CN108285471A - 一种替诺福韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种替诺福韦的制备方法。本发明提供的化合物，结构如式XII所示；

Description

一种替诺福韦的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种替诺福韦的制备方法。
背景技术
替诺福韦，化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA,式I),是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，已被确证对HIV病毒和HBV病毒具有良好的抗病毒活性。目前，已有两种以替诺福韦为体内活性成分的前药上市，即替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。这两种前药分别有多种成药制剂在市场销售，由于其良好的抗病毒活性和安全性，在抗艾滋病和抗乙肝领域成为了重要的治疗药物。例如，美国吉利德科学公司开发的含替诺福韦二吡呋酯的Truvada，2016年销售额到达35.6亿美元；而其开发的含替诺福韦艾拉酚胺的Genvoya,2015年才获得批准上市，2016年销售额就已到达14.8亿美元。2017年替诺福韦二吡呋酯在国内已有多家制药公司获得了上市批文。由于全球庞大的艾滋病和乙肝患者，因此对替诺福韦的需求也是巨大的。
替诺福韦的制备基本都是以腺嘌呤为原料，与(R)-碳酸丙烯酯发生取代反应制得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(式XIII)，再与DESMP(式VI)经取代反应和水解反应合成得到替诺福韦。腺嘌呤具有重要的生物作用，有生物和化学两种合成方法。目前主要采用生物发酵法得到腺苷，再在生物酶的催化作用下进行酶切得到腺嘌呤。生物合成法的重要缺陷就是产生大量的废水，在环保处理上成本高。腺嘌呤市场需求量大，在国内已是供不应求的局面，造成价格大幅上涨，极大推高了替诺福韦的制造成本。
因此，开发非腺嘌呤为原料的替诺福韦制备方法，具有重要意义。有文献报道了以4，6-二羟基嘧啶(式II)和(2R)-羟基丙胺(式V)为原料的合成方法。但是，在这一方法中，化合物IX的氨解反应容易产生磷酰胺杂质，从而在替诺福韦产品中引入了新的杂质，影响了产品质量。
发明内容
有鉴于此，为了开发非腺嘌呤的制备方法，并克服现有合成方法存在的诸多问题，本发明提供了一种新的制备替诺福韦的方法。所提供的方法具有原料廉价易得，工艺路线短，条件温和可靠，易于用于工业化生产等优点。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种化合物，其结构如式XII所示；
本发明还提供了所述的化合物在制备替诺福韦中的应用。
本发明还提供了所述的化合物的制备方法，以式Ⅳ所示化合物为原料，通过甲酰化反应制得式XI所示化合物；在溶剂存在的条件下，通过有机碱作用，式XI所示化合物与式V所示化合物发生取代反应，得到化合物XII。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的化合物的制备方法中所述溶剂选自1,4-二氧六环，N、N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉；所述取代反应的温度为50～150℃，所述式V所示化合物的用量为0.9～1.5当量。所述取代反应的温度优选80～120℃，更优选100～110℃。所述式V所示化合物的用量优选1.0～1.1当量。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的化合物的制备方法中还包括纯化的步骤，所述纯化的溶剂为打浆纯化溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
本发明还提供了一种替诺福韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：以式Ⅳ所示化合物为原料，通过甲酰化反应制得式XI所示化合物；
步骤2：在溶剂存在的条件下，通过有机碱作用，式XI所示化合物与式V所示化合物发生反应，得到式XII所示化合物；
在反应溶剂和酸存在的条件下，式XII所示化合物与脱水剂作用经脱水环化，得到式XIII所示化合物；
步骤3：在溶剂存在的条件下，式XIII所示化合物发生取代反应，得到式XIV所示化合物；
步骤4：式XIV所示化合物与式VI所示化合物DESMP发生取代反应，在酸的作用下发生水解反应，得到式I所示替诺福韦。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤2中所述溶剂选自1,4-二氧六环,N、N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉；所述取代反应的温度为50～150℃，所述式V所示化合物的用量为0.9～1.5当量。所述取代反应的温度优选80～120℃，更优选100～110℃。所述式V所示化合物的用量优选1.0～1.1当量。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤2中式XI所示化合物与式V所示化合物发生反应后还包括纯化的步骤，所述纯化的溶剂为打浆纯化溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤2中所述反应溶剂选自N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N、N-二甲基乙酰胺；所述脱水剂选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸；所述脱水环化的反应温度：0～50℃。优选20～30℃。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤2脱水环化后还包括纯化的步骤，所述纯化的溶剂为打浆纯化溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤3中所述溶剂选自1,4-二氧六环,N、N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述取代反应的温度为80～200℃。优选90～150℃，更优选100～110℃。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤3取代反应后还包括纯化的步骤，所述纯化的溶剂为打浆纯化溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤4中所述溶剂选自N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或或二甲亚砜；所述酸选自氢溴酸、硫酸或盐酸；所述水解反应的温度为70～120℃。优选80～110℃，更优选90～100℃。
