FI80685B - Foerfarande foer framstaellning av dihydroaryloxialkylamino-1,2,4-triazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av dihydroaryloxialkylamino-1,2,4-triazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80685B FI80685B FI843527A FI843527A FI80685B FI 80685 B FI80685 B FI 80685B FI 843527 A FI843527 A FI 843527A FI 843527 A FI843527 A FI 843527A FI 80685 B FI80685 B FI 80685B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- molar equivalents
- product
- ncn
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
Description
80685 DIHYDROARYYLIOKSIALKYYLIAMINO-l,2,4-TRIATSOLI- JOHDANNAISTEN VALMISTUSMENETELMÄ
Keksintö koskee seuraavan yleisen kaavan (I) mukaisten di-hydroaryylioksialkyyliamino-1,2,4-triatsoli-johdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusmenetelmää:
< H
jolloin kaavassa I Rl ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli- tai piperidinyylirenkaan; ja R3 merkitsee Cl-4 -alkyyliä tai C2-4 -hydroksialkyyliä.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita, farmaseuttisia ominaisuuksia. Niillä on voimakas aktiivisuus H2-anta-gonisteina, ja ne osoittavat mahahapon erittymisen inhibi-tiota, kun se on histamiini-reseptoreiden stimuloimaa. Histamiini-H2:n salpaavien ominaisuuksiensa johdosta niitä voidaan käyttää mahahaavan hoidossa.
Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tunnettua valmistusmenetelmää kuvataan Eurooppa-patenttijulkaisussa no 28 H83. Tämän menetelmän mukaisesti halutut yhdisteet valmistetaan yleisen kaavan (VI) mukaisten aryylioksialkyyliamino--1,2,4-triatsoli-johdannaisten Birch-pelkistyksen avulla, N-N (IV) rl h 2 80685 jolloin kaavassa VI Rlrllä, R2:lla sekä R3:lla on samat merkitykset kuin edellä on esitetty. Pelkistys suoritetaan natriumin avulla nestemäisessä ammoniakissa alkoholin läsnäollessa.
Tunnetun valmistusmenetelmän haittoja on, että halutun yleisen kaavan (I) mukaisen 2,5-dihydro-3-alkyyliaminometyyli-aryylioksialkyyliamino-johdannaisen rinnalla reaktiossa muodostuu myös seuraavan yleisen kaavan (VII) mukaisia, iso-meerisia 3-alkyyliaminometyyli-3,6-dihydro-johdannaisia.
R3
Ή. ^ N-N
V A JL i i / /VII/
Rl h
Halutun tuotteen eristäminen vapaana muista isomeereistä edellyttää hankalakäyttöisiä reaktiovaiheita, jotka aiheuttavat lopputuotteen suurehkoja menetyksiä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös EP-hakemusjulkaisun 57 564 mukaisesti. Tässäkin menetelmässä : joudutaan käyttämään vaivalloista erotusmenetelmää puhtaan tuotteen erottamiseksi, ja saanto pienenee.
Kyseessä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden taloudellisempi valmistusmenetelmä, josta mainitut haitat puuttuvat.
Keksinnön mukaisesti yleisen kaavan (I) mukaisiin dihydro-aryylioksialkyyliamino-1,2,4-triatsoli-johdannaisia sekä : niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan pelkistämällä yleisen kaavan (II) mukaista • ; aryylioksialkyyli- amiinia: 3 80685 R/|\ f^\ /νΛΛ0λ/\ΝΗι /ji/ jonka kaavassa Ri:llä ja R2:lla on yllä määritellyt merkitykset, täten saadun, yleisen kaavan (III) mukaisen dihydroaryylioksialkyyliami inin \ jQl / / NH /111/ jonka kaavassa Ritilä ja R2tlla on yllä määritellyt merkitykset, annetaan reagoida N-syanoiminoditiokarbamiinihapon dietyyli-esterin kanssa, täten saadun yleisen kaavan (IV) raukaisen isotiokarbamidin ^ NCn
/ H
*i jonka kaavassa Ritilä ja R2:lla on yllä määritellyt merkitykset, annetaan reagoida yleisen kaavan (V) mukaisen substituoidun hydratsiinin kanssa R3-NH-NH2 /γ/ jonka kaavassa Rt311a on yllä määritelty ryhmä, ja haluttaessa täten saatu, yleisen kaavan (I) mukainen dihydroaryylioksialkyyliamino-1,2,4-triatsoli muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Lähtöaineena käytetyt, yleisen kaavan (II) mukaiset aryyli- 4 80685 oksialkyyliamiinit ovat tunnettuja yhdisteitä, ja niitä voidaan valmistaa belgialaisessa patentissa no 875 846 kuvatuin menetelmin. Tällöin pelkistys suoritetaan natriummetallilla nestemäisessä ammoniakissa, -85°C:n ja -33°C:n välisessä lämpötilassa. Reaktioon käytetyn natriumin määrä on edullisesti 1,1-4,5 molaarista ekvivalenttia. Erityisen edullisesti käytetään 2,5 molaarista ekvivalenttia natriumraetallia.
