DD219767A5 - Verfahren zur herstellung von dihydroaryloxyalkylamino-1,2,4-triazol-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von dihydroaryloxyalkylamino-1,2,4-triazol-derivaten Download PDF

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DD219767A5 DD84267111A DD26711184A DD219767A5 DD 219767 A5 DD219767 A5 DD 219767A5 DD 84267111 A DD84267111 A DD 84267111A DD 26711184 A DD26711184 A DD 26711184A DD 219767 A5 DD219767 A5 DD 219767A5
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Peter Krajcsi
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydroaryloxyalkylamino-1,2,4-triazol-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 identisch oder verschieden sind und unabhaengig voneinander fuer Wasserstoff, C1-5 Alkyl, C2-5 Alkenyl, Aralkyl oder C3-7 Cycloalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-10-gliedrigen, gesaettigten oder mindestens eine Doppelbindung enthaltenden heterocyclischen Ring bilden und R3 C1-4 Alkyl oder C1-4 Hydroxyalkyl ist, und pharmazeutisch geeigneten Saeureadditionssalzen davon. Formel I

Description

16 150 58
Verfahren zur Herstellung von Dihydroaryloxyalkylamino-1 ,2,4-triazol-Derivateη
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von Dihydroaryloxyalkylamino-1,2 ,4-triazol~Derivaten.
Im eigentlichen Sinn betrifft die Erfindung ein Verfahren zur llorotellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R-v und R2 identisch oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstof f , C-, ,_
Alkyl, C ,- Alkenyl, Aralkyl oder
2—-2
C, 7 Cycloalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-10-gliedrigen, gesättigten öder mindestens eine Doppelbindung enthaltenden heterocyclischen Ring bilden und R3 Cl-4 A-Ll<y1 °der C2_4 Hydroxyalkyl ist, und der pharmazeutisch geeigneten Salze davon.
— 2 —
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen; ^
Die Verbindungen uer allgemeinen Formel I sind bekannt und besitzen wertvoll© pharmazeutische Eigenschaften,.
Diese Verbindungen sind potente Hg-Antagonisten und hemmen die durch den Histaminrezeptoren stimulierte Magensäuresekretion. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf Grund ihrer histam-Hp-blockierenden \ Aktivität bei der Behandlung von Magenulcus verwendet werden.
Das einzige bekannte Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in der europäischen Patentschrift Nr. 28 483 beschrieben. Nach ; dieser Methode werden die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Birch-Reduktion eines Aryl- ", oxyalkylamino-1,2,4-triazol-Derivates der allgemeinen j; Formel VI hergestellt (worin R-, , R2 und R^ die obige il, Bedeutung haben). Die Reduktion wird mit Natrium, in |; flüssigem Ammonia, in Gegenwart von Alkohol durehge- " führt.
Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß in der Reaktion neben dem gewünschten 2,5~Dihydro~3-alkylaminomethyl-aryloxyalkylamino-Derivat der allgemeinen Formel I auch das isomere S-Alkylaminomethyl-Ssödihydro-Derivat der allgemeinen Formel VII (worin R,, R2 und Rg die obige Bedeutung haben) gebildet wird. Die Isolierung des gewünschten Produktes in reiner, isomerenfreien Form fordert komplizierte Reaktionsstufen und ist mit bedeutenden Verlusten des Endproduktes verbunden.
3 -
Ziel der !Erfindung: ^
Ziel, der Erfindung ist die Ausarbeitung eines verbesserten , wirtschaftlichen, die Nachteile der bekannten Methode nicht aufweisenden Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Dihydroaryloxyalkylamino-1,2,4-triazol-Derivate der aligemeinen Formel I und pharmazeutisch geeignete Salze davon so hergestellt , daß man ein Aryloxyalkylarain der allgemeinen Formel 11» worin R^ und Rp die obige Bedeutung haben, reduziert, das so erhaltene Dihydroaryloxyalkyiamin der allgemeinen Formel 111, worin R, und K^ die obige Bedeutung haben, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel V, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit N-Cyanoiminodithiocarbamainsäuredimethylester umsetzt und das so erhaltene Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel IV, worin R^ und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem substituierten Hydrazin der,allgemeinen Formel V,
' '})ι ic'i-'t'
worin R^ die obige Bedeutung hat rund gewünschtenfalls eine
so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Aryloxyalkylamine der allgemeinen Formel II sind bekannt und können nach den in der belgischen Patentschrift Nr. 875 846 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Reduktion kann mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak, bei einer Temperatur zwischen -850C und -330C durchgeführt werden. Die Menge des eingesetzten Natriums beträgt 1,1-4,5 Moläquivalente, vorteilhaft 2,5 Moläquivalente.
Die so erhaltenen Dihydroaryloxyalkylamine der allgemeinen Formel III sind neue, in der Literatur nicht beschriebene Verbindungen. Unter den angewendeten Reduktionsbedingungen wird neben der Verbindung der allgemeinen Formel III eine kleine Menge des isomeren Dihydroaryloxyalkylaminderivates der allgemeinen Formel VIII, worin Ri und Rp die obige Bedeutung haben, gebildet»
Die Isomere der allgemeinen Formeln III und VIII können gewünschtenfalls voneinander nach bekannten Methoden (z.B. Destillation) getrennt oder unmittelbar in ein Gemisch des Isothioharnstoffes der allgemeinen Formel IV und der isomeren Verbindung der allgemeinen Formel IX, worin Rl und R2 die obige Bedeutung haben, überführt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem N-Cyanoiminodithiocarbaminsäuredimethylester kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann vorteilhaft ein inertes protisches oder aprotisches Lösungsmittel verwendet werden. Zu diesem Zweck können insbesondere C. . Alkenole, Dimethylformamid, Äther, halogenierte organische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe oder Acetonitril eingesetzt werden. Das Isopropanol hat sich als Lösungsmittel besonders vorteilhaft erwiesen. Die Umsetzung kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 20 C und 120 C durchgeführt werden. Der N-Cyanoiminodithxocarbaminsäuredimethylester kann vorzugsweise in einer 1,0 Moläquivalenten Menge eingesetzt werden.
Falls man ein Isonierengemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und VIII mit dem N-Cyanoimino-
dithiocarbaminsäuredimethylester umsetzt, wird ein Gemisch der isomeren Isothioharnstoffderivate der allgemeinen Formeln IV und IX erhalten, aus welchem das gewünschte Isomer der allgemeinen Formel IV durch Kristallisierung getrennt wird.
Die Isothioharnstoffderivate der allgemeinen Formeln IV sind neue Verbindungen. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel V kann in einem protischen oder aprotischen organischen Lösungsmittel (z.B. C, 4 Alkanole, Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe) bei einer Temperatur von 20-1200C durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann insbesondere n-Butanol dienen. Die Verbindung der allgemeinen Formel V kann vorzugsweise in einer Menge von 1,0-1,5 Moläquivalent eingesetzt worden .
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten substituierten Hydrazine der allgemeinen Formel V und der N-Cyanoiminodithiocarbaminsäuredimethylester sind bekannte Handelsprodukte.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I •können gewünschten?alls in ihre pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze überführt werden. Diese Salze können mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden (z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate , Methansulfonate , Acetate, Maleate , Sukcinate , Citrate, farta rate, Benzoate, Fumarate usw.). Die Salze können nach an 'sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Vermischen der freien Base der allgemeinen Formel I mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer größeren Reinheit als gemäß den bekannten Methoden, hergestellt werden; die Trennung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln VIII und IX - welche zu den unerwünschten Verbindungen der allgemeinen Formel VII führen - kann in wirtschaftlicher Weise in einer frühen Phase der Synthese durchgeführt werden.