本发明还提供了一种替诺福韦的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：以式Ⅳ所示化合物为原料，通过甲酰化反应制得式XI所示化合物；
步骤2：在溶剂存在的条件下，通过有机碱作用，式XI所示化合物与式V所示化合物发生取代、环化反应，得到式XIII所示化合物；
步骤3：在溶剂存在的条件下，式XIII所示化合物发生取代反应，得到式XIV化合物；
步骤4：式XIV所示化合物与式VI所示化合物DESMP发生取代反应，再在酸的作用下发生水解反应，得到式I所示替诺福韦。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤2中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉；所述取代、环化的反应温度为40～120℃，优选60～100℃，更优选75～85℃；所述式V所示化合物D-丙氨醇的用量为0.9～1.5当量。优选1.0～1.1当量。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤2环化反应后还包括纯化的步骤，所述纯化的溶剂为打浆纯化溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤3中所述溶剂选自1,4-二氧六环,N、N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述取代反应的温度为80～200℃。优选90～150℃，更优选100～110℃。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤3取代反应后还包括纯化的步骤，所述纯化的溶剂为打浆纯化溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
在本发明的一些具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦的制备方法中，步骤4中所述溶剂选自N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或或二甲亚砜；所述酸选自氢溴酸、硫酸或盐酸；所述水解反应的温度为70～120℃。优选80～110℃，更优选90～100℃。
本发明提供了一种新的制备替诺福韦的方法。所提供的方法具有原料廉价易得，工艺路线短，条件温和可靠，易于用于工业化生产等优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示背景技术中现有制备方法；
图2示本发明提供的制备方法；
图3示化合物XI的1H NMR图；
图4示化合物XI的MS图；
图5示化合物XII的1H NMR图；
图6示化合物XII的MS图。
具体实施方式
本发明公开了一种替诺福韦的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提拱了一种替诺福韦的制备方法：
1)以4，6-二氯-5-氨基嘧啶为原料，通过甲酰化反应得到化合物XI；
2)在合适溶剂中，在有机碱的作用下化合物XI与D-丙氨醇(式V)发生取代反应，得到化合物XII,此化合物为未见报道的新化合物；合适溶剂：1,4-二氧六环,N、N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃；有机碱：三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉；反应温度：50-150℃,优选80-120℃，更优选100-110℃；D-丙氨醇用量：0.9-1.5当量，优选1.0-1.1当量；打浆纯化溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
3)在合适的溶剂中，在酸存在下化合物XII与脱水剂作用经脱水环化，得到化合物XIII；合适的溶剂：N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N、N-二甲基乙酰胺；脱水剂：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯；酸：盐酸、硫酸、硝酸；反应温度：0-50℃,优选20-30℃，打浆纯化溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
4)在合适溶剂中，化合物XI与D-丙氨醇(式V)同时发生取代、环化反应，直接得到化合物XIII；合适溶剂：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇；有机碱：三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉；反应温度：40-120℃,优选60-100℃，更优选75-85℃；D-丙氨醇用量：0.9-1.5当量，优选1.0-1.1当量；
5)在合适溶剂中，化合物XIII发生取代反应，得到化合物XIV；合适溶剂：1,4-二氧六环,N、N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃；氨源：氨水、氨气、氨气的甲醇溶液；反应温度：80-200℃,优选90-150℃，更优选100-110℃；打浆纯化溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
6)化合物XIV，与DESMP发生取代反应，再在酸的作用下发生水解反应，得到替诺福韦(式I)。
本发明提供了一种新的制备替诺福韦的方法。所提供的方法具有原料廉价易得，工艺路线短，条件温和可靠，易于用于工业化生产等优点。
本发明提供的替诺福韦的制备方法中所用原料、辅料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1化合物XI的合成
将1.0kg 4、6-二氯-5-氨基嘧啶加入50L反应釜中，加入8.0L甲酸。降温至0～10℃，滴加3.0L醋酸酐，滴加时控温0～10℃。滴加完后，升温至20～30℃，反应2～3小时。反应完毕，在55℃下减压浓缩至干。加入甲苯带蒸三次，每次使用5.0L甲苯。浓缩干，得到1.16kg粗品。将所得粗品溶解于4.0L甲苯中，升温至90℃，搅拌30分钟。自然降温至20℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼烘干得到1.05kg的化合物XI，为类白色固体产品，纯度97.5％，收率89.7％。LC-MS m/z:[M+H]+C5H3Cl2N3O,计算值:191,193,检测值：191,193；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.84(s,1H),8.33(s,1H).
