CN113214322B - 替诺福韦绿色环保的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替诺福韦绿色环保的制备方法，属于替诺福韦制备技术领域。本发明包括以下步骤：(1)加入溶剂和R‑羟丙基腺嘌呤；分次加入偶联催化剂，升温，滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯，保温搅拌；(2)降温，调节pH；升温，减压浓缩；(3)降温，加入丙酮；降温搅拌，过滤，减压浓缩；(4)加入SO4 2‑/ZrO2‑Nd2O3型固体酸，搅拌，升温，加入去离子水；(5)搅拌反应；过滤；(6)搅拌脱色，过滤，(7)调节pH，降温搅拌；(8)离心至干，取出滤饼，得到替诺福韦湿品；减压干燥，制得成品。本发明设计科学合理，反应条件温和，易操作，产品收率和纯度明显提高，适合绿色环保工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种替诺福韦绿色环保的制备方法，属于替诺福韦制备技术领域。
背景技术
替诺福韦，也称为(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)，是由下式I的结构来表示：
病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威胁人类健康的重大疾病，虽然抗病毒药物的研究已经取得重要的进步，发现了一些临床有效地抗病毒的药物，如于干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等用于治疗乙肝，齐多夫定、司他夫定、奈韦拉平、茚地那韦等用于治疗艾滋病的药物，但是这些药物具有不少的副作用，而且长期使用，病毒会变异产生抗体，因此药学界推出新的抗病毒药物，其中以式Ⅴ富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和式Ⅵ富马酸丙酚替诺福韦(TAF)最为突出。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是核苷酸类逆转录酶抑制剂，2001年10月，美国食品药品管理局(FDA)批准替诺福韦用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染，2008年8月又获准用于治疗慢性乙型肝炎。2014年6月17日，富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)正式在中国上市，用于成人及12岁以上的青少年慢性乙型肝炎(CHB)的治疗，TDF是国内最常使用的乙肝抗病毒药物之一。
富马酸丙酚替诺福韦(TAF)在2016年获得美国FDA批准，用于慢性乙型肝炎患者的治疗。紧接着日本、欧盟和老挝、印度迅速批准上市，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者,2018年富马酸丙酚替诺福韦(TAF)经国家药监局快速审批后正式在中国上市，TAF是作为TDF的升级版,为国外乙肝初始治疗首推药物，它的抗病毒效果非常强，而且具有8年零耐药的数据，可以说是乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物，相比之下 TAF克服了部分TDF的缺点，且TAFIII期研究的96周疗效和安全性结果则显示，TAF在保持较高病毒抑制率的情况下，没有发现耐药。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(TAF)目前工业化的主要路线，都是以替诺福韦(PMPA)为原料制备得到。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)以替诺福韦(PMPA)为原料，在三乙胺和四丁基溴化铵的作用下，与氯甲基碳酸异丙酯膦酯化，富马酸成盐制得。路线如下：(参考US5935946)
富马酸丙酚替诺福韦(TAF)目前工业化的两条主要路线，也从PMPA出发，一种先与苯酚在DCC、NMP的作用下缩合反应生成替诺福韦单苯酯，另外一种是PMPA与亚磷酸三苯酯酯，在DMAP的作用下交换反应生成替诺福韦单苯酯，然后替诺福韦单苯酯与氯化亚砜作用，发生磷酰氯化反应，再与L-丙氨酸乙酯盐酸盐反应生成丙酚替诺福韦。路线如下: (参考CN1443189A、CN103842366A)
替诺福韦(PMPA)合成路线为以R-羟丙基腺嘌呤(HPA)为起始物料，在有机碱的作用下与甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁醇酯反应制得(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤再强酸条件下 (如：盐酸、氢溴酸、硫酸、三甲基卤代硅烷等等)经过水解制得。
路线一如下：(参考CN111205326、CN110655535、CN110452269、CN108409789、CN104230987、CN108003193)
路线二如下：(参考org.process.res.dev 24(8)1420-1427 2020)
(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤使用传统的强酸水解脱脂基，这些强酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸、三甲基卤代硅烷等等，因其本质上的高度腐蚀性，所以对设备腐蚀性大，尤其在高温条件下反应有大量盐酸气或氢溴酸气体溢出，对生产环境会产生不友好作用；由于使用量较大，在生产上会产生大量强酸性高盐废水，需要通过碱中和、除盐后才能排放，从而导致了制造成本的增加，以及限制了生产规模。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术中的不足，提供一种替诺福韦绿色环保的制备方法，其设计科学合理，反应条件温和，易操作，避免了生产过程产生大量高盐废水，减少环保处理成本，产品收率和纯度明显提高，适合绿色环保工业化生产。
