CN105859781A - 一种泰诺福韦的产业化生产工艺 - Google Patents

一种泰诺福韦的产业化生产工艺 Download PDF

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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Abstract

一种泰诺福韦的产业化生产工艺，生产工艺步骤如下：在反应釜中加入Ｒ‑１，２‑丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠；在反应釜中加入无水乙醇和亚磷酸二乙酯，搅拌，搅拌完成后投入多聚甲醛和三乙胺，反应完全后，加入无水硫酸钠，干燥、过滤、蒸出，蒸出物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品;在反应釜中加入腺嘌呤，Ｒ－碳酸丙烯酯，ＤＭＦ和NaOH，反应完全后，加入叔丁醇镁，滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，反应完全后，加乙酸，减压浓缩，加入盐酸，过滤，过滤出固体并常压烘干得到PMPA精品。优点是：收率高、产品纯度高、杂质含量低，可完全进行产业化生产。

Description

一种泰诺福韦的产业化生产工艺
技术领域
本发明涉及泰诺福韦制备工艺领域，具体涉及一种泰诺福韦的产业化生产工艺。
背景技术
泰诺福韦(化合物I)，又名替诺福韦，中文全称：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，是一种艾滋病抗病毒药物，泰诺福韦也是效果更好的艾滋病抗病毒药物富马酸泰诺福韦酯(II)的关键中间体。由于泰诺福韦特别是富马酸泰诺福韦酯良好的抗艾滋病活性，临床上大量使用。现有的制备泰诺福韦的方法有很多，但是仍存在一些技术缺陷，如：成本高，大规模制备收率低，制作条件苛刻。这些都有待进一步研究与改进，因此开发一种收率高、成本低、易制备的且适合于工业化生产的泰诺福韦的方法很有必要。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种泰诺福韦的产业化生产工艺。
本发明按照下述步骤进行：
（1）Ｒ－碳酸丙烯酯的制备，在搪玻璃反应釜中加入（Ｒ-１，２-丙二醇）、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-110℃，反应7-9小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物Ｒ－碳酸丙烯酯。
上述合成反应化学式为：
（2）对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备
在搪玻璃反应釜中加入无水乙醇和亚磷酸二乙酯，搅拌，搅拌完成，打开釜盖，投入多聚甲醛和三乙胺，加热至35-45℃反应0.5-1小时，在50-65℃时保温反应4-6小时，稍冷至30-40℃,用硅藻土过滤出固体，并用少量乙醇淋洗后，合并滤液和淋洗液，55℃减压浓缩乙醇，浓缩完成后加入甲苯，继续浓缩，蒸干乙醇后降温至25-35℃，降温至-10℃以下，滴加三乙胺，并分批加入对甲苯磺酰氯，滴加过程控温-3至-10℃，滴加完毕后搅拌反应0.8-1.2小时，升温至19-25℃，保温反应2.5-3.5小时，直至反应完全，加入水，搅拌水洗，加入无水硫酸钠，搅拌干燥6小时以上，过滤，滤液在65℃以内减压浓缩，溶剂浓缩完全后，得到剩余物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，继续提高温度至152℃,2-3mmHg减压蒸馏，蒸出物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品。
上述合成反应化学式为：
（3）泰诺福韦（PMPA）的制备
在搪玻璃反应釜中加入腺嘌呤，Ｒ－碳酸丙烯酯，ＤＭＦ和NaOH，室温搅拌8-12分钟，体系均匀后，开始升温至１２０－１３０℃，保温反应，每隔55-65分钟进行ＴＬＣ检测，反应完全，停止反应，降温至45-60℃，在反应液中加入叔丁醇镁，然后升温至６０－８０℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，滴加完后保温反应5-7小时，跟踪反应，待(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤反应完全后，降温到55-65℃，加乙酸，搅拌8-12分钟，开始减压浓缩，得到R-9[（二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤，冷却至45-55℃，加入质量浓度为30%的盐酸，搅拌溶解，降温到15℃以下搅拌55-65分钟，有大量固体析出，过滤析出的固体，滤液在80-90℃通入HCL气体继续反应17-19小时，至反应完全后，反应液减压浓缩至浆状，加入水，搅拌溶解，用氨水调节PH值到3.0-3.5，得到PMPA粗品，过滤出固体，用10倍的水重结晶，过滤出固体并常压烘干得到PMPA精品。
上述合成反应化学式为：
本发明优点是：利用本发明的工艺生产泰诺福韦摩尔，具有收率高、产品纯度高、杂质含量低，且成本大幅下降的优点，可完全进行产业化生产。
具体实施方式
本发明按照下述步骤进行：
（1）Ｒ－碳酸丙烯酯的制备，在搪玻璃反应釜中加入（Ｒ-１，２-丙二醇）、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-110℃，反应7-9小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物Ｒ－碳酸丙烯酯。
上述合成反应化学式为：
（2）对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备
