DE3433143A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(amino)-5-(5'-(aminomethyl)-cyclohexa-1',4'-dien-1'-(yloxypropylamino))-1h-1,2,4-triazolderivaten sowie 5-(aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropylamine) und ((5-(aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropylamino))-(n-(cyan)-imino)-methyl)-(methyl)-thioaether - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-(amino)-5-(5'-(aminomethyl)-cyclohexa-1',4'-dien-1'-(yloxypropylamino))-1h-1,2,4-triazolderivaten sowie 5-(aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropylamine) und ((5-(aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropylamino))-(n-(cyan)-imino)-methyl)-(methyl)-thioaetherInfo
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Description
und R
»
die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für
Wasserstoff, [einen] Alkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en),
[einen] Alkenylrest(e) mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, [einen] Aralkylrest(e)
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) im Alkylteil beziehungsweise
[einen] Cycloalkylrest(e) mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten
oder mindestens eine Doppelbindung aufweisenden
- 10 -
_J_
3*33143
heterocyclischen Rest darstellen und
E einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen
stoff atom(en) oder einen Hydro'xyalkylrest
mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen) bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalzen sowie neue Zwischenprodukte darstellende 5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-
-(yloxypropylamine)und -i [5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4-
-dien-1 -(yloxypropy lamino)] -[N-( cyan) -imino ] -methylj -
{methyl} -thioether.
Die 3-[Amino]-5-[5'-(aminomethyl)-cyclohexa-1' ,4'-
-dien-1·-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4-triazo!derivate
der allgemeinen Formel I sind bekannt und haben wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Sie sind stark wirksame Ho-Antagonisten und hemmen die durch die Histaminrezeptoren
stimulierte Magensäuresekretion. Daher können sie auf Grund ihrer histamin-Hp-blockierenden Wirksamkeit
bei der Behandlung von Magengeschwüren [Magenulken] verwendet werden.
Das einzige bekannte Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in der europäischen Patentschrift
28 483 beschrieben. Nach diesem Verfahren werden die gewünschten 3-[Amino]-5-[5'-(aminomethyl)-cyclohexa-i' ,4'-
-dien-1'-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4-triazolderivate
der allgemeinen Formel I durch eine Birch-Reduktion von 3-[Amino]-5-[3'-(aminomethyl)-phen-1 '-(yloxypropylamino)
J-1H-1,2,4-triazolderivaten der allgemeinen Formel
- 11 -
worin R^ , Rp und R, wie oben festgelegt sind, hergestellt.
Die Reduktion wird mit Natrium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkohol durchgeführt.
Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß bei der Umsetzung neben dem gewünschten 3-[Amino]-5-[5'-
-(aminomethyl)-cyclohexa-i' ,4'-dien-1'-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4-triazolderivat
£2,!^Dihydro-3-aminomethyl-
-aryloxyalkylamino-Derivat}· der allgemeinen Formel I
auch das isomere 3-[Amino]-5-[5l-(aminomethyl)-cyclohexa-31
,6'-dien-1 '-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4-triazolderivat
^"Aminomethyl-Jto-dihydro-Derivat]· der allgemeinen
Formel
VIH
worin R^ , R2 und R, wie oben festgelegt sind, gebildet
wird. Das Isolieren des gewünschten Produktes in reiner, isomerenfreier Form erfordert komplizierte Reaktionsstufen
und ist mit bedeutenden Verlusten am Endprodukt verbunden .
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein Verfahren
zur Herstellung von 3-[Amino]-5-[5'-(aminomethyl)-
-cyclohexa-1' ,4'-dien-1 '-(yloxypropylainino)]-1H-1,2,4-
-triazolderivaten der allgemeinen Formel I einschließlich ihrer Säureadditionssalze, durch welches diese einfacher und in höherer Ausbeute rein und isomerenfrei erhalten werden können, sowie neue Zwischenprodukte zu des sen Durchführung zu schaffen.
