CN112898306B - 一种巴瑞替尼的制备方法 - Google Patents

一种巴瑞替尼的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112898306B
CN112898306B CN202110144759.7A CN202110144759A CN112898306B CN 112898306 B CN112898306 B CN 112898306B CN 202110144759 A CN202110144759 A CN 202110144759A CN 112898306 B CN112898306 B CN 112898306B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
barretinib
acid
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110144759.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112898306A (zh
Inventor
刘亚东
朱玉正
熊自常
李晓
秦建丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Sihuan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shandong Sihuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Sihuan Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shandong Sihuan Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202110144759.7A priority Critical patent/CN112898306B/zh
Publication of CN112898306A publication Critical patent/CN112898306A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112898306B publication Critical patent/CN112898306B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种巴瑞替尼的制备方法。该制备方法以4‑氯吡咯并嘧啶为起始原料，用Boc酸酐对氨基进行保护后，然后与丙二醛二甲缩醛取代反应，进一步调酸后加入水合肼环合得到化合物4；再与2‑[1‑(乙基磺酰基)‑3‑氮杂环丁亚基]乙腈(化合物5)进行加成反应，采用三氟乙酸脱氨基保护基得到巴瑞替尼。该方法的取代环合反应不仅避免了反应过程在氧气环境下回流反应，提高了反应的安全性，还提高了反应的选择性，避免了其他难除杂质的产生，产品纯度高，收率高。