Unter dem Ausdruck "C-J-1- Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstof fatomen^ zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-3utyl usw.). Der Ausdruck "C2-5 Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte, 2-5 KohlenstOffatome enthaltende , olephinisch ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppen (z.B. Allyl, Propenyl, Outenyl. usw.)· Der Ausdruck "Aralkylgruppe" bezieht sich auf C1 r. Alkylgruppen, welche an Stelle eines Wasserstoffatoms eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe enthalten (z.B. Benzyl, PhenäthyL usw.). Die "C7 'Cycloalkylgruppe" kann eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe sein. Die -NR^R2 heterocyclische Gruppe kann eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino—, Perhydroazepinyl-, Piperazinyl-, N-Alkyl-piperazinyl-, N-Benzyl-piperazinyl- oder N-Phenyl-piperazinylgruppe sein.
Der Ausdruck "C-, . Hydroxyalkylgruppe" steht für eine 2-4 Kohlenstoffatome enthaltende, geradkettige oder verzweigte, durch eine l-lydroxygruppe substituierte Alkylgruppe (z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl usw.).
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind den nachstehendn Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfarig auf diese Beispiele einzuschränken.
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
Herstellung von 3~<(^~5-(l-Pyrrolidinylmethyl) 1,4-cyclohexadieny1/-OXy^-I-propanamin
a) Zu 19,9 g (0,085 Mol) 3-/**(l-Pyrrolidinylmethyl)- -phenoxy/~l-propanamin werden 19,8 g (0,425 Mol) Äthanol gegeben, worauf in der Lösung 500 ml gasförmiges Ammoniak kondensiert werden. Das Reaktionsgemisch wird in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf -85°C gekühlt und 10,00 g (0,425 Mol) zerbrochenes metallisches Natrium werden in Portionen so zugefügt, daß die zweite und weitere Portionen nur nach vollständiger Entfärbung der Lösung zugegeben werden. Nach Zugabe von 1 g Natrium wird das Kühlbad entfernt und die Reaktion bei -33 C fortgesetzt, Nach Zugabe der letzten Natriumportion verbleibt die blaue Farbe des Reaktionsgemisches für 2,5-3 Stunden. Nach endgültigem Verschwinden der Farbe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 29,7 g (0,555 Mol) Ammoniumchlorid wird das Ammoniak verdampft und der Rückstand in 400 ml Diäthyläther aufgenommen. Das anorganische Salz wird abfiltriert und sechsmal mit je 100 ml Diäthyläther gewaschen. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen. Es werden 18,6 g eines Produktes erhalten (Siedepunkt: 162-1680C 1 Hgmm), welches aus einem 4:1 Gemisch der im Titel genannten Verbindung und des 3-</ 3~(1-Pyrrolidinylmethyl)-1,4-cyclohexadienyl/-oxyV-1-propanamins besteht. Das Isomeren-
gemisch wird unter vermindertem Druck. (IHgram.) einer fraktionierten Destillation unterworfen. Das erhaltene Produkt (F.: 166-1680C) enthält mehr als 90 % des gewünschten Isomers. Ausbeute 73,9 %,.
b) Man verfährt wie im Beispiel la) mit dem Unterschied, daß man das metallische Natrium in einer Menge von 4,4 g (0,19 Mol) verwendet. '
c .
Nach wiederholter Destillation werden 15,1 g des im Titel genannten Produktes erhalten, F.: 165-1670G. Ausbeute 67,6 %.
