CN101450954A - 核苷酸类似物及其应用,以及含该核苷酸类似物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及核苷酸类似物及其应用，以及含该核苷酸类似物的药物组合物，本发明特别地涉及具有右式I结构的化合物或其盐，式I中，R1和R2独立地选自OR4、NH2等基团；R3表示任选取代的C1－C20直链或支链烷基等基团；B独立的选自下列基团。本发明也涉及该化合物的制备方法和应用。本发明的化合物对RNA病毒及DNA病毒如艾滋病、乙肝病毒有较强的抗病毒活性。
Description
技术领域
本发明涉及新型的核苷酸类似物，本发明进一步涉及了该类化合物的用途以及含该类化合物的药物组合物。
背景技术
乙型病毒性肝炎是严重威胁我国人民健康的重大疾病。我国乙肝病毒携带者约占总人口地十分之一，有临床症状者高达三千万。目前临床有效抗乙肝病毒药物较少，有的药物疗效不确切，有的耐药性的发生率高。临床迫切需要好的抗乙型肝炎病毒药物。
核苷磷酸酯类对艾滋病毒，乙肝病毒等DNA病毒以及RNA病毒有很强地活性，由于核苷磷酸类及其磷酸基团的极性很强，不易透过胃肠膜，故一般对其进行磷酯化，得到其前体药物。这些酯化修饰得到的具有治疗前途的药物，其化学性质有的不稳定，因此需要从新的途径对核苷酸药物进行修饰，以改善现有药物生物利用度、改善其体内分布、以提高药物的稳定性，并降低这类药物胃肠道的副作用如恶心，呕吐等，以及肾毒性。
阿德福韦[化学名：9-[双[(异戊酰氧基)甲氧基]氧磷基]-甲氧基]乙基]嘌呤]是核苷酸类地抗乙肝病毒药物。它是腺核苷单磷酸地无环类似物阿德福韦9-[2-磷酰基甲氧基乙基]-腺嘌呤，PMEA]的前体药物，在体内解离为阿德福韦；阿德福韦转运进入细胞后，在细胞激酶的作用下，通过二次磷酸化转化为活性代谢物二磷酸阿德福韦。后者作为病毒DNA聚合酶和逆转录酶地抑制剂而起到抗病毒作用。二磷酸阿德福韦能够替代天然的脱氧腺核苷三磷酸嵌入DNA链，由于它没有3-羟基，引入DNA合成被过早中止，这造成DNA链的中断。进入体内，在细胞酶的作用下转化为活性代谢物二磷酸阿德福韦。后者作为DNA聚合酶和逆转录酶抑制剂抑制病毒复制。
临床研究结果表明，阿德福韦能够快速而有效地降低乙肝患者的血清HBVDNA水平，改善肝中组织学，降低转氨酶；长期用药不产生抗药性，而且对拉米夫定耐药株有效；对转氨酶升高和肝功能正常地乙肝患者具有相同地疗效；对e-抗原阴性和阳性患者同样有效，与拉米夫啶合用有协同作用。
发明内容
本发明通过对本发明化合物的嘌呤6-位氨基，或嘧啶4-位氨基，或嘧啶类衍生物进行烷氧甲酰化修饰，以改善母体药物的理化性质，提高现有药物生物利用度、并降低这类药物胃肠道副作用如恶心，呕吐等以及肾毒性。已知本发明化合物中的一个母体化合物(PMEA)水溶性及脂溶性都极差，其熔点大于250℃，具有很高的晶格能，这些性质严重影响了其生物利用度。通过对6-氨基地酰化，封闭的氨基，既降低了其晶格能，又改善了药物脂溶性，有利于与肠胃腔中粘性蛋白结合，生产中性的离子对复合物，通过被动扩散地机制穿过脂质膜，从而改善其生物利用度。
此外，本发明的化合物经人口服吸收后，可经人体肝中特异性羧酸酯酶即异构酶A，转化为活性药物，但不能被肝及其它器官地异物酶B转化为活性药物，从而产生事实上的肝导向作用，改善药物在肝中的分布，降低药物对其它组织或器官副作用如恶心，呕吐以及肾毒性将得到明显改善。
本发明的一个目的是提供一类生物利用度提高、降低副作用的化合物。
本发明的再一个目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供含有该类化合物的抗病毒组合物。
本发明还有一个目的是提供该化合物在制备抗病毒药物中的应用。
一方面，本发明提供了一种具有下式(1)结构的化合物或其药用盐：
其中：R1和R2是相同或不同的，独立地选自OR4、NH2、NHR5或N(R5)2基团；或者，R1和R2相互连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团，或者R1和R2与R3连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团；
R3表示任选取代的C1-C20直链或支链烷基，所述的取代基选自羟基、氧。氮或卤原子，当R3是CH(CH2OR6)CH2时，R1和R2分别表示羟基，R6是可水解的酯基；
R4表示氢、C1-C10烷基、CH2C(O)NR5 2、CH2CO(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH2OC(O)OR5、CH(R5)OC(O)OR5、R构型、S构型或RS构型的CH(R5)OC(O)R5、CH2C(R5)2CH2OH或CH2OR5，R6R7NC(＝O)-或HOR8-，这些基团任选地被羟基、氧、氮或卤原子取代；
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R6和R7是相同或不同的，各自选自氢、C1-C10烷基。氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基和C3-C10环烷基，或者R6和R7相互连接形成一个具有2至5个碳原子和1～2个选自氮、硫、氧的杂环；
R8选自C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基或C3-C10环烷基；
B独立的选自下列基团：
其中：X为碳或氮
Y为氮，或者氧，或者硫
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R9为氢、卤素、C1-C20烷基醚、羟基、酰肼基，C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基、C1-C20硫代烷氧基、硫代吡啶基、C2-C20链烯基；C2-C20炔基、巯基或C1-C20硫代烷基；
R10为氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基、和C3-C10环烷基或相互连接形成一个包含2至5个碳原子1～2个选自氮、硫、氧的杂环。
在一个实施方案中，本发明提供了一种具有下式(2)结构的化合物或其药用盐：
(2)
其中：R1和R2是相同或不同的，独立地选自OR4、NH2、NHR5或N(R5)2基团；或者，R1和R2相互连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团，或者R1和R2与R3连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团；
R3表示任选取代的C1-C20直链或支链烷基，所述的取代基选自羟基、氧。氮或卤原子，当R3是CH(CH2OR6)CH2时，R1和R2分别表示羟基，R6是可水解的酯基；
R4表示氢、C1-C10烷基、CH2C(O)NR5 2、CH2CO(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH2OC(O)OR5、CH(R5)OC(O)OR5、R构型、S构型或RS构型的CH(R5)OC(O)R5、CH2C(R5)2CH2OH或CH2OR5，R6R7NC(＝O)-或HOR8-，这些基团任选地被羟基、氧、氮或卤原子取代；
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R6和R7是相同或不同的，各自选自氢、C1-C10烷基。氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基和C3-C10环烷基，或者R6和R7相互连接形成一个具有2至5个碳原子和1～2个选自氮、硫、氧的杂环；
R8选自C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基或C3-C10环烷基；
Y表示氢、甲基、羟甲基、CH2OX或取代或未取代的C1-4烷基；当Y是CH2OX，R1和R2为羟基；X是可水解基团。
B独立的选自下列基团：
其中：X为碳或氮
Y为氮，或者氧，或者硫
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R9为氢、卤素、C1-C20烷基醚、羟基、酰肼基，C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基、C1-C20硫代烷氧基、硫代吡啶基、C2-C20链烯基；C2-C20炔基、巯基或C1-C20硫代烷基；
R10为氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基、和C3-C10环烷基或相互连接形成一个包含2至5个碳原子1～2个选自氮、硫、氧的杂环。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种具有下式(3)结构的化合物或其药用盐：
式(3)
R11和R12是相同或不同的，各自独立地选自NR1R2或氧，其中：R1和R2是相同或不同的，独立地选自OR4、NH2、NHR5或N(R5)2基团；或者，R1和R2相互连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团，或者R1和R2与R3连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团；
R13和R14是相同或不同的，各自独立地选自氢或R5；
m和n是相同或不同的，各自独立地选自0或1；
Y表示氢、甲基、羟甲基、CH2OX或取代或未取代的C1-4烷基；当Y是CH2OX，R1和R2为羟基；X是可水解基团。
B独立的选自下列基团：
其中：X为碳或氮
Y为氮，或者氧，或者硫
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R9为氢、卤素、C1-C20烷基醚、羟基、酰肼基，C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基、C1-C20硫代烷氧基、硫代吡啶基、C2-C20链烯基；C2-C20炔基、巯基或C1-C20硫代烷基；
R10为氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基、和C3-C10环烷基或相互连接形成一个包含2至5个碳原子1～2个选自氮、硫、氧的杂环。
本发明优选的化合物选自具有下列结构式但并不局限于下列结构式的化合物：
其中R1、R2、R5、R9和R10的定义同上。
本发明特别优选的化合物选自下列化合物但并不局限于下列化合物所组成的组：
2-(6-正丙氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-异戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正丙氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-异戊氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正丙氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正丁氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-异丁氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正戊氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-异戊氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正丙氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正丁氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-异丁氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正戊氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-异戊氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正丙氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；或
2-(6-异戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；
在本发明的再一个实施方案中，本发明优选的化合物具有下列结构式(10)：
式(10)
本发明特别优选的化合物选自下组组成的化合物：
2-(6-正丙氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-异戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-正丙氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸；或
2-(6-异戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸；
所述化合物的盐优选的为药学上可接受的无机碱盐，特别优选的为钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、钡盐或镁盐。本发明化合物所形成的盐，其性质没有特殊限制，当本发明式(1)化合物的磷酸基有一个或二个磷酸基“裸露”时，当作治疗用时，即可与碱，例如与碱金属，如钠、钾、锂形成盐；与碱土金属如钡或钙形成地盐；与其它金属如镁或铝形成的盐；也可与有机碱形成盐，如与胍或三乙胺形成地盐；还可与碱氨性氨基酸形成盐，如与赖氨酸或精氨酸形成的盐。
本发明的再一方面涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗DNA病毒或RNA病毒感染的药物中的应用。
本发明进一步提供了一种抗病毒组合物，它包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
所述的药学上可接受的载体选自药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
所述的抗病毒组合物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式。上述各剂型地药物均可以按照药学领域地常规方法制备。
本发明另一方面还涉及本发明化合物的制备方法。
式(1)化合物可由下列路线制备：
流程1
如R1，R2＝-OH，则式(1)化合物可由下列路线制备。
流程2
当碱基为腺嘌呤时，可按类似的方法制备，即将腺嘌呤核苷酸经醋酐/吡啶乙酰化后，按着与氯甲酸酯再三乙胺存在下反应得烷氧甲酰化物，然后在氢氧化钠水溶液中脱乙酰基得目标化合物。
本发明化合物具有核苷的抗病毒活性，以其为活性成分的药物，可以用于治疗或预防与DNA病毒或RNA病毒感染有关的疾病。
具体实施方式
下面基于各实施例对本申请作进一步的详尽阐述，这些实施例仅供阐述用，并非用来限定本发明。
实施例1：9-[2-[二(三氟乙氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(6)
在100ml单颈瓶中，加入1gPMEA，加入50ml氯化亚砜，加入催化量地DMF，加热回流3h，得暗红色液体，蒸去氯化亚砜，加入30ml无水乙腈，搅拌溶解，得溶液A；将1.46g三氟乙醇和0.6ml无水吡啶溶于20ml无水乙腈中，得溶液B；将溶液A在70℃下滴加入溶液B，加入结束后，加热至回流8h，浓缩，硅胶柱层析，以二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，得产物0.20g，产率11.8％，熔点：141.4-141.8℃，
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.88-3.92(m，2H，2-H)，4.09-4.12(d，2H，OCH2P)，4.31-4.34(m，2H，1-H)，4.53-4.66(m，4H，OCH2CF3)，7.39(s，1H，2-H)，8.12(s，1H，8-H)
实施例2：6-乙氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(7a)
在100ml三颈圆底烧瓶中，加入1.75g9-[2-[二(三氟乙氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤，加入50ml干燥二氯甲烷溶解，冰裕冷却，加入0.32ml无水吡啶，滴加0.35ml氯甲酸乙酯，反应2h，加冰水，分层，分出有机相，CaCI2干燥，浓缩，硅胶柱层析，以二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱，得产物1.74g，收率85.6％，m.p：122.7-123.2℃，
1H-NMR(CDCI3)δ(ppm)：1.32-1.37(m，3H，N6-CH3)，3.92-3.94(d，2H，OCH2P)，4.01-4.05(t，2H，N6-CH2)，4.29-4.38(m，6H，2-H，OCH2CF3)，4.48-4.51(m，2H，1-H2)，7.99(s，1H，2-H)，8.712(s，1H，8-H)
按类似的方法制备下列化合物：
6-正丙氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(7b)
m.p.115.3-116.4℃，收率：92.3％。
IR(cm-1)：3342.79(NH)，3024.94，2981.55(CH2)，1762.94(C＝O)，1599.75(P＝O)，1419.91，1440.65(C＝N)，1114.48，1164.56(C-O)。1HNMR(CDCI3)：0.94-0.99(m，N6-3H，CH3)，1.68-1.75(t，N6-2H，CH2CH3)，3.90-3.93(d，2H，OCH2P)，3.99-4.03(m，2H，，2′-H)，4.18-4.23(m，2H，，1′-H)，.29-4.48(m，4H，OCH2CF3)，4.46-4.50(m，2H，N6-OCH2)，8.28(s，1H，2-H)，8.69(S，1H，8-H)。
6-异丙氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(7c)
m.p.102.3-103.6℃。收率：93.1％.
IR(cm-1)：3340.35，2972.82，1763.27，1553.85，1419.45，1440.86，1114.31，1164.06。1HNMR(CDCI3)：0.934-0.96(m，3H，N6-CH3)，1.38-1.45(m，2H，N6-CH2CH3)，1.66-1.71(m，2H，N6-CH2CH2CH3)，3.91-3.94(d，2H，OCH2P)，4.00-4.04(m，2H，2-H)，4.24-4.28(m，2H，1′-H)，4.30-4.41(m，4H，OCH2CF3)，4.47-4.51(m，2H，N6-OCH2)，8.12(s，1H，2-H)，8.70(s，1H，8-H)。
6-正丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(7d)
m.p.97.8-99.2℃，收率：86.3％。
IR(cm-1)：3341.71，3178.48，3024.56，1762.99，1600.86，1553.72，1418.87，1440.90，1484.40，1113.54，1164.20.1HNMR(CDCI3)：1.32-1.59(m，6H，N6-3，4′，5′-H)，1.73-1.79(m，2H，N6-1′-H)，1.92-1.96(m，N6-6′-H)，3.92-3.95(d，2H，OCH2P)，4.02-4.05(m，2H，2′-H)，4.48-4.52(m，4H，OCH2CF3)，4.52-4.91(m，1H，N6-CH)，7.90(s，1H，2-H)，8.70(s，1H，8-H)。
6-异丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(7e)
m.p.110.1-110.6℃，收率：85.6％。
IR(cm-1)：3221.32，2878.88，2921.63，1767.26，1578.70，1543.59，1420.61，1459.84，1161.75，1117.93，1090.741HNMR(CDCI3)：0.96-0.98(d，6H，N6-CH3)，1.96-2.05(m，1H，N6-CH)，3.91-3.94(d，2H，OCH2P)，4.01-4.06(m，4H，NCH2CH2O)，4.32-4.41(m，4H，OCH2CF3)，4.47-4.51(m，2H，N6-CH2)，8.08-8.10(d，1H，2-H)，8.71(s，1H，8-H)。
6-正戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(7f)
m.p.134.4-136.8℃，收率：82.1％.