实施例2化合物XII的合成
2.1将3.8g D-丙氨醇(式V)加入250mL三口瓶中，再加入100.0mL的1,4-二氧六环，搅拌溶清。加入10.0g化合物XI和24.4mL三乙胺。升温至80℃，回流反应20小时。反应完毕，过滤，滤液在55℃下减压浓缩至干。加入40.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入20.0mL乙醇，打浆30分钟。过滤，烘干得到10.0g的化合物XII,为浅黄色固体产品，纯度96.2％，收率83.4％。
2.2将3.8g D-丙氨醇加入250mL三口瓶中，再加入100.0mL的1,4-二氧六环，搅拌溶清。加入10.0g化合物XI和24.4mL三乙胺。升温至150℃，回流反应8小时。反应完毕，过滤，滤液在55℃下减压浓缩至干。加入40.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入20.0mL乙醇，打浆30分钟。过滤，烘干得到9.6g的化合物XII,为浅黄色固体产品，纯度96.5％，收率80.0％。
2.3将3.8g D-丙氨醇加入250mL三口瓶中，再加入100.0mL的1,4-二氧六环，搅拌溶清。加入10.0g化合物XI和29.0mL二异丙基乙胺。升温至100～110℃，回流反应12～14小时。反应完毕，过滤，滤液在55℃下减压浓缩至干。加入40.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入20.0mL乙醇，打浆30分钟。过滤，烘干得到9.78g的化合物XII,为浅黄色固体产品，纯度98.0％，收率81.5％。
2.4将3.8g D-丙氨醇加入250mL三口瓶中，再加入100.0mL的2-甲基四氢呋喃六环，搅拌溶清。加入10.0g化合物XI和24.4mL三乙胺。升温至100～110℃，回流反应12～14小时。反应完毕，过滤，滤液在55℃下减压浓缩至干。加入40.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入20.0mL乙醇，打浆30分钟。过滤，烘干得到9.66g的化合物XII,为浅黄色固体产品，纯度98.0％，收率80.5％。
2.5将38g D-丙氨醇加入3.0L四口瓶中，再加入1.0L的1,4-二氧六环，搅拌溶清。加入100.0g化合物XI和244.0mL三乙胺。升温至100～110℃，回流反应12～14小时。反应完毕，过滤，滤液在55℃下减压浓缩至干。加入200.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入200.0mL乙醇，打浆30分钟。过滤，烘干得到101.7g的化合物XII,为浅黄色固体产品，纯度98.5％，收率84.8％。
2.6将380.0g D-丙氨醇加入50L反应釜中，再加入10.0L的1,4-二氧六环，搅拌溶清。加入1.0kg化合物XI和2.44L三乙胺。升温至100～110℃，回流反应12～14小时。反应完毕，过滤，滤液在55℃下减压浓缩至干。加入2.0L乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入2.0L乙醇，打浆30分钟。过滤，烘干得到1.0kg的化合物XII,为浅黄色固体产品，纯度98.2％，收率83.3％。LC-MS m/z:[M+H]+C8H11ClN4O2,计算值:231,检测值：231；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.19(s,2H),6.86(s,1H),4.72(s,1H),4.14(s,1H),3.36(d,J＝37.8Hz,2H),1.09(s,3H).