Beispiel 2 ;
Herstellung von N-Cyano-N*H[3-^ 5-(1-pyrrolidinylmethyl)-! ^-cyclohexadieny^-oxy^propyl-carbam- -imidothiosäuremethylester . '
a) 9 g (0,038 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten 3- "i£~5~( 1-pyrrolidnylmethyl )-l ,4-Cyclohex.adinyl/-oxy )-- -1-propanamins werden bei Raumtemperatur in 10 ml Isopropanol gelöst.,Der erhaltenen Lösung werden 5,5 g (0,038 Mol) N-Cyanominodithiocarbaminsäuredimethylester zugegeben. Die Reaktion beginnt bei Raumtemperatur unter Mercaptanentwicklung. Nach einer halben Stunde ,.wird das Reaktionsgernisch anderthalb Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach unter verhindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Konigartige Rückstand wird unter Erwärmung in 40 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 1,1 g - der im Titel genannten Verbindung erhalten, F.; 117 bis 119 C. Nach Einengen der Mutterlauge werden weitere 11,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten,
Rf = 0,45 (an Kieselgel 60 Platten; Laufmittel: ein 60:20:11:6 Gemisch von Äthylacetat:Pyridin:Wasser: Essigsäure).
b) Man verfährt wie im Beispiel 2a, mit dem Unterschied, daß man als Lösungsmittel 40 ml di-n-Propyläther verwendet und das Reakt.ionsgemisch 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Es werden 11,4 g eines hpnigartigen Produktes erhalten, Rf = 0,44. (Das Laufmittel hat die im Beispiel 2a angegebene ZusammensetzungΓ) Das Produkt ist mit der nach Beispiel 2a erhaltenen Verbindung identisch . .
c) Man verfährt wie im Beispiel 2a, mit dem Unterschied, daß man als Lösungsmittel Chloroform verwendet und das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Rf = 0,45 (unter Anwendung des im Beispiel 2a beschriebenen Laufmittels). Das Produkt ist mit der nach Beispiel 2a erhaltenen Verbindung identisch.
d) Man verfährt wie im Beispiel 2a, mit dem Unterschied, daß man als Lösnungsmittel 100 ml Benzol verwendet und das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Es werden 11,3 g eines mit der nach Beispiel 2a hergestellten Verbindung identischen Produktes erhalten. Rr = 0,45 (das Laufraittel hat die im Beispiel 2a angegebene Zusammensetzung).
e)'Man verfährt wie im Beispiel 2a, mit dem Unterschied, daß man als Lösnungsmittel 40 ml Acetonitril verwendet und das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Es werden 11,5 g eines mit der nach Beispiel 2a hergestellten Verbindung identischen Produktes erhalten. Rf, = 0,44 (das Laufmittel hat die im Beispiel 2a angegebene Zusammensetzung). Ausbeute: praktisch quantitativ.
- 10 -
fj 9 g (0,028 Mol) 3-£ </~5~(1-Pyrrolidinylmethyl)-l,4-cyclohexadienyl/-oxyA -1-propanamin werden bei Raumtemperatur in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 5,5 g (0,038 Mol) N-Cyanoiminodithiocarbamxnsäurediraethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 120°C 5 Stunden lang stehengelassen, abgekühlt, in 100 ml Wasser gegossen und viermal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die" Chloroformphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird unter Erwärmen in 35 ml Acetonitril gelöst. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 0,8 g des N-Cyano-N'-3-£/J~3-(1-pyroolidinylmethyl)~1^-cyclohexodienylZ-oxy^ -propyl-carbaminiothiosäuremethylesters erhalten. F.: il6-ll8°C. Nach Eindampfen der Mutterlauge werden 9,2 g. eines honigartigen Produktes erhalten. R^ = 0,46 (das Laufmittel hat die im Beispiel 2a angegebene Zusammensetzung). Das Produkt ist mit der/nach Beispiel 2a hergestellten Verbindung identisch. .
Beispiel 3
5 — - Herstellung von 1-Methyl-N - ^3~/_ £ 5-(l-pyrrolidinylmethyl )-l ,4-cyclohexadienyl7-oxy7~Prt>pyl]K· IiI-1,2,4-triazol-3 „5-diamin "
a) 9g (0,027 Mol) des nach Beispiel 2a bis 2f hergestellten N-Cyano-N ' -3-<(/~5-( 1-pyrrolidinylmethyl )-l ,4-cyclohexadienyl/-oxy)—propylcarbamimiothiosäuremethylesters werden bei Raumtemperatur in 200 ml n-Butanol gelöst. Der Lösung werden 1,24 g (0,027 Mol) Methylhydrazin zugegeben. Die Reaktion beginnt sofort unter Mercaptan-
- 11 -
entwicklung. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten zum Sieden erhitzt und bei dieser Temperatur 20 Stünden lang gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der honigartige Rückstand wird in ein Gemisch von 20 ml Cyclohexan und 5 ml Acetonitril gegossen. Das Gemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 7,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83,8 %, F.: 81-840C. Das Rohprodukt wird aus 60 ml einer Äthylacetat:Cyclohexan-Mischung (1:4) umkristallisiert. Es werden 6,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 76 %. F. : 36-87°C.
b) Man verfährt wie im Absatz a, mit dem Unterschied, daß man als Lösungsmittel di-n-Propylather verwendet. Nach Umkristallisierung werden 5,4 g (60,3 %) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 3a hergestellten Verbindung identisch. F. : 85-870C.
c) Man verfährt wie im Beispiel 3a mit dem Unterschied, daß man als Lösungsmittel Benzol verwendet. Nach Umkristallisierung werden 5,1 g der im Titel .genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 57 %. F.: 85-880C. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 3a hergestellten Verbindung identisch.
d) Man verfährt wie im Seispiel 3a, mit dem Unterschied, daß man 1,86 g (0,041 Mol) Methylhydrazin verwendet. Nach Umkristallisierung werden 6,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73,9 %, F.: 85-870C. Das Produkt ist mit der hergestellten Verbindung idenstisch.
F.: 85-870C. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 3a
- 12 -
Beispiel 4 .,...-.
Herstellung von 3-^^"5-(l-piperidinylmethyl)-l,4-cyclohexadienyl/-oxyX-l-propanamin
4,62 g (0,1 Mol) Äthanol werden zu 5,97 g (0,02 Mol) Ί>-(_ 3-( l-piperidinylmethylj-l-phenoxyy-l-propanamin zugegeben und in der so erhaltenen Lösung werden 200 ml Ammoniak kondensiert. Das Gemisch wird in einem Aceton- -Trockeneis.Bad auf -75PC gekühlt, und 2,41 g (0,105 Mol) zerbrochenes metallisches Natrium werden in Portionen so zugegeben, daß die zweiten und weiteren Portionen nur dann zugefügt werden, wenn die Farbe der Lösung vollständig verschwunden ist.
Nach Zugabe von etwa 0,5 g Natrium bleibt die blaue Farbe des Reaktionsgemisches für 2,5-3 Stunden erhalten. Nach endgültiger Entfärbung der Lösung wird das Reaktionsge* misch 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt, und es werden 6,89 g (0,13 Mol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Ammoniak wird verdampft, derRückstand in 200 ml Diäthyläther aufgenommen, das anorganische Salz abfiltriert und sechsmal mit je 50 ml Äther gewaschen..Die ätherischen Lösungen werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstandxwird einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen. Es werden 4,85 g eines Produktes erhalten (Siedepunkt: 13O-135°C/O,3 Hgmtn), welches aus eine, 4:1 Gemisch der im Titel genannten Verbindung und des isomeren 3-<^"*3-( l-piperidinylmethyl)-l ,4-cyclohexadienyl/-oxy^l-propanamins besteht. Das Isomerengemisch wird bei 0,3 Hgmm einer wiederholten fraktionierten Destillation unterworfen. Die bei 133-135°C siedende Fraktion enthält mehr als 90 % dor im Titel genannten Vorbindung. Ausbeute 78,0 %.
- 13
- Λ.3 -
Beispiel b
Herstellung von N-Cyano~3-x(^~5-( 1-piperidinyl methyl }-l ,4-cyclohexadienyl7-oxy )»-propyl- -carbamidothiosäuremethylester -
3,0 g des nach Beispiel 4 hergestellten reinen (l-piperldinylmethyl)~l ^-cyclohexadienyiy panamins werden in 30'ml Diathyläther gelöst, und 1,75 g (0,012 Hol) N-Cyanoiminodithiocarbaminsäuredimethylester werden unter Methylmercaptanentwicklung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach eingeengt. Der weiße Feste Rückstand wird in einer kleinen Menge -Äther suspendiert und abfiltriert. Es werden 3,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,3 %., F-.z 90-950C. Nach Umkristallisierung aus Isopropanol schmilzt das Produkt bei 95-970C.
Beispiel 6
5 — — ·
Herstellung von 1-Methyl-N -<{3~Z ^ 5-( l-piperidinylmethyl)-l ,4·'cyclohexadienyl7-oxγ7-pfopyly~ IH-1,2,4-triazol-3,5-diamin
1,74 g (Ü,üO5 Mol) des nach Beispiel 5 hergestellten N-Cyano-N'-3-^/ 5-(l-piperidinylmethyl)-l,4-cyclohexadienyl/-oxy^-propyI-carbamidothiosäuremethylesters werden in 5 ml Butanol gelöst, woraufhin der Lösung 0,62 g )ü,054 Mol) Methylhydrazin zugegeben werden. Die Reaktion beginnt sofort unter Mercaptanentwicklung. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt und 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemiech wird abgekühlt, das Lösungsmittel unter
- 14 -
vermindertem Druck ent fernt und der Rückstand in einer kleinen Menge einer 4:1 Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung gelöst. Die Lösung wird gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Es werden 1,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 86,2 %, F.: 1OO-1O3°C„ Nach Umkristallisierung aus einer 4:1 Cyclohexan-Äthylacetat-Mischung schmilzt das Produkt bei 10,5-1060C.
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Claims (7)

  1. Pat e η t ä η s ρ r ü ehe:
    I.! Verfahren zur Herstellung von Dihydroaryloxyalkylaraino-1,2,'4-triazol-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin
    R1 Und R2 identisch oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, l C1-C'Alkyl, ''C2-5 Alkenyl, Aralkyl oder !
    C7 -, Cycloalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-10-gliedrigen- gesättigten oder mindestens eine Doppelbindung enthaltenden heterocyclischen Ring bilden und R-,. C, . Alkyl oder C-, 4 Hydroxyalkyl ist,
    und der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Aryloxyalkylarnin der allgemeinen Formel II, worin R-, und Fi2 die obige Bedeutung haben, reduziert, das so erhaltene Dihydroaryloxyalkylamin der allgemeinen Formel III, worin R^ und R„ die obige Bedeutung haben, mit N-Cyanoiminodithiocarbaminsäuredimethylester umsetzt und das so erhaltene Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel IV, - worin R^.und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel V, worin R, die obige Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt . , , ; .' '..'
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Aryloxyalkylamin der allgemeinen Formel II mit metallischom Natrium in flüssigem Ammoniak reduziert.
    ," ' ' ' " . . ' -..' , ' " : - ie -
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2,.gekennzeichnet dadurch, daß man das metallische Natrium in einer Menge von 1,1-4,5,', vorzugsweise 2,5 Moläquivalenten verwendet.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die Reduktion bei einer Temperatur zwischen·-850C und -330C durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem N-Cyanoiminodithiocarbaminsäuredimethylester
    / in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, \ vorzugsweise in Isopropanol, durchführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit 1,0-1,5 Moläquivalenten des Hydrazinderivates der allgemeinen Formel V umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem protisch^n oder aprotischen organischen Lösungsmittel - vorteilhaft in n-Butanol durchführt.
    - Hierzu 2 Formelblätter -
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