-cyclohexa-1' ,4'-dien-1 '-(yloxypropylainino)]-1H-1,2,4-
-triazolderivaten der allgemeinen Formel I einschließlich ihrer Säureadditionssalze, durch welches diese einfacher und in höherer Ausbeute rein und isomerenfrei erhalten werden können, sowie neue Zwischenprodukte zu des sen Durchführung zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung err e i cht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-[Amino]-5-[5'-(aminomethyl)-cyclohexa-
-1·t4'-dien-1·-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4-triazolderivaten ■[Dihydroaryloxyalkylamino-1,2,4-triazolderivaten^
der allgemeinen Formel
-1·t4'-dien-1·-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4-triazolderivaten ■[Dihydroaryloxyalkylamino-1,2,4-triazolderivaten^
der allgemeinen Formel
R^ und R^ , die gleich oder verschieden sein
können, unabhängig voneinander für Wasserstoff, [einen] Alkylrest(e)
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), [einen] Alkenylrest(e) mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, [einen] Aralkylrest(e)
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) im Alkylteil beziehungsweise
[einen] Cycloalkylrest(e) mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten
oder mindestens eine Doppelbindung aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen
und
R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen
stoff atom( en) oder einen Hydroxy- " alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)
bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalzen unter Verwendung einer Birch-Reduktion, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß als Birch-Reduktion 3-(Aminomethyl)-phen--1-
-(yloxypropy!amine) der allgemeinen Formel
H2 ra2
II ,
worin R^ und R2 wie oben festgelegt sind, zu 5-(Aminomethyl)-cycloliexa-1
,^-dien-i-Cyloxypropylaminen) der
allgemeinen Formel
III
worin R^ und R2 wie oben festgelegt sind, reduziert werden,
dann diese letzteren mit N-(Cyan)-imidodithiokohlensäuredimetnylester
[Dimetnylcyanodithioiminocarbonat] der Formel
S - CH,
IV
S - CH
zu {[5-(Aminomethyl)-cycolh.exa-1,4-dien-1-(yloxypropylamino)]-[N-Ccyan)-imino]-methyl}-{methyl]-thioäthern
der allgemeinen Formel
worin R^, und R~ ^Θ oben festgelegt sind, umgesetzt werden
und daraufhin diese letzteren mit substituierten . Hydrazinen der allgemeinen Formel
R3-N-NH2
worin R, wie oben festgelegt ist, umgesetzt werden,
worauf gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen 3-[Amino]-5-[5'-(aminomethyl)-cyclohexa-1' ,4·-
-dien-1 '-(yloxypropylamino) ]-1H-1,2,4—triazolderivate
der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt werden.
Vorzugsweise wird das Reduzieren der 3-(Aminomethyl)- -phen-i-(yloxypropylamine) der allgemeinen Formel II
mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak durchgeführt. Dabei ist es bevorzugt, das metallische
- 16 -
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Natrium zum Reduzieren der 3-(Aminomethyl)-phen-1-(yloxypropylamine)
der allgemeinen Formel II in Mengen von 1,1 bis 4,5 Moläquivalenten, insbesondere 2,5 Moläquivalen,
zu verwenden. Ferner ist es bevorzugt, diese Umsetzung bei Temperaturen von -85°C bis -33°C durchzuführen.
Unter den angewandten Reduktionsbedingungen wird neben dem jeweiligen 5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-
-(yloxypropylamin) der allgemeinen Formel III nur eine kleine Menge des jeweiligen isomeren 5-(Aminomethyl)-
-cyclohexa-Jfö— dien-i-(yloxypropylamines) der allgemeinen
Formel ·.
IX
worin R- und Rp wie oben festgelegt sind, gebildet. Diese
Isomere der allgemeinen Formeln III und IX können gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum
Beispiel durch Destillation, voneinander getrennt oder unmittelbar in ein Gemisch aus dem jeweiligen |[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-i-CyloxypropylaminoJ-fN-Ccyan)-
-imino]-methyl}-£methyl\-thioäther der allgemeinen Formel
V und einer kleinen Menge dem isomeren £[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-3)6-dien-1-(yloxypropylaminq)]-[lT-(cyan)-
- imino] -methyl j -£me thy l}-thioäther der allgemeinen Formel
- 17 -
- C=EU
S - GEL
worin
den.
den.
und Rp wie oben festgelegt sind, überführt werDie
Umsetzung der 5-(Aminometnyl)-cyclohexa-1,4-dien-
-i-(yloxypropylamine) der allgemeinen Formel III mit dem
N-(Cyan)-imidodithiokolilensäuredimethylester der Formel IV
kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorteilhaft wird diese Umsetzung in
protischen und/oder aprotdschen lösungsmitteln, insbesondere Alkanolen
mit 1 bis 4- Kohlenstoffatom(en), Dimethylformamid, Äthern,
organischen Halogenkohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Acetonitril oder Gemischen von solchen
durchgeführt. Von diesen wird Isopropanol besonders bevorzugt verwendet. Diese Umsetzung kann vorteilhaft bei
Temperaturen von 200G bis 12O0C durchgeführt werden. Der
N-(Cyan)-imidodithiokohlensäuredimethylester der Formel IV wird vorzugsweise in einer Menge von 1,0 Moläquivalent
eingesetzt.
Wenn ein Isomergemisch aus dem jeweiligen 5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropylamin)
der allgemeinen Formel III und dem jeweiligen 5-(Aniinomethyl)-
-cyclohexa-^tö-dien-i-Cyloxypropylamin) der allgemeinen
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J* 3433U3
Formel IX mit dem £T-(Cyan)-imidodithiokohlensäuredimethylester
der Formel IY umgesetzt wird, wird ein Gemisch aus den entsprechenden Isomeren i[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-
-1,4~dien-1 -(yloxypropylamino)] - [N-( cyan)-imino ] -me thylj-
-{methyl}-thioäther und £[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-3,6-
-dien-1 -(yloxypropylamino)] -[TS- (cyan) -imino ] -methyl] -{methyl}-thioäther
der allgemeinen Formeln 7 beziehungsweise X erhalten, aus welchem das gewünschte Isomer -f[5-
-(Aminomethyl)-cyclohexa-i ,4~dien-1 -(yloxypropylamino)] -[N-(cyan)-imino]-methyl]-{methyl^-thioäther
der allgemeinen Formel 7 durch Kristallisieren abgetrennt werden kann.
