CN100567315C - 无环核苷膦酸的前体药物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供式I所代表的新的(R)-PMPA或(R)-PMPDAP的前体药物：其中，R1为H或NH2，R2代表异丙基，异丁基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，环丁基，环戊基、环己基或苯基。
Description
技术领域
本发明涉及新的(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]-腺嘌呤及(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]-2，6-二氨基嘌呤的前体药物及其非毒性药学上可接受的盐。
背景技术
病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威胁人类健康的重大疾病。虽然抗病毒药物的研究已经取得重要进展，发现了一些临床有效的抗病毒药物。如干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦等用于治疗乙肝，齐多夫定、司他夫定、奈韦拉平、茚地那韦等用于治疗艾滋病。但是，这些化合物还具有不少副作用；而且长期应用时，病毒会变异产生抗药性。因此，还需要新的药理学性质更好的抗病毒药物。
(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]-腺嘌呤{(R)-9-[2-(Phosphonomethoxy)propyl]-adenine，(R)-PMPA}及(R)-9-[2-(膦酰甲氧基)丙基]-2，6-二氨基嘌呤{(R)-9-[2-(Phosphonomethoxy)propyl]-2，6-diamino-purine，(R)-PMPDAP}是无环核苷膦酸类化合物，具有较强的抗HIV和抗HBV活性，而且细胞毒性较低。但是由于极性太大，(R)-PMPA及(R)-PMPDAP口服生物利用度低，口服给药难以达到有效治疗浓度。
中国发明专利CN1244200公开了一系列碳酸酯结构的(R)-PMPA的前体药物，其中的一个化合物(R)-双-[(异丙氧基羰基-氧基)-甲氧基]-PMPA((R)-(POC)2-PMPA)在临床已用于治疗艾滋病。与(R)-PMPA相比，前体药物(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度显著提高，狗口服给药PMPA的生物利用度可以达到30％；但是人口服(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度(25％)远低于类似药物阿德福韦酯(59％)，而且(R)-(POC)2-PMPA的生物利用度受食物影响。
美国专利US5663159公开了一系列双(烷酰氧甲氧基)无环核苷膦酸酯类的前体药物，但是该专利未涉及包括(R)-PMPA和(R)-PMPDAP在内的手性异构体。
文献(Shaw JP，et al.Pharmaceutical Research 1997；14：1824-1829.)报道，(R)-双-[(特戊酰氧基)-甲氧基]-PMPA((R)-(POM)2-PMPA)具有比(R)-(POC)2-PMPA更高的口服生物利用度；但是，由于(R)-(POM)2-PMPA在体内的水解产物特戊酸与辅酶A的结合物不能通过氧化途径代谢，易蓄积在细胞内，产生毒性(Brass EP.Pharmacological Review，2002；54：589-598.)，因此，(R)-(POM)2-PMPA的细胞毒性显著高于(R)-(POC)2-PMPA(Robbins BL，et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1998；42：612-617.)，长期服用含特戊酸的前药将造成血浆中肉碱水平低下(Abrahamson K，et al.Biochem.Med.Metab.Biol.1994；52：18-21.)。
发明内容
本发明的目的是提供式I所代表的新的(R)-PMPA或(R)-PMPDAP的前体药物：
其中，R1为H或NH2，R2代表异丙基，异丁基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，环丁基，环戊基、环己基或苯基。
本发明还提供式I所示的无环核苷膦酸酯及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明还提供式I所示的无环核苷膦酸酯及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含式I所示的无环核苷膦酸酯及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备抗病毒药物中的用途，其中抗病毒药物为抗乙肝和抗艾滋病毒药物。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
本发明的化合物可以按照如下合成路线制备：
以(R)-乳酸甲酯为原料，与溴化苄反应成苄醚保护羟基；然后将酯键用四氢锂铝还原成醇，氯代，催化氢化脱去苄醚，得到(R)-1-氯-2-丙醇；R-1-氯-2-丙醇与多聚甲醛/HCl反应得到(R)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷，后者与亚磷酸三异丙基酯反应，得到(R)-2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基氯，再与腺嘌呤或2，6-二氨基嘌呤反应，制备(R)-9-{2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤或(R)-9-{2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6二氨基嘌呤；然后与三甲基溴硅烷反应，得到(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)-丙基]-腺嘌呤((R)-PMPA)或(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)-丙基]-2，6二氨基嘌呤((R)-PMPDAP)；最后，(R)-PMPA或(R)-PMPDAP再与烷酰氧基甲基氯反应，制备相应的目标化合物。