Description

一种巴瑞替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种巴瑞替尼的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
巴瑞替尼(Baricitinib)，化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，是由美国礼来制药公司与Incyte制药公司共同开发的选择性口服JAK1/JAK2抑制药，其可以抑制多种炎性细胞因子(如IL-6和IL-23等)的细胞内信号传导，因此可用做治疗中度至重度类风湿性关节炎。礼来公司和Incyte公司合作开发的巴瑞替尼在中国、美国等多个国家进行了3期临床研究研究，1300多名患者参与每日服用的巴瑞替尼(Baricitinib)相比安慰剂，RA症状在12周后得到显著改善，也证明该药优于阿达木单抗(Humira)，达到了该研究的目标。也因近期临床研究结果表明其疗效显著，使得巴瑞替尼(Baricitinib)成为首个胜过标准的注射疗法(包括Humira和Enbrel)的口服治疗药。其结构式如下：
Figure BDA0002929775700000011
目前研究巴瑞替尼合成方法的专利有CN105294699A、CN108586465A和PCT专利WO2009114512。
其中，专利CN105294699A中公布的合成路线如路线一所示。该路线以4-吡唑硼酸频哪醇酯(化合物7)和3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物8)为起始原料，经迈克尔加成反应制得中间体9，中间体9再与起始原料化合物10经钯催化剂催化偶联反应制得中间体11；中间体11脱去两分子Boc保护基得到中间体12；中间体12与乙基磺酰氯经磺酰胺化反应后得到目标产物。该路线起始原料选用了难以购买的化合物7和化合物8，并且在最后一步的化合物12中有两个氨基活性较活泼，乙基磺酰氯与之反应时容易产生双取代或者更易进攻吡咯环上的氨基，因此必然副产物多。另外，反应中用到了金属钯，总成本相对较高，综合而言不适合工业化生产。
Figure BDA0002929775700000021
路线一
专利WO2009114512中，公布的合成路线如路线二所示。该路线以4-氯吡咯并嘧啶为原料，先用2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)生成SEM保护基并保护4-氯吡咯并嘧啶生成化合物16，然后和硼酸酯化合物17经Suzuki偶联反应制备得到中间体18，中间体18再经盐酸水溶液脱1-乙氧基乙基保护制备得到吡唑化合物19，制备所得的中间体7再与中间体19在DBU催化下经迈克尔加成反应制备得到中间体20，中间体20最后经LIBF4和NH4OH两步脱保护得到最终产物巴瑞替尼。该反应路线过长，操作较为复杂麻烦，反应中依然使用了钯，且总收率低，有着较高的成品，不适合工业化生产。
Figure BDA0002929775700000022
Figure BDA0002929775700000031
路线二
专利CN108586465A中，公布的合成路线如路线三所示。该路线以4-氯吡咯并嘧啶为原料，用R(保护基，如(Boc)2O)对氨基进行保护后得到化合物3，然后在氧气环境下有机溶剂中与水合肼及丙烯醛经“一锅法”取代、环合、重结晶得到中间体4；以1,3-二溴丙酮和乙二醇为原料，在强酸催化下缩合得到羰基保护物化合物5，化合物5和乙基磺酰胺在碱作用下，加热发生环合，得到化合物6；化合物6再与氰甲基磷酸二乙酯在强碱下消去得到中间体7；中间体4与中间体7在有机溶剂中于催化剂(DBU)作用下发生加成、脱氨基保护基得到巴瑞替尼。该反应路线中，中间体4合成时需要在氧气气氛下回流反应，反应危险性高，同时也容易产生氧化杂质，且反应的过程中存在氯代物直接和肼反应的产物，氯代物于丙烯醛反应过程中存在1,2-加成或1,4-加成的产物，而1,2-加成是目标产物。
Figure BDA0002929775700000032
Figure BDA0002929775700000041
路线三
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种巴瑞替尼的制备方法。该制备方法以4-氯吡咯并嘧啶为起始原料，用Boc酸酐对氨基进行保护后，然后与丙二醛二甲缩醛取代反应，进一步调酸后加入水合肼环合得到化合物4；再与2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈(化合物5)进行加成反应，采用三氟乙酸脱氨基保护基得到巴瑞替尼。相比上述路线3，该方法的取代环合反应不仅避免了反应过程在氧气环境下回流反应，提高了反应的安全性，还提高了反应的选择性，避免了其他难除杂质的产生，产品纯度高，收率高。
本发明的技术方案是：一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)N-Boc的制备：4-氯-吡咯并嘧啶(以化合物1)与Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)在碱性条件下反应，得到化合物2；
2)取代环合：以碳酸钾做碱，化合物2与丙二醛二甲缩醛(丙二醛缩四甲醇)取代反应得到化合物3，进一步调酸后加入水合肼环合得到化合物4；