Auch die Umsetzung der {[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-
-1 ,^-dien-i^yloxypropylaminoS-ClT-icya^-imino^methyil -{methyl}-thioäther
der allgemeinen Formel 7 mit den substituierten Hydrazinen der allgemeinen ^ormel 71 kann vorteilhaft
in protischen und/oder aprotischen organischen Lösungsmitteln, insbesondere Alkanolen mit 1 bis 4-Kohlenstoffatom(en),
Äthern oder aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Gemischen von solchen, durchgeführt werden.
7on diesen wird n-Butanol besonders bevorzugt verwendet. Es ist auch bevorzugt, diese Umsetzung der ^[5-(Aminomethyl)-
-cyclohexa-1,4—dien-1 -(yloxypropylamino)] -[N-( cyan) -imino] -methyl]-^methyl]-thioäther
der allgemeinen Formel 7 mit den substituierten Hydrazinen der allgemeinen Formel TI
mit 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten der letzteren durchzuführen. Auch wird diese Umsetzung vorteilhaft bei Temperaturen
von 20 bis 1200C durchgeführt.
Das gegebenenfalls erfolgende Überführen der nach dem
erfindungsgemäßen 7erfahren erhaltenen 3-[Amino]-5-[5'-
-(aminomethyl)-cyclohexa-1 · ,4·'-dien-1' -(yloxypropylamino)]-
-IH-1,2,4—triazolderivate der allgemeinen Formel I in
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Säureadditionssalze kann mit anorganischen oder organischen Säuren, zum Beispiel zu Hydrochloriden, Hydrobromiden,
Sulfaten, Methansulfonaten, Acetaten, Maleinaten,
Succinaten, Citraten, Tartraten, Benzoaten oder Fumaraten, durchgeführt werden. Dies kann nach an sich bekannten
Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Vermischen der freien 3-[Amino]-5-[5l-(aminomethyl)-cyclohexa-1' ,4-'-
-dien-1'-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4—triazolderivatbase
der allgemeinen Formel I mit einer äquivalenten Menge der entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel, vorgenommen
werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die
3-[Amino]-5-[5'-(aminomethyl)-eyelohexa-1',4-'-dien-1'-
-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4—triazolderivate der allgemeinen
Formel I in einer höheren Reinheit als nach dem bekannten Verfahren hergestellt werden; das Abtrennen der
Zwischenprodukte 5-(Aminomethyl)-eyelohexa-3,6-dien-1-
-(yloxypropylamine) der allgemeinen Formel IX und£[5- -(Aminomethyl)-cyclohexa-3»6-dien-1-(yloxypropylaminq)]-
-[N-(cyan)-imino]-methyl)-{methy13-thioäther der allgemeinen
Formel X, welche zu den unerwünschten 3-[Amino]- -5-[5'-(aminomethyl)-cyclohexa-3',6'-dien-1'-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4—triazolderivaten
der allgemeinen Formel VIII führen würden, kann nämlich auf einfachere und mit weniger Aufwand verbundene Weise in einer frühen Phase
der Synthese durchgeführt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukte verwendeten 5-(Aminomethyl)-eyelohexa-1,4-dien-1-
-(yloxypropylamine) der allgemeinen Formel III sind im
Schrifttum nicht beschriebene neue Verbindungen.
- 20 -
ti
Gegenstand der Erfindung sind daher auch 5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4—
dien-i-(yloxypropylamine) der allgemeinen Formel
III
und
die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für
Wasserstoff, [einen] Alkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en),
[einen] AlkenyIrest(e) mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, [einen] Aralkylrest(e)
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) im Alkylteil beziehungsweise
[einen] Cycloalkylrest(e) mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten
oder mindestens eine Doppelbindung aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen.
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ZO
- si -
Auch die im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukte verwendeten £[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4~dien-
-1-(yloxypropylamino)]-[N-( cyan)-imino] -methyl} -^methyl}--
-thioäther der allgemeinen Formel V sind im Schrifttum nicht beschriebene neue Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner auch
{[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4~dien~1-(yloxypropylamino)]-[N-(cyan)~imino]-methylJ
-{methylj -thioäther der allgemeinen Formel
worin
und
die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für
Wasserstoff, [einen] Alkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) ,
[einen] Alkenylrest(e) mit 2 bis Kohlenstoffatomen, [einen] Aralkylrest(e)
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil beziehungsweise
[einen] Cycloalkylrest(e) mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen
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oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind,
einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten
oder mindestens eine Doppelbindung aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen.