Reaktiossa saatua, yleisen kaavan (III) mukaista dihydro-aryylioksialkyyliamiinia ei ole tähän saakka kuvattu kirjallisuudessa. Pelkistysolosuhteissa yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden muodostumiseen liittyy yleisen kaavan (VIII) mukaisten, isomeeristen dihydroaryylioksialkyyli-araiini-johdannaisten pienien määrien muodostuminen, /«n/
P-L
jonka kaavassa (VIII) R} ja R2 ovat edellä määritellyt ryhmät.
Yleisten kaavojen (lii) ja (VIII) mukaiset isomeerit saatetaan haluttaessa erottaa tavanomaisin menetelmin (esim. tislaamalla) tai ne saatetaan muuttaa suoraan yleisten kaavojen (IV) ja (IX) mukaisten isotiokarbaraidien seokseksi.
R\ NCN
/"νΛΛολ,ανΛ /ix/ jolloin kaavassa (IX) ja Rp ovat edellä määritellyt ryhmät.
Yleisen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reaktio N-sya- 5 80685 niminoditiokarbaraiinihapon dimetyyliesterin kanssa saatetaan suorittaa joko liuottimen läsnäollessa tai poissaollessa. On edullista suorittaa reaktio proottisessa tai aproottisessa liuottimessa, joka on inertti reagoivien aineiden suhteen. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää C-|_4 -alkanoleja, dimetyyliformamidia, eettereitä, halogenoituja orgaanisia liuottimia, aromaattisia liuottimia tai asetonitriiliä. On erittäin edullista käyttää liuottimena isopropanolia. Reaktio suoritetaan mieluummin 20-120°C:n lämpötilassa. Reaktioon käytetyn N-syanoiminoditiokarbamiinihapon dimetyyliesterin määrä on mieluummin 1,0 molaarista ekvivalenttia.
Kun yleisten kaavojen (III) ja (Vili) mukaisten yhdisteiden isomeerinen seos reagoi N-syanoiminoditiokarbamiinihapon dimetyyliesterin kanssa, muodostuu yleisten kaavojen (IV) ja (IX) mukaisten isotiokarbamidien seos, ja yleisen kaavan (IV) mukainen isomeeri erottuu kiteytymällä.
Yleisen kaavan (IV) mukaiset isotiokarbamidit ovat uusia yhdisteitä. Niiden reaktio yleisen kaavan (V) mukaisen subs-tituoidun hydratsiinin kanssa voidaan suorittaa proottisessa tai aproottisessa liuottimessa, mieluummin Ci_4 -alkolissa, eetterissä tai jossain aromaattisessa liuottimessa, 20-120°C:n lämpötilassa. Liuottimena on edullista käyttää n-butanolia. Reaktioon käytetyn, yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen määrä on mieluummin 1,0-1,5 molaarista ekvivalenttia.
N-syanoiminoditiokarbamiinihapon dimetyyliesteri, edelleen yleisen kaavan (V) mukaiset, substituoidut hydratsiinit, joita käytetään keksinnön mukaisen synteesin reagensseina, ovat kaupallisia tuotteita.