实施例3化合物XIII的合成
3.1将10.0g化合物XII加入500mL三口反应瓶中，再加入80.0mL的N、N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清。降温至0～10℃，加入45.0mL的原甲酸三甲酯和7.20mL浓盐酸。在0～10℃下，搅拌反应44～48小时。反应完毕，在70℃下减压浓缩至干。加入100.0mL的二氯甲烷和100.0mL的水，搅拌10分钟，静置分层。水相再用55.0mL的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，在50℃下减压浓缩至干，加入20.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入10.0mL乙醇，打浆30分钟，过滤。滤饼烘干得到7.5g的化合物XIII,为黄色固体产品，纯度98.3％，收率81.5％。
3.2将10.0g化合物XII加入500mL三口反应瓶中，再加入80.0mL的N、N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清。加入45.0mL的原甲酸三甲酯和7.20mL浓盐酸。升温至40～50℃下，搅拌反应6～8小时。反应完毕，在70℃下减压浓缩至干。加入100.0mL的二氯甲烷和100.0mL的水，搅拌10分钟，静置分层。水相再用55.0mL的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，在50℃下减压浓缩至干，加入20.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入10.0mL乙醇，打浆30分钟，过滤。滤饼烘干得到6.9g的化合物XIII,为黄色固体产品，纯度97.3％，收率75.0％。
3.3将10.0g化合物XII加入500mL三口反应瓶中，再加入80.0mL的N、N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清。加入45.0mL的原甲酸三甲酯和7.20mL浓盐酸。在20～30℃下，搅拌反应14～18小时。反应完毕，在70℃下减压浓缩至干。加入100.0mL的二氯甲烷和100.0mL的水，搅拌10分钟，静置分层。水相再用55.0mL的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，在50℃下减压浓缩至干，加入20.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入10.0mL乙醇，打浆30分钟，过滤。滤饼烘干得到7.85g的化合物XIII,为黄色固体产品，纯度98.6％，收率85.4％。
3.4将10.0g化合物XII加入500mL三口反应瓶中，再加入80.0mL的N-甲基吡咯烷酮，搅拌溶清。加入45.0mL的原甲酸三甲酯和7.20mL浓盐酸。在20～30℃下，搅拌反应14～18小时。反应完毕，在70℃下减压浓缩至干。加入100.0mL的二氯甲烷和100.0mL的水，搅拌10分钟，静置分层。水相再用55.0mL的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，在50℃下减压浓缩至干，加入20.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入10.0mL乙醇，打浆30分钟，过滤。滤饼烘干得到7.6g的化合物XIII,为黄色固体产品，纯度98.6％，收率83.2％。
3.5将100.0g化合物XII加入5.0L四口反应瓶中，再加入800.0mL的N、N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清。加入450.0mL的原甲酸三甲酯和72.0mL浓盐酸。在20～30℃下，搅拌反应14～18小时。反应完毕，在70℃下减压浓缩至干。加入1.0L的二氯甲烷和1.0L的水，搅拌10分钟，静置分层。水相再用550.0mL的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，在50℃下减压浓缩至干，加入200.0mL乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入100.0mL乙醇，打浆30分钟，过滤。滤饼烘干得到82.1g的化合物XIII,为黄色固体产品，纯度98.4％，收率89.3％。
3.6将1.0kg化合物XII加入50L反应釜中，再加入8.0L的N、N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清。加入4.5L的原甲酸三甲酯和720.0mL浓盐酸。在20～30℃下，搅拌反应14～18小时。反应完毕，在70℃下减压浓缩至干。加入10.0L的二氯甲烷和10.0L的水，搅拌10分钟，静置分层。水相再用5.5L的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，在50℃下减压浓缩至干，加入2.0L乙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入1.0L乙醇，打浆30分钟，过滤。滤饼烘干得到805.9g的化合物XIII,为黄色固体产品，纯度98.1％，收率87.6％。LC-MS m/z:[M+H]+C8H9ClN4O,计算值:213,检测值：213；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,2H),5.03(s,1H),4.74(s,1H),3.76(d,J＝35.6Hz,2H),1.09(s,3H).
