SU1480767A3 - Способ получени производных дигидроарилокси алкиламино-1,2,4-триазола или их фармацевтически пригодных солей присоединени кислот - Google Patents

Способ получени производных дигидроарилокси алкиламино-1,2,4-триазола или их фармацевтически пригодных солей присоединени кислот Download PDF

Info

Publication number
SU1480767A3
SU1480767A3 SU843787351A SU3787351A SU1480767A3 SU 1480767 A3 SU1480767 A3 SU 1480767A3 SU 843787351 A SU843787351 A SU 843787351A SU 3787351 A SU3787351 A SU 3787351A SU 1480767 A3 SU1480767 A3 SU 1480767A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
general formula
acid
solvent
sodium
triazole
Prior art date
Application number
SU843787351A
Other languages
English (en)
Inventor
Райтер Йожеф
Крайчи Петер
Original Assignee
Эдьт Дьерьсерведьесети, Дьяр (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эдьт Дьерьсерведьесети, Дьяр (Инопредприятие) filed Critical Эдьт Дьерьсерведьесети, Дьяр (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1480767A3 publication Critical patent/SU1480767A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных диарилоксиалкиламино-1,2,4-триазола ,в частности, получени  соединений общей формулы R1 R2N-CH2- @ -O-(CH2)3-NH-C=N-C(NH2)=-N-CH3, где R1R2N - цикл пиперидина или пирролидина, или их фармакологически приемлемых солей, подавл ющих секрецию кислоты желудочного сока, стимулированного рецепторами гистамина Н2. Цель - повышение выхода и качества целевых веществ. Синтез ведут востановлением эквивалентным количеством натри  соответствующего арилоксиамина при (-83)-(-33)°С с последующим отделением активного изомера от неактивного дигидроарилоксиалкиламина с помощью дистилл ции. Затем активный изомер обрабатывают N-цианоиминодитиокарбаминовой кислотой при 20-120°С в среде растворител  (изопропанола, дин-пропилового эфира, хлороформа, бензола, ацетонитрила, диметилформамида) с последующим отделением остатка неактивного изомера и обработкой 1-1,5-кратным мол рным избытком метилгидразина при 20-117°С в среде н-бутанола. При этом полученный продукт перевод т в соль обработкой нужной кислотой. Эти услови  обеспечивают увеличение выхода до 93,3% с чистотой до 90%.

Description

(21)3787351/23-04
(22)07.09.84
(31)3145/83
(32)09.09.83
(33)HU
(46) 15.05.89. Бюл. 18
(71)Эдьт Дьерьсерведьесети, Дь р (HU)
(72)Йожеф Райтер и Петер Крайчи (HU)
(53)547.491.07(088.8)
(56)Европейский патент № 28483, кл. С 07 D 249/14, опублик. 1981.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИ- ГИДРОАРИЛОКСИАЖКПАМИНО-1,2-4-ТРКА- ЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ
(57)Изобретение касаетс  производных диарилоксиалкиламино-1,2,4-триа- зола, в частности получени  соединений общей ф-лы
,R,N-CHr d :Hi)rNH4J«N-o(NH1)«N-CH,
где R,R2N - цикл пиперидина или пир- ролидина, или их фармакологически
1
Изобретение относитс  к усовершенствованным способам получени  производных дигидроарилоксиалкиламино- -1,2,4-триазола общей формулы
Rl
iC
H3C-N-N ЖШ-, Ъоедщ-Ч JJ-Ш,
где R( и R вместе с азотом образуют пиперидиновый или пирро- лидиновый цикл,
приемлемых солей, подавл ющих секрецию кислоты желудочного сока, стимулированного рецепторами гистамина Н2. Цель - повышение выхода и качества целевых веществ. Синтез ведут восстановлением эквивалентным количеством натри  соответствующего арилоксиами- на при температуре от -83 до -33 С с последующим отделением активного изомера от неактивного дигидроарил- оксиалкиламина с помощью дистилл ции, Затем активный изомер обрабатывают N-цианоиминодитиокарбаминовой кислотой при 20-12С°С в среде растворите- . л  (иэопропанола,ди-н-пропилового эфира, хлороформа, бензола, ацетонит рила, диметилформамида) с последующим отделением остатка неактивного изомера и обработкой 1-1,5-кратным мол рным избытком метилгидразина при 20-117°С в среде н-бутанола. При этом, полученный продукт перевод т в соль обработкой нужной кислотой. Эти услови  обеспечивают увеличение выхода до 93,3% с чистотой до 90%.
