CN101418017B - (r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法 - Google Patents
(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法，采用(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯为原料合成(R)-9-(2-(双乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤，然后再脱除双乙基制得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。本发明方法原料易得，价格低，无环保污染，反应收率高，工艺简单，适宜于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成，具体涉及(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法。
背景技术
近年来，由于艾滋病的不断蔓延，已经使其成为了世界性流行病，泰诺福韦(tenofovir)，化学名：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA)，是FDA第一个批准用于治疗HIV-1感染的核苷酸类似物，其重要性得到了世界卫生组织的承认，并被推荐为一线抗病毒用药。同时，由于其在抗病毒治疗领域的突出效果，也将其用于抗乙肝病毒治疗。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的结构式如下：
关于泰诺福韦的合成方法，在现有技术中，生产泰诺福韦的工艺是在用(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯为原料合成(R)-9-(2-(双乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤后，使用 三甲基溴硅烷在乙腈中(US5,733,788)或者三甲基氯硅烷在氯仿中(US6,465,469)或者使用氢溴酸水溶液(WO2008/007392)进行脱去双乙基处理制得的。在上述方法中，使用三甲基溴硅烷和三甲基氯硅烷的收率较低，且这两种原料价格昂贵而使成本偏高，但使用氢溴酸水溶液，则造成了大量的废水，带来了很大的环保问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种原料成本低，不影响环保的(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤生产工艺。
本发明提供一种(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA)的合成方法。
本发明的方法是采用腺嘌呤与(R)-1，2-丙烯碳酸酯为原料，合成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤后再与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯反应制得(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤，然后再制得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。
所述反应式如下：
下面对本发明进行祥述：
(1)制备(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤：首先使用腺嘌呤与1—2摩尔比，优选约1.1摩尔比的(R)-1，2-丙烯碳酸酯和催化剂量的，例如0.04摩尔比的氢氧化钠在DMF中接触，将该反应混合物加热至120—150℃中反应生成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)。然后再将HPA和0.5—1.5摩尔比，优选约0.8摩尔比的叔丁醇镁加热到50—80℃充分混合反应1小时后加热到60—90℃加入1—2摩尔比的，优选1.2摩尔比的双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯保温反应5小时生成(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤。
(2)制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤：将(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤与约0.5—1摩尔比，优选0.8摩尔 比的卤化磷在DMF中加热至60—110℃中反应3～7小时生成(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，通过在水中的纯化得到HPLC纯度98％～100％的成品。
所述(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤也可以通过市售得到。
本发明方法所述卤化磷为三溴化磷、三碘化磷、三氯化磷或五氯化磷。反应使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈、乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃
本发明方法原料易得，价格低，无环保污染，反应收率高，工艺简单，适宜于规模化生产。
具体实施方式
实施例1：
(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)的合成
将腺嘌呤(10.4g，76.6mmol)、氢氧化钠(0.12g，3mmol)，(R)-1，2-丙烯碳酸酯(8.6g，84.2mmol)、DMF(72g)加热到132到138℃，保温反应到混浊液溶清后再保温1小时。冷却到100℃以下，用甲烷磺酸调节PH≈7。冷却到80℃以下，加入150ml酒精，搅拌冷却到10℃以下保温3小时，抽滤，烘干得到11g白色粉末，HPLC纯度90～100％(收率以腺嘌呤计为74％)。
实施例2：
(R)-9-(2-(双乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA双酯)的合成将HPA(100g，0.518mol)溶解在室温下的DMF(200ml)中，加入叔丁醇镁(71g，0.415mol)，加热到60℃保温1小时，升温到74℃以上，在2小时左右滴加双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯(200g，0.6216mol)，之后在74-78℃保温5小时。冷却到室温，加入冰乙酸(60g，1.0mol)，搅拌15分钟，减压浓干溶液，得到PMPA双酯，为粘稠液体。
实施例3：
(R)-9-(2-(磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA)的合成将实施例2所得的粘稠液体，加入200mlDMF，冷却到0℃以下，保持温度不超过50℃滴加三溴化磷(112g，0.414mol)，滴毕升温到70℃保温5小时。反应毕，冷却到0℃以下，滴加入40g水，然后减压浓干反应液。在浓缩液中加入300ml水，用150ml二氯甲烷洗涤2次，水层用1N氢氧化钠溶液调节PH≈3，冷却到10℃以下，保温3小时，抽滤。得到的PMPA粗品用水精制后得到成品，HPLC纯度98～100％。PMPA干品70g(收率以HPA计为47％)。
Claims (3)
1.一种(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的合成方法，其特征在于该方法采用(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与双乙基对甲苯磺酸甲基膦酯为原料，合成(R)-9-(2-(双乙基膦酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤，然后再脱除双乙基制得(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，所述反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的制备方法为：将(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤与0.5-1摩尔比的三溴化磷在DMF中加热至60-110℃中反应3～7小时生成(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，通过在水中的纯化得到HPLC纯度98％～100％的(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的制备方法为：(R)-9-(2-(双乙基膦酰基甲氧基)丙基)腺嘌呤与0.8摩尔比的三溴化磷在DMF中加热至60-110℃中反应3～7小时生成(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，通过在水中的纯化得到HPLC纯度98％～100％的成品。
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