本发明所述的替诺福韦绿色环保的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜加入溶剂和R-羟丙基腺嘌呤，搅拌；分三次加入偶联催化剂异丙醇镁，内温升至70～75℃，向反应釜内滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯，滴加完毕，控制温度 70～75℃保温搅拌6～7小时；
(2)反应结束，内温降至20～30℃，向反应釜滴加盐酸，调节pH至6.5～7.5；内温升至70～80℃，减压浓缩溶剂至无液体流出；
(3)浓缩完毕后，内温降至30℃，缓慢加入丙酮，搅拌溶解；内温降至5-10℃，搅拌1小时，过滤，滤去不溶物，收集滤液，将滤液加入反应釜中，控制内温度30～40℃，减压浓缩至无液体流出，得到(R)-9-[2-(二烷基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA-diester)；
(4)加入SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，搅拌将反应釜夹套中油浴温度升温，在1小时内向反应釜内缓慢加入去离子水；
(5)加料完毕，保持反应釜夹套中油浴温度，搅拌反应；趁热过滤，滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，滤饼用80℃热去离子水20L分10次洗涤，收集滤液；
(6)将滤液趁热转移至反应釜中，保持釜内温度60-70℃，搅拌下加入活性碳，搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤除活性碳，收集滤液；
(7)将滤液趁热转移至反应釜中，保持釜内温度60-70℃，搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至2.0～3.0，滴加完毕，将反应釜内温度缓慢降至0～5℃，搅拌1～2小时；
(8)将反应釜中料液离心至干，滤饼用水洗涤，离心至干后取出滤饼，得到替诺福韦湿品，控制温度70～75℃，减压干燥20h，制得所述的白色粉末状替诺福韦。
优选的，对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯为对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。
优选的，步骤(4)中，所用去离子水与PMPA-diester的质量比为0.5-2，进一步优选为 1.0。
优选的，SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸与PMPA-diester的质量比为0.1-0.5，进一步优选为 0.2。
所述的PMPA-diester指(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA-二乙酯)或 (R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤PMPA-二叔丁醇酯，两者的结构式分别如下：
优选的，PMPA-二乙酯水解油浴温度为100℃-200℃，进一步优选为110-115℃。
优选的，PMPA-二叔丁醇酯水解油浴温度为60℃-100℃，进一步优选为70-75℃。
优选的，PMPA-二乙酯水解脱脂时间为10-20小时，进一步优选为12小时。
优选的，PMPA-二叔丁醇酯水解脱脂时间为5-10小时，进一步优选为8小时。
SO4 2-/MxOy型固体超强酸是一类具有制备方便、易分离再生和重复利用、环境友好等优点的新型催化剂，因其在有机酸催化反应中的广泛应用而一直为研究热点。SO4 2-/MxOy型固体超强酸有许多传统催化剂所不具备的优良性能，是一类应用前景广阔的新型绿色催化材料。
掺杂稀土Nd元素的改性固体超强酸SO4 2-/ZrO2-Nd2O3提供了更大的比表面积，有助于稳定氧化物表面的SO4 2-，能有效改变催化剂表面的酸中心强度，从而使其催化性能提高。此外，通过在固体超强酸SO4 2-/ZrO2中引入稀土元素Nd，改变了固体超强酸表面原子的化学状态，提高了固体超强酸表面元素正极化程度和吸电子能力，有助于改善催化剂的催化活性和使用寿命。
虽然固体酸种类较多，型号众多，但催化效果和用途各异。市售的固体酸型号也挺多，如：SO4 2-/Fe2O3；SO4 2-/TiO2；SO4 2-/TiO2-SnO2；SO4 2-/TiO2-La2O3；MoO3/TiO2等等，本发明通过大量实验筛选发现SO4 2-/ZrO2-Nd2O3对(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤水解脱脂基催化效果最好。
本发明使用该固体酸替代盐酸、氢溴酸、硫酸、三甲基卤代硅烷等等传统的强酸，完成 (R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤水解脱脂基制备替诺福韦(PMPA)，避免生产过程中设备腐蚀性大、生产环境不友好等不利于工业化生产的弊端；避免了生产过程产生大量高盐废水，减少环保处理成本，使替诺福韦 (PMPA)绿色环保工艺生产可以实现。
与现有技术相比，本发明达到以下有益效果：
本发明制备工艺反应条件温和，易操作，避免了生产过程产生大量高盐废水，减少环保处理成本，产品收率和质量明显提高，摩尔收率达到70-75％，替诺福韦(PMPA)HPLC纯度大于99.5％，适合绿色环保工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
实施例中所有原料均为市售。
制备固体超强酸SO4 2-/ZrO2-Nd2O3(参照《掺杂稀土固体酸的制备及催化性能》四川师范大学硕士论文，杜强，2013中公开的方法)：
称量150g的皮胶原纤维加入10L三口烧瓶中，再称量50g氯化钠，移取4L蒸馏水搅拌 2h，用硫酸和甲酸的混合液(10:1)将pH调至1.9±0.1，然后将其置于恒温水浴锅中在室温下搅拌2小时，加入300g的Zr(SO4)2,作为锆源，用酸溶解15g的Nd2O3作为掺杂物，再加入3L的蒸馏水，继续搅拌反应4h，然后将饱和的NaHCO3溶液缓慢将pH调至4.1±0.1，升温至45℃，继续恒温搅拌12h。待反应结束后采用布氏漏斗进行抽滤，用蒸馏水洗涤反应物多次后至无氯离子检出，然后将滤饼置于无水乙醇浸泡2小时再进行抽滤，滤饼常温下晾干，将晾干的滤饼放入马弗炉中进行程序升温煅烧，以10℃/min的升温速率将温度升至 500℃，煅烧4h后冷却得ZrO2-Nd2O3。将高温煅烧所得ZrO2-Nd2O3浸渍在2mol/L硫酸溶液中24h。抽滤后将固体物装入瓷盘放入105℃烘箱中烘干，烘干后再将装有固体物瓷盘转入马弗炉中，在300℃下恒温煅烧4h，制备出纤维状的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸253g。
实施例1
SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸水解(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，制备替诺福韦(PMPA)：
向50L反应釜加入20LDMF和7kgR-羟丙基腺嘌呤，搅拌10分钟。分三次加入4kg异丙醇镁。内温升至72±2℃。控制反应温度72±2℃，向反应釜内滴加15kg对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。滴加完毕，控制温度72±2℃保温搅拌6小时。
反应结束，内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃，向反应釜滴加盐酸，调节pH 至6.5。内温升至75±5℃，减压浓缩DMF至无液体流出。浓缩完毕后，内温降至30℃，缓慢加入30L丙酮，搅拌溶解。内温至8±2℃搅拌1小时，过滤，滤去不溶物，收集滤液，将滤液加入50L反应釜中，控制内温度35±5℃，减压浓缩至无液体流出。加入SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸2.4kg,搅拌将50L反应釜夹套中油浴温度升至112±2℃，在1小时内向反应釜内缓慢加入12L去离子水。加料完毕，保持50L反应釜夹套中油浴温度112±2℃搅拌反应12小时。趁热过滤，滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，滤饼用80℃热去离子水20L分10次洗涤，收集滤液。
将滤液趁热转移至50L反应釜中，保持釜内温度65±5℃，搅拌下加入1kg活性碳，搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤除活性碳，收集滤液。将滤液趁热转移至50L反应釜中，保持釜内温度65±5℃，搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至2.01，滴加完毕，将反应釜内温度缓慢降至0℃。搅拌1小时。将反应釜中料液离心至干，滤饼用50L水洗涤，离心至干后取出滤饼，得到替诺福韦湿品，控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)7.8kg。
摩尔收率74％，HPLC纯度99.6％。
实施例2
套用实施例1回收的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，水解(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，制备替诺福韦(PMPA)：
向5L反应釜加入2LDMF和0.7kgR-羟丙基腺嘌呤，搅拌10分钟。分三次加入0.4kg异丙醇镁。内温升至72±2℃。控制反应温度72±2℃，向反应釜内滴加1.5kg对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。滴加完毕，控制温度72±2℃保温搅拌7小时。
反应结束，内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃，向反应釜滴加盐酸，调节pH 至7.5。内温升至75±5℃，减压浓缩DMF至无液体流出。浓缩完毕后，内温降至30℃，缓慢加入3L丙酮，搅拌溶解。内温至5-10℃搅拌1小时，过滤，滤去不溶物，收集滤液，将滤液加入5L反应釜中，控制内温度35±5℃，减压浓缩至无液体流出。加入实施例3回收的室温晾干的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸0.4kg,搅拌下将5L反应釜夹套中油浴温度升至112± 2℃，在1小时内向反应釜内缓慢加入1.2L去离子水。加料完毕，保持5L反应釜夹套中油浴温度112±2℃搅拌反应12小时。趁热过滤，滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，滤饼用80℃热去离子水2L分5次洗涤，收集滤液。