или их фармацевтически пригодных солей присоединени  кислот, подавл ющих секрецию кислоты желудочного сока , стимулированного рецепторами гис- тамина-К2.
Цель изобретени ,- увеличение выхода и повышение качества целевых продуктов за счет осуществлени  восстановлени  арильного  дра арилокси- амина общей формулы
(Л
Јь
00
о vj
О5 J
см
ч
А
NCH2 0(
значени 
где R и R имеют указанные
металлическим натрием в
ке при температуре
отделени  полугенного дигидроарилоксиалкиламина общей формулы
жидком аммиа- от -83 до -33 С,
-ч.. т„,
(III)
-NCH2 (
и
где R,
П
и К„
имеют указанные значени 
неактивного изомера и обработки диметиповым эфиром N-цианиминодитиокар™ баминовой кислоты при 20-120 С в сре14807674
фильтровывают и шесть раз промывают диэтиловым эфиром по 100 мл. Эфирные растворы объедин ют и упаривают при с пониженном давлении. Остаток подвергают фракционированной вакуумной дистилл ции . Получают 18,6 г продукта с т.кип, 162-168°С (1 мм рт.ст), который состоит из смеси 4:1 целевого соединени  и 3-ЦЗ-(1-пирролидинил- метил)-,4-циклогексадиенил -окси - -1-пропанамина. Изомерную смесь при пониженном давлении (1 мм рт.ст) подвергают фракционированной дистилл ции . Полученный продукт с т.пл. 166-168 С содержит более 90% целевого соединени . Выход 73,9%.
В. Процесс ведут аналогично приме10
15
ру IA, за исключением того, что примен ют металлический натрий в количестве 4,4 г (0,19 моль).
де растворител , такого как изопропи- ловый спирт, ди-п-пропиловый эфир, 20 хлороформ,, бензол, ацетонитрил, диме- тилформамид, и последующей обработки соединени  общей формулы
Hi
NCHn
R,
где R,
н N-CSN (IV) -e(CH2)jN-c-scH3
и R,
. 2 имеют указанные значени  после освобождени  от остатка неактивного изомера путем кристаллизации 1-1,5-кратным мол рным избытком ме- тилгидразина при 20-117°С.
Пример 1. Получение (1 пирролидинилметил)-194-циклогек- садиенил -окси 1-пропиламина.
Аа К 19,9 г (0,085 моль) 3- (1- пирролидинилметил)-фенокси -1-пропил амина добавл ют 19,8 г (0,425 моль) этанола, после чего в раствор кон- лансируют 500 мл газообразного аммиака Реакционную смесь охлаждают в бане ацетон-сухой лед до -85 С и добавл ют 10,00 г (0,425 моль) металлического натри  порци ми так, чтобы вторую и дальнейшие порции добавл ли только после полного обесцвечивани  раствора. После добавлени  1 г натри  реакцию продолжают при -33 С
без охлаждающей бани. После добавлени  последней порции натри  голуба  окраска реакционной смеси остаетс  на 2,5-3 ч. После окончательного исчезновени  окраски реакционную смесь нагревают в течение 30 мин до кипени . Добавлением 29,7 г (0,555 моль) хлористого аммони  отгон ют аммиак и остаток раствор ют в 400 мл диэти- лового эфира. Неорганическую соль от0
5
0
35
Q
45
50
55
ру IA, за исключением того, что примен ют металлический натрий в количестве 4,4 г (0,19 моль).
После повторной дистилл ции получают 15,1 г целевого продукта с т.пл. 165-167°С. Выход 67,6%.
П р и м е р 2. По лучение метилового эфира Ы-циано-N -Јз- 5-(1-пирролидинилметил ) -1,4-циклогексадиенил - окси1-пропилкарбамимид-отиокислоты.