3)缩合、脱保护：化合物5(2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈)和化合物4进行加成反应制备得到化合物6；然后采用三氟乙酸脱除氨基保护基得到巴瑞替尼。
Figure BDA0002929775700000042
Figure BDA0002929775700000051
优选的，步骤1)的碱为碳酸钾、碳酸钠，更优选为碳酸钾；所述步骤1)的反应温度为室温。
优选的，步骤2)中反应温度为回流反应，取代反应中加入催化量的碘化钾。
优选的，步骤2)中调酸所用的酸为盐酸、硫酸和乙酸等，最优选的是盐酸，调酸的pH值为3～4。
优选的，步骤2)中反应溶剂包括甲醇、乙醇和四氢呋喃等，最优选的是四氢呋喃。
优选的，步骤3)反应溶剂为乙腈，进一步加入DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)做碱。
优选的，其制备方法具体包括以下技术方案：
1)以二氯甲烷为溶剂，化合物1、二碳酸二叔丁酯和碳酸钠室温下搅拌反应5～10h，反应完毕后加水，分液，有机相减压浓缩，得到黄色油状物，直接用于下一步反应；
2)以四氢呋喃为溶剂，步骤1)的黄色油状物、丙二醛二甲缩醛、碳酸钾和碘化钾，加热至回流反应5～8h；反应完毕后降温至10～20℃，加酸调节pH＝3～4，再加入水合肼，加热至回流反应3～5h，经后处理得到化合物4；
3)以乙腈为溶剂，化合物4、化合物5和DBU，35～40℃反应8～10h，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取(优选体积比1：1)，减压浓缩得到油状物，然后加入溶剂二氯甲烷，0～5℃下，与三氟乙酸反应1～3h，经后处理得到巴瑞替尼。
优选的，步骤1)中化合物1、Boc酸酐和碱的摩尔比为1：0.95～1.05：1.0～1.5。
优选的，步骤2)中化合物2、水合肼、碳酸钾和碘化钾的摩尔比为1：0.95～1.05：1.0～1.5：0.05～0.2。
优选的，步骤3)中化合物4、化合物5和DBU的摩尔比为1：0.95～1.05：0.3～0.5。
优选的，步骤3)三氟乙酸与二氯甲烷的体积比为1：3～5。
优选的，所述步骤2)的后处理为：反应完毕后降至室温，加入饱和食盐水萃取杂质，有机相减压浓缩，得到油状物，加入二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂(质量比1：2)重结晶，得到化合物4。
优选的，所述步骤3)的后处理为：反应完毕后加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，分液，有机相减压浓缩，得到油状物，甲醇重结晶得到巴瑞替尼。
本发明的有益效果是：
1、相比上述路线3，该方法的取代环合反应不仅避免了反应过程在氧气环境下回流反应，提高了反应的安全性，还提高了反应的选择性，避免了其他难除杂质的产生；
2、相比合成路线1和2，避免了Suzuki偶联中重金属Pd的使用，操作简单，收率高；
3、采用该方法制备巴瑞替尼，产品纯度高，收率高(总收率约80％)，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下为本发明所提供的实施例，仅是进一步对本发明的技术方案和技术效果进行说明，而不是限定本发明。
实施例1：化合物2的制备
在2L的三口瓶中，依次加入800ml二氯甲烷、化合物1(4-氯-吡咯并嘧啶)100g(0.65mol)、二碳酸二叔丁酯142g(0.65mol)和碳酸钠68.9g(0.65mol)，室温下搅拌反应8h，加入500ml纯化水，分液，有机相减压浓缩，得到黄色油状物，直接用于下一步反应。
实施例2：化合物4的制备
在1L的三口瓶中，加入化合物2(实施例1的黄色油状物)、丙二醛二甲缩醛106.7g(0.65mol)、600ml四氢呋喃、碳酸钾107.6g(0.78mol)和碘化钾8.3g(0.05mol)，搅拌条件下，加热至回流反应6h，TLC检测，原料基本反应完全。降温至10～20℃，用6mol/L盐酸调节pH＝3～4，再加入60％水合肼52.6g(0.63mol)，加热至回流反应4h，TLC检测，原料反应完全，降至室温，加入300ml饱和食盐水萃取杂质，有机相减压浓缩，得到油状物，加入600g二氯甲烷和1200g正庚烷重结晶，得到化合物4，称重165.6g，收率89.1％，HPLC检测纯度为98.6％。
实施例3：化合物6的制备
在三口烧瓶中加入80g(0.28mol)化合物4、52.2g(0.28mol)化合物5和乙腈600ml，搅拌10min，滴加15.2g(0.1mol)DBU，滴加完毕，升温至35～40℃反应10h，加入600ml饱和氯化铵溶液和600ml乙酸乙酯萃取，水相用600ml再萃取一次，合并有机相，减压浓缩得到油状物，直接用于下一步反应。
实施例4：化合物7的制备：
在三口烧瓶中加入上述实施例3的油状物、400ml二氯甲烷，降温至0～5℃，滴加100ml三氟乙酸，滴加完毕，保温反应2h，TLC检测原料反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液，调pH7～8，分液，有机相减压浓缩，得到油状物，加入300ml甲醇，加热至回流溶清，降温析晶，过滤得到类白色固体93.8g，收率90.1％，HPLC检测纯度≥99.0％。

