FI64356C - Foerfarande foer framstaellning av 4-(hydroximetyl)imidazolfoereningar - Google Patents

Description

{«ASto»*! tri ««kuulutusjulkaisu , , T c .

jfigAl 11 UTLÄGGN,NGSSKRfFT 64356 c FaienU* ny-in ne 1 ..y 10 11 1983 \ f V ' 1'£'‘,cri" noddeiet (51) Kv.tk.^int.a.3 c 07 D 233/64 SUOMI-FINLAND (*0 Pttenttlhakcmut — Patent&nsöknlng 76 23 06 (22) H«kemlsp*lvl — Ansöknlng*d*g 11.08.7b (23) Alkupilvl —Glltlghetsdtg 11.08.76 (41) Tullut ]ulkl*eksl — Bllvlt offentllg 21.02. 77

Patentti- ja rekisterihallitus .... , ...

1 (44) Nlhtlviktlpanon la kuu!.]ulkalsun pvm. —

Patent-och registerstyrelsen v ' Antökan utiagd ocs utl.skri?t*n pub'icerad 29.C7.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet 20.08.75 27-05-76 USA(US) 606270, 690U76 (71) SmithKline Beckman Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania, USA(US) (72) Elvin Lovell Anderson, Moorestovn, Nev Jersey, Wilford Lee Mendelscr., Philadelphia, Pennsylvania, George Robert Wellman, Warminster,

Pennsylvania, USA(US) (7t) Berggren Oy Ab (5I) Menetelmä 4-(hydroksimetyyli)imidatsoliyhdisteiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av H-(hydroximetyl)imidazolföreningar Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä ^-(hyöroksinetyyli)-imidntGoliyhdisteiden valmistamiseksi pel kistämällä ^-imidatsoli-karboksyylihappoalkyyliestoreitä käyttäen aikaiiretallia tai kalsiumia nestemäisessä ammoniakissa sekä lisäproton:lähdettä joko reaktion tai jälkikäsittelyn aikana.

t-(hydroksimetyyli)imidatsoliyhdisteitä voidaan valmistaa pelkistämällä 4-imidatsolikarboksyylihappoestereitä litiumalumiinihydridin avulla. Tänä menetelmä on kallis, erikoisesti valmistettaessa 4-(hydroksimetyyli)imidatsoleja laajassa mitassa.

Tamamushi on kirjoituksissa J. Pharm. Soc. Japan 53* 664—8 (1933) ja C.A. 28:200ll9 (193^0 maininnut, että yritykset pelkistää 2-metyylj-imidatsoli-'!, 5-dikarboksyylihappoa ja sen estereitä erilaisilla menetelminä eivät onnistuneet. 5-monokloridin pelkistys tinan ja kloorivetyhapon avulla antoi tulokseksi 2-metyyli-h-hy droks imet yyli-imidat soli-^t-karboksyylihapon.

On tunnettua, että heterosyklisiä rengassysteemejä voidaan pelkistää metalleilla nesteytetyssä ammoniakissa käyttäen Birch-tyyppiä olevaa reaktiota. Esimerkiksi Remers et ai. mainitsevat kirjoituk- 2 64356 sessaan J. Amer. Chem. Soc. 89 - 551(1967), että indoli- ja kincliinirenkaat pelkistetään käyttäen litiumia ja metanolia nes-teytetyssä ammoniakissa. Lisäksi O'Brien et ai. mainitsevat kirjoituksessaan J. Chem. Soc. 4609~46ll, (I960), että indoli- ja karbatsolirenkaat, mutta ei pyrrolirenkaita voidaan pelkistää metallien avulla nestemäisessä ammoniakissa alkoholin läsnäollessa. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä 4-imidatsolikarboksyyli-happoesterin karboksyylihappoesteriryhmä pelkistetään selektiivisesti hydroksimetyyliksi imidatsolirengasta pelkistämättä käyttämällä alkalimetallia tai kalsiumia nesteytetyssä ammoniakissa sekä lisäprotonilähdettä.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä on edullinen,erikoisesti tarkoitukseen sopivimpia alkalimetalleja, ts. natriumia, kaliumia ja litiumia käytettäessä, koska imidatsolikarboksyylinappoesterien pelkistykseen käytetyt materiaalit ovat halpoja ja koska saavutetaan suuria tuotoksia suuren puhtausasteen, ts. vähintään 90 %:n puhtauden onaavia hydroksimetyyii-imidatsoleja.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata seuraavasti: R ^ C00R’ p ρμ nμ ^—\ 2

HN N--^ HM N

Kaava I Kaava II

joissa R on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli, so-pivimmin metyyli, ja Rr on 1-4 hiiliatomia sisältämä aiempi alkyyli, sopivimmin metyyli tai etyyli.