А.. 9 г (0,038 моль) полученного по примеру 1 3- Г 5-1-пирролидинилметил )- ,4-циклогексадкенил -оксич- -1-пропиламина раствор ю при комнатной температуре в 10 мл изопропанола„ К полученному раствору добавл ют 5.5 г (0,038 моль) диметилового эфира N- цианоиминодитиокарбаминовой кислоты. Реакци  начинаетс  при комнатной температуре с образованием меркаптана. Реакционную смесь 0,5 г выдерживают и 0,5 ч нагревают до кипени  и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный сотового типа остаток при подогревании раствор ют в 40 мл ацето- нитрила. Раствор охлаждают, высадив- пптес  кристаллы отфильтровывают и промывают с цетонитрилом. Получают 1,1 г целевого соединени  с т. пл. П7-119°С. После сгущени  маточника получают 11,5 г целевого соединени . Rf 0,45 (на силикагеле 60 пластин; растворитель:смесь этилацетат - пири дин-вода-уксусна  кислота 60:20:11:6).
В. Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворител  примен ют 40 мл ди-н-пропилового эфира и реакционную смесь нагревают до кипени  в течение 5ч, Получают 11,4 г продукта сотового типа, RI - 0,44 (растворитель имеет указанный в примере 2А состав). Продукт идентичен полученному по примеру 2А соединению.
C.Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворител  примен ют хлороформ и реакционную смесь нагревают
до кипени  в течение 4,5 ч, R 0,45 (при применении описанного в примере 2А растворител ). Продукт идентичен полученному по примеру 2А соединению .
D.Процесс ведут аналогично примефильтровывпют и промывают ацетонитри- лом. Получают 0,8 г метилового эфира М-циано-ы -3- (3-( 1-пирролидинилме- тил) -1 ,4-циклогексадиенил1.оксиЦ -пропилкарбамиминотиокислоты , т.пл. 116- 118°С. После упаривани  маточника получают 9,2 г продукта сотового типа, R, 0,46 (растворитель имеет укаэан- Ю ный в примере 2А состав). Продукт идентичен соединению, полученному по прикеру 2А.
ПримерЗ. Получение 1-метил- N (1-пирролидинилметил)-1,4ру 2А, за исключением того, что в ка- 15 циклогексадиенил -окси}-пропил-1Н,1,2- честве растворител  примен ют 100 млтриазол-3,5-диамина.
20
25
бензола и реакционную смесь нагревают до кипени  в течение 10 мин. Получают 1 1,3 г идентичного полученному по примеру 2А соединению продукта, Rr 0,45 (растворитель имеет указанный в примере 2А состав).
E.Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворител  примен ют
40 мл ацетонитрила и реакционную смесь нагревают до кипени  в течение 4,5 ч. Получают 11,5 г продукта, идентичного получаемому по примеру 2А соединению, R, 0,44 (растворитель имеет указанный в примере 2А состав),
F.Процесс ведут аналогично примеру 2А, за исключением того, что в качестве растворител  примен ют 40 мл 35 ацетонитрила и реакционную смесь нагревают до кипени  в течение 4,5 ч. Получают 11,5 г продукта, идентичного полученному по примеру 2А соединению , RI 0,44 (растворитель имеет 40 указанный в примере 2А состав), Выход практически количественный.
G.9 г (0,038 моль) (1-пирро- лидинилметил)- f4-циклогексадиенил - окси|-1-пропиламина раствор ют при комнатной температуре в 10 мл диме- тилформамида. К полученному раствору добавл ют 5,5 г (0,038 моль) димети- лового эфира М цианои1$инодитиокарба- миновой кислоты. Реакционную смесь отстаивают при 120°С в течение 5 ч, охлаждают, выливают в 100 мл воды и четырежды экстрагируют 30 мл хлороформа Хлороформенные фазы объедин A .9 г (0,027 моль) полученного по примерам 2A-2G метилового эфира Р1-циано-и -3- 5-(1-пирродилинметил)- -1,4-циклогексадиенилЗ окси}-пропил- карбамиминотиокислоты раствор ют при комнатной температуре в 200 мл н-бу- танола. К раствору добавл ют 1,24 г (0,02 моль) метилгидразина. Реак ци  начинаетс  сразу же с образованием меркаптана. Реакционную смесь нагревают до кипени  в течение 20 мин и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. Растворитель отгон ют
30 при пониженном давлении. Сотового типа остаток выливают в смесь 20 мл циклогексана и 5 мл ацетонитрила. Смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промывают аце- тонитрилом, Получают 7,5 г целевого соединени , выход 83,8%, т.пл. 81- 84°Се Сырой продукт перекристалли- зовывают из 60 мл смеси этилацетат циклогексан (1;4), Получают 6,8 г целевого соединени  с выходом 76% и т.пл. 86-87°С.
B.Процесс ведут аналогично примеру ЗА, за исключением того, что в качестве растворител  примен ют ди45 н-пропиловый эфир. После перекристаллизации получают 5,4 г (60,3%) целевого соединени . Продукт идентичен полученному по примеру ЗА соединению, т.пл. 86-87°С.
C.Процесс ведут аналогично примеру ЗА, эа исключением того, что в качестве растворител  примен ют бензол . После перекристаллизации получают 5,1 г целевого соединени , вы50
ют, сушат над безводным сульфатом маг-55 ход 57%, т.пл.85-88 С. Продукт идеи- ни  и отфильтровывают. Остаток раст-тичен полученному по примеру ЗА соевор ют в 35 мл ацетонитрила при по-динению.
догреве. Полученный раствор охлажда-D. Процесс ведут аналогично приме07676
фильтровывпют и промывают ацетонитри- лом. Получают 0,8 г метилового эфира М-циано-ы -3- (3-( 1-пирролидинилме- тил) -1 ,4-циклогексадиенил1.оксиЦ -пропилкарбамиминотиокислоты , т.пл. 116- 118°С. После упаривани  маточника получают 9,2 г продукта сотового типа, R, 0,46 (растворитель имеет укаэан- Ю ный в примере 2А состав). Продукт идентичен соединению, полученному по прикеру 2А.
ПримерЗ. Получение 1-метил- N (1-пирролидинилметил)-1,415 циклогексадиенил -окси}-пропил-1Н,1,2- триазол-3,5-диамина.
5 циклогексадиенил -окси}-пропил-1Н,1,2- триазол-3,5-диамина.
0
5
5 0
A.9 г (0,027 моль) полученного по примерам 2A-2G метилового эфира Р1-циано-и -3- 5-(1-пирродилинметил)- -1,4-циклогексадиенилЗ окси}-пропил- карбамиминотиокислоты раствор ют при комнатной температуре в 200 мл н-бу- танола. К раствору добавл ют 1,24 г (0,02 моль) метилгидразина. Реак ци  начинаетс  сразу же с образованием меркаптана. Реакционную смесь нагревают до кипени  в течение 20 мин и выдерживают при этой температуре в течение 20 ч. Растворитель отгон ют
0 при пониженном давлении. Сотового типа остаток выливают в смесь 20 мл циклогексана и 5 мл ацетонитрила. Смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промывают аце- тонитрилом, Получают 7,5 г целевого соединени , выход 83,8%, т.пл. 81- 84°Се Сырой продукт перекристалли- зовывают из 60 мл смеси этилацетат циклогексан (1;4), Получают 6,8 г целевого соединени  с выходом 76% и т.пл. 86-87°С.
B.Процесс ведут аналогично примеру ЗА, за исключением того, что в качестве растворител  примен ют ди5 н-пропиловый эфир. После перекристаллизации получают 5,4 г (60,3%) целевого соединени . Продукт идентичен полученному по примеру ЗА соединению, т.пл. 86-87°С.
C.Процесс ведут аналогично примеру ЗА, эа исключением того, что в качестве растворител  примен ют бензол . После перекристаллизации получают 5,1 г целевого соединени , вы0
ют, выпавшие в осадок кристаллы отру ЗА,.за исключением того, что примен ют 1,86 г (0,041 моль) метилгид- разина„ После перекристаллизации получают 6,6 г целевого соединени , выход 73,9%р т пл. 85-87°С. Продукт идентичен полученному по примеру ЗА соединениюа
П р и м е р 4, Получение -(1-липеридинилметил)-,4-циклогек- садиенда-fj - оксиЧ -1 -пропиламина.
4р62 г (0,1 моль) этанола добавл ют к 5S97 г (0,02 моль) (1- пиперидинилметил) -1 -фенокси -1 -пропиламина ч в полученном растворе конденсируют 200 мл аммиака-. Смесь с помощью бани ацетон - сухой лед охлаждают до- ч75 С и добавл ют пор-: ци ми 2„1 т (0,105 моль) измельчен- ного металлического натри  так, что вторую и последующие порции добавл ют лишь тогдае когда окраска раствора полностью исчезает
После добавлени  около 055 г натри  голуба  окраска реакционной смеси остаетс  на 2,5-3 ч. После окончательного обесцвечивани  раствора реакционную смесь нагревают до кипени  в течение 30 мин и добавл ют 6,89 г (0,13 моль) хлористого аммони . Аммиак отгон ют9 остаток раствор ют в 200 мл диэтилового эфира, неорганическую соль отфильтровывают и шесть раз промьшают по эфира Эфирные растворы объедин ют и растворитель удал ют при пониженном давлении. Масл нистый остаток подвергают фракционированному вакуумному процессу дестилл ции Получают 4S85 г продук- т  (т,кип, 130 135°С при 0,3ммрт.ст),
10
15
20
25
30
35
с образованием метилмеркаптана, ционную смесь нагревают до - кип в течение 2 ч и затем упаривают лый твердый остаток суспендирую небольшом, количестве эфира и отф ровывают. Получают 3,9 г целево единени , выход 93,3%, т.пл.90После перекристаллизации из изоп нола продукт плавитс  при 95-97
Примерб. Получение 1-м N -3- 1 5-(1-пиперидинилметил)-1 шклогексадианил -окси|-пропил I- -1Н-1,2,4-триазол-З,5-диамина,
1,74 г ( 0,005 моль) метилово эфира N 4HaHo-N -3)Ј5-(1-пиперид метил)- ,4-циклогексадианшт -окс пропилкарбамидотиокислоты раств в 5 мл бутанола, после чего к р ру добавл ют 0,62 г (0,054 мол метилгидразина, Реакци  начинае сразу же с образованием меркапт Через 20 мин реакционную смесь вают до кипени  и выдерживают п этой температуре в течение 20 м Реакционную смесь охлаждают, ра ритель удал ют при пониженном д нии и остаток раствор ют в небо количестве смеси (4{1) циклогек этилацетат Раствор охлаждают, шие в осадок кристаллыефильтрую лучают 1,5 г целевого продукта, ход 86,2%, т.пл, 100-103°С. Пос перекристаллизации из смеси 4: циклогексан - этилацетат продук витс  при 105-106 С.
Фумарат 1-метил-К -/Зт (1 перидинилметил)-,4-циклодиенил сиЯ-пропил/-1Н-1,2,4-триаэол-3,
чоторый состоит из смеси (4:1) целе- 40 диамина плавитс  при 116-120 С.
вого соединени  и изомерного -(1 пиперидинилметил)-1,4-циклогекса- диенил -окси|-1-пропиламина Изомерную смесь при мм рт„ств подвергают повторной фракционированной дис- 45 тилл ции„ Кип ща  при 133-135 С фракци  содержит более 90% целевого соединени . Выход 78,0%,
Пример5. Получение метилового эфира N-циано-З- ГГ5-(1-пипериди- сп . .i-Iзи
нилме тил)-1э 4 циклогекнсадиенил|-окси1-пропилкарбамидотиокислоты .
3,0 г полученного по примеру 4 чистого (l-пиперидинилметил)- -1р4-циклогексадиенил -оксиТ-1-про- 55 пиламина раствор ют в 30 мл диэтило вого эфира и добавл ют 1,75 г (09012 моль) диметилового эфира N- цианоиминоцитиокарбаминовой кислоты
Таким образом, предлагаемый соб позвол ет получать соедине формулы (j) с общим выходом 56
ормула изобрете
1 Способ получени  произво дигидроарилоксиалкиламино-1,2,4 зола общей формулы
Rl
H3C-N N
Ч /ЧхЧ° I i
иснг о(сн2)
Л2 R, и R,
N 2 вместе с атомом азо
где «. i « г
разуют пиперидиновый или пиррол
новый цикл,
или их фармацевтически пригодны
лей присоединени  кислот, включ
восстановление производных арил
0
5
0
5
0
5
с образованием метилмеркаптана, Реакционную смесь нагревают до - кипени  в течение 2 ч и затем упаривают. Белый твердый остаток суспендируют в небольшом, количестве эфира и отфильтровывают . Получают 3,9 г целевого соединени , выход 93,3%, т.пл.9095 С. После перекристаллизации из изопропа- нола продукт плавитс  при 95-97 С,
Примерб. Получение 1-метил- N -3- 1 5-(1-пиперидинилметил)-1,4- шклогексадианил -окси|-пропил I- -1Н-1,2,4-триазол-З,5-диамина,
1,74 г ( 0,005 моль) метилового эфира N 4HaHo-N -3)Ј5-(1-пиперидинил- метил)- ,4-циклогексадианшт -окси|- пропилкарбамидотиокислоты раствор ют в 5 мл бутанола, после чего к раствору добавл ют 0,62 г (0,054 моль) метилгидразина, Реакци  начинаетс  сразу же с образованием меркаптана. Через 20 мин реакционную смесь нагревают до кипени  и выдерживают при этой температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают, растворитель удал ют при пониженном давлении и остаток раствор ют в небольшом количестве смеси (4{1) циклогексан- этилацетат Раствор охлаждают, выпавшие в осадок кристаллыефильтруют. Получают 1,5 г целевого продукта, выход 86,2%, т.пл, 100-103°С. После перекристаллизации из смеси 4:1 циклогексан - этилацетат продукт витс  при 105-106 С.
