至约800nm的Z-平均粒径。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述前药化合物的纳米粒子具有约100至约400nm的Z-平均粒径。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述前药化合物的纳米粒子的多分散度小于0.5。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述前药化合物的纳米粒子的多分散度为约0.01至约0.45.
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述前药化合物的纳米粒子的多分散度为约0.1至约0.2.
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述前药化合物的log P为约1至约10。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述前药化合物的log P为约3至约8或约5至约8。
19.一种用于制备根据权利要求1至18中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括：
(iii)制备水包油型乳液，所述水包油型乳液包括：
-油相，所述油相包含如权利要求35至49中任一项所限定的前药化合物；和
-水相，所述水相包含一种或多种所选的载体材料，所述一种或多种所选的载体材料是如权利要求2至6中任一项所限定的；以及
(iv)从所述水包油型乳液中移除油和水以形成所述组合物。
20.一种用于制备根据权利要求1至18中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括：
(iii)制备单相溶液，所述单相溶液包含在一种或多种溶剂中的如权利要求35至49中任一项所限定的前药化合物和如权利要求2至6中任一项所限定的一种或多种所选的载体材料；以及
(iv)移除所述一种或多种溶剂以形成固体组合物。
21.根据权利要求19和20所述的用于制备组合物的方法，其中步骤(ii)包括冷冻干燥步骤。
22.一种可注射形式的药物或兽用组合物，所述药物或兽用组合物包含根据权利要求1至18中任一项所述的组合物以及任选的一种或多种另外的(药用)赋形剂。
23.根据权利要求22所述的药物或兽用组合物，其为可肌内注射和/或可皮下注射形式。
24.如权利要求35至49中任一项所限定的前药化合物的纳米粒子的可肌内注射制剂。
25.如权利要求35至49中任一项所限定的前药化合物的纳米粒子的可皮下注射制剂。
26.根据权利要求23或24所述的可肌内注射制剂或根据权利要求23或25所述的可皮下注射制剂，其中所述前药化合物的每个纳米粒子是核心，围绕所述核心提供有由一种或多种载体材料构成的外层。
27.根据权利要求23所述的药物或兽用组合物、根据权利要求24或26所述的可肌内注射制剂或根据权利要求25或26所述的可皮下注射制剂，其为储库形式。
28.根据权利要求27所述的药物或兽用组合物、可肌内注射制剂或可皮下注射制剂，其中，当施用至患者时其在自施用日起至少约2周的时间期内将如权利要求35至49中任一项所限定的前药化合物释放到所述患者的血流中。
29.一种水性分散体，所述水性分散体包含分散在水性介质中的如权利要求35至49中任一项所限定的前药化合物的多个纳米粒子，所述前药化合物的每个纳米粒子是核心，围绕所述核心的至少一部分提供有由一种或多种载体材料构成的外层，其中所述前药以至少10mg/mL的浓度存在。
30.一种油性分散体，所述油性分散体包含分散在油性介质中的如权利要求35至49中任一项所限定的前药化合物和一种或多种载体材料的多个纳米粒子，其中所述前药以至少10mg/mL的浓度存在。
31.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物、根据权利要求22至23或27至28中任一项所述的可注射形式的药物或兽用组合物、根据权利要求24或26至28中任一项所述的可肌内注射制剂、根据权利要求25至28中任一项所述的可皮下注射制剂、根据权利要求29所述的水性分散体或根据权利要求30所述的油性分散体，其用作药物。
32.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物、根据权利要求22至23或27至28中任一项所述的可注射形式的药物或兽用组合物、根据权利要求24或26至28中任一项所述的可肌内注射制剂、根据权利要求25至28中任一项所述的可皮下注射制剂、根据权利要求29所述的水性分散体或根据权利要求30所述的油性分散体，其用于治疗/或预防HIV感染或癌症。
33.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物、根据权利要求22至23或27至28中任一项所述的可注射形式的药物或兽用组合物、根据权利要求24或26至28中任一项所述的可肌内注射制剂、根据权利要求25至28中任一项所述的可皮下注射制剂、根据权利要求29所述的水性分散体或根据权利要求30所述的油性分散体，其还包含至少一种其他抗HIV化合物并且用于治疗/或预防HIV感染，或者其还包含至少一种其他抗癌化合物并且用于治疗和/或预防癌症。
34.一种治疗和/或预防HIV感染或者治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至18中任一项所述的组合物、根据权利要求22至23或27至28中任一项所述的可注射形式的药物或兽用组合物、根据权利要求24或26至28中任一项所述的可肌内注射制剂、根据权利要求25至28中任一项所述的可皮下注射制剂、根据权利要求29所述的水性分散体或根据权利要求30所述的油性分散体。
35.根据式(I)的前药化合物：
其中，
A是链长度为整数1至10个原子的连接基团；
B是任选取代的杂环；
R1是-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基、任选取代的-C(＝O)C1-20烷基、任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的-C(＝O)NHC1-20烷基、任选取代的-C(＝O)N(C1-20烷基)2、任选取代的-P(＝O)OR4OR5、任选取代的-P(＝O)OR6R7、任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9、任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11、任选取代的-SiRSi1RSi2RSi3、任选取代的
Figure FDA0002293767790000062
任选取代的
Figure FDA0002293767790000071
或任选取代的
其中R4至R11和RSi1至RSi3各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
RP1选自任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
n是选自1、2、3、4或5的整数；
R2和R3各自独立地选自-H、任选取代的-C(＝O)C1-20烷基、任选取代的-C(＝O)C6-14芳基、任选取代的-C(＝O)C5-14杂芳基、任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的-CO2C6-14芳基、任选取代的-CO2C5-14杂芳基、任选取代的-C(＝O)NHC1-20烷基、任选取代的-C(＝O)NHC6-14芳基、任选取代的-C(＝O)NHC5-14杂芳基、任选取代的＝CR12NR12aR12b、任选取代的三甲基锁类似物、任选取代的
Figure FDA0002293767790000073
任选取代的
Figure FDA0002293767790000074
或任选取代的
Figure FDA0002293767790000075
其中R2或R3中的至少一个不是-H；
R12、R12a和R12b各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；并且
RP2选自任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基。
36.根据权利要求35所述的前药化合物，其中A是根据式(II)的连接基团：
Figure FDA0002293767790000081
其中(*)表示与R1O的连接点并且(**)表示与B的连接点；或者(**)表示与R1O的连接点并且(*)表示与B的连接点
L是-O、-NRL1、-S或-CRL2RL3；其中RL1、RL2和RL3各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
R13、R14、R15和R15a各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
任选地，其中R13和R14与它们所连接的碳一起形成任选取代的-C3-10环烷基、任选取代的-C3-10杂环烷基、任选取代的-C3-10环烯基、任选取代的-C3-10杂环烯基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；并且
m和p各自独立地选择为0、1、2、3、4或5的整数。
37.根据权利要求36所述的前药化合物，其中：
(*)表示与R1O的连接点并且(**)表示与B的连接点；
L是-CH2或-O；
R13和R14与它们所连接的碳一起形成任选取代的-C3-10环烷基、任选取代的-C3-10杂环烷基或任选取代的-C3-10环烯基；
R15是-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C2-6炔基或任选取代的-C2-6杂炔基；
R15a是-H；并且
p是1。
38.根据权利要求37所述的前药化合物，其中A是任选取代的
Figure FDA0002293767790000091
任选取代的
Figure FDA0002293767790000092
或任选取代的
Figure FDA0002293767790000093
并且(*)表示与R1O的连接点且(**)表示与B的连接点。