IR(cm-1)：3356.17，3180.16，3056.84，3024.94，1743.89，1599.68，1549.74，1439.60，1420.46，1185.81，1161.81.1HNMR(CDCI3)：0.0.87-0.94(m，6H，N6-CH3)，1.34-1.42(m，4H，N6-CH2CH2CH3)，1.66-1.75(m，2H，N6-CH2CH2)，3.92-3.95(d，2H，OCH2P)，4.01-4.05(m，2H，2′-H)，4.24-4.48(m，6H，1′-H，OCH2CF3)，4.51-4.85(m，2H，N6-OCH2)，7.9(s，1H，2-H)，8.71(s，1H，8-H)。
6-异戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基]嘌呤(7g)
m.p.102.4-103.5℃，收率：84.7％.
IR(cm-1)：356.63，3220.48，3178.03，2966.48，3024.67，1766.71，1599.83，1548.86，，1440.20，1420.90，1164.58，1127.22.1HNMR(CDCI3)：0.97(d，6H，N6-CH3)，1.55-1.62(t，2H，N6-CH2CH)，1.68-1.77(m，1H，N6-CH)，3.91-3.94(d，2H，OCH2P)，4.00-4.09(m，2H，2′-H)，4.27(s，2H，1-H)，4.29-4.41(m，4H，OCH2CF3)，4.47-4.51(m，2H，N6-OCH2)，8.13(s，1H，2-H)，8.10(s，1H，8-H)
实施例3：正丙氧甲酰胺-5-氟-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基胞嘧啶(9a)
100ml三颈圆底烧瓶中，加入5-氟-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基胞嘧啶0.86g溶于50ml无水二氯甲烷中，冰裕冷却，加入无水吡啶0.2ml，滴加氯甲酸异丁酯0.2ml，搅拌2h。反应完全，蒸除溶剂，硅胶柱柱层析，用二氯甲烷：甲醇＝30:1洗脱，得产物1.0g，收率72.7％，熔点84-85℃，
1H-NMR(CDCI3)δ(ppm)：0.97-0.99(m，3H，N6-CH3)，1.71-1.75(t，2H，N6-CH2CH3)，3.86-3.88(m，2H，OCH2P)，3.95-3.96(m，4H，NCH2CH2O)，4.13-4.15(m，2H，N6-OCH2)，4.38-4.45(m，4H，OCH2CF3)，7.42-7.43(d，1H，4-H)
按相似的方法制备下列化合物：
6-异丁氧基酰胺-5-氟-3-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基胞嘧啶(9b)m.p.75.1-80.3℃，收率：75.8％。IR(cm-1)：3348.01，3222.65，3128.90，3025，2977.23，2959.91，1767.30)，1549.85，1503.76，1437.38，1414.28)，1200.74，1158.54.1HNMR(CDCI3)：0.97-0.98(d，6H，N6-CH3)，2.01-2.03(m，1H，N6-CH)，3.86-3.87(m，2H，OCH2P)，3.94-3.97(m，6H，NCH2CH2O，N6-OCH2)，4.39-4.44(m，4H，OCH2CF3)，7.40-7.41(d，1H，4-H)。
6-正丁氧基酰胺-5-氟-3-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基胞嘧啶(9c)m.p.84.4-85.3℃，收率：72.7％。IR(cm-1)：3650.02，3355.38，3056.40，3025.47，1715.51，1598.90，1560.42，1440.25，1181.37，1162.93，1070.28。1HNMR(CDCI3)：0.93-0.98(m，3H，N6-CH3)，1.41-1.45(t，2H，N6-CH2CH3)，1.66-1.71(m，2H，N6-CH2CH2CH3)，3.86-3.87(M，2H，OCH2P)，3.94-3.95(m，4H，NCH2CH2O)，4.17-4.20(m，2H，N6-OCH2)，4.37-4.46(m，4H，OCH2CF3)，7.39-7.40(d，1H，4-H)。
6-正戊氧基酰胺-5-氟-3-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基胞嘧啶(9d)m.p.67.6-70.1℃，收率：74.9％。IR(cm-1)：3354.74，3120.51，3025.45，1767.15，1629.50，1598.85，1550.40)1438.74，1158.82。1HNMR(CDCI3)：0.89(m，3H，N6-CH3)，1.31-1.39(m，4H，N6-CH2CH2CH3)，1.69-1.72(m，2H，N6-OCH2CH2)3.86-3.87(m，2H，OCH2P)，3.94-3.96(m，4H，NCH2CH2O)，4.16-4.19(m，N6-OCH2)，4.38-4.44(m，4H，OCH2CF3)，7.40-7.41(d，1H，4-H)。
6-苯氧基酰胺-5-氟-3-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基胞嘧啶(9e)m.p.72.2-73.8℃，收率：67.3％。IR(cm-1)：3557.26，3356.70，3234.55，3056.98，3025.72，1764.88，1682.06，1639.91，1618.191498.26，1439.26)，1170.51，1130.83，1070.03。1HNMR(CDCI3)：3.84-3.85(m，2H，OCH2P)，3.93-3.95(m，4H，NCH2CH2O)，4.37-4.45(m，4H，OCH2CF3)，5.20(s，2H，N6-CH2)，7.26-7.44(m，6H，Ph，4-H)
3-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基鸟嘧啶(9f)m.p.135.3-137.2℃，收率：75.4％。IR(cm-1)：3351.87，3176.88，3084.28，1715.85，1657.92，1548.90，1382.11，1348.51，1196.55，1099.12。1HNMR(CDCI3)：3.83-3.85(m，2H，OCH2P)，3.92-3.96(m，4H，NCH2CH2O)，4.39-4.43(m，4H，OCH2CF3)，5.64-5.66(m，1H，4-H)，7.20-7.21(d，1H，5-H)，8.34(s，1H，NH)。
5-氟-3-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基鸟嘧啶(9g)m.p.126.5-135.7℃，收率：71.3％。IR(cm-1)：3357.41，3056.35，3024.43，1717.36，1598.61，1553.65，1438.76，1424.85，1169.27，1127.91.1HNMR(CDCI3)::3.84-4.22(m，6H，OCH2P，NCH2CH2O)，4.38-4.47(m，4H，，OCH2CF3)，7.25-7.34(m，1H，4-H)，8.94(s，1H，NH)。
5-甲基-3-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基鸟嘧啶(9h)m.p.115.1-120.2℃，收率：78.7％。IR(cm-1)：353.42(NH)，3056.86，3025.09，1690.59，1598.69，1550.24，1439.82)，1174.79，1130.60，1103.04.NMR(CDCI3)：1.89-1.90(d，H，CH3)，3.82-3.84(OCH2P)，3.89-3.91(m，2H，2-H)，3.95-3.96(m，2H，1-H)，4.38-4.44(m，4H，OCH2CF3)，7.03(s，1H，4-H)，8.57(s，1H，NH)。
其中，5-氟-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基胞嘧啶按下列方法制备：
1：氯乙基氯甲醚的制备
31.6g粉碎的多聚甲醛加入到84.6g 2-氯乙醇中，搅拌下通入干燥的氯化氢气体，持续24h。停止搅拌后反应液分为两层；分出下层，加入石油醚250ml，以氯化钙干燥，持续搅拌10h。过滤后，将滤液减压分馏，收集沸程为73-78℃/20mmHg的馏分，得(2)74.3g，收率54.9％
2：三-(2，2，2-三氟乙醇)亚磷酸酯地制备
三氟乙醇46g(46mmol)中，缓慢滴加三氯化磷21g(152mmol)，12h滴加结束，在80-90℃搅拌反应4h，蒸馏，收集95-100℃/20-25mmHg的馏分，得41g，收率81.5％
3：9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基氯的制备
氯乙基氯甲醚18g与三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯40g混合，于160℃搅拌5h。减压蒸除溶剂。得液体40.2g
4：9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘的制备
9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基氯69g和碘化钠90g，溶于丁酮1.6L中，搅拌，回流8h，冷却，浓缩，硅胶拌样，上柱层析，用氯仿:石油醚＝1:1-1:0得化合物81g，收率92.3％。
5-氟-9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基胞嘧啶
5-氟胞嘧啶7g悬浮于DMF 150ml中，加入DBU 7.8ml，80℃反应1h，加入9-[双(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基碘24g，100℃反应5小时。蒸除DMF，柱层析分离纯化，用氯仿：甲醇＝10：1淋洗，得产物14.8g，收率56％，熔点126-135℃。
实施例4：本发明化合物对HepG 2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg的抑制作用。
用DMEM培养液t(GIBEO)，培养液添加10％胎牛血清，G418 100μg/ml(GIBCO)，0.03％谷氨酰胺，用0.23％HePes调pH至6.48。称取适量样品加0.2ml DMSO，完全溶解后补加3.79ml 2％DMEM过滤，除菌得含药培养液，用0.06％胰蛋白酶将2.2.15细胞分散成单个细胞悬浮，按3×104细胞/孔浓度接种于96孔板，2天后换用含药培养液。与细胞作用12天后，吸上清液做ELISA测定HBsAg、HBeAg的抑制率，余下细胞用MIT法测定药物细胞毒性。
化合物对HBsAg、HBeAg的抑制率(％)
-：无细胞毒性
Claims (10)
1.一种具有下式(1)结构的化合物或其药用盐：
其中：R1和R2是相同或不同的，独立地选自OR4、NH2、NHR5或N(R5)2基团；或者，R1和R2相互连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团，或者R1和R2与R3连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团；
R3表示任选取代的C1-C20直链或支链烷基，所述的取代基选自羟基、氧。氮或卤原子，当R3是CH(CH2OR6)CH2时，R1和R2分别表示羟基，R6是可水解的酯基；
R4表示氢、C1-C10烷基、CH2C(O)NR5 2、CH2CO(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH2OC(O)OR5、CH(R5)OC(O)OR5、R构型、S构型或RS构型的CH(R5)OC(O)R5、CH2C(R5)2CH2OH或CH2OR5，R6R7NC(＝O)-或HOR8-，这些基团任选地被羟基、氧、氮或卤原子取代；
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R6和R7是相同或不同的，各自选自氢、C1-C10烷基。氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基和C3-C10环烷基，或者R6和R7相互连接形成一个具有2至5个碳原子和1～2个选自氮、硫、氧的杂环；
R8选自C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基或C3-C10环烷基；
B独立的选自下列基团：
其中：X为碳或氮
Y为氮，或者氧，或者硫
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R9为氢、卤素、C1-C20烷基醚、羟基、酰肼基，C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基、C1-C20硫代烷氧基、硫代吡啶基、C2-C20链烯基；C2-C20炔基、巯基或C1-C20硫代烷基；
R10为氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基、和C3-C10环烷基或相互连接形成一个包含2至5个碳原子1～2个选自氮、硫、氧的杂环。
2.一种具有下式(2)结构的化合物或其药用盐：
其中：R1和R2是相同或不同的，独立地选自OR4、NH2、NHR5或N(R5)2基团；或者，R1和R2相互连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团，或者R1和R2与R3连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团；
R3表示任选取代的C1-C20直链或支链烷基，所述的取代基选自羟基、氧。氮或卤原子，当R3是CH(CH2OR6)CH2时，R1和R2分别表示羟基，R6是可水解的酯基；
R4表示氢、C1-C10烷基、CH2C(O)NR5 2、CH2CO(O)OR5、CH2OC(O)R5、CH2OC(O)OR5、CH(R5)OC(O)OR5、R构型、S构型或RS构型的CH(R5)OC(O)R5、CH2C(R5)2CH2OH或CH2OR5，R6R7NC(＝O)-或HOR8-，这些基团任选地被羟基、氧、氮或卤原子取代；
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R6和R7是相同或不同的，各自选自氢、C1-C10烷基。氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基和C3-C10环烷基，或者R6和R7相互连接形成一个具有2至5个碳原子和1～2个选自氮、硫、氧的杂环；
R8选自C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基或C3-C10环烷基；
Y表示氢、甲基、羟甲基、CH2OX或取代或未取代的C1-4烷基；当Y是CH2OX，R1和R2为羟基；X是可水解基团。
B独立的选自下列基团：
其中：X为碳或氮
Y为氮，或者氧，或者硫
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R9为氢、卤素、C1-C20烷基醚、羟基、酰肼基，C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基、C1-C20硫代烷氧基、硫代吡啶基、C2-C20链烯基；C2-C20炔基、巯基或C1-C20硫代烷基；
R10为氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基、和C3-C10环烷基或相互连接形成一个包含2至5个碳原子1～2个选自氮、硫、氧的杂环。
3.一种具有下式(3)结构的化合物或其药用盐：
式(3)
R11和R12是相同或不同的，各自独立地选自NR1R2或氧，其中：R1和R2是相同或不同的，独立地选自OR4、NH2、NHR5或N(R5)2基团；或者，R1和R2相互连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团，或者R1和R2与R3连接形成1～2个选自氮、硫、氧的杂环环状基团；
R13和R14是相同或不同的，各自独立地选自氢或R5；
m和n是相同或不同的，各自独立地选自0或1；
Y表示氢、甲基、羟甲基、CH2OX或取代或未取代的C1-4烷基；当Y是CH2OX，R1和R2为羟基；X是可水解基团。
B独立的选自下列基团：
其中：X为碳或氮
Y为氮，或者氧，或者硫
R5表示任意地被羟基、氧、氮或卤原子取代的或未被取代的C1-C20饱和或不饱和的直链或支链烷烃基或C6～C12芳烃基或取代芳烃基；
R9为氢、卤素、C1-C20烷基醚、羟基、酰肼基，C1-C20烷基氨基、C1-C20烷氧基、C1-C20硫代烷氧基、硫代吡啶基、C2-C20链烯基；C2-C20炔基、巯基或C1-C20硫代烷基；
R10为氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10-烷基氨基、和C3-C10环烷基或相互连接形成一个包含2至5个碳原子1～2个选自氮、硫、氧的杂环。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自下述结构式但并不局限于下述结构的化合物：
其中R1、R2、R5、R9和R10的定义如权利要求1中的相同。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述的化合物选自下述化合物但不局限于下述化合物所组成：
2-(6-正丙氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-异戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正丙氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-异戊氧甲酰胺基-8-氮杂-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正丙氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正丁氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-异丁氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正戊氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-异戊氧甲酰胺基胞嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正丙氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正丁氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-异丁氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-正戊氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(5-氟-6-异戊氧甲酰胺基尿嘧啶-3-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸二[(2，2，2-三氟乙基)]酯；
2-(6-正丙氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸；或
2-(6-异戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-1(R)-甲基乙氧基甲基膦酸.
6.如权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有下列结构式(10)：
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述的化合物选自下列组成的化合但不局限于下列化合物：
2-(6-正丙氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-异戊氧甲酰胺基-9-[2-[二(三氟乙氧基)磷酰基甲氧基]乙基嘌呤；
2-(6-正丙氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸；
2-(6-正丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸；
2-(6-异丁氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸；
2-(6-正戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸；或
2-(6-异戊氧甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基甲基甲基膦酸
8.根据权利要求1-3任一所述的化合物，其特征在于所述化合物的盐为药学上可接受的无机碱盐，优选的为钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、钡盐或镁盐。
9.如权利要求1—15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗DNA病毒或RNA病毒感染的药物中的应用。
10.一种抗病毒组合物，它包含权利要求1—15任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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