实施例4化合物XIII的合成
4.1将5.7g D-丙氨醇加入500mL三口反应瓶中，再加入100.0mL的乙醇，搅拌溶清。加入15.0g化合物XI和37.0mL三乙胺。升温至40～60℃，反应2天。反应完毕，关闭加热，降温至10℃。搅拌30分钟后，过滤。滤饼烘干得到13.5g的化合物XIII，为黄色固体产品，纯度99.1％，收率81.3％。
4.2将5.7g D-丙氨醇加入500mL三口反应瓶中，再加入100.0mL的乙醇，搅拌溶清。加入15.0g化合物XI和37.0mL三乙胺。升温至100～120℃，密封反应7～9小时。反应完毕，关闭加热，降温至10℃。搅拌30分钟后，过滤。滤饼烘干得到12.6g的化合物XIII，为黄色固体产品，纯度94.0％，收率75.9％。
4.3将5.7g D-丙氨醇加入500mL三口反应瓶中，再加入100.0mL的乙醇，搅拌溶清。加入15.0g化合物XI和37.0mL三乙胺。升温至75～85℃，回流反应15～17小时。反应完毕，关闭加热，降温至10℃。搅拌30分钟后，过滤。滤饼烘干得到14.0g的化合物XIII，为黄色固体产品，纯度98.7％，收率84.3％。
4.3将5.7g D-丙氨醇加入500mL三口反应瓶中，再加入100.0mL的异丙醇，搅拌溶清。加入15.0g化合物XI和37.0mL三乙胺。升温至75～85℃，回流反应15～17小时。反应完毕，关闭加热，降温至10℃。搅拌30分钟后，过滤。滤饼烘干得到13.7g的化合物XIII，为黄色固体产品，纯度98.7％，收率82.5％。
4.3将5.7g D-丙氨醇加入500mL三口反应瓶中，再加入100.0mL的乙醇，搅拌溶清。加入15.0g化合物XI和43.5mL二异丙基乙胺。升温至75～85℃，回流反应15～17小时。反应完毕，关闭加热，降温至10℃。搅拌30分钟后，过滤。滤饼烘干得到13.0g的化合物XIII，为黄色固体产品，纯度98.7％，收率78.3％。
4.4将57.0g D-丙氨醇加入5.0L三口反应瓶中，再加入1.0L的乙醇，搅拌溶清。加入150.0g化合物XI和370.0mL三乙胺。升温至75～85℃，回流反应15～17小时。反应完毕，关闭加热，降温至10℃。搅拌30分钟后，过滤。滤饼烘干得到145.0g的化合物XIII，为黄色固体产品，纯度99.3％，收率87.3％。
4.5将570g D-丙氨醇加入50L反应釜中，再加入10.0L的乙醇，搅拌溶清。加入1.5kg化合物XI和3.7L三乙胺。升温至75～85℃，回流反应15～17小时。反应完毕，关闭加热，降温至10℃。搅拌30分钟后，过滤。滤饼烘干得到1.47kg的化合物XIII，为黄色固体产品，纯度99.0％，收率88.5％。LC-MS m/z:[M+H]+C8H9ClN4O,计算值:213,检测值：213；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,2H),5.03(s,1H),4.74(s,1H),3.76(d,J＝35.6Hz,2H),1.09(s,3H).
实施例5化合物XIV的合成
5.1将12.0g化合物XIII加入500mL闷罐中，再加入60.0mL的1,4-二氧六环和60.0mL氨水。升温至80～90℃，密封反应16～18小时。反应完毕，关闭加热。在60℃下减压浓缩至干，加入30.0mL异丙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入30.0mL乙醇，打浆30分钟。过滤，滤饼烘干得到9.5g的化合物XIV，为黄色固体产品，纯度96.2％，收率87.1％。
5.2将12.0g化合物XIII加入500mL闷罐中，再加入60.0mL的1,4-二氧六环和60.0mL氨水。升温至180～200℃，密封反应1～2小时。反应完毕，关闭加热。在60℃下减压浓缩至干，加入30.0mL异丙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入30.0mL乙醇，打浆30分钟。过滤，滤饼烘干得到9.26g的化合物XIV，为黄色固体产品，纯度94.1％，收率84.9％。
5.3将12.0g化合物XIII加入500mL闷罐中，再加入60.0mL的1,4-二氧六环和60.0mL氨水。升温至100～110℃，密封反应6～8小时。反应完毕，关闭加热。在60℃下减压浓缩至干，加入30.0mL异丙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入30.0mL乙醇，打浆30分钟。过滤，滤饼烘干得到10.2g的化合物XIV，为黄色固体产品，纯度95.8％，收率93.5％。
5.4将120.0g化合物XIII加入2.0L加压反应釜中，再加入600.0mL的1,4-二氧六环和600.0mL氨水。升温至100～110℃，密封反应6～8小时。反应完毕，关闭加热。在60℃下减压浓缩至干，加入300.0mL异丙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入300.0mL乙醇，打浆30分钟。过滤，滤饼烘干得到104.2g的化合物XIV，为黄色固体产品，纯度96.1％，收率95.6％。
5.5将1.2kg化合物XIII加入50L加压反应釜中，再加入6.0L的1,4-二氧六环和6.0L氨水。升温至100～110℃，密封回流反应6～8小时。反应完毕，关闭加热。在60℃下减压浓缩至干，加入3.0L异丙醇带蒸一次。浓缩干得粗品，加入3.0L乙醇，打浆30分钟。过滤，滤饼烘干得到1.05kg的化合物XIV，为黄色固体产品，纯度95.2％，收率96.3％。LC-MS m/z:[M+H]+C8H11N5O,计算值:194,检测值：194；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝20.4Hz,2H),7.19(s,2H),5.11(s,1H),4.56(s,1H),3.70(d,J＝40.2Hz,2H),1.44(s,3H).
