KR790001309B1 - 우라실 유도체의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

우라실 유도체의 제조법

본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 우라실 유도체의 제조법에 관한 것이다.

식중 R은 수소, 할로겐, 알킬, 또는 할로알킬 예를 들면 트리할로메틸이며, n은 1또는 2를 표시한다.

본 발명 제조법에 의하여 얻어 지는 화합물 중 특히 1-(2'-프라니딜)-5-플루오로우라실은 제암제로서 널리 치료에 사용 되는 유용한 화합물이다. 이들 우라실 유도체의 제조 법으로서는 종래에 여러가지 방법이 널리 알려져 있다.

예를 들면

1) 5-치환우라실의 수은염 또는 2, 4-비스(트리메틸실)-5-치환우라실에 2-프라니딜할라이드 또는 2-피라니딜할라이드를 작용 시키는 방법(일본 특허공보 소 49-10510).

2) 5-치환우라실에 알카리 금속염의 존재하에 2-프라니딜할라이드 또는 2-피라니딜할라이드를 작용시키는 방법(일본 특허공개공보 소 49-127981호).

3) 2, 4-(비스트리메틸실)-5-치환우라실에 프리-델코라프트 반응 촉매의 존재하에 2-아옥시테트라이트 또는 2-아실옥시테트라이트 필란을 작용 시키는 방법(일본 특허공개공보 소 50-19757) 등이 그것이다.

그러나 종래의 제조법에 있어서 원료로서 사용 되고 있는 2-프라니딜할라이드는 대단히 불안정 하므로 그것을 사용 할 경우에는 상당한 저온으로 반응을 진행 시켜야 한다.

즉 2-프라니딜할라이드는 습기에 의하여 분해되기 쉬울 뿐 아니라 실온하에서도 중합되기 쉬우며 대단히 불안정 하여 취급이 곤란한 화합물이며 또는 그들을 상당히 정제하지 않는 한 목적으로 하는 우라실 유도체에 만족할 만한 수율을 얻을 수 없는 등 각종의 문제점을 지닌고로 그의 할라이드를 사용하는 방법은 공업적 제조 법으로서 해결 되어야 할 문제점을 가지고 있다.

또한 2-아실옥시테트라이트퓨란을 사용하는 방법에 있어서도 그의 2-아실옥시 화합물을 포포(

)조제할 필요가 있어 공업적으로는 유리한 방법이라 할수 없다. 본 발명자 등은 공업적으로 용이하고 유리한 수단에 의하여 상기 우라실 유도체를 제도하는 방법을 탐구한 결과 본 발명의 방법을 제공하는 것에 성공하였다.

즉 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 2,4-비스(트리메틸실)-우라실 화합물에 제3급 아민의 염류의 존재하에 2,3-디하이드로유란(또는 2,3-디하이드로필란)이 작용하는 것을 특징으로 하는 우라실 유도체의 제법을 제공하는 것이다.

종래에는 5-치환우라실에 2, 3-디하이드로퓨란 또는 2, 3-디하이드로필란을 작용시킨 경우, 1-(2-프라니딜)- 또는 1-(2'-필라디딜)-5-치환우라실은 얻어 지지 않는다고 보고가 되어 있으나 본 발명자등의 추가 시험에 있어서도 같은 결과가 확인되고 있다. 또한 2,4-비스(트리메틸실)-우라실-5-치환우타실 화합물에 2,3-디하이드로퓨란 또는 2,3-디하이드로필란과 반응 시키는 경우에 있어서도 같은 목적의 1-치환 화합물을 얻을 수가 없었다.

그러나 본 발명자 등은 놀랍게도 그의 반응에 있어서도 제3급 아민염류를 존재시킬 때에는 2,4-비스(트리메틸실)-우라실(또는 5-치환우라실)화합물과 2,4-디하이드로퓨란 또는 2,3-디하이드로필란과의 반응에 의하여 만족할 만한 수율로 1-(2'-프라니딜)- 또는 1-(2'-피라니딜)-우라실(또는 5-치환우라실) 유도체를 얻는 것을 발명 하였다.