Reaktiossa saadut, kaavan (i) mukaiset yhdisteet, voidaan haluttaessa muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Erityisen käyttökelpoisiin suoloihin kuuluvat 6 80685 hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, raetaanisulfonaatit, asetaatit, maleaatit, sukkinaatit, sitraatit, tartraatit, bentsoaatit sekä furaaraatit. Suoloja voidaan muodostaa tavanomaisella tavalla, esim. sekoittamalla sopivat määrät vapaata emästä ja vapaata happoa sopivassa liuottimessa.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisella synteesillä saadaan aikaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä puhtaammassa muodossa kuin tunnetulla menetelmällä, nimittäin yleisten kaavojen (VIII) sekä (IX) mukaisten välivaiheiden, joista muodostuu yleisen kaavan (VII) mukainen ei-toivottu tuote, erottaminen voidaan suorittaa taloudellisesti synteesin aikaisessa vaiheessa.
Keksintöä valaistaan, mutta sitä ei rajoiteta, seuraavin esi-me rkei n:
Esimerkki 1 3-(5-(1-pyrrolidinyylimetyyli-1,4-sykloheksadienyyli)-oksi)--1-propaaniamiini a) 19,8 g (0,4-25 moolia) etanolia lisättään 19»9 g:aan (0,085 moolia) 3-(3-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-fenoksi)-1 -propaaniamiinia, ja 500 ml ammoniakkikaasua tiivistetään liuokseen. Reaktioseos jäähdytetään -85°C:een asetoni-kuivajää-hauteessa, ja 10,00 g (0,425 moolia) murskattua natriummetallia lisätään siihen annoksittain siten, että toinen ja jokainen lisäerä viedään liuokseen, sen jälkeen kun liuos on täydellisesti asettunut. Kun seokseen on jo lisätty 1 g natriumia, jäähdytyshaude poistetaan ja reaktion annetaan tapahtua -33°C:ssa. Kun natriumin viimeinen osa on lisätty, seoksen sininen väri säilyy 2,5-3 tunnin ajan. Liuoksen lopullisen haalistumisen jälkeen sitä palautusjäähdytetään 30 minuutin ajan. Sitten seokseen lisätään 29,7 g (0,555 moolia) ammoniumkloridia. Kun ammoniakki haihtunut, jäännös otetaan 400 ml:aan dietyylieetteriä. Epäorgaaninen suola poistetaan suodattamalla ja pestään kuusi kertaa, kul 7 80685 loinkin 100 ml:lla dietyylieetteriä. Eetteriliuokset yhdistetään, ja liuotin haihdutetaan vakuuraissa. Jäännös jako-tislataan vakuuraissa. Tuotetta saadaan 18,6 g (kp. 162-168 °C) (1 Hgmm), se on halutun yhdisteen ja 3-((3-(1-pyrrolidi-nyylimetyyli)-1,4-sykloheksadienyyli)-oksi)-1-propaani-amiinin seos suhteessa 4:1· Isomeeriseokselle suoritetaan jakotislaus 1 Hgmmrssä. Saadaan 16,5 g tuotetta (kp. 166-168 °C), joka sisältää enemmän kuin 90 haluttua isomeeriä. Saanto: 75»9 ^· b) Valmistus suoritetaan esimerkissä 1a) kuvatulla tavalla, paitsi että 10 g:n sijasta natriummetallia käytetään 4,4 g (0,19 moolia). Toistetun tislauksen jälkeen saadaan tuotetta 15,1 g- Kp. : 165-167 °C.
Saanto 67,6
Esimerkki 2 N-syano-N'-5-((5-/1-pyrrolidinyylimetyyli))-1,4-sykloheksa-dienyylioksi)-propyyl^-karbamimidotiohapon metyyliesterin valmistus a) 9 g (0,038 moolia) 3-((5-(1-pyrrolidinyyliraetyyli)-1,4-sykloheksadienyyli)-oksi)-1-propaaniamiinia, joka on saatu esimerkissä 1 yksityiskohtaisesti määritellyllä tavalla, liuotetaan 10 ml:aan isopropanolia huoneenlämpötilassa.
Täten saatuun liuokseen lisätään 5,5 g (0,038 moolia) N-syanoiminoditiokarbaraiinihapon dimetyyliesteriä. Reaktio käynnistyy huoneenlämpötilassaa, samalla kun merkaptaania kehittyy. Puolen tunnin kuluttua reaktioseos kuumennetaan kiehumapisteeseen. Sitä keitetään 1,5 tunnin ajan, ja se haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt hunajamainen tuote liuotetaan 40 ml:aan asetonitriiliä samalla kuumentaen. Sitten liuos jäähdytetään, eronneet kiteet suodatetaan ja pestään asetonitriilillä. Saadaan 1,1 g N-syano-N'-3-((3-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-1,4-sykloheksadienyyli)-oksi)-pro-pyyli-karbaminidotiohapon metyyliesteriä. Sp: 117-119 °C.