实施例6化合物I的合成
在氮气保护下，向50L反应釜内加入1.25kg化合物XIV、6.0kg DMF和0.73kg异丙醇镁。升温至65℃，搅拌反应1小时。降温至45～55℃，向反应釜中分批缓慢滴加DESMP(式VI)，加完后45～55℃保温搅拌10小时。HPLC检测确定反应完成，减压浓缩DMF及异丙醇。向浓缩物中加入6.25kg浓盐酸，升温至90℃，搅拌反应10小时。反应结束后，降温至10-15℃，搅拌20-30分钟。过滤，滤饼用1.0kg稀盐酸溶液洗涤，滤饼弃去。滤液转移至反应釜中，加入2.0kg二氯甲烷，搅拌15分钟，静置30分钟。分液，收集水相，减压浓缩盐酸。向浓缩物中加入7.5kg水，升温至40℃，搅拌至溶清。缓慢滴加40％NaOH水溶液调节pH值至3.0。滴加完后，50℃，保温搅拌3小时。自然降温至室温，搅拌10～12小时。过滤，滤饼用0.8kg水洗涤，得粗品。向反应釜内加入所得粗品和18kg水，升温至100-105℃，搅拌至体系溶清。自然降温至10℃，搅拌2小时。过滤，滤饼用1.0kg冰水洗涤，滤饼烘干得1.10kg化合物I，为白色固体，纯度99.12％，收率59.2％。
对比例1化合物VIII的合成
向反应瓶中加入4,6-二氯-5-硝基嘧啶(1.93g，10mmol)和20mL N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌至溶解。降温至0～5℃，分批加入2.8g叔丁醇钾(2.5eq,易吸潮，分批加料时注意)，同时滴加(R)-1-氨基-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(2.93g,13mmol)的DMF溶液。缓慢升至室温，搅拌5～7小时。确认反应完成后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，分别用饱和碳酸氢钠溶液、盐水、蒸馏水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥5小时，用布氏漏斗过滤。滤液减压浓缩得粗品。向粗品中加入甲苯，升温溶解，缓慢加温析出固体。用布氏漏斗过滤，滤饼减压干燥得到类白色固体(R)-4-{N-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]氨基}-5-硝基-6-氯嘧啶(VIII)2.98g，收率为78.2％。
对比例2化合物IX的合成
向反应瓶中加入(R)-4-{N-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]氨基}-5-硝基-6-氯嘧啶(VIII)(1.90g，5mmol)、保险粉(2.18g,1.25eq)、甲醇25mL和蒸馏水25mL。升温至50-60℃，搅拌反应6小时。减压浓缩至体积一半，用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，水洗，浓缩至干。加入甲酸25mL，升温至150-170℃(高温，注意烫伤)，保温反应3小时。TLC确认反应完全后，降温至70-80℃，加入活性炭，保温搅拌30分钟。趁热过滤，滤液加压浓缩。浓缩物加入到水和甲醇的混合液中，搅拌打浆1小时。用布氏漏斗过滤，滤饼减压干燥得到淡黄色固体(R)-1-(6-氯嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(IX)1.3g，收率为73.3％。
对比例3化合物X的合成
向耐压瓶中加入(R)-1-(6-氯嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(V)(1.8g，5mmol)和饱和的氨气甲醇溶液25mL，密封搅拌反应16小时。减压浓缩至干。浓缩物悬浮于用蒸馏水中，加热溶解。加入活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤。滤液冷却结晶5小时，用布氏漏斗过滤，滤饼减压干燥得到类白色固体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙烷(VI)1.42g，收率为83.2％，纯度94.7％。
对比例4
室温下，向反应瓶中加入4.0g化合物XIV、20mL NMP和10.6g异丙醇镁。搅拌下，加热至70℃，先混和液中滴加10.0g DESMP(式VI)。搅拌反应10小时。降温至20℃，用醋酸调节pH值至6-7。加入100mL乙酸乙酯，剧烈搅拌，升温至50℃。趁热过滤，滤液减压浓缩蒸除乙酸乙酯。剩余溶液转入反应瓶中，加入7.5g溴化钠。降温至0℃，滴加12.0g三甲基氯硅烷。滴加完后，升温至75℃，搅拌反应16小时。降温至室温，加入40mL水，用乙酸乙酯萃取两次。水相降温至5℃，用40％的氢氧化钠溶液调节pH值至3.0。搅拌2小时，用布氏漏斗过滤，滤饼用冰水洗涤，在65o真空干燥C下真空干燥得到3.2g化合物I，收率51.0％，纯度98.4％。
实施例7
比较结果见表1、表2。
表1生产成本比较
合成的化合物 组别 收率(％) 纯度(％)
化合物XII 实施例1 80.0～84.8 96.2～98.5
化合物VIII 对比例1 78.2 ——
化合物XIII 实施例3 75.0～89.3 94.0～99.3
化合物IX 对比例2 73.3 ——
化合物XIV 实施例5 84.9～96.3 94.1～96.2
化合物X 对比例3 83.2 94.7
注：*示与对比例相比具有显著差异(P＜0.05)；#示与对比例相比具有极显著差异(P＜0.01).
表2化合物I的制备比较
组别 收率(％) 纯度(％)
实施例6 59.2 99.12
对比例4 51.0％ 98.40％
注：*示与对比例相比具有显著差异(P＜0.05)；#示与对比例相比具有极显著差异(P＜0.01).
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.化合物，其特征在于，结构如式XII所示；
2.根据权利要求1所述的化合物在制备替诺福韦中的应用。
3.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，以式Ⅳ所示化合物为原料，通过甲酰化反应制得式XI所示化合物；在溶剂存在的条件下，通过有机碱作用，式XI所示化合物与式V所示化合物发生取代反应，得到化合物XII。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自1,4-二氧六环，N、N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉；所述取代反应的温度为50～150℃，所述式V所示化合物的用量为0.9～1.5当量。
5.一种替诺福韦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：以式Ⅳ所示化合物为原料，通过甲酰化反应制得式XI所示化合物；
步骤2：在溶剂存在的条件下，通过有机碱作用，式XI所示化合物与式V所示化合物发生反应，得到式XII所示化合物；
在反应溶剂和酸存在的条件下，式XII所示化合物与脱水剂作用经脱水环化，得到式XIII所示化合物；
步骤3：在溶剂存在的条件下，式XIII所示化合物发生取代反应，得到式XIV所示化合物；
步骤4：式XIV所示化合物与式VI所示化合物DESMP发生取代反应，在酸的作用下发生水解反应，得到式I所示替诺福韦。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂选自1,4-二氧六环,N、N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉；所述取代反应的温度为50～150℃，所述式V所示化合物的用量为0.9～1.5当量。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述反应溶剂选自N、N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或N、N-二甲基乙酰胺；所述脱水剂选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸；所述脱水环化的反应温度：0～50℃。
8.一种替诺福韦的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：以式Ⅳ所示化合物为原料，通过甲酰化反应制得式XI所示化合物；
步骤2：在溶剂存在的条件下，通过有机碱作用，式XI所示化合物与式V所示化合物发生取代、环化反应，得到式XIII所示化合物；
步骤3：在溶剂存在的条件下，式XIII所示化合物发生取代反应，得到式XIV化合物；
步骤4：式XIV所示化合物与式VI所示化合物DESMP发生取代反应，再在酸的作用下发生水解反应，得到式I所示替诺福韦。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉；所述取代、环化的反应温度为40～120℃，所述式V所示化合物D-丙氨醇的用量为0.9～1.5当量。
10.根据权利要求5至9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述溶剂选自1,4-二氧六环,N、N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述取代反应的温度为80～200℃。
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