상기의 반응을 유리 제 3급 아민의 존재하에 진행한 경우에 하등 반응의 진행을 인정 할수 없었던 것과 비교 고찰하면 상기의 발명은 실로 예기키 어려운 사실 이었음이 이해되는 것이라 하겠다.

본 발명자 등의 연구에 의하면 제3급 아민의 염류에 대신하여 제2급 아민의 염류를 사용 하여도 반응은 진행되나 그 방법은 전자의 사용의 경우 보다 수율에 있어서 떨어 지며 공업적인 방법으로서도 확립 할수 없음을 알게 되었다. 본 발명자 등에 의하여 발명된 상기의 지식에 의하여 본 발명에 의하여 일반식(Ⅲ)의 우라실 또는 치환우라실을 제3급 아민의 존재하에 드리메틸실 할로게나이드와 반응시켜 그의 반응계에 직접 2,3-디하이드로퓨란 또는 2,3-디하이드로필란을 가하여 반응 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표현되는 우라실 유도체의 제법이 제공된다.

(식중 R 및 n은 정술한 정의와 같다)

즉 상기의 트리메틸실 할로 게나이드에 의한 우라실 또는 5-치환우라실의 트리메틸실화의 경우 반응계에 제3급 아민을 존재 시키는 결과로서 계중에는 제3급 아민할로겐화 수소산염이 생성하나 그의 반응 종료시의 반응 혼합물 중에 2,3-디하이드로퓨란 또는 2,3-디하이드로필란을 첨가 함으로서 계중에 생성되어 있는 2,4-비스(트리메틸실)-우라실 화합물과의 반응이 상기의 제3급 아민염의 존재하에 진행하게 된다. 따라서 본 발명에 의하여 우라실 또는 5-치환우라실의 트리메틸실화와 1 위의 2'-프라디닐화 또는 2'-필라디닐화가 디-(트리메틸실)체의 단리를 전혀 필요로 하지 아니하고 하나의 반응계로 행하여 짐이 가능하다. 본 발명의 방법에 사용하는 제3급 아민염은 일반식(Ⅳ)으로 나타나는 것이다.

식중, R¹, R², R³는 알킬 또는 알릴이며 R¹-R³는 N과 같이 포화 또는 불포화의 복소환을 형성하고 있어도 좋으며 X는 산염기를 표시한다.

그의 염을 구성하는 제3급 아민의 좋은 예로서는 저급 트리알킬아민, 피리딘, 디알킬아닐린 등을 들수 있다.

상기한 산 HX로서는 통상 이들 제3급 아민과 염을 형성하는 산이 임의로 선택되나 그 정예로서는 할로겐화 수소산 특히 염산 등의 광산과 유기산 예를 들면, 초산트리엔술폰산 등이 있다.

본 발명의 방법에 있어서 사용되는 용매로서는 디옥산클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 용매를 들수 있다. 반응 성분으로 쓰여 지는 2,3-디하이드로퓨란 또는 2,3-디하이드로필란 용매를 겸할수 있다.

따라서 2,3-디하이드로퓨란 또는 2,3-디하이드로필란을 일방의 원료 성분인 2,4-비스(트리메틸실)-우라실 화합물에 대하여 통상 같은 몰로 사용이 충분하다. 과잉 몰수를 사용 하여도 좋다. 반응 온도는 50-70℃가 최적이며 반응 시간은 통상 1-수시간이다. 반응 속도를 빠르게 하기 위하여는 다소 고온으로 반응 시켜도 좋다.

이상 상술한 바와 같이 본 발명의 방법은 원료로서 대단히 안정되고 취급이 용이한 디하이드로퓨란, 디하이드로퓨란을 사용하는 것 또는 우라실 또는 5-치환우라실의 트리메틸 실화와 1 위의 2'-프라디닐화 또는 2'-필라디린화를 하나의 반응계로 행할수 있는 등 종래 기술에 비교하여 지극히 공업적으로 유리한 특징을 가진 것이다.

이하 실시예를 들어 본 발명을 다시 구체적 예에 의하여 설명한다.

본 발명은 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

건조된 삼각 플라스코에 피리딘 염산염 2.8g 디옥산 10㎖와 2, 3-디하이드로필란 1.7을 가하고 50-60℃에서 2시간 교반한다. 이 때의 반응 추적을 박층 크로마토그라피에 의하여 행하면 피리딘 염산염 2, 3-디하이드로퓨란이 거의 소실하고 이것들은 다른 새로운 스포트가 확인된다.

다음에 그의 반응계에 2,4-비스(트리메틸실)-5-플루오로우라실 5.4g을 디옥산 10㎖에 용해된 것을 60-70℃에서 2시간 교반한다. 반응 종료후 다시 반응 추적에 의하면 상기의 스포트는 소실되고 1-(2'-프리니딜)-5-플루오로우라실의 스포트의 생성이 보인다.

반응액을 감압 농축하고 그것에 물 10㎖와 클로로포름 20㎖를 가하여 추출한다. 클로로포름층을 무수황산 나트륨으로 건조하고 용매를 증류하여 제거한다.

결정성 잔분을 에탄올에서 재결정 한다.

1-(2'-프라니딜)-5-플루오로우라실 3.5g이 얻어진다. 2,4-비스(트리메틸실)-5-플루오로우라실에서의 이론양의 87.5% 융점 166-168℃

본 품은 별도로 2, 4-비스(트리메틸실)-5-플루오로우라실과 2-후라니딜클로라이드에서 합성된 목적물은 액체 크로마토그라피, 박층 크로마토그라피, 적외선흡수 스펙트럼 및 핵자기 공명 스펙트럼에 의하여 확인된다.

원소분석(C₈H₉FN₂O₃로서)

[실시예 2]

건조한 삼각 플라스크에 5-플루오로우라실 20g, 트리메틸실 클로라이드 42g 및 디옥산 150㎖을 가하고 실온하에서 교반하면서 피리딘 30.4g을 디옥산 40㎖. 용해한 것을 방울방울 가한다.

다 가한 후 60-70℃에서 2, 3-디하이드로퓨란 12.8g을 가지고 3시간 교반한다. 반응 종료후 감압 농축하고 그것을 물 100㎖와 클로로포름 50㎖로 2회 추출하고 먼저의 클로로포름층과 합하고 무수황산 나트륨으로 건조한 후 용매를 증류하여 제거한다.

결정성 잔분을 에탄올로 재결정하여 25.3g의 결정을 얻는다. 융점 166-167℃(수율 : 5-플루오로우라실에서 82.1%) 이것은 실시예 1로 얻어진 1-(2′-프라니딜)-5-플루오로우라실과 적외선 흡수 스펙트럼과 액체 크로마토 그라피로 등질 확인한다.

원소분석(C₈H₉FN₂O₃로서)

C H N

분석치 48.15% 4.57% 13.94%

이론치 48.00% 4.53% 13.99%

[실시예 3]

실시예 2와 같이 5-플루오로우라실 5g과 트리메틸실 클로라이드 10.5g, 디옥산 50㎖를 건조된 삼각 플라스크에 가하고 교반하면서 트리에틸아민 9.8g을 방울방울 가한다. 다 가한 후 실온하에서 5시간 교반한 후 2,3-디하이드로퓨란 3.2g을 가하고 50-70℃에서 3시간 교반한다. 반응 종료 후 감압하여 반응액을 농축하고 그것에 물을 30㎖ 가하고 클로로표름 100㎖로서 추출한다.

클로로포름층을 무수황산 나트륨으로 건조하고 용매를 증류하여 제거한다. 결정성 잔분을 에탄올에서 재결정하여 5.5g의 결정을 얻는다. (수율 : 5-플로로우라실에서 71.4%) 융점 166-167℃ 이것을 실시예에서 얻어진 1-(2'-프라니딜)-5-플루오로우라실과 적외선 흡수 스펙트럼과 액체 크로마토 그라피에서 동질 확인한다.