8 80685
Emäliuosta haihduttamalla saadaan 11,5 g haluttua tuotetta. Rf = O,45/etyyliasetaatti:pyridiini:vesi:etikkahappo = = 60:20:11:6/ Kieselgel 60 piihappolevyllä b) Valmistus suoritetaan kohdassa a) kuvatulla tavalla, paitsi etä liuottimena käytetään 40 ml di-n-propyylieetteriä ja reaktioseosta keitetään 5 tunnin ajan. Tällä tavalla saadaan 11,4 g hunajan kaltaista tuotetta. Rf = 0.44(Kehitys-seoksen koostumus on saraa kuin on kuvattu kohdassa a). Tuote on yhtäläinen kohdassa a) kuvatun tuotteen kanssa).
c) Valmistus suoritetaan kohdassa a) kuvatulla tavalla, paitsi että liuottimena käytetään 40 ml kloroformia ja reaktioseosta keitetään 4,5 tunnin ajan. Tällä tavalla saadaan 11,5 g hunajankaltaista tuotetta. Rf = 0,45 kehitys-seoksessa, joka on yksityiskohtaisesti määritelty kohdassa a). Tuote on yhtäläinen kohdan a) mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
d) Valmistus suoritetaan kohdassa a) kuvatulla tavalla, paitsi että liuottimena käytetään 100 ml bentseeniä ja reaktioseosta keitetään 10 minuutin ajan. Tällä tavalla saadaan 11,5 g tuotetta, joka on yhtäläinen kohdan a) mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa. Rf = 0,45- Kehitys-seoksen koostumus on sama, kuin on määritelty kohdassa a).
e) Valmistus suoritetaan kohdassa a) kuvatulla tavalla, paitsi että liuottimena käytetään 40 ml asetonitriiliä ja reaktioseosta keitetään 4,5 tunnin ajan. Tällä tavalla saadaan 11,5 g tuotetta, joka on identtinen kohdan a) mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa. Rf = 0.44 kehitys-seoksessa, joka on lähemmin määritelty kohdassa a).
Saanto: käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen.
f) 9 g (0,038 moolia)3-((5-(l-pyrrolidinyyliraetyyli)-1,4-sykloheksadienyyli)-oksi)-1-propaaniamiinia liuotetaan 10
II
9 80685 ml:aan dime tyyliformamidia huoneenlämpötilassa. Täten saatuun liuokseen lisätään 5,5 g (0,038 moolia) N-syano-irainoditiokarbaraiinihapon dimetyyliesteriä, ja reaktio-seoksen annetaan seisoa 120 °C:ssa 5 tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään ja kaadetaan 100 ml:aan vettä, ja sitä uutetaan neljä kertaa, kulloinkin 30ml:lla kloroformia. Kloroformi-jakeet yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja suodatetaan. Liuotin poistetaan tislaamalla vakuuraissa. Jäännös liuotetaan 35 ral:aan asetonitriiliä samalla kuumentaen. Täten saatu liuos jäähdytetään, eronneet kiteet poistetaan suodattamalla sekä pestään asetonitriilillä. Saadaan 0,8 g N-syano-N'-3-((3-(1-pyrrolidinyylime tyyli)-1,4-sykloheksa-dienyyli)-oksi)-propyyli-karbamiminotiohapon metyylieseriä. Sulamispiste: 116—118°C. Emäliuosta haihduttamalla saadaan 9,2 g hunajamaista tuotetta. Rf = 0,46 (Kehitysliuoksen koostumus on sama kuin on kuvattu kohdassa a). Tuote on identtinen esimerkin 2a) mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa.
