CS244830B2 - Production method of dihydroaryloxyalkylamine-1,2,4-triazole derivatives - Google Patents

Production method of dihydroaryloxyalkylamine-1,2,4-triazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS244830B2
CS244830B2 CS846774A CS677484A CS244830B2 CS 244830 B2 CS244830 B2 CS 244830B2 CS 846774 A CS846774 A CS 846774A CS 677484 A CS677484 A CS 677484A CS 244830 B2 CS244830 B2 CS 244830B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
general formula
formula
image
mixture
compounds
Prior art date
Application number
CS846774A
Other languages
English (en)
Inventor
Joezsef Reiter
Peter Krajcsi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CS244830B2 publication Critical patent/CS244830B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

kde R1 a *2 tvoř* dohromady s přiléhajícím atomem dusíku pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinu a
R3 znamená alkyl в 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mají hodnotné farmaceutické vlastnosti. Sloučeniny silně působí Hj-antagonicky a potlačují sekreci žaludeční kyseliny, je-li stimulována histaminovými receptory. Díky jejich hlstaminovému ^-blokujícímu účinku se mohou používat к ošetřování žaludečních vředů.
Jedin4 známá metoda pro výrobu sloučenin obecného vzorce I je popsána ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 28 483. Podle tohoto postupu se požadované sloučeniny vyrábějí Birchovou redukcí aryloxyalkylamino-1,2,4-triazolových derivátů obecného vzorce VI /VI/
kde Rg, r2 a'R3 mjí význam uvedený výše.
Redukce se provádí sodíkem v kapalném amoniaku za přítomnosti alkoholu.
Nevýhodou,známého postupu je, že vedle požadovaného 2,5-dihydro-3-’alkylaminomethhl-aryl“ oxyalkylaminoOeriviítu obecného vzorce I se při reakci také tvoří isomerní 3-akkylaminomehyl-3,6-dihidroderiváti obecného vzorce VII
/VII/ kde Rg, R2 a R3 mj výše uvedený význam.
Izolace požadovaného produktu ve formě zbavené dalšího isomerů vyžaduje nesnadný reak^ní krok, který je příčinou nežádoucí ztráty konečného produktu.
. Cílem tohoto vynálezu je připravit hoa^j^c^o^éíá^nn^ěj^^í způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který je zbaven shora uvedených nevýhod.
Podle tohoto vynálezu se dihydroaryloxyilkylamino-o^^triazolové deriváty obecného V2orce I a jejich faxmaceuticky přijatelné soli vyrábějí redukcí aryloxyalkylaminu obecného' vzorce II
/II/ kde Rg a Rg mj výše uvedený význam, reakcí takto získaného eiУydro-aJlfloxyalkyl<minu obecného vzorce III
/III/ kde Rg a Rg mj výše uvedený význam, s dimsthylesterem kyseliny N-kyanoininodithiokarbímové, reakcí takto získaného isothookarbamidu obecného vzorce IV
•Л, /IV/ kde Rg a Rg mj výše uvedený význam, se substttoováným hydrazinem obecného vzorce V
R3 - nh - NH2 /V/ kde R3 má výše uvedený význam, a je-li zapotřebí, převede se takto získaný dihydroaryloxyalkylamino-1,2,4-triazol obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Aryloxyalkylaminy obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, jsou známé sloučeniny a mohou se vyrábět metodami popsanými v belgickém patentovém spisu č. 875 846. Jejich, redukce se provádí в kovovým sodíkem ve zkapalněném amoniaku za teploty mezi -85 a -33 °C.
Množství sodíku použitého pro reakci je s výhodou 1,1 až 4,5 molárních ekvivalentů. Je zvláště výhodné použít 2,5 molárních ekvivalentů kávového sodíku.
Dihydroaryloxyalkylaminy obecného vzorce III získané při reakci nebyly dosud popsány v literatuře. Za podmínek redukce je vznik sloučenin obecného vzorce III spojen se vznikem malého množství isomerního dihydroaryloxyalkylaminového deriváty obecného vzorce VIII /VIII/ nh2 kde Rj a R2 mají výše uvedený význam.
Isomery obecných vzorců III а VIII se mohou dělit podle potřeby běžnými technikami, například destilací, nebo se mohou převést přímo na směs isothiokarbamidů obecných vzorců IV a ix
/IX/
III s dimethylaeterem kyseliny N-kyano-iminodithiokde Rj a R2 maj£ výše uvedený význam.
