CN101104625A - 肝靶向阿德福韦前体药物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供式I所代表的阿德福韦的前体药物及其非毒性药学上可接受的盐。其中，R为C1－C8的烷基或苯基取代的C1－C3的烷基。
Description
技术领域
本发明涉及核苷酸类抗乙肝病毒药物阿德福韦的肝靶向前体药物及其非毒性药学上可接受的盐。本发明公开的阿德福韦的肝靶向前体药物进入体内后能够选择性地在肝脏水解，产生抗病毒活性成分阿德福韦，从而减少阿德福韦在肾脏的分布和蓄积，避免肾脏毒性。本发明还涉及包含该类靶向前体药物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物及其作为抗病毒药物的用途。
背景技术
阿德福韦是核苷酸类的抗乙肝病毒药物。作为核苷酸类似物，阿德福韦在细胞内只需一步磷酸化，长期应用自身不易产生耐药性，而且对拉米夫定耐药病毒株有效；与核苷类药物合用，有协同作用。其前体药物阿德福韦酯口服生物利用度显著提高，已被批准用于临床治疗乙型病毒性肝炎。阿德福韦及阿德福韦酯的化学结构如下所示：
阿德福韦 阿德福韦酯
但是，阿德福韦酯具有剂量限制性的肾脏毒性，在临床安全剂量下难以快速抑制病毒复制，起效慢(1.De Clercq E，Holy A.Acyclic nucleosidephosphonates：a key class of antiviral drugs.Nat Rev Drug Discov.2005；4(11)：928-40.2.Baker DE.Adefovir dipivoxil：focus on its use in thetreatment of chronic hepatitis B.Rev Gastroenterol Disord.2005；5(2)：89-100.3.Mutimer D.Adefovir-lamivudine combination therapy and hepatitis B viralkinetics.J Hepatol.2005；43(2)：200-2.)。
将药物与肝靶向载体偶联，能够提高抗乙肝病毒药物的肝脏选择性。如将阿德福韦与含半乳糖配基的载体偶联形成的偶合物，能够将阿德福韦选择性地投放于肝细胞，阿德福韦的肝/肾浓度比由0.058提高到1.86至2.69(4.Biessen EA，et al.Novel hepatotrophic prodrugs of the antiviral nucleoside9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine with improved pharmacokinetics andantiviral activity.FASEB J.2000；14(12)：1784-92.5.Bijsterbosch MK，et al.Carrier-mediated delivery improves the efficacy of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine against hepatitis B virus.Mol Pharmacol.2001；60(3)：521-7.)。但是，阿德福韦与糖化配基形成的靶向偶合物需注射给药，难以满足乙肝治疗的临床要求。
发明内容
本发明的目的是提供式I所代表的阿德福韦的前体药物及其非毒性药学上可接受的盐：
其中，R为C1-C8的烷基或苯基取代的C1-C3的烷基。
本发明公开的阿德福韦的肝靶向前体药物进入体内后能够选择性地在肝脏水解，产生抗病毒活性成分阿德福韦，从而减少阿德福韦在肾脏的分布和蓄积，避免肾脏毒性。
本发明还提供式I所示的肝靶向前体药物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明还提供式I所示的肝靶向前体药物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含式I所示的肝靶向前体药物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗病毒药物特别是抗乙肝病毒药物的用途。
具体实施方式
本发明的化合物可以按照如下合成路线制备：
以氯乙醇为原料，与多聚甲醛/HCl反应得到氯甲基氯乙醚，后者与三-(2，2，2-三氟乙基)-亚磷酸酯反应，得到2-[双-(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]-乙基氯，再与腺嘌呤反应，制备9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤，最后与氯甲酸酯反应，制备相应的氨基甲酸酯衍生物。
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1 9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-甲氧甲酰胺基-嘌呤(I1)的制备
1.1氯甲基氯乙醚的合成
在500ml三口瓶中，加入130g 2-氯乙醇及53g多聚甲醛，搅拌下通入干燥的氯化氢气体，持续24小时。停止搅拌后反应液分为两层；分出下层，以氯化钙干燥。过滤后，将滤液减压分馏，收集沸程为80-84℃/28-30mmHg的馏分，得氯甲基氯乙醚137g。
1.2三-(2，2，2-三氟乙基)-亚磷酸酯
在100克三氟乙醇中，加入50克三氯化磷，在85℃搅拌反应4小时。分馏，收集135-141℃/80-84mmHg的馏分，得三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯91克。
1.32-[双--(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]-乙基氯
将29克氯甲基氯乙醚与80克三-(2，2，2-三氟乙基)亚磷酸酯混合，在160℃搅拌反应5小时。减压蒸去溶剂，分馏，收集78-81℃/30mmHg的馏分，得2-[双-(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]-乙基氯51克。
1.4 9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤
在150ml二甲基甲酰胺中加入10克腺嘌呤和3克60％的氢化钠。然后加入2-[双-(2，2，2-三氟乙基)膦酰基甲氧基]-乙基氯25克，在100℃搅拌4小时，将反应液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脱，得到9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤9.5克。
1.5 9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-甲氧甲酰胺基-嘌呤(I1)的制备
将1克9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤用30毫升二氯甲烷溶解，加入2.0毫升无水吡啶，将反应液冷却到-40℃。搅拌下滴加0.4克氯甲酸甲酯于10毫升二氯甲烷的溶液。加完后搅拌30分钟，再于室温搅拌30分钟。将反应液蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用氯仿∶甲醇(96∶4)洗脱，得I1440毫克，核磁共振氢谱：δ(DMSO-d6.ppm)：10.03(s，1H，重水交换后消失)；8.60(s，1H)；8.36(s，1H)；4.55-4.69(m，4H)；4.53-4.56(t，2H)；4.17-4.19(d，2H)；4.05-4.08(t，2H)；3.77(s，3H)。
实施例2 9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-乙氧甲酰胺基-嘌呤(I2)的制备
按照实施例1.5的方法，用氯甲酸乙酯代替氯甲酸甲酯，与9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤反应，得I2，核磁共振氢谱：δ(DMSO-d6，ppm)：9.66(s，1H，重水交换后消失)；8.58(s，1H)；8.32(s，1H)；4.60-4.66(m，4H)；4.53-4.56(t，2H)；4.20-4.26(q，2H)；4.16-4.18(d，2H)；4.06-4.08(t，2H)；1.28-1.32(t，3H)。
实施例3 9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-丙氧甲酰胺基-嘌呤(I3)的制备
按照实施例1.5的方法，用氯甲酸丙酯代替氯甲酸甲酯，与9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤反应，得I3，核磁共振氢谱：δδ(CDCl3，ppm)：8.76(s，1H)；8.15(s，1H)；4.49-4.51(t，2H)；4.34-4.42(m，4H)；4.23-4.26(t，2H)；3.99-4.01(t，2H)；3.94-3.96(d，2H)；1.72-1.78(m，2H)；0.98-1.02(t，3H)。
实施例4 9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-丁氧甲酰胺基-嘌呤(I4)的制备
按照实施例1.5的方法，用氯甲酸丁酯代替氯甲酸甲酯，与9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤反应，得I4，核磁共振氢谱：δ(CDCl3，ppm)：8.77(s，1H)；8.17(s，1H)；4.49-4.51(t，2H)；4.35-4.43(m，4H)；4.27-4.30(t，2H)；3.99-4.01(t，2H)；3.94-3.96(d，2H)；1.69-1.73(m，2H)；1.42-1.47(m，2H)；0.94-0.98(t，3H)。
实施例5 9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-异丁氧甲酰胺基-嘌呤(I5)的制备
按照实施例1.5的方法，用氯甲酸异丁酯代替氯甲酸甲酯，与9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤反应，得I5，核磁共振氢谱：δ(CDCl3，ppm)：δ(CDCl3，ppm)：8.77(s，1H)；8.17(s，1H)；4.49-4.51(t，2H)；4.35-4.43(m，4H)；4.06-4.08(d，2H)；3.99-4.01(t，2H)；3.94-3.96(d，2H)；2.00-2.07(m，1H)；0.98-1.00(d，6H)。
实施例6 9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-戊氧甲酰胺基-嘌呤(I6)的制备
按照实施例1.5的方法，用氯甲酸戊酯代替氯甲酸甲酯，与9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤反应，得I6。δ(CDCl3，ppm)：8.77(s，1H)；8.17(s，1H)；4.49-4.51(t，2H)；4.35-4.43(m，4H)；4.27-4.30(t，2H)；3.99-4.01(t，2H)；3.94-3.96(d，2H)；1.65-1.69(m，2H)；1.25-1.46(m，4H)；0.93-0.96(t，3H)。
实施例7 9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-己氧甲酰胺基-嘌呤(I7)的制备
按照实施例1.5的方法，用氯甲酸己酯代替氯甲酸甲酯，与9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤反应，得I7。核磁共振氢谱：(CDCl3，ppm)：8.7 7(s，1H)；8.16(s，1 H)；4.49-4.51(t，2H)；4.35-4.43(m，4H)；4.27-4.30(t，2H)；3.99-4.01(t，2H)；3.94-3.96(d，2H)；1.65-1.69(m，2H)；1.20-1.46(m，6H)；0.93-0.96(t，3H)。
实施例8 9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-正辛氧甲酰胺基-氨基嘌呤(I8)的制备