Yllä mainitun menetelmän mukaan pelkistetään 4-imidatsolikarboksyy-lihapon alempi alkyyliesteri käyttämällä alkalimetallia tai kalsiumia nesteytetyssä ammoniakissa sekä lisä-protonilähdettä 4-(hydroksimetyyli)imidatsolin tuottamiseen. Lisäprotonilähde lisätään joko reaktion tai jälkikäsittelyn aikana. Sopivimmin käytetään alkalimetallia, natriumin tai litiumin ollessa edullisimpia. Neljä ekvivalenttia alkalimetallia tai kaksi ekvivalenttia kalsiumia tarvotaan kutakin esterin ekvivalenttia kohti. Sopivimmin vähän enemmän kuin '· ekvivalenttia alkali- 3 64356 metallia tai vähän enemmän kuin 2 ekvivalenttia kalsumia on läsnä reaktioseoksessa.

Käytetyn ^-imidatsolikarboksyylihapon esterin laji ei ole kriittinen tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä.

Prctonilähteenä, jollaista tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvitaan, on aine, joka luovuttaa vetyionin. Kaikkiaan kolme ekvivalenttia protoneja esterin yhtä ekvivalenttia kohti tarvitaan vapaan hydroksimetyyli-imidatsoliyhdisteen eristämiseen. Protonit voidaan toimitaa joko reaktion, sitä seuraavan jälkikäsittelyn tai niiden molempien aikana. Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät lisäprotonilähteet ovat tarkoituksenmukai-simmin kaupallisesti saatavissa olevia aineita.

Alkoholi, kuten sopivasti 1-6, sopivimmin 2-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkanoli tai sopivasti 5-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkanoli, on tarkoituksenmukaisin tuottamaan kaksi ekvivalenttia protoneja tarvittavasta kolmesta protoniekvivalentista. Sitä voi olla reaktioseoksessa määrä, joka on enintään noin 2 ekvivalenttia alkoholia esterin yhtä ekvivalenttia kohti. Suurempiakin määriä voidaan käyttää, mutta siitä aiheutuu alkali- tai naa-alkalimetallin nopeammin esiintyvä vajaus johtuen vetykaasur. muodostumisesta. Vaihtoehtoisesti voidaan kaksi ekvivalenttia tai enemmän alkoholia lisätä jälkikäsittelyn aikana. Näiden alkoholien sijasta yhdisteitä, joiden pKa-arvo on välillä 16-35, sopivimmin välillä 16-18, ja jotka eivät pelkisty prosessin aikana, voidaan käyttää ensimmäisen kahden protonin toimittamiseen. Esimerkiksi ammoniakkiliuotin tuottaa aluksi protoneja, kun lisä-protonilähdettä, kuten alkoholia, ei lisätä reaktioseok-seen ennen kuin jälkikäsittelyviaheessa.

Jälkikäsittelyvaiheessa ja alkoholilisäyksen jälkeen 4 ekvivalenttia protoneja esterin yhtä ekvivalenttia kohti lisätään protoniläh-teestä, joka on happamampi kuin hydroksimetyyli-imidatsoli, kuten vesi, ammoniumsulfaatti, etikkahappo tai sopivimmin ammoniumkloridi. Kolme näistä ekvivalenteista neutraloi kaksi aikaisemmin muodostettua * 64 35-6 okv: valenttia alkoksidia (tai muuta emästä) sekä yhden ekvivalentin sitä alkoksidia, joka on muodostunut imidatsoliesteristä pelkistyksen aikana. Neljäs ekvivalentti toimittaa viimeisen prctoniekvivalentin hydroksinetyyli-inidatsoiianioniin, joka on läsnä tässä vaiheessa.

Jos imicat soli alkoholi halutaan eristää happoadditiosuolana, on viides ekvivalentti protoneja toimitettava sopivasta vahvasta haposta, / i j p 1 CO Γ 2 v ^ d V s d 3.