[실시예 4]

5-메틸우라실 1.3g, 트리메틸실 클로라이드 2.7g, 디옥산 10㎖을 건조된 마이아에 가하고 마그네틱스터리(Magnetic stirrer)로서 교반하면서 피리딘 2g이 디옥산 5㎖에 용해된 것을 실온하에서 방울방울 가한다. 다 가한 후 동 조건하에서 5시간 교반한 후 2,3-디하이드로퓨란 1g의 디옥산용액(2㎖)를 방울방울 가하고 반응온도를 60-70℃로 유지하면서 3시간 교반한다. 반응액에 10% 메탄올 에테르용액 10㎖을 가하고 감액 농축하고 석출하는 결정을 모은다. 나머지 액체를 감압하여 용매를 증류하여 제거하고 결정성 잔분에 소량의 물을 가하고 클로로표름으로 추출한다. 클로로표름 층을 무수황산나트륨으로 건조 후 용매를 증류하여 제거하고 그곳에 전의 결정을 합하고 클로로표름에서 재결정한다. 융점 180-183℃인 무색 결장체 1.5g을 얻는다. (문헌치 m.p., 182-184℃)(수율 : 5-메틸 우라실에서 76.5%)

[실시예 5]

5-클로로우라실 5g, 트라메틸실 클로라이드 10.5g, 디옥산 50㎖을 건조한 삼각 플라스크에 가하고 교반하면서 트리에틸아민 9.8g을 방울방울 가한다. 적하 종료 후 실온하에서 5시간 교반하고 다음에 2,3-디하이드로필란 3.8g을 가한다. 60-80℃에서 10시간 교반한다. 반응 종료 후 실시예 2와 같은 양으로 후처리하여 융점 170-172℃의 결정 5.1g을 얻는다. (수율 : 5-클로로우라실에서 61.7%)(문헌치 융점 172-173℃)

[실시예 6]

우라실 2g, 트리메틸실 클로라이드 5.5g, 디옥산 20㎖, 피리딘 4g 및 디하이드로퓨란 2g을 사용한 실시예 2와 같은 량으로 반응시키고 처리한다. 융점 100-102℃의 무색 결정체 2.7g을 얻는다. (수율 : 우라실에서 79.4%)(문헌치 융점 99-101℃)

[실시예 7]

2,4-비스(트리에틸실)-5-클로로우라실 1.8g, 2,3-디하이드로퓨란, 0.67g의 디클로로에탄 2㎖을 가하여 용해하고 그것에 P-톨루엔술폰산 1.04g, 피리딘 0.52g이 디클로로에탄 4㎖에 용해된 것을 실온에서 교반하면서 5분간 방울방울 가한다. 반응액은 백탁 하나 가온함에 의하면 균일하게 된다.

75-80℃로서 3시간 가열 교반 시킨 후 냉각하고 메탄올 1㎖을 가하고 다음에 물 10㎖을 가하면 층이 분리된다. 디클로로에탄층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용액을 증류하여 제거하고 결정성 잔분을 에탄올에서 재결정하여 804㎎(수율 61.0%)의 무색 결정체를 얻는다.

융점 168-170℃, 박층 크로마토 그라피, 적외선 흡수 스펙트럼으로 (실시예 1)로 얻어진 결정의 그것들과 일치됨이 확인되었다.

[실시예 8]

2, 4-비스(트리메틸실)-5-클로로우라실 1.37g, 2,3-디하이드로퓨란 0.75g, 트리에틸아민 0.75g, P-톨루엔술폰산 1.28g, 디클로로에탄 10㎖을 가하고 실시예 7과 같은 양의 반응을 행하고 처리 후 융점 167-169℃의 무색 결정체 634㎎(수율 63.4%)을 얻었다.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅱ)로 표시되는 2,4-비스(트리메틸실)-우라실 화합물을 제3급 아민염의 존재하에서 2,3-디하이드로퓨란 또는 2,3-디하이드로필란과 반응시키거나 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 우라실 화합물을 제3급 아민염의 존재하에서 트리메틸실 할로게나이드와 반응시켜서 얻는 반응혼합물에 2,3-디하이드로퓨란 또는 2,3-디하이드로필란을 가하고 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 우라실 유도체의 제조방법

   

   식 중 R은 수소, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬기이며,

   n은 1 또는 2이다.