Durch diese neuen Zwischenprodukte 5-(Aminomethyl)- -cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropylamine) der allgemeinen
Formel III beziehungsweise |[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-
-1,4-dien-1-(yloxypropylamino)] -[N-( cyan) -imino] -methyl }-
-[methyl^-thioäther der allgemeinen Formel V wird ein
neuer Weg durch ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung der Endprodukte 3-[Amino]-5-[5l-(aminomethyl)-
-cyclohexa-1·,4'-dien-1·-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4-
-triazolderivate der allgemeinen Formel I, der technisch fortschrittlich ist, eröffnet.
Der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R,, und/oder R~ stehen kann beziehungsweise
können, kann beziehungsweise können geradkettig oder verzweigt, zum Beispiel [ein] Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,
Isopropyl- und/oder n-Butylrest(e), sein. Bevorzugt ist er beziehungsweise sind sie [ein] solche[r] mit 1 bis 4,
insbesondere 1 oder 2.} Kohlenstoffatom(en) .
Der beziehungsweise die Alkenylrest(e) oder anders
ausgedrückt olefinisch ungesättigte(n) aliphatische(n) Kohlenwasserstoffrestee), für den beziehungsweise die
Ry. und/oder Rp stehen kann beziehungsweise können, kann
beziehungsweise können ebenfalls geradkettig oder verzweigt, beispielsweise [ein] Allyl-, Propenyl- und/oder
Butenylrest(e), sein. Bevorzugt ist er beziehungsweise
sind sie [ein] solche[r] mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3» Kohlenstoffatomen.
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Beim beziehungsweise bei den Aralkylrest(en), für den beziehungsweise die R^ und/oder R2 stehen kann beziehungsweise
können, handelt es sich um [einen] Alkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), der beziehungsweise die
ebenfalls geradkettig oder verzweigt sein kann beziehungsweise können sowie an der Stelle seines beziehungsweise
ihres Wasserstoffatomes [jeweils] einen, gegebenenfalls
durch 1 oder mehr geradkettige[n] und/oder verzweigte[n]
Alkyl- und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen)
und/oder 1 oder mehr Nitrogruppe(n) und/oder Halogenatom(e) substituierten, Arylrest, vorzugsweise Phenyl-
oder Naphthylrest, aufweisen, beispielsweise [einen] Benzyl-
und/oder Fhenyläthylrest(e). Der Alkylteil dieses beziehungsweise
dieser Aralkylrestefs] ist vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4·, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders
\ Kohlenstoffatom(en). Analoges gilt für den beziehungsweise
die Alkyl- und/oder Alkoxyrest(e), durch welchefn] der
Arylteil dieses beziehungsweise dieser Aralkylreste[s] substituiert sein kann. Das beziehungsweise die Halogenatom(e),
durch welche[s] der Arylteil dieses beziehungsweise dieser Aralkylreste[s] substituiert sein kann, ist
beziehungsweise sind vorzugsweise [ein] Chlor- und/oder Bromatom(e).
Der beziehungsweise die Cycloalkylrest(e), für den beziehungsweise die R^ und/oder Rp stehen kann beziehungsweise
können, kann beziehungsweise können [ein] Cyclopropyl-, Cyclobutyl-j Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohep'tylrest(e)
sein. Vorzugsweise ist er beziehungsweise sind sie [ein] solche[r] mit 5 bis 7, insbesondere 5 oder
6, Kohlenstoffatomen.
Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, den Rx. und
Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebun-
- 24 -
den sind, darstellen können, 5- bis 7-gliedrig, insbesondere
5- oder 6-gliedrig, ganz besonders 6-gliedrig. Besonders
bevorzugt ist er ein Pyrrolidinorest, Piperidinorest,
Morpholinorest, Perhydroazepinylrest, Piperazinylrest, N-(Alkyl)-piperazinylrest mit 1 bis 5» vorzugsweise 1 bis 4,
insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en)
im Alkylteil, N-(Benzyl)-piperazinylrest oder N-(Phenyl)-
-piperazinylrest.
Der Alkylrest, für den R, stehen kann, kann geradkettig
oder verzweigt sein. Er ist vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoff
atom(en).
Beim Hydroxyalkylrest, für den E, stehen kann, handelt
es sich um einen durch eine Hydroxygruppe substituierten Alkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Er
ist vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en), vor allem
ein Hydroxymethyl- oder 2-(Hydroxyäthyl)-rest.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen verwendeten 3-(Aminomethyl)-phen-1-(yloxypropylamine)
der allgemeinen Formel II sind bekannt und können nach den in der belgischen Patentschrift 875 846 beschriebenen Verfahren
hergestellt worden sein.
