CN104230987B - 一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸类化合物及其制备和应用，所述化合物为[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸、(R)‑[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸或(S)‑[1‑卤代‑(2‑丙氧基)]‑甲基膦酸；结构式分别如下：
Description
技术领域
本发明属于富马酸替诺福韦酯领域，特别涉及一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物及其制备和应用。
背景技术
富马酸替诺福韦酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，英文缩写TDF，结构式[1]，化学名称：5-{[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}-2,4,6,8-四氧-5-磷杂壬二酸二异丙酯-5-氧化物富马酸盐)，是由美国Gilead Sciences公司研发，2001年首次在美国上市，用于治疗HIV(艾滋病)感染。2008年FDA又批准其用于治疗成人慢性HBV(乙肝)感染。
替诺福韦，英文缩写PMPA，结构式[5]如下：
是富马酸替诺福韦酯的前药，口服药物1后在酯酶的作用下水解为5，再在细胞酶的作用下生成活性代谢替诺福韦二磷酸酯，与自然底物脱氧腺苷5’-三磷酸盐竞争，渗入病毒DNA，阻碍病毒繁殖，从而抑止HIV和HBV活性。本品与其它抗逆转录病毒药物联用也有良好的抗病毒活性。
报道合成替诺福韦的路线较多。但目前国内外主要是Gilead Sciences公司的专利路线或稍加改进，如：Holy A,Dvorakova H,De Clercq E,US6653296；Arimilli M N,WO9804569；CN200810083233.7(美国Gilead Sciences申请)和CN101870713。如下：
以腺嘌呤[2]为起始原料，与(R)-碳酸丙烯酯反应生产(R)-9-(2-羟基)腺嘌呤[3]，再与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯进行醚化得到(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基)腺嘌呤[4]，水解生成[5]后再经酯化、成盐得到[1]。
该工艺的关键是合成替诺福韦[5]。在上述工艺路线中存在两个致命的节点。
一是：(R)-9-(2-羟基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的缩合醚化反应，收率很低，并且用到价格昂贵的叔丁醇镁试剂。
二是：(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基)腺嘌呤在三甲基溴硅烷的作用下水解得到替诺福韦。过程不仅要消耗大量的价格昂贵的三甲基溴硅烷，而且收率也不高，两步收率合计在30～45％。
中国专利CN101870713报道了采用氢溴酸替代三甲基溴硅烷对化合物[4]进行水解。但水解往往不彻底，效果不如三甲基溴硅烷，存在单酯杂质很难除去。
马帅等(中国药物化学杂志，2013年，NO5，372-376)以(R)-1-氯-2-丙醇为起始原料，设计了以下合成路线：
(R)-1-氯-2-丙醇[7]与多聚甲醛反应生成(R)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷[8]，[8]再继续与亚磷酸三乙酯反应生成(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二乙酯[9]。[9]在DMF溶剂与腺嘌呤反应生成(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基)腺嘌呤[4]，水解生成[5]后再经酯化、成盐得到[1]。
这个工艺也存在两个严重问题。
一是：腺嘌呤在DMF溶剂中溶解性差，与(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二乙酯[9]反应收率也不高。
二是：采用三甲基氯硅烷和溴化钠替代三甲基溴硅烷对对化合物[4]进行水解，同样存在水解不彻底，单酯杂质很难除去的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物及其制备和应用，该化合物用于替诺福韦的制备可以很好的解决目前工艺的缺陷；自身工艺具有收率高、产品质量好等优点，可大幅度降低替诺福韦生产成本，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
本发明的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物，所述化合物为[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸、(R)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸或(S)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸；结构式分别如下：
其中，X为氟、氯、溴或碘。
本发明的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，包括：
(1)按摩尔比1：1～1：3将1-卤代-2-丙醇、(R)-1-卤代-2-丙醇或(S)-1-卤代-2-丙醇在干燥氯化氢气体的存在下，室温～65℃下与多聚甲醛反应得到1-卤代-2-氯甲氧基丙烷、(R)-1-卤代-2-氯甲氧基丙烷或(S)-1-卤代-2-氯甲氧基丙烷；
(2)按摩尔比1：1～1：3将步骤(1)得到的产物于50～120℃与亚膦酸三烷基酯反应得到[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二烷基酯、(R)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二烷基酯或(S)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二烷基酯；
(3)步骤(2)得到的产物在三甲基溴硅烷乙腈溶液、溴化氢水溶液、三甲基氯硅烷/溴化钠混和试剂中的一种的作用下水解，然后用强碱调节pH值至10～14，萃取得水相再用强酸调节pH值至2～3，萃取、蒸馏即得[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸、(R)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸或(S)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