Reakce sloučeniny obecného vzorce karbamové se provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Je výhodné, pokud se reakce provádí v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám.
К tomuto účelu se mohou použít alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, dimethylformamid, ethery, halogenovaná organická rozpouštědla, aromatická rozpouštědla nebo acetonitril. Zvláště výhodně se jako rozpouštědla používá isopropylalkoholu.
Reakce se s výhodou provádí za teploty mezi 20 a 120 °C. Množství dimethylesteru.kyseliny N-kyanoiminodithiokarbamové použité pro reakci je s výhodou 1,0 molární ekvivalent.
Užije-li se směβ sloučenin obecných vzorců III а VIII к reakci s dimethylesterem kyseliny N-kyano-iminodithiokarbamové, vznikne směs isothiokarbamidů obecných vzorců IV а IX a isomer obecného vzorce IV se oddělí krystalizací.
Isothiokarbamidy obecného vzorce IV jsou nové sloučeniny. Jejich reakce se substituovaným hydrazinem obecného vzorce V se může provádět v protickém nebo aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, etheru nebo aromatickém rozpouštědle za teploty mezi 20 a 120 °C.
Jako rozpouštědla se s výhodou používá n-butanolu. Množství sloučeniny obecného vzorce V použité pro reakci je s výhodou 1,0 až 1,5 molárních ekvivalentů.
Dimethyleeter kyseliny N-kyanoiMriodi-thlokarbímové a dále substituované hydraziny obecného vzorce V používané ' jako reakční činidla pro syntézu podle vynálezu jsot komerčně dostupné produkty.
Sloučeniny - obecného vzorce I získané při reakci se mohou'převést, je-li ho žádoucí, na farmaceuticky přijatelné soli. Zvláště vhodné soli zahrnují hydrochloridy, hydrobroeldy, sulfáty, eehansuufonáty, acetáty, mJeáty, sukcináty, citráty, tartaráty, benzoáty a fumaráty.
Sooi mohou vznikat obvyklým způsobem, například smícháním vhodného mroožtví volné báze i kyseliny ve vhodném rozpouštědle.
S^yrtéza podle vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce I v čistší formě než znáímá metoda, zvláště oddělování meiproduktů obecných vzorců VIII a IX od nežádoucího produktu obecného vzorce VII se může provádět hospodárně v počáteční fázi syntézy.
Vynniez je ilustrován, avšak není oimzen, následujícími příklady.
Příklad 1
Způsob výroby 3'-[/5-/lpyyrdelidinylmeУhyl/-l,4-cydloeeaddtsnyldoxy]-l-prPlSleιist a/ 19,8 /0,425/m>o/ ethano^ se přidá k 19,9 g /0,085 moo/ 3*[з-/l-pyrrdlidinylmttУyl/- , fesdxyj-l-pdopaníeint a 500- ml amoniaku v plynné formě se zkondenzuje v roztoku. ΗθαΧ&ηίΤ směs se ochladí na teplotu -85 °C v lázni tvořené acetonem se suchým ledem a po čátech se přidává 10,00 g /0,425 mm o/ rozdrceného kovového sodíku tak, že druhý a každý další podíl se. přidá po úplném odbarvení roztoku.
Poté, co se - do smmsi přidal 1 . g sodíku, chladicí lázeň se odstraní a reakce se -nechá probíhat za teploty -33 °C. Když se přidá poslední pod dl sodíku, mrdrá barva reakční sm^^^zůstane po dobu 2,5 až 3 hodiny. *
Po konečném odbarvení s^ě^e^i se tato směs refluxuje 30 minut. Ke smmsi sě poté přidá 29,7 g - /0,555 moo/ chloridu torného. . Když se odpaří ι^μΙι^, odparek se vyjme 400 ml diethyletheru. , ..
Anorganická sůl se odfiltruje a šestkrát promyje vždy 100 ml dittУyettУtrt. Etherové roztoky se spojí a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se frakcionovaně destiluje za sníženého tlaku, a dostane se 18,6 g produktu o teplotě varu 162 až 168 °C/133 Pa, který je sm»8Í v poměru 4 s 1 požadované sloučeniny a 3-[/3-/l-pyrd>iidSyylettУyl/-l,4-Уkkdohtxldiesyl/οχχ]-1-propaшleinu.
Isoramí směsse podrobí frlkciondvlně iettielci za tluku 133 Pa. získá se 16,5 g produktu o teplotě varu 166 až 168 °C, který - obsahuje více než 90 % požadovaného isemeru. Výtěžek činí 73,9 %.
b/ Postupuje se jako je popsáno v příkladu la/ s tm rozdílem, že mmato 10 g kovového, sodíku se p^uije 4,4 g /0,19 mro/ kovového sodíku. Po opakované destilaci se získá 15,1 g produktu o teplotě - varu 165 až 167 °C. Výtěžek je 67,6 %.
Příklad 2
Způsob výroby, mthhlesteru N-kyyrno-N *-3-(/5-/ 1--yyrc0idinydmtthl/-1,4-cyklohsxadisnyy/°yyproípykar]MUtrLnodotOthokyyaliny ·/ 9 g /0,038 ml/ 3-(/5-/1 -yrrioli<0.yymshyl/-l,4yyyllohexidioyyl/oj]]-lrir<Lommou
získaného jak je uvedeno v příkladu 1, se rozpustí v 10 ml isopropanolu za teploty místnosti. K takto získrnéému roztoku se přidá 5,5 g /0,038 ml/ dimehyleeteru kyseliny dithiokarbmové.
Reakce začne probíhat za teploty mfíttioosi, přičimž se uvolňuje meekaptan. Po půlhodině se reakční směs zahřeje k varu, a vaří se ' 1,5 hodiny a odpří se sníženého tlaku. Výsledný prodlet charakteru medu se rozpustí ve 40 ml acetonitrilu při zahřívání.
Potom se . roztok ochladí a oddělené krystaly se oidiltrují a promyjí acetmitrilem. Získá se 1,1 g steru N~kyjanlNNз«3/3-31-ppjrolidinyl1№ehhj/~l,4-Cjklohexadfenyj/l*УjpJfopylkarbamino0dlhУokyjeliny o teplotě tání 117 až 119 °C.
Odpařeni mitečných louhů se dostane 11,5 g požadovaného produktu. Rj činí O,45 •/ethylacetát s pyridin : voda : kyselina octová · 60 : 20 : 11 : 6/ na silikagelovýcУ deskách /Kiesegel 60/.
b/ Postupuje se jak je popsáno v odstavci a/ s tím .rozdílem, Že se jako rozpoautědla použije 40 ml di-i-ρrlpylltУeru a reakční směs se vaří 5 hodin. Tímto způsobem se získá
11,4 g prodxuctu, který je podobný mdu. Rf je 0,44. Složeni eluční směsi je stejné jako je popsáno v odstavci a/. Produkt je identický se sloučeninou získanou podle odstavce a/.
c/ Postupuje se jak je popsáno v odstavci a/ s tm rozdílem, Že se jako rozpouštědla použije 40 ml chloroformu a reakční směs se vaří 4,5 hodin. Tímto způsobem se získá 11,5 g produktu, který je podobný medu,.. Rf je 0,45 v eluční směsi popsané v odstavci a/. Produkt je identický se sloučeninou získanou podle odstavce a/.
d/ Postupuje se jak je popsáno v odstavci a/ s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla pouuije . 1OO ml benzenu a reakční směs se vaří 10 minut. Tímto způsobem se získá 11,3 g produktu, který je identický se sloučeninou získanou podle odstavce, a/. Rf je 0,45. /Složení eluční směsi je stejné jako je popsáno v odstavci a/.
e/ Postupuje se jak je popsáno v odstavci a/ s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla pouuije 40 ml acetonitrilu a reakční směs se vaří 4,5 hodin. Tímto způsobem se získá 11,5 g prodře tu, který je identicky se sloučeninou získánu podle odstavce a/. Rj je 0,44 v eluční směl popsané v odstavci a/. Výtěžek je prakticky kvan^ta^^!.
i/ 9 g /0,038 mb/ 3-[/5-/l-pyrloifdiyymleУhy//-4,4jcylУohexadiiyyl/oj~'-l-proaiamiiu se rozpustí v 10 ml dimethylfomamidu za teploty místno^i. Do takto získaného roztoku se vnese
5,5 g /0,038 . m!/ dimltιyjeвteru kyseliny N-kyanoim.nodithiokarЫmюaé a reakční směs se nechá stát za teploty Í20 °C 5 hodin.
Rwtic&ií sriěs ' se potom ochladí/ vylije na 100 ml vody a extrahuje čtyřikrát vždy 30 ml chloroformu. Chloroformové iáze se sp^í, suší síranem hořečnal^jm a filtrují. RolpPsUtědll se Hddesiluje za sníženého tlaku. .