将滤液趁热转移至5L反应釜中，保持釜内温度65±5℃，搅拌下加入0.1kg活性碳，搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤除活性碳，收集滤液。将滤液趁热转移至5L反应釜中，保持釜内温度65±5℃，搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至3.0，滴加完毕，将反应釜内温度缓慢降至5℃。搅拌1小时。将反应釜中料液离心至干，滤饼用5L水洗涤，离心至干后取出滤饼，得到替诺福韦湿品，控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)0.73kg。
摩尔收率70％，HPLC纯度99.4％。
实施例3
SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸水解(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，制备替诺福韦(PMPA)：
向50L反应釜加入30LDMA和2.5kgR-羟丙基腺嘌呤，搅拌10分钟。分三次加入7.2kg叔丁醇镁。内温升至92±2℃，搅拌30分钟。控制反应温度92±2℃，氮气保护下向反应釜内滴加6kg甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。滴加完毕，控制温度92±2℃保温搅拌24小时。
反应结束，内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃，向反应釜滴加盐酸，调节pH 至7.0。内温升至75±5℃，减压浓缩DMA至无液体流出。浓缩完毕后，内温降至30℃，缓慢加入12L丙酮，搅拌溶解。内温至8±2℃搅拌1小时，过滤，滤去不溶物，收集滤液，将滤液加入50L反应釜中，控制内温度35±5℃，减压浓缩至无液体流出。加入SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸0.8kg,搅拌将50L反应釜夹套中油浴温度升至72±2℃，在1小时内向反应釜内缓慢加入4.5L去离子水。加料完毕，保持50L反应釜夹套中油浴温度72±2℃搅拌反应8小时。趁热过滤，滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，滤饼用80℃热去离子水7.5L分5次洗涤，收集滤液。
将滤液趁热转移至50L反应釜中，保持釜内温度65±5℃，搅拌下加入0.3kg活性碳，搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤除活性碳，收集滤液。将滤液趁热转移至50L反应釜中，保持釜内温度65±5℃，搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至3.0，滴加完毕，将反应釜内温度缓慢降至2℃。搅拌2小时。将反应釜中料液离心至干，滤饼用5L水洗涤，离心至干后取出滤饼，得到替诺福韦湿品，控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)2.8kg。
摩尔收率75％，HPLC纯度99.6％。
实施例4
套用实施例3回收的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸水解(R)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，制备替诺福韦(PMPA)：
向50L反应釜加入30LDMA和2.5kgR-羟丙基腺嘌呤，搅拌10分钟。分三次加入7.2kg叔丁醇镁。内温升至92±2℃，搅拌30分钟。控制反应温度92±2℃，氮气保护下向反应釜内滴加6kg甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。滴加完毕，控制温度92±2℃保温搅拌24小时。
反应结束，内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃，向反应釜滴加盐酸，调节pH 至7.2。内温升至75±5℃，减压浓缩DMA至无液体流出。浓缩完毕后，内温降至30℃，缓慢加入12L丙酮，搅拌溶解。内温至8±2℃搅拌1小时，过滤，滤去不溶物，收集滤液，将滤液加入50L反应釜中，控制内温度35±5℃，减压浓缩至无液体流出。加入实施例6回收的室温晾干的SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸约1.1kg,搅拌将50L反应釜夹套中油浴温度升至72 ±2℃，在1小时内向反应釜内缓慢加入4.5L去离子水。加料完毕，保持50L反应釜夹套中油浴温度72±2℃搅拌反应8小时。趁热过滤，滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，滤饼用80℃热去离子水7.5L分5次洗涤，收集滤液。
将滤液趁热转移至50L反应釜中，保持釜内温度65±5℃，搅拌下加入0.3kg活性碳，搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤除活性碳，收集滤液。将滤液趁热转移至50L反应釜中，保持釜内温度65±5℃，搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至2.0，滴加完毕，将反应釜内温度缓慢降至2℃。搅拌2小时。将反应釜中料液离心至干，滤饼用5L水洗涤，离心至干后取出滤饼，得到替诺福韦湿品，控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)2.8kg。
摩尔收率75％，HPLC纯度99.6％。
对比例1(参考CN111205326、CN110655535、CN110452269、CN108409789、CN104230987、 CN108003193)
盐酸水解(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，制备替诺福韦(PMPA)：
向50L反应釜加入20LDMF和7kgR-羟丙基腺嘌呤，搅拌10分钟。分三次加入4kg异丙醇镁。内温升至72±2℃。控制反应温度72±2℃，向反应釜内滴加15kg对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。滴加完毕，控制温度72±2℃保温搅拌6小时。
反应结束，内温降至25±5℃。控制反应釜温度25±5℃，向反应釜滴加盐酸，调节pH 至6.5～7.5。内温升至75±5℃，减压浓缩DMF至无液体流出。浓缩完毕后，内温降至65±5℃，缓慢加入40L浓盐酸，搅拌溶解。内温升至95±2℃反应8小时。
反应结束后，缓慢降温至0℃保温搅拌半小时。保温完毕后将釜内料液放入离心机中离心，收集滤液，离心结束后，将收集的滤液加入到50L反应釜中。控制内温度75±5℃，减压浓缩至无液体流出，加入120L水分3次溶解浓缩物，将3次溶解水溶液转入200L反应釜中，加入1kg活性炭，搅拌脱色1小时。过滤，滤去活性炭，收集滤液，将滤液加入200L 反应釜中。向反应釜中滴加氢氧化钠溶液，调节pH至2.0，滴加完毕，将反应釜内温度缓慢降至0℃。搅拌1小时。将反应釜中料液离心至干，滤饼用50L水洗涤，离心至干后取出滤饼，得到替诺福韦湿品，控制温度72±2℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA) 6.3kg。
摩尔收率60％，HPLC纯度99.2％。
对比例2(参考org.process.res.dev 24(8)1420-1427 2020)
硫酸水溶液水解(R)-9-[2-(二叔丁基基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，制备替诺福韦(PMPA):
向50L反应釜加入30LDMA和2.5kgR-羟丙基腺嘌呤，搅拌10分钟。分三次加入7.2kg叔丁醇镁。内温升至92±2℃，搅拌30分钟。控制反应温度92±2℃，氮气保护下向反应釜内滴加6kg甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。滴加完毕，控制温度92±2℃保温搅拌24小时。
反应结束，控制内温至75±5℃，减压浓缩DMA至无液体流出。浓缩完毕后，内温降至 62±2℃，缓慢加入25L 1.5M硫酸水溶液，搅拌溶解。保持内温62±2℃反应4小时。
反应结束后，向反应釜中滴加2L左右浓氨水溶液，调节pH至2.0，滴加完毕，将反应釜内温度缓慢降至04℃。搅拌4小时。将反应釜中料液离心至干，滤饼用10L水洗涤，离心至干后取出滤饼，得到替诺福韦湿品，控制温度70～75℃减压干燥20h,制得白色粉末状替诺福韦(PMPA)2.5kg。
摩尔收率69％，HPLC纯度99.3％。
当然，上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。
Claims (6)
1.一种替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入溶剂和R-羟丙基腺嘌呤，搅拌；分次加入偶联催化剂，升温，向反应釜内滴加对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯，滴加完毕，保温搅拌；
(2)反应结束，降温，向反应釜滴加盐酸，调节pH；升温，减压浓缩溶剂；
(3)浓缩完毕后，降温，加入丙酮，搅拌溶解；降温搅拌，过滤，将滤液加入反应釜中，减压浓缩，得到(R)-9-[2-(二烷基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤PMPA-diester；
(4)加入SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，搅拌，将反应釜夹套中油浴升温，向反应釜内加入去离子水；
(5)搅拌反应；趁热过滤，滤除SO4 2-/ZrO2-Nd2O3型固体酸，收集滤液；
(6)将滤液转移至反应釜中，保持釜内温度，搅拌脱色，趁热过滤，收集滤液；
(7)将滤液转移至反应釜中，搅拌下向反应釜中滴加氢氧化钠溶液，调节pH，滴加完毕，降温搅拌；
(8)将反应釜中料液离心至干，取出滤饼，得到替诺福韦湿品；减压干燥，制得所述的白色粉末状替诺福韦；
步骤(2)中，降温至20～30℃；调节pH至6.5～7.5；升温至70～80℃；
步骤(3)中，降温至30℃，加入丙酮，搅拌溶解；降温至5-10℃，过滤；控制温度在30～40℃，减压浓缩；
步骤(4)中，固体酸与PMPA-diester的质量比为0.1-0.5；去离子水与PMPA-diester的质量比为0.5-2；
步骤(5)中，滤饼用80℃热去离子水洗涤。
2.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：对甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯为对甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。
3.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，升温至70～75℃；控制温度70～75℃，保温搅拌6～7小时。
4.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，保持釜内温度60-70℃。
5.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：步骤(7)中，调节pH至2.0～3.0；将反应釜内温度降至0～5℃，搅拌1～2小时。
6.根据权利要求1所述的替诺福韦绿色环保的制备方法，其特征在于：步骤(8)中，控制温度70～75℃，减压干燥。
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