'"ä-sä r.enetelm.ässS käytettävät metallit ovat esimerkiksi alkalimetai-''Jo, kuten n at -ium, kalium, tai litium, tai maa-aikai imet alli kuten •o ' oi ,:m. kuitenkin, ottaen huomioon sarjavalmistuksen taloudellisuus 1 ' ’noous, -atrium ja litium ovat sopivimpia metalleja.

"'"io suoritetaan ammoniakki liuoksen tai -seoksen kiehumis lämpöt i-•v···· a lvv. tämän lämpötilan alapuolella, sopivasti välillä n. -25°C - n. -7'ä-Ö , s opi 7 Lm.rn.ir. välillä n. - 35°C “ n. -50°C. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa, korkeammassa lämpötilassa sellaisen paineen vallitessa, j rose ammoniakki on nestemäinen.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä on edullisinta liuottaa metalli risteytettyyn ammoniakkiin ja lisätä liuokseen imidatsolikarboni-’-eppoesteri ja alkoholi. Sopivasti esteri ja alkoholi lisätään sa-manaikaisesti, joko erikseen tai ennakolta keskenään sekoitettuina, t a 1 scpivimmin alkoholi lisätään välittömästi esterin lisäyksen jälkeen. Viimeksimainittu menettely soveltuu erikoisesti sarjatuotannossa käytettäväksi. Kun alkoholia lisätään ennen esterin lisäystä, on •Jullista käyttää vähemmän hapanta alkoholia, kuten t-butanolia, riistan o li a voi iscprcparolia alemman alkanoiin kuten metanolin sijasta.

emäksistä reaktioseosva j älkikäsite Hääri sopivimmir. pysäyttämällä -«aktio, esimerkiksi lisäämällä alkoholi, sen jälkeen lisäämällä happamampi protonilähde kuten ammoniumkloridi, ja loouksi haihduttamalla ammoniakki. Seoksen suodatus ja väkevöinti haihduttamalla tuettavat jäännöksen, joka sisältää kaavan II mukaista b-(hydroksimetyy-li)imidatscliyhdistettä.

Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan pysäyttää lisäämällä vettä. Sen jälkeen kaavan II mukainen b-(hydroksimetyyli)imidatsoli uutetaan 3-6 hiiliatomia sisältävällä alkoholilla, kuten n-butanoI:lia, n-penta-nolilla tai scpivimmin t-butanolilla. Alkoholin haihdutus uutteista.

5 64356 tuottaa jäännöksen, joka sisältää (hydroksimetyyli H^-datsclin.

4-(hydroksimetyyli)imidatsoliyhdiste eristetään edullisesti happo-additiosuolana, parhaiten hydrokloridisuolana, jälkikäsittelemällä hapolla, esimerkiksi kloorivedyllä, ja kiteyttämällä sopivasta liuot-timesta, kuten isopropanolista, tai sopivammin liuotinseoksesta, kuten isopropanoli/asetoni/etyylieetteriseoksesta.

4-(hydroksimetyyliJimidatsolit ovat edullisia välituotteita farmakologisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, erikoisesti histamiinin H2~vasta-aineiden, esimerkiksi N-metyyli-N'-/2-((5-R-4-imidat-solyyli)metyylitio)etyyli7tiokarbamidi- sekä N-syaani-N'-metyyli-N"-Γ1- ( ( 5-R-4-imidatsolyyli) me tyylit io) etyy liVguanidi ini-yhdiste iden valmistamiseksi. Histamiinin F-2-vasta-aineet vaikuttavat histamiinin H2~reseptoreihin, jotka, kuten on kirjoituksessa Black et ai. (Nature. 1972, 236, 385) on selostettu, voidaan määritellä sellaisiksi histamiinireseptoreiksi, joiden toimintaa ’’antihistamiini" , kuten mepyramiini, eivät ehkäise, mutta joiden toiminnan ehkäisee burimami-di. Histamiinin F^-reseptorien toiminnan ehkäisy on eduksi niiden histamiinin biologisten vaikutusten estämiseksi, joita "antihistamiinit" eivät estä. Histamiinin H2-vasta-aineet ovat hyödyllisiä käytettäväksi esimerkiksi vatsahaponerityksen estoaineena.