Esimerkki 3 1-metyyli-Nj.(-3-( (5-( 1-pyrrolidinyylimetyyli )-1 ,4-ayklo-heksadienyyli)-oksi)-propyyli) — 1 H—1,2,4-triatsoli-3,5-diamiinin valmistus a) 9 g (0,027 moolia) N-syano-N'-3((5-(1-pyrrolidinyylimetyyli )—1,4-sykloheksadienyyli)-oksi)-propyyli-karbamimi-notiohapon metyyliesteriä, joka on valmistettu jollakin esimerkeissä 2a)-2f) kuvatulla tavalla, liuotetaan 200 ml:aan n-butanolia huoneenlämpötilassa. Tähän liuokseen lisätään 1,24 g(0,027 moolia)metyylihydratsiinia. Reaktio alkaa heti, samalla kun merkaptaania kehittyy. 20 minuutin kuluttua reaktioseos kuumennetaan kiehuvaksi ja sitä pidetään samassa lämpötilassa 20 tunnin ajan. Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä. Täten saatuun hunajamaiseen tuotteeseen kaadetaan 20 ml sykloheksaania sekä 5 ml asetonitriiliä ίο 80685 ja seos jäähdytetään. Erottaneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään asetonitriilillä. Saadaan 7,5 g(83,8 aiottua tuotetta, jonka sulamispiste on 81-84°C. Raaka tuote uudelleenkiteytetään 60 mlrsta etyyliasetaatin ja syklo-heksaanin seosta 1:4· Saadaan 6,8 g (76 <£) haluttua tuotetta, jonka sulamispiste on 86-87°C.
b) Valmistus suoritetaan kohdassa a) yksityiskohtaisesti esitetyllä tavalla, paitsi että liuottimena käytetään di-n-propyylieetteriä. Uudelleenkitetyttämisen jälkeen saadaan 5,4 g (60,3 tuotetta, joka on yhtäläinen kohdan a) mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa. Sp: 85-87°C.
c) Valmistus suoritetaan kohdassa a) kuvatulla tavalla, paitsi että liuottimena käytetään bentseeniä. Uudelleen-kiteyttämisen jälkeen saadaan 5,1 g (57 #) tuotetta, joka sulaa 85-88 °C:ssa. Yhdiste on yhtäläinen kohdan a) mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa.
d) Valmistus suoritetaan kohdassa a) kuvatulla tavalla, paitsi että käytetään 1,86 g (0,041 moolia) metyyli-hydratsiinia. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 6,6 g (73,9 4>) tuotetta, joka on yhtäläinen kohdan a) mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa. Sp. 85-87°C.
Esimerkki 4 3-((5-(1-piperidinyylimetyyli)-1,4-sykloheksadienyyli)-oksi) -1-propaaniamiinin valmistus 4,62 g (0,1 moolia) etanolia lisätään 5,97 g:aan (0,02 moolia) 3-(3-(1-piperidinyylimetyyli)-fenoksi)-1-propaani-amiinia ja 200 ml ammoniakkia tiivistetään täten saatuun liuokseen. Seos jäähdytetään -75 °C:een asetoni-kuiva-jää-hauteen avulla, ja murskattua natriumraetallia lisätään li 11 80685 2,41 g (0,015 moolia) annoksittain siten, että toinen ja jokainen sitä seuraava annos lisätään sen jälkeen, kun liuos on täydellisesti haalistunut. Kun natriumia on lisätty 0,5 g, reaktioseoksen sininen väri säilyy 2,5-3 tuntia. Sen jälkeen kun seos on lopullisesti haalistunut, sitä palautus-jäähdytetään 30 minuutin ajan ja siihen lisätään 6,89 (0,13 moolia) ammoniumkloridia. Kun ammoniakki on haihdutettu, jäännös otetaan 200 ml:aan dietyylieetteriä, epäorgaaninen suola poistetaan suodattamalla ja pestään kuusi kertaa, kulloinkin 50 ml:11a eetteriä. Eetteriliuokset yhdistetään, ja liuotin poistetaan vakuumissa. Tähteeksi jäävä öljyraäinen tuote jakotislataan tyhjössä. Saadaan 4,85 g tuotetta (kp. 130-135 °C/0,3 Hgmm), joka on halutun yhdisteen ja 3-((3-(1-piperidinyylimetyyli)-1,4-sykloheksadienyyli) -oksi)-1-pro-paaniamiinin seos. Isomeeriseos jakotislataan toistetusti 0,3 Hgmm:ssä. Jae, joka kiehuu 133-135 °C:ssa, sisältää enemmän kuin 90 t aiottua yhdistettä.