在搪玻璃反应釜中加入无水乙醇和亚磷酸二乙酯，搅拌，搅拌完成，打开釜盖，投入多聚甲醛和三乙胺，加热至35-45℃反应0.5-1小时，在50-65℃时保温反应4-6小时，稍冷至30-40℃,用硅藻土过滤出固体，并用少量乙醇淋洗后，合并滤液和淋洗液，55℃减压浓缩乙醇，浓缩完成后加入甲苯，继续浓缩，蒸干乙醇后降温至25-35℃，降温至-10℃以下，滴加三乙胺，并分批加入对甲苯磺酰氯，滴加过程控温-3至-10℃，滴加完毕后搅拌反应0.8-1.2小时，升温至19-25℃，保温反应2.5-3.5小时，直至反应完全，加入水，搅拌水洗，加入无水硫酸钠，搅拌干燥6小时以上，过滤，滤液在65℃以内减压浓缩，溶剂浓缩完全后，得到剩余物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，继续提高温度至152℃,2-3mmHg减压蒸馏，蒸出物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品。
上述合成反应化学式为：
（3）泰诺福韦（PMPA）的制备
在搪玻璃反应釜中加入腺嘌呤，Ｒ－碳酸丙烯酯，ＤＭＦ和NaOH，室温搅拌8-12分钟，体系均匀后，开始升温至１２０－１３０℃，保温反应，每隔55-65分钟进行ＴＬＣ检测，反应完全，停止反应，降温至45-60℃，在反应液中加入叔丁醇镁，然后升温至６０－８０℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，滴加完后保温反应5-7小时，跟踪反应，待(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤反应完全后，降温到55-65℃，加乙酸，搅拌8-12分钟，开始减压浓缩，得到R-9[（二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤，冷却至45-55℃，加入质量浓度为30%的盐酸，搅拌溶解，降温到15℃以下搅拌55-65分钟，有大量固体析出，过滤析出的固体，滤液在80-90℃通入HCL气体继续反应17-19小时，至反应完全后，反应液减压浓缩至浆状，加入水，搅拌溶解，用氨水调节PH值到3.0-3.5，得到PMPA粗品，过滤出固体，用10倍的水重结晶，过滤出固体并常压烘干得到PMPA精品。
上述合成反应化学式为：
本发明的具体实施例，按照下述步骤进行：
（1）Ｒ－碳酸丙烯酯的制备，在搪玻璃反应釜中加入Ｒ-１，２-丙二醇（38.05kg,500mol）、碳酸二乙酯（70.88kg， 600 mol）和（3.4kg,50mol）乙醇钠，加热至105-110℃，反应8小时，反应终止，减压蒸馏将未反应的碳酸二乙酯蒸出，冷却到室温，滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物Ｒ－碳酸丙烯酯34.24kg，纯度≥99%，收率为 90%。
上述合成反应化学式为：
（2）对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备
在搪玻璃反应釜中加入无水乙醇（ 51 kg，1107 mol）和亚磷酸二乙酯（22 kg，159.3mol），搅拌，搅拌完成，打开釜盖，投入多聚甲醛（5.5 kg,61.06 mol）和三乙胺（1.4 kg，13.84 mol），加热至40℃反应0.5-1小时，在50-65℃时保温反应5小时，稍冷至30-40℃,用0.3kg硅藻土过滤出固体，并用2kg无水乙醇淋洗后，合并滤液和淋洗液，55℃减压浓缩乙醇，浓缩完成后加入甲苯（18 kg,195.35 mol），继续浓缩，蒸干乙醇后降温至30℃，降温至-10℃以下，滴加三乙胺(15.2kg，150.21mol)，并分批加入对甲苯磺酰氯(24.5kg，128.51mol），滴加过程控温-3至-10℃，滴加完毕后搅拌反应1小时，升温至19-25℃，保温反应2.5-3.5小时，直至反应完全，加入18kg的水，搅拌水洗，加入5kg无水硫酸钠，搅拌干燥6小时以上，过滤，滤液在65℃以内减压浓缩，溶剂浓缩完全后，得到剩余物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，继续提高温度(至152℃,2-3mmHg)减压蒸馏，蒸出物为30.14kg的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品，纯度≥99%，收率为137%。
上述合成反应化学式为：
（3）泰诺福韦（PMPA）的制备
在搪玻璃反应釜中加入腺嘌呤（7.5kg，55.50mol），Ｒ－碳酸丙烯酯（8.25kg，80.81mol），ＤＭＦ（30kg，410.45mol）和ＮａＯＨ（0.23kg，5.75mol），室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至１２０－１３０℃，保温反应，每隔1小时进行ＴＬＣ检测，反应完全，停止反应，降温至45-60℃，在反应液中加入叔丁醇镁（7.4kg，43.39mol），然后升温至６０－８０℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯（30kg，93.08mol），滴加完后保温反应6小时，跟踪反应，待(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤反应完全后，降温到60℃，加4.5kg乙酸，搅拌10分钟，开始减压浓缩，得到R-9[（二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤，冷却至50℃，加入质量浓度为30%的盐酸37.5kg，搅拌溶解，降温到15℃以下搅拌1小时，有大量固体析出，过滤析出的固体，滤液在85℃持续通入通入6kgHCL气体，反应18小时，至反应完全后，反应液减压浓缩至浆状，加入45kg水，搅拌溶解，用氨水调节PH值到3.0-3.5，得到PMPA粗品，过滤出固体，用10倍的水重结晶，过滤出固体并常压烘干得到9kg的PMPA精品，纯度≥99%，收率为120%。
上述合成反应化学式为：