N-metyyli-N’ -_/2- ((5-R-4-imidatsolyyli )metyylitio)etyyli7tiokarbami-deja valmistetaan kaavan II mukaisista 5~R-iI-(hydroksimetyyli)-imi-datsoleista saattamalla hydroksimetyyliyhdiste reagoimaan systeamiinin kanssa ja sen jälkeen antamalla muodostuneen 5-R-4-/T2-aminoetyyli)-tiometyyl^/imddatsolin reagoida metyyli-isotiosyanaatin kanssa.

N-syaani-N r-metyyli-N"-/2-((5-R-4-imidatsolyyli)metyylitio)etyyli/-guanidiineja valmistetaan kaavan II mukaisista 5-R_i:-(hydroksimetyy-li)imidatsoleista saattamalla hydroksimetyyliyhdiste reagoimaan systeamiinin kanssa ja sen jälkeen antamalla saadun 5-R-4-_/T2-amino-etyyli)tiometyyli./imidatsolin reagoida N-syaani-N' ,S-dimetyyli-iso-tiokarbamidin kanssa, tai saattamalla 5-H~4-_/T2-aminoetyyli)tiome-tyyli/ imi dat s o li yhdiste reagoimaan dimetyy li-N-syaani-imidodit iokarbo-naatin kanssa ja antamalla saadun N-syaani-N'-/2-((5-R-4-imidatsolvy-li Jmetyyli t lo ) e t yy 1 / - G-me ty y 1 :i - i 5 o t i o k arb am idin reagoida metyyli-amiinin karisma.

6 64356 Näitä tiokarbamidi- ja syaaniguanidiinituotteita, joita valmistetaan kaavan II mukaisista 4-(hydroksimetyyli)imidatsoleista, en selostettu brittiläisessä patentissa 1 338 169 sekä US-patenteissa 3 950 333 ja 3 950 353.

4-(hydroksimetyyli)imidatsoleja käytetään sopivimmin happoadditio-suolojen kuten hydrokloridisuolojen muodossa yllämainituissa menetelmissä tiokarbamidi- ja syaaniguanidiiniyhdisteiden valmistamiseksi.

Seuraavat esimerkit selittävät keksinnön mukaista menetelmää.

Seuraavissa esimerkeissä ilmoitetut tuotokset tarkoittavat eristettyjä raakatuotteita. Kaikissa tapauksissa, ellei toisin ole mainittu, tuotteiden puhtaus on vähintään 90 %. Tästä menetelmästä johtuva pääasiallisin epäpuhtaus on ammoniumkloridi, jota tavallisesti on läsnä noin 1-7 paino-%. 5-R-imidatsoli-4-kar'ooksyyl ihappoa on läsnä noin 1 % tai vähemmän, edellyttäen että edullisimpia menettelytapoja noudatetaan, mutta sen pitoisuus voi nousta jopa 25*50 prosenttiin, jos esterin lisääminen alkalimetalli/kalsium-ammoniakki-seokseen suoritetaan päinvastaisessa järjestyksessä (esimerkki 4). Missään tapauksessa ei havaittu imidatsolirenkaan pelkistymisestä johtuvia tuotteita.

Jos halutaan aikaansaada erittäin puhdas tuote, erikoisesti kun suuria määriä 5-R-imidatsoli-4-karboksyylihappoa on läsnä, esimerkeissä 2 ja 4 esitetty jälkikäsittelymenettely on edullisin.

Esimerkki 1

Kahden litran pullo varustettiin alaspäin suunnatulla sekoittimella sekä typenjohtoputkella, ja siihen vietiin 600 ml vedetöntä ammoniakkia. Pullo asetettiin hiilihappojää/asetoni-jäähdytyshauteelle ammo-niakinkeräyksen helpottamiseksi ja seoksen jäähdyttämiseksi reaktion aikana. Kun ammoniakki oli kerätty, siihen lisättiin annoksittain natriumia (33 g, 1,435 moolia), joka liuetessaar. muodosti voimakkaan sinisen värin. Liuokseen lisättiin t-butanolia (25 ml, 0,266 moolia) sekä annoksittain 5-niotyyli-4-ini.idatr.ol ikarbonihappoetyy.1 iesteriä (50 g, 0,32 moolia). Esterin 1 i näykuori j/Π keon sinistä Liuosta hämmennettiin 5 minuutin ajan, ja siihen lisättiin tipottain meiänoi.ia (100 ml), mikä aiheutti sinisen värin häviämisen jo kun muutamia mil-lilitroja oli lisätty. Ammoniumkloridia (78 g, 1,458 moolia) lisättiin annoksittain. Ammoniakki haihdutettiin pois, jäännökseen lisättiin 7 64356 isopropanolia (700 ml) ja seosta kuumennettiin palautusj äähdyttäer. samalla voimakkaasti hämmentäen. Seos jäähdytettiin lämpötilaan ^0°C ja tehtiin happamaksi (likimain pH-arvoon 1) kloorivetykaesulla.

Vettä (10 ml) lisättiin ja seosta hämmennettiin lämpötilassa 5C°C 30 minuuttia. Seos Suodatettiin ja suodatuskakku pestiin 200 ml :11a lämmintä (40-50°C) isopropanolia. Liuos väkevöitiin haihduttamalla tilavuuteen 100 ml sekä laimennettiin asetonilla (400 ml) ja eetterillä. (100 ml). Tuote kerättiin ja kuivattiin ja saatiin 46,0 g (96 %) k-(hydroksimetyy li )-5**metyyli-imidatsolihydrokloridia.

Esimerkki 2

Esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä voidaan 4-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-imidatsoli vaihtoehtoisesesti eristää emäksenä menetellen seuraavasti:

Kun ammoniakki on poistettu esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä haihduttamalla, jäännökseen lisätään isopropanolia. (700 ml), ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuuttia samalla voimakkaasti hämmentäen, minkä jälkeen saatu seos suodatetaan ja isopror^noli poistetaan haihduttamalla tyhjössä, jolloin jäännöksenä saadaan 4-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-imidatsolia.

Esimerkki 3 12 litran pullo varustettiin alaspäin suunnatulla sekoittimella ja typenjohtoputkella, ja siihen vietiin 6 litraa ammoniakkia. Pullo asetettiin hiilihappojää/asetoni-hauteelle ammoniakinkeräyksen helpottamiseksi ja seoksen jäähdyttämiseksi reaktion aikana. Kun ammoniakki oli kerätty, siihen lisättiin annoksittain natriumia (335 g, 15,23 moolia), joka ammoniakkiin liuenneena aikaansai voimakkaasti sinisen liuoksen. Natriumin lisäys kesti noin 15 minuuttia. 5-metyy-li-4-imidatsolikarbonihappoetyyliesteriä (500 g, 3,?5 moolia) lisättiin 400 mlraan kuivaa etanolia, jolloin muodostui kostea jauhe. Tämä kostea jauhe lisättiin annoksittain varovasti natriumammoniakki-liuokseen noin 30 minuutin aikana. Kun tämä lisäys oli päättynyt, lisättiin varovasti 1 litra metanolia. Ammoniumkloridia (810 g, 15,28 moolia) lisättiin aluksi hyvin varovasti kunnes sininen väri oli hävinnyt, jonka jälkeen loput ammoniumkloridista voitiin lisätä nopeammin. Ammoniumkloridin lisäyksen jälkeen ammoniakki haihdutettiin käyttäen kylmävesihaudetta. Seoksen tilavuuden pienetessä hauteen lämpötilaa kohotettiin. Kun melkein kaikki ammoniakki oI; pois- 8 64356 tunut, seosta kuumennettiin höyryllä tyhjössä viimeisten ammoniakki-jälkien poistamiseksi. Ammoniakin poisto kestää 7-15 tuntia. Jäännökseen lisättiin isopropanolia (6 litraa), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti samalla voimakkaasti hämmentäen. Sen jälkeen lisättiin vettä (100 ml) ja hämmennystä jatkettiin 10 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin lämpötilaan n. iIO°C, tehtiin happamaksi kloo-rivetykaasulla ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin kuumalla iso-propanolilla, ja yhdistetty suodos väkevöitiin haihduttamalla noin 1 litran tilavuuteen sekä laimennettiin 4 litralla asetonia ja 2 litralla etyylieetteriä. Tuote kerättiin ja kuivattiin lämpötilassa 60°C tyhjössä, jolloin saatiin k-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-imidatsoii-hydrokloridia, tuotoksen ollessa 97 %-

Esimerkki 4

Suspensiota, joka sisälsi 5-metyyli-iJ-imidatsolikarbonihappoetyyli-esteriä (3,0 g, 0,02 moolia) ja absoluuttista etanolia (10 ml), hämmennettiin hiilihappojäälämpötilassa 200 ml:n vetoisessa kuivassa pullossa, joka oli varustettu hiilihappojäänesteyttimellä, samalla kun 60-80 ml ammoniakkia lisättiin. (Vaihtoehtoisesti voidaan 10 ml t-butanolia käyttää etanolin sijasta).