Auch der im erfindungsgemäßen Verfahren als Reaktionsteilnehmer verwendete N-(Cyan)-imidodithiokohlensäuredimethylester
der Formel IV ist bekannt, beispielsweise aus Manufacturing Chemist, Mai 1984, Seite 96 (unter der Bezeichnung
Dimethylcyanodithioiminocarbonat^ und handelsüblich.
- 25 -
Auch die im erfindungsgemäßen Verfahren als Reaktionsteilnehmer
verwendeten substituierten Hydrazine der allgemeinen Formel VI sind bekannte Handelsprodukte.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden -Beispiele näher erläutert.
3-[[5'-(Pyrrolidin-1' '-ylmethyl)-cyclohexa-
-1' ,4'-dien-1 '-yl]-oxyj -propan- 1-amin
a) Zu 19,9 g (0,085 Mol) 3-[3'-CPyrrolidin-1' '-ylmethyl)-
-phen-1'-oxy]-propan-1-amin werden 19,8 g (0,425 Mol)
Äthanol zugegeben, worauf in der Lösung 500 ml gasförmiges Ammoniak kondensiert werden. Das Reaktionsgemisch
wird in einem Aceton/Trockeneis-Bad auf -85°C gekühlt und
10,00 g (0,4-25 Mol) gebrochenes metallisches Natrium werden
in Portionen so zugesetzt, daß die zweite und weitere
Portionen nur nach vollständiger Entfärbung der Lösung
zugegeben werden. Nach Zugabe von 1 g Natrium wird das Kühlbad entfernt und die Reaktion bei -330G fortgesetzt.
Nach Zugabe der letzten Natriumportion verbleibt die blaue Farbe des Reaktionsgemisches für 2,5-3 Stunden. Nach
endgültigem Verschwinden der Farbe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe
von 29,7 g (O,555 Mol) Ammoniumchlorid wird das Ammoniak verdampft und der Rückstand in 400 ml Diäthyläther
aufgenommen. Das anorganische Salz wird abfiltriert und sechsmal mit je 100 ml Diäthyläther gewaschen. Die
ätherischen Lösungen werden vereinigt und unter
- 26 -
is
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen. Es werden
18,6 g eines Produktes erhalten (Siedepunkt: 162 bis
1680C /132 Pa[imm Hg]), welches aus einem Gemisch aus
der im Titel genannten Verbindung und dem 3-{[5'-(PyT-rolidin-1'
l-ylmethyl)-cyclohexa-3l ,6'-dien-1 f-yl]-oxyj--
-propan-1-amin im Gewichtsverhältnis von 4- : 1 besteht.
Das Isomerengemisch wird unter vermindertem Druck (132 Pa[1mm Hg]) einer fraktionierten Destillation unterworfen.
Das erhaltene Produkt (]?.: 166 bis 1680C) enthält
mehr als 90 Gew.-% des gewünschten Isomers 3-i[5'-
-(Pyrrolidin-1' '-ylmethyl)-cyclohexa-1' ,4'-dien-1 *-yl]-
-oxyl-propan-1-amin. Ausbeute 73»9%·
b) Man verfährt wie im Abschnitt a) , jedoch mit dem Unterschied,
daß man das metallische Natrium in einer
Menge von 4,4 g (0,19 Mol) verwendet.
Nach wiederholter Destillation werden 15,1 g des im
Titel genannten Produktes erhalten. F.: 165-167 C. Ausbeute 67,6 %.
|[5-(Pyrrolidin-1'-ylmethyl)-cyclohexa-1,4-
-dien-1-(yloxypropylamino)]-[N-(cyan)-imino]-
-methylj -[methyl^-thioäther
a) 9g (0,038 Mol) des nach Beispiel 1 hergestellten
3-\J_ 5' -(Pyrrolidin-1' ' -ylmethyl) -cyclohexa-1' ,4' -dien-
-1'-yl]-oxy}-propan-1-amines werden bei Raumtemperatur
in 10 ml Isopropanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 5,5 g (0,038 Mol) N-(Cyan)-imidodithiokohlensäuredimethylester
zugesetzt. Die Reaktion beginnt bei Raum-
- 27 -
-Sf-
temperatur unter Mercaptanentwicklung Fach einer halben SiJinde wird das ReaJcfänns gemisch anderthalb Stunden lang zum Sieden erhitzt
und danach unter verhindertem Druck eingedampft. Da?
erhaltene honigartige Rückstand wird unter Erwärmen in 40 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, die
ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 1,1 g der im Titel
genannten Verbindung erhalten. F.: 117-119°C. Nach Einengen der Mutterlauge werden noch 11,5 g -der im Titel
genannten Verbindung erhalten,
Rf = 0,45 (an Kieselgel 60 Platten; Laufmittel: ·
Gemisch von Athylacetat, Pyridin, Wasser und Essigsäure im Yolumverhältnis von 60 : 20 : 11 : 6).
b) Man verfährt wie im Abschnitt a), jedoch mit dem Unterschied, dass man als Lösungsmittel 40 ml Di-Cn-projjyl—
äther verwendet und das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Es werden 11,4 g des honigartigen
Produktes erhalten, R~ = 0,44. /Das Laufmittel hat die im
Beispiel 2a) angegebene Zusammensetzung/. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung identisch.
- 28 -
c) Man verfährt wie im Abschnitt a), jedoch mit dem Unterschied, dass man als Lösungsmittel Chloroform
verwendet und das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Rf = 0,45 (unter Verwendung des im
Beispiel 2a) beschriebenen Laufmittels . Das Produkt ist mit der nach Beispiel 2a) erhaltenen Verbindung identisch.
d) Man verfährt wie im Abschnitt a) , jedoch mit dem ·
Unterschied, dass man als Lösungsmittel 100 ml Benzol verwendet und das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang zum
Sieden erhitzt. Es werden ll,3 g eines mit der nach Beispiel 2a) hergestellten Verbindung identischen
Produktes erhalten. Rf = 0,45 /das Laufmittel hat die im
Beispiel 2a) angegebene Zusammensetzung/.
e) Man verfährt wie im Abschnitt a), jedoch mit dem Unterschied, dass man als Lösungsmittel 40 ml Acetonitril
verwendet und das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Es werden 11,5 g eines mit der nach
Beispiel 2a) hergestellten Verbindung identischen Produktes erhalten. R~ = 0,44 /das Laufmittel hat die im
Beispiel 2a) angegebene Zusammensetzung/. Ausbeute: praktisch quantitativ.
f) 9 g (0,028 Mol) 3-{[5t-(Pyrrolidin-1"-ylmeth7l)-cyclohexa-1'
,V-dien-1 '-ylj-oxyj-propan-i-amin werden bei
Raumtemperatur in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zur
erhaltenen Lösung werden 5,5 g (0,038 Mol) N-(Cyan)-imidodithiokohlensäuredimethylester
zugegeben. Das Reaktions gemisch wird bei 1200C 5 Stunden lang stehengelassen,
abgekühlt, in 100 ml Wasser gegossen und viermal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen werden
- 29 -
vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird unter Erwärmen in 35 ml Acetonitril gelöst. Die erhaltene Lösung wird
abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es wird
0,8g des £[5-(Pyrrolidin-1'-ylmethyl)-cyclohexa-1,4-
-dien-i-(yloxypropylamino) ]-[N-(cy an)-imino]-methyl}-
-(methyl]-thioäthers erhalten. F.: 116 bis 1180G. Nach
Eindampfen der Matterlauge werden 9,2 g eineshonigartjgen
Produktes erhalten. Rf = 0,46 /das Laufmittel hat die im
Beispiel 2a) angegebene Zusammensetzung/. Das Produkt ist mit der nach·Beispiel 2a) hergestellten Verbindung
identisch.
1-[Methyl]-3-[amino]-5-[5'-(pyrrolidin- -1''-ylmethyl)-cyclohexa-1',4-·-dien-1'-
-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4-triazol
a) 9g (0,027 Mol) des nach Beispiel 2a) bis 2f) hergestellten
£[5-(Pyrrolidin-1 '-ylmethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-
-( yloxypropylamino )]-[N-( cyan)-imino] -methyl]· -[methyl^ -thioäthers
werden bei Raumtemperatur in 200 ml n-Butanol gelöst. Zur Lösung werden 1,2Ag .(0,027 Mol) Methylhydrazin
zugegeben. Die Reaktion beginnt unter Mercaptanentwicklung sofort. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten
zum Sieden erhitzt und auf dieser Temperatur 20 Stunden lang gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der honigartige Rückstand wird in ein Gemisch von 20 ml Cyclohexan.und 5 ml Acetonitril
gegossen. Das Gemisch wird abgekühlt, die ausgeschiedenen
-30 -
Z3 ■■■■■-
3A33H3
Kristalle werden abföltriert uni mit Acetonitril gewaschen.
Es werden 7,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83,8 %. F.: 81-84 0C. Das Rohprodukt
wird aus 60 ml einer Mischung von Äthylacetat und Cyclohexan im Volumverhältnis von 1 : 4- umkristallisiert.
Es werden 6,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 76%. F.: 86 bis 87°C.
b) Man verfährt wie im Abschnitt a), jedoch mit dem Unterschied,
daß man als Lösungsmittel Di-(n-propyl)-äther verwendet. Nach dem Umkristallisieren werden 5»4- g
(60,3%) der im Titel genannten Verbindung erhalten. Das
Produkt ist mit der nach dem Abschnitt a) hergestellten Verbindung identisch, i1.: 85 bis 87°C.
c) Man verfährt wie im Abschnitt a) , jedoch mit dem ■ Unterschied, dass man als Lösungsmittel Benzol verwendet.
Nach dem Umkristallisieren werden 5»1 S der im Titel
genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 57 %, F.: 85-88 C.