Claims (1)

1.一种泰诺福韦的产业化生产工艺，其特征在于生产工艺步骤如下：
（1）Ｒ－碳酸丙烯酯的制备
在反应釜中加入Ｒ-１，２-丙二醇、碳酸二乙酯和乙醇钠，加热至105-110℃，反应7-9小时，反应终止，减压蒸馏，冷却到室温，滤除不溶物，滤液蒸除溶剂后得到产物Ｒ－碳酸丙烯酯；
（2）对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备
在反应釜中加入无水乙醇和亚磷酸二乙酯，搅拌，搅拌完成后投入多聚甲醛和三乙胺，加热至35-45℃反应0.5-1小时，再升温至50-65℃时，保温反应4-6小时，稍冷至30-40℃,用硅藻土过滤出固体，并用乙醇淋洗后，合并滤液和淋洗液，50-65℃减压浓缩乙醇，浓缩完成后加入甲苯，继续浓缩，蒸干乙醇后，降温至25-35℃，再加入甲苯, 再降温至-10至-20℃，滴加三乙胺，并分批加入对甲苯磺酰氯，滴加过程控温-3至-10℃，滴加完毕后搅拌反应0.8-1.2小时，升温至19-25℃，保温反应2.5-3.5小时，直至反应完全，加入水，搅拌水洗，加入无水硫酸钠，搅拌干燥6-8小时，过滤，滤液在55-65℃减压浓缩，溶剂浓缩完全后，得到剩余物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯粗品，继续提高温度至152℃,2-3mmHg减压蒸馏，蒸出物为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯精品;
（3）泰诺福韦（PMPA）的制备
在反应釜中加入腺嘌呤，Ｒ－碳酸丙烯酯，ＤＭＦ和NaOH，室温搅拌8-12分钟，体系均匀后，开始升温至１２０－１３０℃，保温反应，每隔55-65分钟进行ＴＬＣ检测，反应完全后，降温至45-60℃，在反应液中加入叔丁醇镁，然后升温至６０－８０℃，开始滴加对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯，滴加完后,保温反应5-7小时，待(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤反应完全后，降温到55-65℃，加乙酸，搅拌8-12分钟，开始减压浓缩，得到R-9[（二乙基磷酰甲氧基）丙基]嘌呤，冷却至45-55℃，加入质量浓度为30%的盐酸，搅拌溶解，降温到10-15℃搅拌55-65分钟，有大量固体析出，过滤析出的固体，滤液在80-90℃通入HCL气体继续反应17-19小时，至反应完全后，反应液减压浓缩至浆状，加入水，搅拌溶解，用氨水调节PH值到3.0-3.5，得到PMPA粗品，过滤出固体，用8-12倍的水重结晶，过滤出固体并常压烘干得到PMPA精品。
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