Pieniä natriumpalasia (ksyleenistä) lisättiin 15-20 minuutin aikana. Liuos kirkastui aluksi, sen jälkeen sininen väri pysyi yhden minuutin ajan ja lopuksi liuos samentui. Tähän tarvittiin 2,2-2,7 g natriumia. Reaktioon kului aikaa 20-30 minuuttia.

Anmoniakin annettiin haihtua, ja seokseen lisättiin vettä (50 ml) seka. kiinteätä natriumkloridia. Vesiliuos uutettiin usealla 40 ml:n suuruisella erällä t-butanolia. Natriumkloridia lisättiin uuttamisen aikana.

Alkoholikerros haihdutettiin. 4-(hydroksimetyyli)-p-metyyli-imidatso-li, joka sisältyi jäännökseen, muutettiin hydrokloridisuoIäksi käsittelemällä eetterillä ja isopropanolilla sekä johtamalla kloorivety-kaasua jäähdytettyyn liuokseen. 4-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-imi-datsolihydrokloridi (1,6 g, 55 %) eristettiin suodattamalla.

9 6455 6

Esimerkki 5 1 litran pulloon, joka oli varustettu alaspäin suunnatulla sekoitti-mella ja typenjohtoputkella, vietiin 300 ml vedetöntä ammoniakkia. Siihen lisättiin kaliumia (26,0 g, 0,66 moolia), t-butanolia (12,5 ml, 0,122 moolia) ja sen jälkeen 5-metyyli-lt-imidatsolikarbonihappo-etyyliesteriä (25,0 g, 0,16 moolia) annoksittain 20 minuutin aikana. Reaktioseosta hämmennettiin 5 minuutin ajan, jonka jälkeen reaktio pysäytettiin 50 mlrlla metanolia. Ammoniumkloridia (4c,0 g, 0,7h moolia) sekä isopropanolia (400 ml) lisättiin ja ammoniakki poistettiin tislaamalla. Seokseen johdettiin kloorivetykaasua kunnes pH sai likimain arvon 1, ja kiinteät aineet erotettiin suodattamalla. Suo-dos väkevöitiin haihduttamalla tilavuuteen 60 ml ja asetonia (300 mi' lisättiin. Tuote kerättiin suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin a4 g (98 %) 4-(hydroksimetyyli)-5-metyyli-imidatsolihydroklorid:a.

Esimerkki__6 2 litran pulloon, joka oli varustettu alaspäin suunnatulla sekcitti-mella ja typenjohtoputkella, vietiin 700 ml vedetöntä ammoniakkia. Kalsiumia (29,0 g, 0,723 moolia) lisättiin varovasti annoksittain, t-butanolia (25 ml, 0,266 moolia) lisättiin yhtenä annoksena ja 5~ metyyli-4-imidatsolikarbonihappoetyyliesteriä (50 g, 0,32 moolia) annoksittain 30 minuutin aikana. Sinistä liuosta hämmennettiin 40 minuuttia, ja metanolia (120 ml) lisättiin tipottain. Ammoniumkloridia (80,0 g, 1,48 moolia) sekä isopropanolia (800 ml) lisättiin ja ammoniakki poistettiin. Seokseen johdettiin kloorivetykaasua (kunnes pH-arvo n. 1) ja kiinteät aineet erotettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla tilavuuteen 100 ml ja asetonia (500 ml) lisättiin. Tuote kerättiin ja kuivattiin ja saatiin 4-hydroksimetyyI1-5-metyyli-imidatsolihydrokloridia (23,0 g, puhtaus 65 %, tuotos 30 %).