39.根据前述权利要求中任一项所述的前药化合物，其中B是任选取代的-C5-14杂芳基。
40.根据权利要求39所述的前药化合物，其中B是嘌呤类似物或嘧啶类似物。
41.根据权利要求40所述的前药化合物，其中B是根据式(III)的嘌呤类似物或根据式(IV)的嘧啶类似物：
Figure FDA0002293767790000094
其中(*)表示与A的连接点并且(**)表示与NR2R3的连接点；
D、E、F、G、H和J各自独立地选自-CH、-N、-CF、-CCl、-CBr、-CR16、-CNR16aR16b、-COR16c或-CSR16d；
K是-H、卤素、任选取代的-C1-6卤代烷基、-OR17、-NR17aR17b、-NO2、-CN、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；
其中R16、R16a、R16b、R16c、R16d、R17、R17a和R17b各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C2-6烯基、任选取代的-C2-6杂烯基、任选取代的-C3-6环烯基、任选取代的-C3-6杂环烯基、任选取代的-C2-6炔基、任选取代的-C2-6杂炔基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；并且
q、r、s和t各自独立地选择为0、1、2、3、4或5的整数。
42.根据权利要求41所述的前药化合物，其中B是根据式(III)的嘌呤类似物：
D是-CH或-CF；
E是-CH；并且
q是0并且r是0或1；
或者
其中B是根据式(IV)的嘧啶类似物：
F、G、H和J各自独立地选自-CH或-N；
K是-CH3、-NH2或卤素；
s是0，并且
t是0或1。
43.根据前述权利要求中任一项所述的前药化合物，其中，
R1是-H、任选取代的-C(＝O)C1-8烷基、任选取代的-CO2C1-8烷基、任选取代的-C(＝O)NHC1-8烷基、任选取代的-C(＝O)N(C1-8烷基)2、任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9或任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11；
R8至R11各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基、任选取代的-C3-6环烷基、任选取代的-C3-6杂环烷基、任选取代的-C6-14芳基或任选取代的-C5-14杂芳基；并且
n是1。
44.根据权利要求43所述的前药化合物，其中R1是-H、任选取代的-C(＝O)C4-8烷基、任选取代的-CO2C4-8烷基；任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9或任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11；并且
R8至R11各自独立地选自-H、任选取代的-C1-6烷基、任选取代的-C2-6杂烷基或任选取代的-C6-14芳基。
45.根据权利要求44所述的前药化合物，其中R1是任选取代的-C(＝O)C4-8烷基。
46.根据权利要求44所述的前药化合物，其中R1是任选取代的-(CH2)nP(＝O)OR8OR9或任选取代的-(CH)nP(＝O)OR10NHR11；
R8和/或R9是-CH2OC(＝O)OR18，其中R18是任选取代的-C1-6烷基；
R10是任选取代的-C1-6烷基或任选取代的-C6-14芳基，并且R11是-CHR19CO2R20，其中R19和R20是任选取代的-C1-6烷基。
47.根据前述权利要求中任一项所述的前药化合物，其中：
R2是任选取代的-CO2C1-20烷基、任选取代的＝CR12N(C1-6烷基)2或任选取代的三甲基锁类似物；
R3是H。
48.根据权利要求47所述的前药化合物，其中：
R2是任选取代的-CO2C1-8烷基，优选任选取代的-CO2C4-8烷基；
R2是＝CR12N(CH3)2；
Figure FDA0002293767790000111
49.一种前药化合物，其选自以下式中的任一个：
Figure FDA0002293767790000121
Figure FDA0002293767790000131
Figure FDA0002293767790000141
50.根据权利要求35至49中任一项所述的前药化合物，其用作药物。
51.根据权利要求35至49中任一项所述的前药化合物，其用于治疗和/或预防HIV感染或癌症。
52.根据权利要求35至49中任一项所述的前药化合物，其还包含至少一种其他抗HIV化合物并且用于治疗和/或预防HIV感染，或者其还包含至少一种其他抗癌化合物并且用于治疗和/或预防癌症。
53.一种治疗和/或预防HIV感染或者治疗和/或预防癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求35至49中任一项所述的前药化合物。
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