Фумарат 1-метил-К -/Зт (1-пи- перидинилметил)-,4-циклодиенил -ок- сиЯ-пропил/-1Н-1,2,4-триаэол-3,50 диамина плавитс  при 116-120 С.
Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получать соединени  формулы (j) с общим выходом 56%.
ормула изобретени 
1 Способ получени  производных дигидроарилоксиалкиламино-1,2,4-триа- зола общей формулы
Rl
H3C-N N
Ч /ЧхЧ° I i
иснг о(сн2)
Л2 R, и R,
N 2 вместе с атомом азота обгде «. i « г
разуют пиперидиновый или пирролидиновый цикл,
или их фармацевтически пригодных со«-.
лей присоединени  кислот, включающий
восстановление производных арилоксиалкиламина натрием в жидком аммиаке в присутствии спирта-,; о тличаю- щ и и с   тем, что, с целью увеличени  выхода и повышени  качества целевых продуктов, арилоксиамин общей фо рмулы
R XX NCH2 0(О%Ш2
нг
где R, и R2 имеют указанные значени , восстанавливают эквивалентным количеством натри  при температуре от -83 до -33°С, полученный дигидроарилоксиалкиламин общей формулы
где R, и Каимеют указанные значени , отдел ют от неактивного изомера дистилл цией , затем обрабатывают диметиловым эфиром N-цианоимннодитиокарба миновой кислоты при 20-120 С в среде растворител , такого как изопропило- вый спирт, ди-н-пропиловый эфир, хлороформ , бензол, ацетонитрил, диметил- формамид, полученное соединение общей формулы
RI
К,
ъ:сн
н
b(CH2)jN-C-SCH3
где R, и R имеют указанные значени , освобождают от остатка неактивного изомера кристаллизацией к обрабатывают 1-1,5-кратным мол рным избытком метилгидра ина при 20-117 С в н-бутаноле , полученное целевое соединение в случае необходимости перевод т в соль обработкой соответствующей кислотой .

Claims (1)

  1. 45 Формула изобретения
    1 > Способ получения производных дигидроарилоксиалкиламино-1,2,4-триазола общей формулы 50, ш Д, >nch2 0(CH2WH-4 R„ N ζ где Rj и Иг вместе с атомом азота об55 разуют пиперидиновый или пирролидиновый цикл, или их фармацевтически пригодных со+е лей присоединения кислот, включающий восстановление производных арилокси1480767 алкиламина натрием в жидком аммиаке в присутствии спиртау о т л и чающийся тем, что, с целью увеличе ния выхода и повышения качества целевых продуктов, арилоксиамин общей формулы где R, и Rz имеют указанные значения, восстанавливают эквивалентным коли ловым эфиром N-цианоиминодитиокарба* миновой кислоты при 20-120*С в среде растворителя, такого как изопропиловый спирт, ди-н-пропиловый эфир, хлороформ, бензол, ацетонитрил, диметилформамвд, полученное соединение общей формулы 'Ч О v >nch2 o(ch2)3n-c-sch3 к2 чеством натрия при температуре от -83 до -33°С, полученный дигидроарилоксиалкиламин общей формулы
    С
    r-NCH2 ’ O(CH2)jNH2 где R( и И^имеют указанные значения, отделяют от неактивного изомера дистилляцией, затем обрабатывают диметиU где R, и К^имеют указанные значения, освобождают от остатка неактивного изомера кристаллизацией и обрабатывают 1-1,5-кратным молярным избытком метилгидразина при 20-117 С в н-бута2Q ноле, полученное целевое соединение в случае необходимости переводят в соль обработкой соответствующей кислотой.
SU843787351A 1983-09-09 1984-09-07 Способ получени производных дигидроарилокси алкиламино-1,2,4-триазола или их фармацевтически пригодных солей присоединени кислот SU1480767A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833145A HU191095B (en) 1983-09-09 1983-09-09 Process for the production of 3,5 diamino-1,2,4-triazole-derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1480767A3 true SU1480767A3 (ru) 1989-05-15

Family

ID=10962781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843787351A SU1480767A3 (ru) 1983-09-09 1984-09-07 Способ получени производных дигидроарилокси алкиламино-1,2,4-триазола или их фармацевтически пригодных солей присоединени кислот

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS60100543A (ru)
AT (1) AT389109B (ru)
CS (1) CS244830B2 (ru)
DD (1) DD219767A5 (ru)
DE (1) DE3433143A1 (ru)
ES (1) ES535998A0 (ru)
FI (1) FI80685C (ru)
FR (1) FR2551752B1 (ru)
GB (1) GB2146331B (ru)
HU (1) HU191095B (ru)
IT (1) IT1180224B (ru)
SU (1) SU1480767A3 (ru)
YU (1) YU45654B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19848649C5 (de) 1998-10-22 2008-11-27 Peter Greiner Kohlenstoffkolben für eine Brennkraftmaschine
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028483B1 (en) * 1979-10-22 1984-04-18 Glaxo Group Limited 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DK558181A (da) * 1981-01-30 1982-07-31 Smithkline Corp Fremgangsmaade til fremstilling af 3,5-diamino-1,2,4-triazoler

Also Published As

Publication number Publication date
HU191095B (en) 1987-01-28
FI843527L (fi) 1985-03-10
YU45654B (sh) 1992-07-20
GB2146331B (en) 1987-05-13
FI80685C (fi) 1990-07-10
FI80685B (fi) 1990-03-30
HUT34963A (en) 1985-05-28
FR2551752B1 (fr) 1987-04-24
ES8600258A1 (es) 1985-10-16
CS244830B2 (en) 1986-08-14
FR2551752A1 (fr) 1985-03-15
FI843527A0 (fi) 1984-09-07
DD219767A5 (de) 1985-03-13
AT389109B (de) 1989-10-25
GB8422620D0 (en) 1984-10-10
IT8422568A0 (it) 1984-09-07
JPS60100543A (ja) 1985-06-04
YU154784A (en) 1986-12-31
ATA287084A (de) 1989-03-15
DE3433143A1 (de) 1985-03-28
IT1180224B (it) 1987-09-23
GB2146331A (en) 1985-04-17
ES535998A0 (es) 1985-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87785C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat
DE3700408A1 (de) Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
FR2723739A1 (fr) Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
FR2630328A1 (fr) Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique
HU187478B (en) Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof
DE2851028C2 (ru)
DD279674A5 (de) Verfahren zur herstellung von hydrierten 1-benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsaeureverbindungen
SU1480767A3 (ru) Способ получени производных дигидроарилокси алкиламино-1,2,4-триазола или их фармацевтически пригодных солей присоединени кислот
US3634508A (en) Phenylacetylguanidines
SU1563594A3 (ru) Способ получени производных алкилендиамина
KR870001362B1 (ko) 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법
EP1242389A2 (fr) Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0534904A1 (de) Imidazolylmethyl-Pyridine
US3925412A (en) Cycloamidines
US5856343A (en) Imidazolylmethyl-pyridines used for senile dementia
FI64356B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-(hydroximetyl)imidazolfoereningar
US4407816A (en) 3-Substituted-2-propenimidamides and method of manufacturing the same
DD252829A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-aminoalkyl-beta-corbelinderivaten
US4482547A (en) Substituted-1,3,4-benzotriazepines
EP0329691B1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
AU619728B2 (en) New N-(1H-indol-4-yl)benzamide derivatives and also their salts, their application by way of medicinal products and the compositions containing them
EP0338435A1 (de) 3.4-Dihydroxypyrrolidin-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden Zwischenprodukte
DE3008903A1 (de) 2-mercaptoacylpyrazolidinon-3-carbonsaeure-derivate
AT258951B (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinderivate und ihrer Säureadditionssalze
CH392508A (fr) Procédé de préparation d'esters de 3-phényl-3-pyrrolidinols