Claims (5)

1.一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，
Figure FDA0003516594560000011
具体包括以下步骤：
1)以二氯甲烷为溶剂，4-氯-吡咯并嘧啶、二碳酸二叔丁酯和碳酸钠室温下搅拌反应5～10h，反应完毕后加水，分液，有机相减压浓缩，得到黄色油状物，直接用于下一步反应；
2)以四氢呋喃为溶剂，步骤1)的黄色油状物、丙二醛二甲缩醛、碳酸钾和碘化钾，加热至回流反应5～8h；反应完毕后降温至10～20℃，加酸调节pH＝3～4，再加入水合肼，加热至回流反应3～5h，经后处理得到化合物4；
3)以乙腈为溶剂，化合物4、化合物5和DBU，35～40℃反应8～10h，加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯萃取，减压浓缩得到油状物，然后加入溶剂二氯甲烷，0～5℃下，与三氟乙酸反应1～3h，经后处理得到巴瑞替尼。
2.如权利要求1所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤2)中加酸调节pH＝3～4所用的酸为盐酸、硫酸或者乙酸。
3.如权利要求1所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：反应完毕后降至室温，加入饱和食盐水萃取杂质，有机相减压浓缩，得到油状物，加入二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂重结晶，得到化合物4。
4.如权利要求3所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂的质量比1：2。
5.如权利要求1所述的一种巴瑞替尼的制备方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为：反应完毕后加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至7～8，分液，有机相减压浓缩，得到油状物，甲醇重结晶得到巴瑞替尼。
CN202110144759.7A 2021-02-02 2021-02-02 一种巴瑞替尼的制备方法 Active CN112898306B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110144759.7A CN112898306B (zh) 2021-02-02 2021-02-02 一种巴瑞替尼的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110144759.7A CN112898306B (zh) 2021-02-02 2021-02-02 一种巴瑞替尼的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112898306A CN112898306A (zh) 2021-06-04
CN112898306B true CN112898306B (zh) 2022-04-08

Family

ID=76121544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110144759.7A Active CN112898306B (zh) 2021-02-02 2021-02-02 一种巴瑞替尼的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112898306B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108129482A (zh) * 2017-12-13 2018-06-08 江苏中邦制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016125080A2 (en) * 2015-02-02 2016-08-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108129482A (zh) * 2017-12-13 2018-06-08 江苏中邦制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112898306A (zh) 2021-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101855611B1 (ko) (r,s)-니코틴의 제조 방법
EP1539752B1 (en) Preparation of 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via novel imidazo[4,5-c]quinolin-4-cyano and 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-carboxamide intermediates
US20070149612A1 (en) Process for preparation of racemic Nebivolol
CN108586465B (zh) 一种巴瑞替尼的制备方法
CN112300212A (zh) 硼烷-吡啶络合物在制备nk-1受体拮抗剂中的用途
CN110590569B (zh) 一种合成妥洛特罗的方法
CN113264936B (zh) 一种jak抑制剂关键中间体及其制备方法
CN112898306B (zh) 一种巴瑞替尼的制备方法
JP2003531203A (ja) 公知のテトラゾ−ル誘導体の合成方法
CN111995555A (zh) 维生素a醋酸酯的制备方法
CN114315679B (zh) 一种乌帕替尼手性中间体的制备方法
CN110016023B (zh) 一种帕博西尼的简便制备方法
CN110218189B (zh) 一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法
AU2005260375A1 (en) Process for preparing di-isopropyl ((1(hydroxymethyl)-cyclopropyl)oxy) methylphosphonate
CN102675283A (zh) 一种酸性条件下缩合制备贝托斯汀的新方法
CN111620788B (zh) 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法
CN113637003B (zh) 一种制备2-氨基-6-（哌啶-4-酰基）吡啶衍生物的方法
US4031108A (en) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
CN112552345A (zh) 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法
CN112480172A (zh) 硼烷-吡啶络合物在制备药物化合物中的用途
US8710239B2 (en) Process for preparing synthetic intermediates of peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase involving catalytic asymmetric hydrogenation
JP2020070296A (ja) リナグリプチンの製造法
JP2001522362A (ja) １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法
JPS61148173A (ja) 新規なアミン及びその塩
CN115785057B (zh) 一种替卡格雷中间化合物及其盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant