KR920002265B1 - 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 히드로할라이드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 히드로할라이드의 제조방법
본 발명은, 2-이미다졸리딘티온의 사용 및 바람직하지 않은 메르캅탄 부산물의 생성을 피할 수 있는, 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔히드로할라이드의 제조공정에 대한 오랜 바램을 해결해 준다.
2-메틸티오-1,3-디아자시클로펜트-2-엔히드로아이오다이드를 히드라진 수화물과 반응시켜 2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔히드로아이오다이드를 제조하는 것은 공지된 기술이다. 히드로아이오다이드를 연이어 염화수소와 반응시키면, 항암제인 9,10-안트라센디카르복스알데히드 디히드로클로라이드의 비스(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일히드라존)제조용 중간체인 2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔디히드로클로라이드가 생성된다. 그러나 이러한 공정에서는 2-메틸티오-1,3-디아자시클로펜트-2-엔히드로아이오다이드의 제조시에, 발암물질로 알려진 2-이미다졸리딘 티온을 사용해야 하고, 상기 화합물을 2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-디히드로클로라이드로 전환시킬 때 환경에 바람직하지 못한 영향을 주는 메틸메트갑탄이 생성된다.
트리메틸렌디아민과 구아니딘 히드로클로라이드를 140℃에서 3시간동안 순 융해시켜 2-아미노-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘 히드로클로라이드를 제조하는 것은 공지된 기술이다. 그러나, 이러한 공정에 이어 동몰량의 2,2-디메틸-1,3-디아미노프론판과 아미노 구아니딘 히드로클로라이드를 140-145℃에서 순 융해시키면, 가열 시간의 정도에 따라 2 : 1-5 : 1의 비율로 2,2-히드라지노-5,5-디메틸-1,3-디아자시클로헥스-2-엔 모노히드로클로라이드와 2-아미노-5,5-디메틸-1,3-디아자시클로헥사-2-엔 모노히드로클로라이드의 혼합물이 생성된다.
2-니트로아미노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔 및 2-니트로아미노-4-메틸-1,3-디아자시클로펜트-2-엔을, 80-90℃에서 과량의 에틸렌디아민과 반응시켜 N-2-(1,3-디아자시클로펜트-2-엔)에틸렌디아민 및 N-2-(4-메틸-1,3-디아자시클로펜트-2-엔)-에틸렌디아민을 제조하는 것 또한 공지된 기술이다.
그러나, 바람직하지 않은 부산물을 생성하지 않으면서 높은 수율과 순도를 제공할 수 있는 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 히드로할라이드 제조에 대한 문제를 해결한 선행 기술은 알려져 있지 않다. 본 발명은 이러한 문제를 해결하고 선행 기술에서의 요구 사항을 정복한다.
본 발명은 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 히드로할라이드의 제조방법을 제공한다. 일반식 (I)로 표현되는 이들 화합물은 일반식(IA) 화합물의 호변 이성체이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이고, R2와 R3는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 히드록실, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 및 치환된 아르알킬이며, n은 0-3의 정수이다. 본 발명의 공정은, 하기 일반식(II)의 2-니트로아미노 -1,3-디아자시클로알크-2-엔 또는 일반식(IIA)로 표현되는 그의 호변 이성체 1몰분율을, 주위온도 내지 환류온도하에, C1-C4지방족, 알콜, 물, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 조성물 내에서, 등몰분율 정도의 암모늄 할라이드 또는 히드라조늄 할라이드 및 약 1-2몰 분율의 히드라진수화물과 반응시킨 후, 일반식(I)의 화합물을 분리시키는 것으로 구성된다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1,R2,R3및 n은 앞서 정의한 바와 같다.
한가지 예로써 n이 0이고, R1,R2및 R3가 수소인 것이 있고, 또다른 예로써 n이 1이고, R1이 수소이고 R2및 R3가 메틸인 것이 있다.
또 하나의 예로써, 본 공정은 일반식(II)화합물 및 히드라진 수화물을 1몰분율의 아민염과 반응시키는 것으로 구성된다. 아민염은 일반식(III)으로부터 선정된다.
Figure kpo00004
상기식에서, R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고, X는 할로겐 이온 또는 황산 이온이다. 한가지 특정예로써, X는 염소이온이다. 보다 자세한 한가지 예로써, 히드라진 수화물의 몰분율은 약 1.2-1.5이다. 또 다른 예로써, 아민염은 염화암모늄이다. 가장 자세한 한가지 예로써, 지방족 알콜은 1-프로판올이다.
한가지 구체적 예로써, 공정의 반응 온도는 약 65-85℃이다 보다 자세한 예로써, 이 온도는 약 2-3시간 동안 유지된다.
본 발명은 또한, 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 디히드로할라이드의 제조방법을 제공한다. 이러한 공정은, 하기 일반식(I) 화합물을, 약 0-30℃에서 C1-C4알킬 알콜내에서 할로겐화수소와 반응시킨 후, 상응되는 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 디히드로할라이드를 회수하는 것으로 구성된다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6히드록시알킬이고, R2와 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이며, n은 0-3이고, X는 할로겐이온이다.
한가지 예로써, n이 0이고 R1,R2및 R3가 수소인 것이 있고, 또다른 예로써, n이 1이고 R1이 수소이며, R2와 R3가 메탈인 것이 있다.
다른 예로써, X는 염소이온이다. 또다른 예로써, 할로겐화수소는 염화수소이다. 마지막 예로써, 알킬알콜은 1-프로판올이다.
본 발명을 수행함에 있어서, 사용된 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로알크-2-엔의 분자 분율당 약 1-2 분자분율, 바람직하게는 약 1.25-1.5분자분율의 히드라진 수화물과 약 1분자분율의 암모늄 할라이드 또는 히드라조늄 할라이드를 함유하는, C1-C4알콜 또는 C1-C4알콜의 혼합물(1-프로판올이 바람직함)내 일반식(II) 또는 (IIA)의 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로알크-2-엔의 교반된 슬러리 또는 용액을 약 2-24시간, 바람직하게는 약 2-3시간동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 여과 또는 원심분리에 의해 분리시킨 상응되는 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔모노히드로할라이드를 결정화시킨다. 목적 생성물이 결정화되지 않으면, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고 잔사를 적합한 용매로 처리하여 결정화를 유도한다. 습윤케익을 진공하에 건조시킨다. 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 모노히드로할라이드의 수율은, 사용된 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로알크-2-엔에 이론적으로 기초하여 약 70-95%이다. 생성물은 약 95-100%의 순도를 갖는다.
적합한-2-니트로아미노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 화합물의 대표적 예로는 다음과 같은 것이 있다; 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔, 5,5-디메틸-2-니트로아미노-1,3-디아자시클로헥스-2-엔, 3-메틸-2-니트로아미노-1, 3-디아자시클로펜트-2-엔, 2-니트로아미노-5-프로필-1,3-디아자시클로헥스-2 -엔, 3-에틸-2-니트로아미노-1,3-디아자 시클로펜트-2-엔, 3-(2- 히드록시에틸)-2-니트로아미노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔, 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로헵트-2-엔, 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로옥트-2-엔등.
상기 화합물들은 선행 기술에 의한 방법으로 제조될 수 있다.
적합한 암모늄 할라이드 및 히드라조늄의 대표적 예로는 다음과 같은 것이 있다 : 염화암모늄, 브롬화암모늄, 요오드화암모늄, 염화트리메틸암모늄, 염화트리에틸암모늄, 히드라진 모노히드로클로라이드, 히드라진 디히드로클로라이드등 하기 실시예들은 본 발명의 공정을 예증해준다. 모든 부(part)와 퍼센트는 다른 지시가 없는 한 중량 기준이다.
[실시예 1]
2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔 모노히드로클로라이드의 제조
히드라진 수화물(78.4g : 1.566몰)을 22-26℃하에, 환기가 잘되는 후드내에서, 1-프로판올(1420ml),염화암모늄(67.1g : 1.254몰) 및 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔(163.3g : 1.255몰)의 교반 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가했다. 산출된 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 80℃로 가열하고, 2시간동안 80-81℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0-5℃로 서서히 냉각하고 거기서 30분간 교반시켰다. 결정성 침전물을 여과로 분리시키고, 1-프로판올(2×120ml)로 세척한 후, 50℃에서 진공하에 건조시켜 목적 생성물(융점 181-184℃) 131g(이론치의 76%)을 얻었다.
[실시예 2]
2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔 모노히드로아이오다이드의 제조
온도를 32℃로 올리면서, 히드라진 수화물(6.75g : 0.135몰)을 에탄올 2B(50ml), 요오드화암모늄 (14.5g : 0.1몰) 및 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔(13.0g : 0.1몰)의 슬러리에 첨가했다. 반응 혼합물을 15분간 32℃에서 교반시킨 후, 약 50분에 걸쳐 75℃로 가열하고, 거기서 1.5시간 동안 교반시켰다. 약 30분간 반응혼합물 40℃로 냉각하고, 이어서 15℃로 냉각했다. 여과로써 결정성 침전물을 분리시킨 후, 얼음처럼 차가운 에탄올 2B(10ml)로 세척하고, 50℃의 진공오븐내에서 건조시켰다. 목적 생성물과 동일한 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 백색 결정성 고체(7.33g : 이론치의 32.1% : 융점 140-142℃)가 얻어졌다.
[실시예 3]
2-히드라지노-5,5-디메틸-1,3-디아자시클로헥스-2-엔 모노히드로클로라이드의 제조
히드라진 수화물(10.98 : 0.0396몰)을 1-프로판올(50ml), 염화암모늄 (1.56g : 0.028몰) 및 2-니트로아미노-5,5-디메틸-1,3-디아자시클로헥스 -2-엔 (5.0g : 0.029몰)의 혼합물에 첨가했다. 산출된 혼합물을 20분에 걸쳐 95℃로 가열하고, 거기서 2시간동안 교반시켰다. 추가의 히드라진 수화물(0.94g : 0.0187몰)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 추가 24시간동안 95℃에서 계속 가열했다. 슬러리를 실온으로 냉각하고, 여과에 의해 침전물을 분리해 낸후, 1-프로판올(20ml)로 세척하고, 50℃ 진공하에 건조시켜 목적 생성물 3.55g(이론치의 68.4%)을 넣었다. 여액을 증발시켜, 동일 화합물의 두번째 수확물(1.5g)을 얻었다. 두가지 수확물의 총 수율은 이론치의 96.5%이다. 두가지 수확물의 적외선 흡수 스펙트럼은 2-히드라지노-5,5-디메틸-1,3-디아자시클로헥스-2-엔 모노히드로클로라이드의 것과 동일하다.
[실시예]
2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔 디하이드로클로라이드의 제조
22-22℃에서, 메탄올(5ml)내의 히드라진 수화물(3.0g : 0.06몰)을 메탄올 (25ml), 염화암모늄(2.2g : 0.041몰) 및 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔(5.2g : 0.04몰)의 교반 혼합물에 첨가했다. 산출된 혼합물을 환류온도 (67℃)까지 가열하고 4시간 동안 환류하에 교반시켰다. 용액을 냉각하고, 메탄올 (15ml)과 이소프로판올(50ml)이 채워진 증류 플라스크에 옮겼다. 산출된 용액을 진공하에 농축시켜, 대부분의 용매를 제거했다. 산출된 고체 잔사를 이소프로판올(25ml)로 처리하고, 혼합물을 0℃로 냉각한후 여과시켜 백색 고체를 분리했다. 진공하에 고체를 건조시켜 2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔 모노히드로 클로라이드 4.2g을 얻었다. 여액을 다음 단계로 반응시킴으로써 두번째 수확물 0.5g을 얻었다. 두가지 수확물의 총 수율은 이론치의 86%이다.
첫번째 수확된 고체(4.2g : 0.0307몰)를 메탄올(84ml)에 용해시키고, 아세톤 -건조 냉욕조내에서 냉각시켰다. 염화수소를 교반 용액내에 5분간 불어 넣어주고, 산출된 침전물을 여과로써 회수한 후, 흡수 건조시키고, 40℃, 진공하에 건조시켜, 99.3%의 순도를 갖는 2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔 디히드로클로라이드 4.83g(이론치의 90.8%)을 얻었다.