实施例1(R)-9-{2-[双-(异丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I1)的制备
1.1(R)-1-氯-2-丙醇的合成
在1200毫升二甲基甲酰胺中加入208克(R)-乳酸甲酯，冰浴冷却，搅拌下分批加入96克60％的氢化钠，搅拌反应1小时。然后滴加408克溴化苄，滴完后在冰浴下搅拌4小时，在室温下继续搅拌48小时。减压蒸去DMF，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶9)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得191克油状液体。
将上步产品186克溶于1200ml无水四氢呋喃，冰浴，搅拌下分批加入60克四氢锂铝，加完后在室温下继续搅拌4小时。在冰浴下缓慢滴加20ml水。滴加完毕，再滴加60ml 15％的氢氧化钾溶液。过滤，滤渣用乙醚洗三次。合并洗滤液，减压蒸去有机溶剂。将残留物用乙醚萃取3次，合并乙醚萃取液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚∶甲醇(2∶8∶0.5)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得134克油状液体。
在240克新蒸的二氯亚砜中，搅拌下滴加上步产品120克。加完后，回流反应2小时，减压蒸去未反应的二氯亚砜，将残留物溶于乙醚，相继用水、10％的碳酸钠溶液和水洗，用无水氯化钙干燥。减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶9)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得93克油状液体。
将上步产品90克加到1200毫升甲醇中，加入10克10％的钯-炭，催化氢化。反应过夜，过滤。将滤液旋转蒸去溶剂，将残留物分馏，收集70-72℃/70mmHg的馏分，得(R)-1-氯-2-丙醇37克，[α]20 D＝-22.3°(1％三氯甲烷溶液)。
1.2亚磷酸三异丙基酯
在3L反应瓶中，加入180克异丙醇、237克吡啶及1000ml石油醚，冰浴冷却。剧烈搅拌下滴加137.5克三氯化磷于400ml石油醚的溶液。加完后，于50℃油浴中搅拌反应1小时，滤去固体，将滤液减压蒸去溶剂，残留物减压蒸馏，收集106-108℃/60mmHg的馏分，得亚磷酸三异丙基酯158克。
1.32-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基氯
将36克(R)-1-氯-2-丙醇和18克多聚甲醛悬浮于100毫升二氯甲烷中，冰浴冷却。搅拌下通入干燥的氯化氢气体，持续24小时。将反应液水洗后，以氯化钙干燥。过滤，减压蒸干，得(R)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷33克。
将32克1-氯-2-氯甲氧基丙烷与亚50克亚磷酸三异丙基酯混合，在130℃搅拌反应5小时。减压蒸去溶剂，分馏，收集120-124℃/2mmHg的馏分，得(R)-2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基氯38克。
1.4(R)-9-{2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤
在300ml二甲基甲酰胺中加入10克腺嘌呤和11克无水碳酸钾。于100℃油浴中加热，搅拌下滴加19克(R)-2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基氯。加完后继续搅拌8小时，将反应液减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇(1∶0.05)洗脱，得到(R)-9-{2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤8.7克。
1.5(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)-丙基]-腺嘌呤
在氮气下，将8.7克(R)-9-{2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤克悬浮于100ml无水乙氰中，加入32g三甲基溴硅烷，室温搅拌16小时，硅胶薄层检测原料消失(展开剂：氯仿∶甲醇＝8.5∶1.5，原料的Rf＝0.7，产物的Rf＝0)。再真空蒸去溶剂，得残留物，相继加入50ml水和60ml丙酮，室温搅拌10小时。过滤，将滤饼以15ml丙酮洗2次，用15ml无水乙醚洗1次，得(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)-丙基]-腺嘌呤的类白色固体6.4g，熔点270℃(分解)；[α]20 D＝+21.3°(0.5％0.1M盐酸溶液)。
1.6异丁酸氯甲酯的制备
在10毫升氯仿中，分别加入8克异丁酰氯、2克氯化亚砜和0.2无水氯化锌，在60℃加热搅拌；然后分批加入3克多聚甲醛，加完后继续搅拌5小时.冰浴冷却，滴加10毫升冰水，再搅拌0.5小时.分去水层，有机层用5毫升X2水洗，饱和碳酸氢钠洗至中性，最后再用5毫升X2水洗，无水氯化钙干燥，减压分馏，得到异丁酸氯甲酯5.2克。
1.7(R)-9-{2-[双-(异丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I1)的制备
在氮气下，向反应器中依次加入10ml干燥的乙腈，1.4g(R)-PMPA，2.8g N，N-二环己基-4-吗啉脒及3.6g异丁酸氯甲酯，于室温搅拌24小时。硅胶薄层检测反应基本完全(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝95∶5，Rf＝0.4)。将反应混合物用10ml乙酸乙酯稀释，冷却至25℃，搅拌30分钟。滤去固体，用少量乙酸乙酯洗。合并洗滤液，用水洗(10ml/次，2次)，将有机层减压蒸去溶剂，以硅胶柱层析分离，用含5％乙醇的二氯甲烷洗脱，得目标化合物1.2g。元素分析C19H30N5O8P计算值(％)：C 46.82，H 6.20，N 14.37；测定值(％)：C 46.91，H 6.24，N 14.04。
实施例2(R)-9-{2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I2)的制备
参照实施例1.6的方法，由异戊酰氯代替异丁酰氯与氯化亚砜及多聚甲醛反应，制备异戊酸氯甲酯。
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPA与异戊酸氯甲酯反应，制得目标化合物I2。元素分析C21H34N5O8P计算值(％)：C 48.93，H 6.65，N 13.59；测定值(％)：C 49.03，H 6.42，N 13.41。
实施例3(R)-9-{2-[双-(2-甲基丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I3)的制备
参照实施例1.6的方法，由2-甲基丁酰氯代替异丁酰氯与氯化亚砜及多聚甲醛反应，制备2-甲基丁酸氯甲酯。
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPA与2-甲基丁酸氯甲酯反应，制得目标化合物I3。元素分析C21H34N5O8P计算值(％)：C 48.93，H 6.65，N 13.59；测定值(％)：C 48.79，H 6.20，N 13.85。
实施例4(R)-9-{2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I4)的制备
参照实施例1.6的方法，由2-乙基丁酰氯代替异丁酰氯与氯化亚砜及多聚甲醛反应，制备2-乙基丁酸氯甲酯。
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPA与2-乙基丁酸氯甲酯反应，制得目标化合物I4。元素分析C23H38N5O8P计算值(％)：C 50.82，H 7.05，N 12.88；测定值(％)：C 50.98，H 7.26，N 12.51。
实施例5(R)-9-{2-[双-(环丙甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I5)的制备
参照实施例1.6的方法，由环丙甲酰氯代替异丁酰氯与氯化亚砜及多聚甲醛反应，制备环丙甲酸氯甲酯。
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPA与环丙甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I5。元素分析C19H26N5O8P计算值(％)：C 47.21，H 5.42，N 14.49；测定值(％)：C 47.18，H 5.17，N 14.82。
实施例6(R)-9-{2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I6)的制备
参照实施例1.6的方法，由环丁甲酰氯代替异丁酰氯与氯化亚砜及多聚甲醛反应，制备环丁甲酸氯甲酯。
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPA与环丁甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I6。元素分析C21H30N5O8P计算值(％)：C 49.31，H 5.91，N 13.69；测定值(％)：C 49.45，H 5.73，N 13.86。
实施例7(R)-9-{2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I7)的制备
参照实施例1.6的方法，由环戊甲酰氯代替异丁酰氯与氯化亚砜及多聚甲醛反应，制备环丁甲酸氯甲酯。
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPA与环戊甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I7。元素分析C23H34N5O8P计算值(％)：C 51.20，H 6.35，N 12.98；测定值(％)：C 51.41，H 7.70，N 12.69。
实施例8(R)-9-{2-[双-(环己酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I8)的制备
参照实施例1.6的方法，由环己甲酰氯代替异丁酰氯与氯化亚砜及多聚甲醛反应，制备环丁甲酸氯甲酯。
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPA与环己甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I8。元素分析C25H38N5O8P计算值(％)：C 52.90，H 6.75，N 12.34；测定值(％)：C 52.68，H 6.94，N 12.17。
实施例9(R)-9-{2-[双-(苯甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I8)的制备
参照实施例1.6的方法，由苯甲甲酰氯代替异丁酰氯与氯化亚砜及多聚甲醛反应，制备苯甲酸氯甲酯。
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPA与苯甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I9。元素分析C25H26N5O8P计算值(％)：C 54.06，H 4.72，N 12.61；测定值(％)：C 54.21，H 4.46，N 12.72。
实施例10(R)-9-{2-[双-(异丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I10)的制备
10.1(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)-丙基]-2，6二氨基嘌呤((R)-PMPDAP)的制备
按照实施例1.4的方法，用2，6-二氨基嘌呤代替腺嘌呤，与(R)-2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基氯，制得(R)-9-{2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6二氨基嘌呤。
按照实施例1.5的方法，(R)-9-{2-[双-(异丙基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6二氨基嘌呤与三甲基溴硅烷反应，制得(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)-丙基]-2，6二氨基嘌呤((R)-PMPDAP)。熔点282℃(分解)；[α]20 D＝-26.2°(0.5％0.1M盐酸溶液)。
10.2(R)-9-{2-[双-(异丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I10)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPDAP与异丁酸氯甲酯反应，制得目标化合物I10。C19H31N6O8P计算值(％)：C 45.42，H 6.22，N 16.73；测定值(％)：C 45.28，H 6.14，N 16.55。
实施例11(R)-9-{2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I11)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPDAP与异戊酸氯甲酯反应，制得目标化合物I11。元素分析C21H35N6O8P计算值(％)：C 47.54，H 6.65，N 15.84；测定值(％)：C 47.32，H 6.47，N 15.58。
实施例12(R)-9-{2-[双-(2-甲基丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I12)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPDAP与2-甲基丁酸氯甲酯反应，制得目标化合物I12。元素分析C21H35N6O8P计算值(％)：C 47.54，H 6.65，N 15.84；测定值(％)：C 47.49，H 6.53，N 15.74。
实施例13(R)-9-{2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I13)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPDAP与2-乙基丁酸氯甲酯反应，制得目标化合物I13。元素分析C23H39N6O8P计算值(％)：C 49.46，H 7.04，N 15.05；测定值(％)：C 49.40，H 7.81，N 15.37。
实施例14(R)-9-{2-[双-(环丙甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I14)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPDAP与环丙甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I14。元素分析C19H27N6O8P计算值(％)：C 45.79，H 5.46，N 16.86；测定值(％)：C 45.83，H 5.72，N 16.80。
实施例15(R)-9-{2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I15)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPDAP与环丁甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I15。元素分析C21H31N6O8P计算值(％)：C 47.91，H 5.93，N 15.96；测定值(％)：C 47.66，H 5.84，N 15.75。
实施例16(R)-9-{2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I16)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPDAP与环戊甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I16。元素分析C23H35N6O8P计算值(％)：C 49.82，H 6.36，N 15.15；测定值(％)：C 49.76，H 6.48，N 15.34。
实施例17(R)-9-{2-[双-(环己酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I17)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPDAP与环己甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I17。元素分析C25H39N6O8P计算值(％)：C 51.54，H 6.75，N 14.43；测定值(％)：C 51.62，H 6.37，N 14.35。
实施例18(R)-9-{2-[双-(苯甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I18)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPDAP与苯甲酸氯甲酯反应，制得目标化合物I18。元素分析C25H27N6O8P计算值(％)：C 52.63，H 4.77，N 14.73；测定值(％)：C 52.38，H 4.54，N 14.83。
参考例1(R)-9-{2-[双-(特戊酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤((R)-(POM)2-PMPA)的制备
参照实施例1.7的方法，(R)-PMPA与特戊酸氯甲酯反应，制得(R)-(POM)2-PMPA。
生物活性的测定
1体外抗乙肝病毒活性及细胞毒性的测定
将Hep G 2.2.15细胞培养于含10％小牛血清的DMEM培养液中，接种于96孔板中，细胞数3X104/孔，在5％CO2培养箱中孵育，当细胞密度达到80％时，弃旧培养液，加入含不同浓度待测药物的新培养液，200μl/孔，设置3个平行孔；每隔2天更换培养液。在给药后第10天，取100μl上清，用定量PCR的方法测定HBV DNA的含量，计算50％抑制浓度，即为IC50值。
在取完100μl上清的96孔板中，加入7.5mg/ml的MTT，30μl/孔，继续培养3小时，弃上清后，加入含10％吐温X-100的酸性异丙醇溶液，120μl/孔，用酶联仪测定540nm处的吸收，计算50％抑制浓度，即为CC50值。
实验结果见表1：
表1体外抗乙肝病毒活性及细胞毒性
2口服生物利用度的比较
参考文献(Starrett JE，et al.Jmed Chem 1994；37：1857-1864.)的方法，通过测定大鼠口服给药后尿液中活性药物(R)-PMPA或(R)-PMPDAP的含量，与(R)-PMPA或(R)-PMPDAP静脉给药后尿液中的含量进行比较，考察药物的生物利用度。
所有动物给药前禁食12小时，每组3只大鼠。静脉注射药物配成15毫克/毫升的生理盐水溶液，通过尾静脉注射给药；口服药物配成浓度为3毫克/毫升含5％二甲亚砜的水溶液。给药剂量相当于30毫克/公斤的(R)-PMPA或(R)-PMPDAP。收集给药后48小时的尿液，参考文献(Naesens L，et al.Clin Chem 1992；38：480-485。)的方法，测定尿液中(R)-PMPA或(R)-PMPDAP的含量。根据下式计算口服给药的生物利用度：
生物利用度＝[M1]0→48h/[M2]0→48hX100％
[M1]0→48h为口服给药后48小时内尿排泄药物的总量，[M2]0→48h为静注给药后48小时内尿排泄药物的总量。实验结果见表2：
表2大鼠口服生物利用度比较
Claims (6)
1、式I所代表的(R)-PMPA或(R)-PMPDAP的前体药物：
其中，R1为H或NH2，R2代表异丙基，异丁基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，环丁基，环戊基或环己基。
2、一种前体药物，其为：
(R)-9-{2-[双-(异丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I1)；
(R)-9-{2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I2)；
(R)-9-{2-[双-(2-甲基丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I3)；
(R)-9-{2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I4)；
(R)-9-{2-[双-(环丙甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I5)；
(R)-9-{2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I6)；
(R)-9-{2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I7)；
(R)-9-{2-[双-(环己甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I8)；
(R)-9-{2-[双-(苯甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-腺嘌呤(I9)
(R)-9-{2-[双-(异丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I10)；
(R)-9-{2-[双-(异戊酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I11)；
(R)-9-{2-[双-(2-甲基丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I12)；
(R)-9-{2-[双-(2-乙基丁酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I13)；
(R)-9-{2-[双-(环丙甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I14)；
(R)-9-{2-[双-(环丁甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I15)；
(R)-9-{2-[双-(环戊甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I16)；
(R)-9-{2-[双-(环己甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I17)或
(R)-9-{2-[双-(苯甲酰氧基甲氧基)-膦酰基甲氧基]-丙基}-2，6-二氨基嘌呤(I18)。
3、权利要求2所述的前体药物的非毒性药学上可接受的盐。
4、权利要求2所述的前体药物或权利要求3所述的前体药物的非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
5、权利要求2所述的前体药物、权利要求3所述的前体药物的非毒性药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的用途。
6、权利要求5所述的用途，其中抗病毒药物为抗乙肝和抗艾滋病毒药物。
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