Das Produkt ist mit der nach dem Abschnitt a) hergestellte! Verbindung identisch.
d) Man verfährt wie im Abschnitt a), jedoch mit dem Unterschied, dass man 1,86 g /0,041 Mol/ Methylhydrazin
verwendet. Nachdem Umkristallisieren werden 6,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73,9 %,
F.: 85-870C. Das Produkt ist mit der nach dem Ab schnitt a)
hergestellten Verbindung identisch.
3-{[5'-(Piperidin-1f · -ylmethy^-cyclohexa-
-1 · ,4'-dien-1 '-yl]-oxyj-propan-1-amin
4,62 g (0,1 Mol) Äthanol werden zu 5,97 g (0,02 Mol)
-1 · '-ylmethyl)-phen-1 '-oxy]-propan-1--amin
zugegeben und in der so erhaltenen Lösung werden"200 ml
Ammoniak kondensiert. Das Gemisch wird in einem Aceton/ /Trockeneis-Bad auf -750C gekühlt und 2,Al g /0,105 Mol/
ge brochenes metallisches Natrium werden in Portionen so zugegeben, dass die zweite und weitere Portionen nur dann
zugesetzt werden, wenn die Farbe der Lösung vollständig verschwunden ist. Nach Zugabe von etwa 0,5 g Natrium verbleibt
die blaue Farbe des Reaktionsgemisches für 2,5 bis 3 Stunden. Nach endgültiger Entfärbung der Lösung wird das
Reaktionsgemisch 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt und
6,89 S (0,13 Mol) Ammoniumchlorid werden zugegeben. Das Ammoniak wird verdampft, der Rückstand in 200 ml Diäthyläther
aufgenommen, das anorganische Salz abfiltriert und sechsmal mit je 50 ml Diäthyläther gewaschen. Die ätherischen
Lösungen werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird
einer fraktionierten Vakuumdestillation unterworfen. Es werden 4,85 S eines Produktes erhalten (Siedepunkt:
130 bis 1350C /39,6 Pa [0,3 mm Hg]), welches aus einem Gemisch
aus der im Titel genannten Verbindung und dem isomeren 3-{[5'-(Piperidin-1' '-ylmethyl)-cyclohexa-3' ,6'-dien-
-1'-yl]-oxyj-propan-1-amin im Gewichtsverhältnis von 4 :
besteht. Das Isomerengemisch wird bei 39,6 Pa [0,3 mm Hg] einer wiederholten fraktionierten Destillation unterworfen.
Die bei 133 bis 135° C siedende Fraktion enthält mehr als
90% der im Titel genannten Verbindung. Ausbeute 78,0%.
- 32 -
-[[5-( Piper idin-1 '-ylmethyl) -cyclohexa-1,4-
-dien-1 - (y loxypropylamino ) ]-[N-( cyan) -imino] -methyl}-{methylj--thioäther
3,0 g des nach Beispiel 4- hergestellten reinen 3-£[5'-
-(Piperidin — 1 "-ylmethyles) -cyclohexa-1 · ,4·' -dien-1 '-yl]-oxy}-
-propan-1-amines werden in 30 ml Diäthyläther gelöst und
1*75 g (0,012 Mol) N-(Cyan)-imidodithiokohlensäuredimethylester
werden zugegeben, wobei eine Methylmercaptanentwicklung
statfindet. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach eingedampft. Der weiße feste
Rückstand wird in einer kleinen Menge Äther suspendiert und abfiltriert. Es werden 3,9 g der im Titel genannten Verbindung
erhalten, Ausbeute 93,3%. F.: 90 bis 95°C. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Produkt bei
95 bis 97°C.
1-[Methyl]-3-[amino]-5-[5'-(piperidin-
-1' ' -ylmethyl]-cyclohexa-1' ,4-'-dien-1 '-
-(y loxypropylamino ) ] -1H-1,2,4—triazol
1,74- g (0,005 Mol) des nach Beispiel 5 hergestellten
J[5-(Piperidin-1'-ylmethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropylamino
) ]-[N-(cyan)-imino]-methyl}-{methylj-thioäthers
werden in 5 ml n-Butanol gelöst, worauf zur Lösung 0,62 g (0,054· Mol) Methylhydrazin zugegeben wird. Die Reaktion
beginnt unter Mercaptanentwicklung sofort. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt
und 20 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in einer
- 33 -
Jl_ 5433143
kleinen Menge einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat im Volumverhältnis von 4 : 1 gelöst. Die Lösung wird gekühlt
und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 1,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute
86,2%, F.: 100 bis 103°C. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat im Volumverhältnis
von 4- : 1 schmilzt das Produkt bei 105 bis 106°C.
Zusammenfassung
Claims (9)
1.) Verfahren zur Herstellung von 3-[Amino]-5-[ 5'-nomethyl)-cyclohexa-1'
,4-'-dien-1 '-(yloxypropylamino)]-1H-1,2,4-triazolderivaten
der allgemeinen Formel
worin
und die gleich oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für
Wasserstoff, [einen] Alkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en),
[einen] AlkenyIrest(e) mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, [einen] Aralkylrest(e)
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen) im Alkylteil beziehungsweise [einen] Cycloalkylrest(e) mit
3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten
oder mindestens eine Doppelbindung aufweisenden
heterocyclischen Rest darstellen und
R, einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen)
oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatom(en)
bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalzen unter Verwendung einer Birch-Reduktion, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Birch-JReduktion 3-(Aminomethyl)-phen-1-
-(yloxypropy!amine) der allgemeinen lOrmel
worin R. und R2 wie oben festgelegt sind, zu 5-
-(Aminome thy1)-cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropy1-aminen)
der allgemeinen Formel
HI
worin R^ und Rp wie oben festgelegt sind, reduziert,
dann diese letzteren mit N-(Cyan)-imidodith.iokohlen~
säuredimethy!ester der Formel
n:
.C - N =
S - CH,
'S - CH,
IV
zu |[5-(-A-minomethyl)-cyclohexa-1 ,A—dien-i-Cyloxypropylamino)]
- [N- ( cyan) -imino ] -methyl} - -[me thy 1} -thioäthem
der allgemeinen Formel
S-CH,
worin R^ und R2 wie oben festgelegt sind, umsetzt und
daraufhin diese letzteren mit substituierten Hydrazinen der allgemeinen Formel
VI ,
worin R^ wie oben festgelegt ist, umsetzt, worauf man
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltenen 3-[Amino]-5-[5' -(aminomethyl)-cyclohexa-i' ,4'-dien-
_11 _(yioxypropylamino)]-iH-1,2,4-triazolderivate der
allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze überführt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reduzieren der 3-(Aminomethyl)-phen-1-(yloxypropylamine)
der allgemeinen Formel II mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak durchführt.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das metallische Natrium zum Reduzieren der
3-(Aminomethyl)-phen-1-(yloxypropylamine) der allgemeinen
Formel II in Mengen von 1,1 bis 4,5 Moläquivalenten, insbesondere 2,5 Moläquivalenten, verwendet.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet,
daß man das Reduzieren der 3-(Aminomethyl)-phen- -i-(yloxypropylamine) der allgemeinen Formel II bei
Temperaturen von -85°C bis -33°C durchführt.
5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der 5-(Aminomethyl)-cyclo-
_/_ 3A33U3
hexa-1,4-dien-1-(yloxypropylamine) der allgemeinen Formel
III mit den N-(Cyan)-imidodithiokohlensäuredimethylestern der Formel IV in protischen und/oder aprotischen
Lösungsmitteln, insbesondere Isopropanol, durchführt.
6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung der £[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4—
dien-i-CyloxypropylaminoJj-tN-Ccyan) -imino]-
-methyl j - £methylj -thioäther der allgemeinen Formel V
mit den substituierten Hydrazinen der allgemeinen Formel VI in protischen und/oder aprotischen organischen
Lösungsmitteln, insbesondere n-Butanol, durchführt.
7·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der £[5-[Aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropylamino)]-[N-(cyan)-imino]-
-methyli-£methyΊΛ-thioäther der allgemeinen Formel V
mit den substituierten Hydrazinen der allgemeinen Formel VI mit 1,0' bis 1,5 Moläquivalenten der letzteren
durchführt.
8.) 5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4,-dien-1-(yloxypropylamine
der allgemeinen Formel
III
worin
Rx. und R2 , die gleich oder verschieden sein
können, unabhängig voneinander für Wasserstoff, [einen] Alkylrest(e)
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en),
[einen] Alkenylrest(e) mit 2 bis Kohlenstoffatomen, [einen] Aralkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen)
im Alkylteil beziehungsweise [einen] Cycloalkylrest(e) mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen
oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten
oder mindestens eine Doppelbindung aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen.
9.) {[5-(Aminomethyl)-cyclohexa-1,4-dien-1-(yloxypropylaminoj]
-[N-( cyan) -imino] -methyl] -£methyll -thioäther
der allgemeinen Formel
N - C =
S-CH,
- und R2 >
die gleich oder verschieden sein
können, unabhängig voneinander für Wasserstoff, [einen] Alkylrest(e)
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen)', [einen] Alkenylrest(e) mit 2 bis
Kohlenstoffatomen, [einen] Aralkylrest(e) mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en)
im Alkylteil beziehungsweise [einen] Cycloalkylrest(e) mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen
oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, • einen 5- bis 10-gliedrigen gesättigten
oder mindestens eine Doppelbindung aufweisenden heterocyclischen Rest darstellen.
Beschreibung
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| HU833145A HU191095B (en) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | Process for the production of 3,5 diamino-1,2,4-triazole-derivatives |
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|---|---|
| DE3433143A1 true DE3433143A1 (de) | 1985-03-28 |
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