Oděrek se rozpustí 've 35 m při zahřívání. Takto získaný roztok se ochladí, OdŠlané krkaly Se Udiltrují a promyyj; ^β^ηΐ^ΐ^^.. Získá se 0,8 g metlyIbsberu * W-kyaιni'NN3-3/3-/l-ρyrrolidiiιymltyyl/-l ,4-Уkklhhxaddlinyllχyy]plpjllkaraminltУil>kyselinj', který aul teplotu tán 116 . až 118 °C.
O ' Г. '
Odpd^eníto netečných louhů se zízká 9,2 g produktu podobného medu Rj je 0,46. /Složení •luční misi je stejné jako je popsáno v odstavci a./ Produkt je identický se sloučeninou vyrobenou patle příkladu 2a/.
б
Příklad 3
Způsob výroby l-methyl-N5-/3-[/5-/l-pyrrolidinylmethyl/-l,4-cyklohexadienyl/oxyJpropyl/-1H-1,2,4-triazol-315-diaminu a/ 9 g /0,027 mol/ methylesteru N-kyano-N*-3-[/5-/l-pyrrolidinylmethyl/-l,4-cyklohexadienyl/oxy] propylkarbamiminothiokyseliny vyrobeného jak je popsáno v některém z příkladů 2a/ až 2f/ se rozpustí ve 200 ml n-butanolu za teploty místnosti.
К tomuto roztoku se přidá 1,24 g /0,027 mol/ methylhydrazinu. Hned začne reakce a přitom se vyvíjí merkaptan. Po 20 minutách se reakční směs zahřeje к varu a při stejné teplotě udržuje 20 hodin.
Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, x takto získanému produktu podobnému medu se nalije 20 ml cyklohexanu a 5 ml ácetonitrilu a směs se ochladí. Oddělené krystaly se odfiltrují a promyjí acetonitrilem.
Získá se 7,5 g /83,8 %/ požadované sloučeniny o teplotě tání 81 až 84 °C. Surový produkt se rekrystaluje ze 60 ml směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:4. Získá se 6,8 g /76 %/ požadovaného produktu o teplotě tání 86 až 87 °C.
b/ Postupuje se jako je uvedeno v odstavci a/ s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použije di-n-propyletheru. Po rekrystalizaci se získá 5,4 g /60,3 %/ produktu identického se sloučeninou vyrobenou v odstavci a/, která má teplotu tání 85 až 87 °C.
с/ Postupuje se jako je uvedeno v odstavci a/ s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použije benzenu. Po rekrystalizaci se získá 5,1 g /57 %/ produktu, má teplotu tání $5 až 88 °c. Sloučenina je identická se sloučeninou vyrobenou v odstavci a/.
d/ Postupuje se jako je uvedeno v odstavci a/ 8 tím rozdílem, že se použije 1,86 g /0,041 mol/ methylhydrazinu. Po rekrystalizaci se získá 6,6 g /73,9 %/ produktu identického se sloučeninou vyrobenou v odstavci a/, která má teplotu tání 85 až 87 °C.
Přikládá
Způsob výroby 3-(/5-/l-piperidinylmethyl/-1,4-cyklohexadienyl/oxy]-1-propanaminu
4,62 g /0,1 mol/ ethanolu se přidá к 5,97 g /0,02 mol/ 3-(3-/l-piperidinylmethyl/fenoxy]-l^propanaminu a v takto.získaném roztoku se kondenzuje 200 ml amoniaku. Směs se ochladí na teplotu -75 °C na lázni tvořené suchým ledem v acetonu a po částeph se přidává 2,41 g /0,105 mpl/ rozdrceného kovového sodíku tak, že druhý a každý další podíl se vnese po úplném Odbarvení roztoku.
Poté, co se přidá asi 0,5 g sodíku, modrá barva reakční směsi zůstane po dobu 2,5 až 3 hodiny. Po konečném odbarvení se směs refluxuje 30 minut a přidá 6,89 g /0,13 mol/ chloridu amonného. Když se amoniak odpaří, odparek se vyjme 200 ml diethyletheru, anorganická sůl odfiltruje a Šestkrát promyje vždy 50 ml etheru.
Etherové roztoky se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, výsledný olejovitý produkt se podrobí grakcionované destilaci za sníženého tlaku. Získá se 4,85 g produktů o teplotě varu 130 až 135 °C/40 Pa, který je tvořen směsí zamýšlené sloučeniny a 3-[/3-/l-piperidinylmethyl/-l,4-cyklohexadienyl/oxy]-1-propanaminu v poměru 4:1.
Isomerní směs se podrobí opakované frakcionované destilaci za tlaku 40 Pa. Frakce vroucí za teploty 133 až 135 °c obsahuje více než 90 % požadované sloučeniny. Výtěžek je 78,0 %.
Příklad 5
Způsob výroby methylesteru N-kyano-NN3~[/5-/i-piperidinylmthyy/“l4“cyklohexdd.enyl/oxyjpropylkarbamidothiokyselíny
3,0 g /0,012 mol/ čistého 3-[/5-/l-ppt3iiiyaylmttyal/-l,4-aykloytxa01tyyl/oxya-l-propanaminu vyrobeného podle příkladu 4 se rozpustí ve 30 ml Oiethyletheru a přidá 1,75 g /0,012 moV dimthylesttru kyseliny N-kyanoirninoH thiokarbamové, přičemž se uvolňuje mrkaptan.
Reakční směs se vaří 2 hodiny a odpaří. Výsledný bílý pevný produkt st susptnOujt v malém motetví etheru a filtruje. Tímto způsobem st.získá 3,9 g /93,3 %/ požadované sloučeniny o teplotě tání 90 až 95 °C. Sloučenina taje po rekrystalizaci z ' iBopropanolu při 95 až 97 °C.
Příklade
Způsob výroby 1-methyl-N5-/3-[ 55-/1-pipeo^htiy leetay//-l/4acylloeeaddiyny/loxy] prc^y1/-1H-1,2,4“triřZll-3,5aOiřmiyu
1,74 g /0,005 mo/ mehytesteru N-kkaaУoNNN3-3/5-/l-papatiddnýllУehha/·-l,4-caklohexadityal/lxa]prlaalkarbayidolhiokkaeliya, varotenéto podle ^íkla^ 5 st rozp^í v 5 ml butanolu a k roztoku st přidá 0,62 g /0,054 noo/
Reakce začne naje^dnou a přUoom st uvolňuje mrkap-tan. Po. 20 minutách st reakční směs uvede k varu a při této teplotě udržujt 20 minut. Směs se.potom ochladí, rozpouštědlo oddestíluje za sníženého tlaku, k odparku st přidá mlé mnoetví směnil cykllУexaУu a ethylacetátu v poměru 4:1a roztok st ochladí.
O^dd^lené . krystaly st odffltrují. Získá st 1,5 g /86,2 %/ požadovaného produktu o teplotě . tání 100 až 103 °C. Po rekrystalizaci ze směsi. cykl.lУexanu a et^hylac^^át^u v poměru 4 s 1 produkt taje při 105 až 106 °C.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (1)

  1. Způsob výroby diУadroaryllxyařkyalřninylll2,4-triazolovýcУ derivátů obecného vzorce I kde Rg a R2 tvoří dohromady s přilehýým atomem dusíku pymlidlnylovou nebo .piptridinalovlu skupinu,
    R3 znamená alkyl^ou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatenných solí, vaznyřuUící st tím, že st redukuje aryloxaalkalayin obecného vzorce II kde R3 a Rj mjí výše uvedený význam,
    1,1 až 4,5 mUámími ekvivalenty, výhodně 2,5 molárními ekvivalenty kovového sodíku v kapalném amoniaku za teploty mezi -85 a -33 °C, takto získaný dlhydroaryloxyalkylímin obecného vzorce III /111/ kde a R2 mjí výše uvedený význam, nechá reagovat s dimthyleaterem kyseliny N-kyymoiim,n(Hithiokarbmové v protickm nebo aprotickém rozpouštědle, výhodně v isopropanolu, takto získaný isothiokartamid obecného vzorce IV
    H SCH3 /IV/ kde R| a R2 mjí výše uvedený význam, nechá reagovat s 1,0 až 1,5 mlárními ekvivalenty substituovaného hydrazinu obecného vzorce V
    R3 - NH - NHj /V/ kde R3 má výše uvedený význam, .
    v protick<m nebo aprotickém organickém rozpouutědle, výhodně v n-butanolu, a popřípadě se takto získaný dihydroorylo>xallklimino-l,2,44triazol obecného vzorce I převede ná fumaceuticky přijatelnou sůl.
CS846774A 1983-09-09 1984-09-07 Production method of dihydroaryloxyalkylamine-1,2,4-triazole derivatives CS244830B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU833145A HU191095B (en) 1983-09-09 1983-09-09 Process for the production of 3,5 diamino-1,2,4-triazole-derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS244830B2 true CS244830B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=10962781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS846774A CS244830B2 (en) 1983-09-09 1984-09-07 Production method of dihydroaryloxyalkylamine-1,2,4-triazole derivatives

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS60100543A (cs)
AT (1) AT389109B (cs)
CS (1) CS244830B2 (cs)
DD (1) DD219767A5 (cs)
DE (1) DE3433143A1 (cs)
ES (1) ES8600258A1 (cs)
FI (1) FI80685C (cs)
FR (1) FR2551752B1 (cs)
GB (1) GB2146331B (cs)
HU (1) HU191095B (cs)
IT (1) IT1180224B (cs)
SU (1) SU1480767A3 (cs)
YU (1) YU45654B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19848649C5 (de) 1998-10-22 2008-11-27 Peter Greiner Kohlenstoffkolben für eine Brennkraftmaschine
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410523A (en) * 1979-10-22 1983-10-18 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives
DK558181A (da) * 1981-01-30 1982-07-31 Smithkline Corp Fremgangsmaade til fremstilling af 3,5-diamino-1,2,4-triazoler

Also Published As

Publication number Publication date
GB2146331A (en) 1985-04-17
ES535998A0 (es) 1985-10-16
DE3433143A1 (de) 1985-03-28
GB2146331B (en) 1987-05-13
DD219767A5 (de) 1985-03-13
FI843527A0 (fi) 1984-09-07
ATA287084A (de) 1989-03-15
YU45654B (sh) 1992-07-20
FR2551752A1 (fr) 1985-03-15
YU154784A (en) 1986-12-31
JPS60100543A (ja) 1985-06-04
IT1180224B (it) 1987-09-23
FR2551752B1 (fr) 1987-04-24
ES8600258A1 (es) 1985-10-16
HUT34963A (en) 1985-05-28
SU1480767A3 (ru) 1989-05-15
AT389109B (de) 1989-10-25
IT8422568A1 (it) 1986-03-07
IT8422568A0 (it) 1984-09-07
FI80685B (fi) 1990-03-30
FI843527L (fi) 1985-03-10
FI80685C (fi) 1990-07-10
HU191095B (en) 1987-01-28
GB8422620D0 (en) 1984-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4402968A (en) Antifungal benzofuranyl imidazole compounds
MC1595A1 (fr) Derives d&#39;alcanols aromatiques polycycliques doues d&#39;activite biocide
DE3324069A1 (de) N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
FR2542315A1 (fr) Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides
DE69208490T2 (de) 1,2,4-Oxadiazolderivate mit einer Monoamino-Oxidase-B-Enzymhemmenden Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1242389B1 (fr) Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0560109B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Fluorcyclopropyl-methyl-keton
US4607041A (en) Antihypertensive 2-phenyl Hantzsch dihydropyridines
US4395559A (en) 2,3-Indoledione derivatives
CS244830B2 (en) Production method of dihydroaryloxyalkylamine-1,2,4-triazole derivatives
IL103229A (en) Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3222096A1 (de) Optisch aktive beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-(2&#39;-(alkoxycarbonyl)-2&#39;-(hydroxyimino)-aethyl)-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung von optisch aktiven beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-apovincaminsaeureestern, optisch aktive trans-apovincaminsaeureester und die letzteren enthaltende arzneimittel
DE3101502A1 (de) Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
DD273440A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2 benzisoxazolen und 1,2-benziothiazolen
WO1992010482A1 (de) Funktionalisierte vinylazole enthaltende pharmazeutische präparate, verwendung dieser vinylazole zur herstellung von arzneimitteln, vinylazole selbst sowie verfahren zu deren herstellung
MC1375A1 (fr) Derives de phenoxy-aminopropanol
US5635521A (en) Imidazolylmethyl-pyridines
DE2943326C2 (cs)
EP0016587A1 (en) 1-((Substituted-naphthyl)ethyl)-imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of making them
EP2272833A1 (de) 2-(3-(4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmercapto)pyrimidin-4-ol-fumarat
DE3407506A1 (de) 3-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazoline, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
EP0329691B1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
EP0392233B1 (de) Substituierte 1.2.3.4-Oxatriazolium-5-olate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4734428A (en) Aminoethylimidazole and cytoprotective and gastric antisecretory composition containing the same