[실시예 5]
2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔-디히드로클로라이드의 제조
1-프로판올(150ml)내의 히드라진 수화물(7.6ml : 0.156몰), 2-니트로아미노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔(16.25g : 0.128몰) 및 염화암모늄(6.7g : 0.125몰)의 교반 혼합물을 78-80℃로 가열하고, 거기서 3시간동안 유지시켰다. 진공하에, 과잉량의 히드라진 수화물과 용매를 혼합물로부터 증발시키고, 새로운 1-프로판올 (200ml)을 사용하여 잔류 고체를 처리했다. 온도를 10℃이하로 유지시키고 교반을 계속하면서, 산출된 슬러리를 5℃로 냉각하고 기체상의 염화수소를 25분간 불어 넣어주었다. 여과에 의해 고체를 분리해내고 1-프로판올(50ml)로 세척한 후 진공 오븐내에서 건조시켜, 결정성 고체(융점.182-184℃) 20.6g(이론치의 95%)을 얻는데, 이것의 적외선 흡수 스펙트럼은 목적 생성물의 것과 동일하다.
[실시예 6]
3-에틸-2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔 모노히드로클로라이드의 제조
1-프로판올(10ml)내의 히드라진 수화물(7.5g : 0.15몰)을, 20-25℃에서, 염화암모늄(5.4g : 0.10몰), 3-에틸-2-니트로아미노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔 (15.8g : 0.10몰) 및 1-프로판올(70ml)의 교반 혼합물에 첨가했다. 산출된 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 80℃로 가열하고 1.5시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 92℃로 가열하고, 거기서 3시간동안 유지시킨후, 추가의 히드라진 수화물(0.5g : 0.01몰)으로 처리했다. 추가 1.5시간동안 92℃에서 계속 교반시키고, 반응 혼합물을 주워 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 용매를 제거하고 고체 잔사를 얻었다. 습윤 잔사를 50℃, 진공하에 건조시켜, 목적 생성물(융점 80-83℃) 15.7g(이론치의 95.4%)을 얻었다.
[실시예 7]
3-에틸-2-히드라지노-1,3-디아자시클로펜트-2-엔 디히드로클로라이드의 제조
실시예 6의 생성물 부분(10.0g : 0.06몰)을 1-프로판올(65ml)에 용해시키고 용액을 5℃로 냉각했다. 교반을 게속하고, 온도를 25℃이하로 유지시키면서, 기체상의 염화수소를 10분간 반응 혼합물에 불어 넣었다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 분리된 무색의 결정을 여과로써 분리시킨 후 차가운 1-프로판올로 세척하고, 50℃, 진공하에 건조시켜, 목적 생성물(융점 158-161℃ : 분해) 11.03g(이론치의 86%)을 얻었다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(II) 화합물 1몰분율을, 주위 온도 내지 환류 온도하에, C1-C4지방족 알콜, 물, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 조성물 내에서, 등몰분율 정도의 암모늄 할라이드 또는 히드라조늄 할라이드 및 약 1-2몰분율의 히드라진 수화물과 반응시킨후, 하기 일반식(I)의 화합물을 분리시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(I)화합물의 제조방법 :
    상기식에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6알콕시알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질이고, R2와 R3는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시알킬, 히드록실, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 및 치환된 아르알킬이며, n은 0-3의 정수이다.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3가 수소이고 n이 0인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2및 R3가 메틸이며 n이 1인 방법.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 반응 단계에서, 상기 일반식(II) 및 히드라진 수화물을 1몰분율의 아민염과 반응시키며, 상기 염이 하기 일반식(III)에서 선택되는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고, X는 할로겐 또는 설페이트이다.
  5. 제4항에 있어서, X가 염소인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 히드라진 수화물의 몰분율이 약 1.2-1.5인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 아민염이 염화 암모늄인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 지방족 알콜이 1-프로판올인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 반응 온도가 약65-85℃인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 온도를 약 2-3시간 동안 유지시키는 방법.
  11. 하기 일반식(I)화합물을, 약 0-30℃에서, C1-C4알킬 알콜내에서 할로겐화수소와 반응시킨 후, 상응되는 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 디히드로 할라이드를 회수하는 것으로 구성되는 2-히드라지노-1,3-디아자시클로알크-2-엔 디히드로할라이드의 제조방법 :
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C1-C6히드록시 알킬이고, R2와 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이며, n은 0-3, X는 할로겐 이온이다.
  12. 제11항에 있어서, R1, R2및 R3가 수소이고 n이 0인 방법.
  13. 제11항에 있어서, R1이 수소이고, R2및 R3가 메틸이며, n이 1인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, X가 염소이온인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 할로겐화수소가 염화수소인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 알콜이 1-프로판올인 방법.
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