所述步骤(2)中的亚膦酸三烷基酯为亚膦酸三乙酯、亚膦酸三甲酯、亚膦酸三异丙酯或亚膦酸三叔丁酯。
所述步骤(3)中在三甲基溴硅烷乙腈溶液的作用下水解，反应温度为室温，步骤(2)得到的产物与三甲基溴硅烷的摩尔比为1：2～1：6，三甲基溴硅烷与乙腈的比例为1mol：1000～5000ml。
所述步骤(3)中在溴化氢水溶液的作用下水解，反应温度为室温，步骤(2)得到的产物与溴化氢的摩尔比为1：2～1：10。
所述步骤(3)中在三甲基氯硅烷/溴化钠混和试剂的作用下水解，反应温度为室温至120℃，步骤(2)得到的产物、溴化钠、三甲基溴硅烷的摩尔比为1：2：2～1：10：10。
所述步骤(3)中的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠或无水碳酸钾。
所述步骤(3)中的强酸为盐酸、硫酸或磷酸。
本发明的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的应用，所述化合物应用于制备替诺福韦。
具体制备方法如下：
按摩尔比1：0.8～1：3将[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸、(R)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸或(S)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸与腺嘌呤于50～120℃在强碱水溶液中反应，反应完成后，反应液冷却至室温，用强酸调节PH值至2～3；然后用有机溶剂萃取，冷却水相0～5℃结晶，再重结晶得到产品。
制备方法的反应方程式如下：
其中，Y代表烷基基团，如甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
三个化合物制备替诺福韦的反应方程式如下：
本发明的化合物用于替诺福韦的制备可以很好的解决目前工艺的缺陷。
1、[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二乙酯首先在三甲基溴硅烷、或溴化氢水溶液、或三甲基氯硅烷和溴化钠混和试剂的作用下水解得到[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。由于[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二乙酯的分子量小，水解收率高，达到90％以上。
2、[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸与腺嘌呤在碱性水溶液发生缩合反应。由于[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸和腺嘌呤在碱性水溶液的溶解度大，反应为均相体系，大幅度增加了反应动力，产品的收率也大为提高，达到85％左右。以上两步收率合计达70％以上，远高于目前30～45％的收率水平。
有益效果
本发明用于替诺福韦的制备可以很好的解决目前工艺的缺陷；自身工艺具有收率高、产品质量好等优点，可大幅度降低替诺福韦生产成本，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
一、1-氯-2-氯甲氧基丙烷
在1000mL反应瓶中，加入1-氯-2-丙醇378克(4mol)，多聚甲醛144克(4.8mol)，搅拌成悬浮液，慢慢通入干燥的HCl气体，控制温度不超过40℃，直到固体全溶。将反应液转入分液漏斗中，分出下层有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸馏，得无色液体432.6克，收率75.6％。
二、[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二乙酯
在1000mL反应瓶中，加入1-氯-2-氯甲氧基丙烷286克(2mol)，油浴加热到100℃，滴入亚磷酸三乙酯365克(2.2mol)，控制滴加速度，使温度不超过110℃。加毕，再保温110～120℃搅拌反应6小时。气相色谱检测1-氯-2-氯甲氧基丙烷反应完全。减压蒸馏，得无色液体417.6克，收率85.3％。
三、[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸
在2000mL反应瓶中，加入[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯256.5克(1mol)，乙腈1000mL，三甲基溴硅烷460克(3mol)，搅拌加热至回流，反应4小时。浓缩除去乙腈溶剂至干。冷却至室温，加水500克，1M NaOH水溶液调pH12～14。用二氯甲烷300mL和乙酸乙酯300mL各萃取两次。然后，水相用浓盐酸调pH2～3，300mL乙酸乙酯提取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸馏至干，得白色固体174.6克，收率92.6％。H-NMR(D2O,300MHz)δ：3.87-3.91(m,1H,CHO),3.74-3.77(m,2H,CH2P),3.59-3.75(m,2H,CH2Cl),1.24-1.26(m,3H,CH3)。
实施例2
[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
在2000mL反应瓶中，加入[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯256.5克(1mol)，40％的氢溴酸水溶液1000克(5mol)，搅拌加热至回流，反应6小时。用5M NaOH水溶液调PH12～14。用二氯甲烷300mL和乙酸乙酯300mL各萃取两次。然后，水相用浓盐酸调pH2～3，300mL乙酸乙酯提取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸馏至干，得白色固体157.9克，收率83.7％。
实施例3
[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
在2000mL反应瓶中，加入[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯256.5克(1mol)，乙腈1500mL，三甲基氯硅烷543克(5mol)，溴化钠515克(5mol)，搅拌加热至回流，反应6小时。浓缩除去乙腈溶剂至干。冷却至室温，加水800克，1M NaOH水溶液调pH12～14。用二氯甲烷300mL和乙酸乙酯300mL各萃取两次。然后，水相用浓盐酸调pH2～3，乙酸300mL乙酯提取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸馏至干，得白色固体149.3克，收率79.2％。
实施例4
[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
一、1-溴-2-氯甲氧基丙烷
在实施例1中第一步反应，用4mol的1-溴-2-丙醇替代4mol的1-氯-2-丙醇，进行同样的操作，得到524.5克产物，收率70.3％。
二、[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二乙酯
在实施例1中第二步反应，用2mol的1-溴-2-氯甲氧基丙烷替代2mol1-氯-2-氯甲氧基丙烷，进行同样的操作，得到产物453.7克，收率78.7％。
三、[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸
在实施例1中第三步反应，用1mol的[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯替代1mol的[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样的操作，得到216.2克产物，收率93.1％。H-NMR(D2O,300MHz)δ：3.92-4.11(m,1H,CHO),3.85-3.88(m,2H,CH2P),3.43-3.86(m,2H,CH2Br),1.16-1.18(m,3H,CH3)。
实施例5
[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例2，以[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例6
[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例3，以[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例7
[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例1，以1-氟-2-丙醇为起始原料替代1-氯-2-丙醇进行同样操作，最终得到[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例8
[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例1，以1-碘-2-丙醇为起始原料替代1-氯-2-丙醇进行同样操作，最终得到[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例9
[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例2，以[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例10
[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例3，以[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例11
(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
一、(R)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷
在1000mL反应瓶中，加入(R)-1-氯-2-丙醇378克(4mol),多聚甲醛144克(4.8mol)，搅拌成悬浮液，慢慢通入干燥的HCl气体，控制温度不超过40℃，直到固体全溶将反应液转入分液漏斗中，分出下层有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸馏，得无色液体436.3克，收率76.3％。
二、(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二异丙酯
在1000mL反应瓶中，加入(R)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷286克(2mol),油浴加热到100℃，滴入亚磷酸三异丙酯457.5克(2.2mol)，控制滴加速度，使温度不超过110℃。加毕，再保温110～120℃搅拌反应6小时。气相色谱检测(R)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷反应完全。减压蒸馏，得无色液体480.3克，收率83.8％。
三、(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸
在2000mL反应瓶中，加入(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯286.5克(1mol)，乙腈1000mL，三甲基溴硅烷460克(3mol)，搅拌加热至回流，反应4小时。浓缩除去乙腈溶剂至干。冷却至室温，加水500克，1NNaOH水溶液调pH12～14。用二氯甲烷300mL和乙酸乙酯300mL各萃取两次。然后，水相用浓盐酸调pH2～3，300mL乙酸乙酯提取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸馏至干，得白色固体172.4克，收率91.5％。
实施例12
(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例2，以(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例13
(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例3，以(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例14
(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
一、(R)-1-溴-2-氯甲氧基丙烷
在实施例11第一步反应中，用4mol的(R)-1-溴-2-丙醇替代4mol的(R)-1-氯-2-丙醇，进行同样的操作，得到537.8克产物，收率72.1％。
二、(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二异丙酯
在实施例11中第二步反应，用2mol的(R)-1-溴-2-氯甲氧基丙烷替代2mol(R)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷，进行同样的操作，得到产物494.6克，收率74.9％。
三、(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸
在实施例11第三步反应中，用1mol的(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代1mol的(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯进行同样的操作，得到209.6克产物，收率90.2％。
实施例15
(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例2，以(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例16
(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例3，以(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例17
(R)-[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例11，以(R)-1-氟-2-丙醇为起始原料替代(R)-1-氯-2-丙醇进行同样操作，最终得到(R)-[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例18
(R)-[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例11，以(R)-1-碘-2-丙醇为起始原料替代(R)-1-氯-2-丙醇进行同样操作，最终得到(R)-[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例19
(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
一、(S)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷
在1000mL反应瓶中，加入(S)-1-氯-2-丙醇378克(4mol),多聚甲醛144克(4.8mol)，搅拌成悬浮液，慢慢通入干燥的HCl气体，控制温度不超过40℃，直到固体全溶将反应液转入分液漏斗中，分出下层有机相，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，减压蒸馏，得无色液体433.8克，收率75.8％。
二、(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二异丙酯
在1000mL反应瓶中，加入(S)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷286克(2mol),油浴加热到100℃，滴入亚磷酸三异丙酯457.5克(2.2mol)，控制滴加速度，使温度不超过110℃。加毕，再保温110～120℃搅拌反应6小时。气相色谱检测(S)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷反应完全。减压蒸馏，得无色液体477.6克，收率83.3％。
三、(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸
在2000mL反应瓶中，加入(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯286.5克(1mol)，乙腈1000mL，三甲基溴硅烷460克(3mol)，搅拌加热至回流，反应4小时。浓缩除去乙腈溶剂至干。冷却至室温，加水500克，1NNaOH水溶液调pH12～14。用二氯甲烷300mL和乙酸乙酯300mL各萃取两次。然后，水相用浓盐酸调pH2～3，300mL乙酸乙酯提取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压蒸馏至干，得白色固体177.5克，收率94.2％。
实施例20
(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例2，以(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例21
(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例3，以(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例22
(S)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
一、(S)-1-溴-2-氯甲氧基丙烷
在实施例19第一步反应中，用4mol的(S)-1-溴-2-丙醇替代4mol的(S)-1-氯-2-丙醇，进行同样的操作，得到531.5克产物，收率71.2％。
二、(S)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸二异丙酯
在实施例19中第二步反应，用2mol的(S)-1-溴-2-氯甲氧基丙烷替代2mol(S)-1-氯-2-氯甲氧基丙烷，进行同样的操作，得到产物501.7克，收率76.1％。
三、(S)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸
在实施例19第三步反应中，用1mol的(S)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代1mol的(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯进行同样的操作，得到200.2克产物，收率86.2％。
实施例23
(S)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例2，以(S)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到(S)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例24
(S)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例3，以(S)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二异丙酯替代[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二乙酯进行同样操作，最终得到(S)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例25
(S)-[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例19，以(S)-1-氟-2-丙醇为起始原料替代(S)-1-氯-2-丙醇进行同样操作，最终得到(S)-[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例26
(S)-[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基膦酸的制备
按实施例19，以(S)-1-碘-2-丙醇为起始原料替代(S)-1-氯-2-丙醇进行同样操作，最终得到(S)-[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
实施例27
替诺福韦的制备
135克腺嘌呤(1mol)，与1000毫升5N氢氧化钠水溶液混和，搅拌溶解，然后分4批加入(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸226.2克(1.2mol，按实施例9制得)。加毕，加热升温至回流，反应5小时。TLC检测腺嘌呤反应完全，冷却至室温，加浓盐酸调PH2～3。500mL乙酸乙酯萃取两次，500mL二氯甲烷萃取两次。保留水相，冰水浴搅拌冷却0～5℃；保温24小时结晶。过滤，冰水洗涤滤饼，干燥得类白色粗品268.9克。粗品用10倍水重结晶，得236.9克白色固体，收率82.5％。HPLC检测分析，化学纯度：99.2％。H-NMR(D2O,300MHz)δ：8.21(m,1H,N＝CHN),8.07(m,1H,N＝CHN),3.81-4.06(m,2H,NCH2),3.53-3.56(m,2H,CH2P),3.38-3.41(m,1H,CHO),1.21-1.26(m,3H,CH3)。
实施例28
替诺福韦的制备
135克腺嘌呤(1mol)，与1000毫升5N氢氧化钾水溶液混和，搅拌溶解，然后分4批加入(R)-[1-溴-(2-丙氧基)]-甲基膦酸278.5克(1.2mol，按实施例10制得)。然后按实施例13操作，最后得替诺福韦254.7克，收率88.7％。HPLC检测分析，化学纯度：99.3％。
实施例29
替诺福韦的制备
以1.2mol的(R)-[1-氟-(2-丙氧基)]-甲基膦酸替代实施例13中1.2mol的(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸进行操作，最后得替诺福韦218.6克，收率76.2％。HPLC检测分析，化学纯度：98.7％。
实施例30
替诺福韦的制备
以1.2mol的(R)-[1-碘-(2-丙氧基)]-甲基膦酸替代实施例13中1.2mol的(R)-[1-氯-(2-丙氧基)]-甲基膦酸进行操作，最后得替诺福韦261.4克，收率91.8％。HPLC检测分析，化学纯度：99.4％。
Claims (9)
1.一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，包括：
(1)按摩尔比1：1～1：3将(R)-1-卤代-2-丙醇或(S)-1-卤代-2-丙醇在干燥氯化氢气体的存在下，室温～65℃下与多聚甲醛反应得到(R)-1-卤代-2-氯甲氧基丙烷或(S)-1-卤代-2-氯甲氧基丙烷；
(2)按摩尔比1：1～1：3将步骤(1)得到的产物于50～120℃与亚膦酸三烷基酯反应得到(R)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二烷基酯或(S)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基亚膦酸二烷基酯；
(3)步骤(2)得到的产物在三甲基溴硅烷乙腈溶液、溴化氢水溶液、三甲基氯硅烷/溴化钠混和试剂中的一种的作用下水解，然后用强碱调节pH值至10～14，萃取得水相再用强酸调节pH值至2～3，萃取、蒸馏即得(R)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸或(S)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸。
2.根据权利要求1所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的亚膦酸三烷基酯为亚膦酸三乙酯、亚膦酸三甲酯、亚膦酸三异丙酯或亚膦酸三叔丁酯。
3.根据权利要求1所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中在三甲基溴硅烷乙腈溶液的作用下水解，反应温度为室温，步骤(2)得到的产物与三甲基溴硅烷的摩尔比为1：2～1：6，三甲基溴硅烷与乙腈的比例为1mol：1000～5000ml。
4.根据权利要求1所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中在溴化氢水溶液的作用下水解，反应温度为室温，步骤(2)得到的产物与溴化氢的摩尔比为1：2～1：10。
5.根据权利要求1所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中在三甲基氯硅烷/溴化钠混和试剂的作用下水解，反应温度为室温至120℃，步骤(2)得到的产物、溴化钠、三甲基氯硅烷的摩尔比为1：2：2～1：10：10。
6.根据权利要求1所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求1所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的强酸为盐酸或硫酸。
8.根据权利要求1所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，其特征在于：制备得到的化合物应用于制备替诺福韦。
9.根据权利要求8所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物的制备方法，其特征在于：具体制备方法如下：
按摩尔比1：0.8～1：3将(R)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸或(S)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸与腺嘌呤于50～120℃在强碱水溶液中反应，反应完成后，反应液冷却至室温，用强酸调节pH值至2～3；然后用有机溶剂萃取，冷却水相0～5℃结晶，再重结晶得到产品。
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