Esimerkki_7 2 litran pullo varustettiin typenjohtoputkella ja alaspäin suunnatulla sekoittimellä. Jäähdyttäen pulloa hiilihappojää/asetoni-hau-teella pulloon kerättiin noin 500 ml nesteytettyä ammoniakkia. Li- Λ · 10 64356 tiummetallia (6,3 g, 0,895 moolia, ylimäärä n. 25 %) liuotettiin nesteytettyyn ammoniakkiin, jolloin muodostui sininen liuos. Jatkuvasti jäähdyttäen ja hämmentäen 5-metyyli-4-imidatsolikarbonihaopo-etyyliesteriä (27,58 g, 0,179 moolia) lisättiin hyvin pieninä annoksina. Kun esteri oli lisätty, sinisenä pysynyttä rea.Ktioliuosta hämmennettiin 5 minuutin ajan. Reaktio sinisessä liuoksessa pysäytettiin lisäämällä tipottain 60 ml metanolia. Sen jälkeen lisättiin varovasti oksaalihappojauhetta (41 g, 0,45 moolia). Ammoniakki haihdutettiin kuumalla vesihauteella, jolloin muodostui paksu liete, joka sekoitettiin 500 ml:aan isopropanolia. Seosta kuumennettiin 1/2 tuntia lämpötilassa 60-75°C, ja se jäähdytettiin ennen suodatusta. Suodos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 kloorivetykaasulla ja suodatettiin uudelleen. Tämä toinen suodos väkevöitiin haihduttamalla paksuksi lietteeksi ja laimennettiin asetonilla. Tuote kerättiin ja kuivattiin ja saatiin 20,7 g (78 %) 4-(hydroksimetyyli)-R-metyyli-inidatso-lihydrokloridia.

Esimerkki 8 5 litran pullo varustettiin alaspäin suunnatulla sekoittimella ja huuhdeltiin typellä. Pulloon vietiin 2,7 litraa vedetöntä nesteytet-tyä ammoniakkia ulkopuolisesti jäähdyttämättä. Kun ammoniakki oli kerätty, siihen lisättiin natriumia (112 g, 4,87 moolia) pieninä annoksina. Natriumin liuettua aloitettiin hidas hämmennys, ja 5-metyyli-t-imidatsolikarbonihappoetyyliesteriä (150 g, 0,974 moolia, 0,5 g käsittävinä tabletteina) lisättiin 2 g:n suuruisina annoksina 25-30 sekunnin väliajoin. Lämpötila pysyi likimain arvossa -28°C tämän '-säyksen aikana. Esterin lisäyksen jälkeen liuos säilytti sirisen värinsä. 300 ml metanolia lisättiin varovasti tipottain siili sen värin poistamiseksi (ellei sininen väri häviä metanolin lisäyksen jälkeen, hämmennystä on jatkettava kunnes niin tapahtuu). Metanolin jälkeen lisättiin ammoniumkloridia (265 g, 4,97 moolia, eli noin 2 % enemmän kuin natriumin moolimäärä) annoksittain varovasti. Ammoniumkloridin lisäyksen jälkeen ammoniakki haihdutettiin, jolloin muodostui paksu liete. Reaktioastiän seinämien lämpötila ei saa ylittää arvoa 50°C. Isopropanolia (2,1 litraa) lisättiin, ja seosta hämmennettiin voimakkaasti samalla lämmittäen seos lämpötilaan 75°C. Sen jälkeen seos tehtiin happamaksi kloorivetykaasulla (pH-arvoon n. 1) ja 30 ml vettä lisättiin. Seosta hämmennettiin 15 minuuttia, ja se jäähdytettiin lämpötilaan 40-50°Ö sekä suodatettiin. Jäännös pestiin lämpimällä 1nopropanoli1 la (2 x 300 ml). Suodns jn pesuneste väkeväi t i1 n hn i h- ;1 · ., 11 64356 duttamalla melkein kuiviin (paksuksi lietteeksi) ja laimennettiin asetonilla (noin 1,5 litraa). Tuote kerättiin ja kuivattiin ja saatiin 125,8 g (87 %) (hydroksimetyyli)-5~metyyli-imidatsolihydrokloridia.

Esimerkki 9 5 litran pullo varustettiin alaspäin suunnatulla sekoittirr.ella ja huuhdeltiin typellä. Siihen vietiin 2,3 litraa vedetöntä nesteytettyä ammoniakkia käyttämättä ulkopuolista jäähdytystä. Ammoniakin keräyksen jälkeen siihen lisättiin annoksittain natriumia (97 g, 4,22 moolia, molaarinen ylimäärä 25 %). Kun natrium oli liuennut, hämmennys aloitettiin ja 5-metyyli-4-imidatsolikarbonihappoetyyliesteriä (130 g, 0,844 moolia, 0,5 g käsittävinä tabletteina) lisättiin 2 g:n suuruisina annoksina noin 30 sekunnin väliajoin. Esterin lisäyksen jälkeen sinistä liuosta hämmennettiin 5 minuutin ajan. n-propanolia (260 ml) lisättiin varovasti tipottain sinisen värin poistamiseksi (ellei sininen väri häviä n-propanolia lisättäessä, hämmennystä on jatkettava kunnes väri häviää). Ammoniumkloridia (232 g, 34 moolia eli noin 2 % enemmän kuin natriumin moolimäärä) lisättiin annoksittain varovasti 20-30 minuutin aikana. Saatu ammoniakkiseos haihdutettiin paksuksi lietteeksi. Reaktioastian seinämien lämpötila ei saa ylittää arvoa 50°C. Sen jälkeen lisättiin n-propanolia (2,0 litraa), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen noin 10 minuuttia suurimman osan jäljelle jääneestä ammoniakista pois ajamiseksi. Seos tehtiin happamaksi pH-arvoon n. 1 väkevällä suolahapolla ja sitä hämmennettiin 15 minuuttia, samalla kun se jäähdytettiin lämpötilaan n. 40°C. Seos suodatettiin ja suodatuskakku pestiin 2 x 300 ml:11a lämmintä (n. 4o°C) n-propanolia. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa tilavuuteen 300 ml, ja seoksen annettiin seistä lämpötilassa n. 2CcC 12 tuntia. Tuote kerättiin ja kuivattiin ja saatiin 90,0 g (72 %) 4-(hydroksimetyyli)-5_metyyli-imidatsolihydrokloridia.

Esimerkki 10 600 ml nesteytettyä ammoniakkia kerättiin 1 litran 3-kaulaiseen pulloon, joka oli varustettu typenjohtoputkella ja alaspäin suunnatulla sekoittimella. Typpikehässä liuotettiin nesteytettyyn ammoniakkiin 18 g natriummetallia, ja 30,2 g 5-metyyli-4-imidatsolikarbonihappo-etyyliesteriä lisättiin pieninä annoksina 25 minuutin aikana. Reaktio-seos pysyi väriltään vaaleansinisenä. 43,4 g ammoniumkloridia lisättiin varovasti pieninä annoksina kunnes sininen väri hävisi. Lisäys-nopeutta suurennettiin siten, että ammoniakki kuumeni palautusjääh- dytykseen sopivaksi. Sen jälkeen lisättiin 400 ml isopropanolia, ja i2 64356 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 1/2 tuntia. Suspensio jäähdytettiin, tehtiin happamaksi kloorivetykaasulla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin haihduttamalla paksuksi lietteeksi, joka laimennettiin asetonilla. Tuote kuivattiin tyhjöuunissa ja saatiin 23,2 g 4-(hydroksimetyyli)-5 metyyli-imidatsolihydrokloridia.

Claims (1)

13 64356 Patenttivaatimus Menetelmä 4-(hydroksimetyyli)imidatsoliybdisteen tai sen happo-additiosuolan valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava R / CHo0H w HN^^N jossa R on vety tai C-^-alkyyli, pelkistämällä 4-imidatsolikar-boksyylihappoalkyyliesteri, jolla on kaava R COOR’ W HN N X jossa R on sama kuin edellä ja R' on alempi alkyyli, tunnet-t u siitä, että pelkistys suoritetaan käyttäen alkalimetallia tai kalsiumia nestemäisessä ammoniakissa sekä lisäprotonilähteen läsnäollessa, jota lisätään reaktion tai jälkikäsittelyn aikana, minkä jälkeen 4-(hydroksimetyyli)imidatsoli mahdollisesti eristetään hap-poadditiosuolana. Förfarande för framställning av en 4-(hydroximetyl)imidazolförenirg eller ett syraadditionssalt därav, vilken förening har formeIn R CH-OH X HN ^^N i vilken R betecknar väte eller en C^^-alkyl, genom att reducera en 4-imidazolkarboxylsyraalkylester med formeln R COOR’ X HN N 1 vilken R betecknar detsamma som ovan och R' är en lägre alkyl, kännetecknat av att reduktionen utföres med använd-ning av en alkalimetall eller kalcium i flytande ammoniak sarnt