按照实施例1.5的方法，用氯甲酸辛酯代替氯甲酸甲酯，与9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤反应，得I8。(CDCl3，ppm)：8.77(s，1H)；8.16(s，1H)；4.49-4.51(t，2H)；4.35-4.43(m，4H)；4.27-4.30(t，2H)；3.99-4.01(t，2H)；3.94-3.9 6(d，2H)；1.65-1.69(m，2H)；1.13-1.46(m，8H)；0.93-0.96(t，3H)。
实施例9 9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-苯甲氧甲酰胺基-嘌呤(I9)的制备
按照实施例1.5的方法，用氯甲酸苯甲酯代替氯甲酸甲酯，与9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤反应，得I9。核磁共振氢谱：δ(CDCl3，ppm)：8.77(s，1H)；8.16(s，1H)；7.44-7.46(dd，2H)；7.34-7.40(m，3H)；5.31(s，2H)；4.48-4.50(t，2H)；4.34-4.42(m，4H)；3.98-4.00(t，2H)；3.93-3.95(d，2H)；2.00-2.07(m，1H)；0.98-1.00(d，6H)。
生物活性的测定
1.口服生物利用度的比较
参考文献(Starrett JE，et al.J Med Chem 1994；37：1857-1864.)的方法，通过测定大鼠口服给药后尿液中活性药物阿德福韦的含量，与阿德福韦静脉给药后尿液中的含量进行比较，考察药物的生物利用度。
所有动物给药前禁食12小时，每组3只大鼠。静脉注射药物配成15毫克/毫升的生理盐水溶液，通过尾静脉注射给药；口服药物配成浓度为3毫克/毫升含5％二甲亚砜的水溶液。给药剂量相当于30毫克/公斤的阿德福韦。收集给药后48小时的尿液，参考文献(Naesens L，et al.Clin Chem 1992；38：480-485。)的方法，测定尿液中阿德福韦的含量。根据下式计算口服给药的生物利用度：
生物利用度＝[M1]0→48h/[M2]0→48hX100％
[M1]0→48h为口服给药后48小时内尿排泄药物的总量，[M2]0→48h为静注给药后48小时内尿排泄药物的总量。
表1大鼠口服生物利用度比较
| 化合物 | 生物利用度(％) |
| 阿德福韦 | 8.2 |
| 阿德福韦酯 | 29.5 |
| I1 | 18.2 |
| I2 | 23.4 |
| I3 | 26.3 |
| I4 | 35.1 |
| I5 | 30.6 |
| I6 | 34.7 |
| I7 | 24.9 |
| I8 | 10.0 |
| I9 | 11.6 |
2小鼠体内肝靶向性的评价
取质量20-25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组12只小鼠。禁食12小时后口服给予50毫克/公斤剂量的待测化合物；于60和120分钟，取6只动物，采血，取肝脏制成匀浆；将血浆和肝匀浆离心后，取上清，参考文献(NaesensL，et al.Clin Chem 1992；38：480-485。)的方法，测定血液和肝脏中阿德福韦的浓度含量。结果见表2：
表2小鼠体内肝靶向性的评价结果
| 化合物 | 时间(min) | 血浆中药物浓度(μg/ml) | 肝脏中药物浓度(μg/g) |
| I3 | 60 | 6.2 | 24.8 |
| 120 | 4.7 | 28.2 | |
| I4 | 60 | 7.5 | 25.1 |
| 120 | 3.9 | 22.7 | |
| I5 | 60 | 8.6 | 23.3 |
| 120 | 5.4 | 23.0 | |
| I6 | 60 | 10.8 | 21.6 |
| 120 | 6.1 | 24.9 | |
| 阿德福韦酯 | 60 | 12.3 | 18.6 |
| 120 | 8.0 | 17.5 |
Claims (5)
1.式I所代表的阿德福韦的前体药物及其非毒性药学上可接受的盐：
其中，R为C1-C8的烷基或苯基取代的C1-C3的烷基。
2.根据权利要求1，其特征在于所述前体药物为：
9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-甲氧甲酰胺基-嘌呤(I1)；
9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-乙氧甲酰胺基-嘌呤(I2)；
9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-丙氧甲酰胺基-嘌呤(I3)；
9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-丁氧甲酰胺基-嘌呤(I4)；
9-{2-[双-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-异丁氧甲酰胺基-嘌呤(I5)；
9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-戊氧甲酰胺基-嘌呤(I6)；
9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-己氧甲酰胺基-嘌呤(I7)；
9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-正辛氧甲酰胺基-氨基嘌呤(I8)；
9-{2-[双-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-苯甲氧甲酰胺基-嘌呤(I9)。
3.权利要求2所述的前体药物的非毒性药学上可接受的盐。
4.权利要求2和3所述的前体药物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
5.权利要求2、3和4所述的前体药物及其非毒性药学上可接受的盐以及包含所述前体药物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物作为抗病毒药物特别是抗乙肝病毒药物的用途。
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