Saanto: 78,0
Esimerkki 5 N-syano-N,-3-((5-1-piperidinyylimetyyli)-1,4-sykloheksadienyyli )-oksi)-propyyli-karbamidotiohapon metyyliesterin valmistus 3,0 g (0,012 moolia) puhdasta 3-((5-(1-piperidinyylimetyyli )-1,4-sykloheksadienyyli)-oksi)-1-propaaniaraiinia, joka on valmistettu esimerkin 4 mukaisesti, liuotetaan 30 ml:aan dietyylieetteriä, ja 1,75 g (0,012 moolia) N-syano-iminoditiokarbamiinihapon dimetyyliesteriä lisätään, niin kauan kuin metyylimerkaptaania kehittyy. Reaktioseosta keitetään kahden tunnin ajan ja se haihdutetaan. Jäljelle jäävä kiinteä, valkoinen tuote lietetään pieneen määrään eetteriä eekä suodatetaan. Tällä tavalla saadaan 3,9 g (93,3 ^) haluttua yhdistettä. Sp. 90-95 °C. Isopropanolista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen se sulaa 95-97 °C:ssa. Saanto on 79 %.
12 80685
Esimerkki 6 1 -mety.yli-N.5-(3-( (5-( 1 -piperidinyylimetyyli )-1,4-sykloheksa-dienyyli)-oksi)-propyyli) — 1 H—1,2,4 -triat3oli-3,5-diamiinin valmistus 1,74 g(0,005 moolia) N-syano-N'-3-((5-(1-piperidinyylime-tyyli)—1,4-sykloheksadienyyli)-oksi)-propyyli-karbamido-tionapon metyyli esteriä, joka on valmistettu esimerkin 5 mukaisesti, liuotetaan 5 ml:aan butanolia, ja liuokseen lisätään 0,62 g (0,054 moolia) metyylihydratsiinia. Reaktio alkaa heti, samalla kun merkaptaania kehittyy. 20 minuutin kuluttua reaktioseos kuumennetaan kiehuvaksi ja sitä pidetään samassa lämpötiassa 20 minuutin ajan. Sitten se jäähdytetään, liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa, jäännökseen lisätään pieni määrä sykloheksaani-etyyliasetaat-ti-seosta (4:1) ja liuos jäähdytetään. Erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla. Aiottua tuotetta saadaan 1,5 g (86,2 £).
Sulamispiste: 100-103 °C.
Sykloheksaani-etyyliasetaatti-seoksesta (4:1) suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen tuote sulaa 105-106 °C:ssa.
Il
Claims (3)
1. Menetelmä seuraavan yleisen kaavan (i) mukaisten dihydro-aryylioksialkyyliamino-1,2,4-triatsoli-johdannaisten sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolloin mainitussa kaavassa R\ N-N \ S II ^ L II /1/ Rl ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidinyyli- tai piperidinyyli-renkaan, ja R3 merkitsee Ci_4 -alkyyliä, tunnettu siitä, että yleisen kaavan (il) mukainen aryylioksialkyyliamiini R\ n Ri jossa kaavassa R]_:llä ja R2:lla on yllä esitetyt merkitykset, pelkistetään ammoniakkiliuoksessa -85°.··-33°C:een lämpötilassa käyttäen 1,1-1,5 mooliekvivalenttia, edullisesti 2,5 mooliekvivalenttia Na-metallia, annetaan täten saadun, yleisen kaavan (lii) mukaisen dihydro-aryylioksialkyyliamiinin \ ΓΧ /in/ y 0 XNHl Rl i4 80685 jonka kaavassa ja R2 ovat edellä määritellyt ryhmät, reagoida N-syanoiminoditiokarbamiinihapon dimetyyliesterin kanssa proottisessa tai aproottisessa liuottimessa, mieluummin isopropanolissa, annetaan näin saadun, yleisen kaavan (IV) mukaisen isotio-karbamidin R\ ncn ΛΛ /IV/ / o N ^SCH, Rz H 3 jonka kaavassa Rj^ ja R2 ovat yllä määritellyt ryhmät, reagoida 1,0-1,5 mooliekvivalentin kanssa yleisen kaavan (V) mukaista substituoitua hydratsiinijohdannaista /V/ jonka kaavassa R3 on yllä määritelty, proottisessa tai aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti n-butanolissa, ja jos halutaan, täten saatu yleisen kaavan (I) mukainendi-hydroaryyliokisalkyyliamino-1,2,4-triatsoli muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Dihydroaryloxialkylaminer enligt den allraänna forraeln (III) \ (\ ^ /ΠΙ/ *L där R^ och R2 överensstämmer med den i patentkrav 1 framförda definitionen.
2. Yleisen kaavan (lii) mukaiset dihydroaryylioksialkyyli-amiinit k, n II /m/ Rz tunnettu siitä, että Ri ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määrittelyn mukaiset. 11 is 80685
3. Yleisen kaavan (IV) mukaiset isotiokarbamidit, ^4 /N NCN v JijL. sK. /w Ri H tunnettu siitä, että ja R2 ovat patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määrittelyn mukaiset. Förfarande för framställning av dihydroaryloxialkylamino- 1,2,4,-triazol-derivat enligt följande allmänna formel (i) samt av deras farmaceutiskt acceptabla salter R-j r4 I \ f || N- < H * i vilken nämnda formel R^ och R2 bildar tillsammans med den kväveatom tili vilken de är bundna, en pyrrolidinyl- eller piperidinylring, och R3 betecknar Ci_4 -alkyl, kännetecknat därav, att en aryloxialkylamin enligt den allmänna formeln (II) ' /11/ o --- sNHi Rl 16 80685 i vilken R^ och R2 har ovan framställda betydelser, reduceras i flytande ammoniak i -85·..-33°C:s temperatur med 1,1-1,5 molarekvivalent, företrädesvis 2,5 raolarekvivalent natriummetall, later den därvid erhallna dihydroaryloxialkylaminen enligt formel (ill) XN. [ ^χ /111/ / 0 ΧΝΗΛ *1 i vilken formel R^ och R2 är ovan definierade grupper, reagera med N-cyanoiminoditiokarbaminsyredimetylester i protiskt eller aprotiskt lösningsmedel, företrädesvis i isopropanol, later den därvid erhallna isotiokarbamiden enligt den allmänna formeln (IV) \ (| j| NCN ;νΛΛ,λληΛ nv h 3 i vilken formel R^ och R2 är ovan definierade grupper, reagera med 1,0-1,5 molarekvivalent substituerad hydrazin-derivat enligt den allmänna formeln (v) R3-NH-NHx /V/ i vilken formel R3 är definierad ovan, i protiskt eller aprotiskt organiskt lösningsmedel, ' företrädesvis i n-butanol, och, om sa önskas, konventerar man den därvid erhallna dihydroaryloxialkylamino-l,2,4-triatsolen till ett farmaceu-tiskt acceptabelt salt. 17 80685
3. Isotiokarbamider enligt den allmänna formeln (IV) Λ\ NCN N.. JL /IV/ RZ H 3 där R^ och R2 Överensstämmer med den i patentkrav 1 framförda definitionen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU314583 | 1983-09-09 | ||
| HU833145A HU191095B (en) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | Process for the production of 3,5 diamino-1,2,4-triazole-derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843527A0 FI843527A0 (fi) | 1984-09-07 |
| FI843527L FI843527L (fi) | 1985-03-10 |
| FI80685B true FI80685B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80685C FI80685C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=10962781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843527A FI80685C (fi) | 1983-09-09 | 1984-09-07 | Foerfarande foer framstaellning av dihydroaryloxialkylamino-1,2,4-triazolderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60100543A (fi) |
| AT (1) | AT389109B (fi) |
| CS (1) | CS244830B2 (fi) |
| DD (1) | DD219767A5 (fi) |
| DE (1) | DE3433143A1 (fi) |
| ES (1) | ES535998A0 (fi) |
| FI (1) | FI80685C (fi) |
| FR (1) | FR2551752B1 (fi) |
| GB (1) | GB2146331B (fi) |
| HU (1) | HU191095B (fi) |
| IT (1) | IT1180224B (fi) |
| SU (1) | SU1480767A3 (fi) |
| YU (1) | YU45654B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19848649C5 (de) | 1998-10-22 | 2008-11-27 | Peter Greiner | Kohlenstoffkolben für eine Brennkraftmaschine |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU538818B2 (en) * | 1979-10-22 | 1984-08-30 | Glaxo Group Limited | 1-h-1,2,4-triazole compounds |
| DK558181A (da) * | 1981-01-30 | 1982-07-31 | Smithkline Corp | Fremgangsmaade til fremstilling af 3,5-diamino-1,2,4-triazoler |
-
1983
- 1983-09-09 HU HU833145A patent/HU191095B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-07 IT IT22568/84A patent/IT1180224B/it active
- 1984-09-07 CS CS846774A patent/CS244830B2/cs unknown
- 1984-09-07 JP JP59186612A patent/JPS60100543A/ja active Pending
- 1984-09-07 SU SU843787351A patent/SU1480767A3/ru active
- 1984-09-07 DD DD84267111A patent/DD219767A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 YU YU154784A patent/YU45654B/sh unknown
- 1984-09-07 FI FI843527A patent/FI80685C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 ES ES535998A patent/ES535998A0/es active Granted
- 1984-09-07 GB GB08422620A patent/GB2146331B/en not_active Expired
- 1984-09-07 FR FR8413763A patent/FR2551752B1/fr not_active Expired
- 1984-09-07 AT AT0287084A patent/AT389109B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-10 DE DE19843433143 patent/DE3433143A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI843527A0 (fi) | 1984-09-07 |
| DE3433143A1 (de) | 1985-03-28 |
| HU191095B (en) | 1987-01-28 |
| ATA287084A (de) | 1989-03-15 |
| ES8600258A1 (es) | 1985-10-16 |
| YU154784A (en) | 1986-12-31 |
| GB8422620D0 (en) | 1984-10-10 |
| FI843527L (fi) | 1985-03-10 |
| GB2146331B (en) | 1987-05-13 |
| HUT34963A (en) | 1985-05-28 |
| DD219767A5 (de) | 1985-03-13 |
| ES535998A0 (es) | 1985-10-16 |
| AT389109B (de) | 1989-10-25 |
| FI80685C (fi) | 1990-07-10 |
| CS244830B2 (en) | 1986-08-14 |
| JPS60100543A (ja) | 1985-06-04 |
| GB2146331A (en) | 1985-04-17 |
| IT8422568A0 (it) | 1984-09-07 |
| IT1180224B (it) | 1987-09-23 |
| YU45654B (sh) | 1992-07-20 |
| FR2551752A1 (fr) | 1985-03-15 |
| SU1480767A3 (ru) | 1989-05-15 |
| FR2551752B1 (fr) | 1987-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4898954A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| NO762661L (fi) | ||
| US4960911A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| FI80685B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av dihydroaryloxialkylamino-1,2,4-triazolderivat. | |
| US4632999A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| KR920002265B1 (ko) | 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 히드로할라이드의 제조방법 | |
| CA1037048A (en) | Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,5-disubstituted pyrazoles | |
| US5103011A (en) | Preparation of 2-chloro-5- methyl-pyridine | |
| US5107057A (en) | Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation | |
| US3952010A (en) | Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,5-disubstituted pyrazoles | |
| HU195773B (en) | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid | |
| KR830002837B1 (ko) | 아실-1h-1, 2, 4-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| Elmoghayar et al. | Reactions with Carbo (heterylhydrazonoyl) Halides. I. Chemistry of Carbo (3‐phenylpyrazol‐5‐yl‐hydrazonoyl) Chlorides | |
| CA1119179A (en) | Process for preparing n-tritylimidazole compounds | |
| US4461905A (en) | Imidazole derivatives | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| US5453529A (en) | Nitroimino compound as intermediate for insecticides and pharmaceuticals | |
| US5162529A (en) | Process for the preparation of 5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives | |
| JPH062747B2 (ja) | ２‐アルキル‐４，５‐ジヒドロキシメチルイミダゾールの製法 | |
| EP0033214A2 (en) | Process for preparing therapeutically active triazoles | |
| US5416220A (en) | Processes for preparation of 5-pyrazolemercaptan derivatives | |
| NO127300B (fi) | ||
| US4216333A (en) | Process for preparing N-tritylimidazole compounds | |
| US4375435A (en) | 3-,4-Dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-pyrimidines and 4,5-dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-diazepines | |
| US5262402A (en) | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |