FR2551752A1 - Procede de preparation de derives de dihydroaryloxyalcoylamino-1,2,4-triazole - Google Patents
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Abstract
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE DIHYDROARYLOXYALCOYLAMINO-1,2,4-TRIAZOLE. ON REDUIT UNE ARYLOXYALCOYLAMINE DE FORMULE GENERALE II, PUIS ON FAIT REAGIR LA DIHYDROARYLOXYALCOYLAMINE DE FORMULE GENERALE III OBTENUE, AVEC LE DIMETHYLESTER DE L'ACIDE N-CYANOIMINODITHIOCARBAMIQUE ET L'ON FAIT REAGIR L'ISOTHIOCARBAMIDE DE FORMULE GENERALE IV OBTENU, AVEC UNE HYDRAZINE SUBSTITUEE DE FORMULE R-NH-NH POUR OBTENIR LE COMPOSE DE FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de
dérivés de dihydroaryloxyalcoylamino1,2,4-triazole, représentés par la formule générale (I) ciaprès: R 4 Io \N Ut N N /1/ et de leurs sels acceptables du point de vue pharaceutique, dans 15 laquelle: R 1 et R 2 peuvent être identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en C 15, alcényle en C 2 _ 5, aralcoyle ou cycloalcoyle en C 3 _ 7 ou ils forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un cycle de 20 5 à 10 éléments, qui peut être saturé ou peut contenir au moins une double liaison, et R 3 est un radical alcoyle en C 1 i 4 ou hydroxyalcoyle en C 2 _ 4 Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmaceutiques Ils ont une puissante activité 25 en tant qu'antagonistes de H 2 et présentent une inhibition de la secrétion de l'acide gastrique lorsque celle-ci est
stimulée par l'intermédiaire de récepteurs de l'histamine.
Grâce à leur activité de blocage de H de l'histamine, ils peuvent être utilisés dans le traitement de l'ulcération 30 gastrique.
La seule méthode connue de préparation des composés représentés par la formule générale (I), est décrite dans la spécification du Brevet Européen N O 028 483 Selon ce procédé, on prépare les composés désirés par une réduction de
Birch des dérivés d'aryloxyalcoylamino-1,2,4-triazole de for-
mule générale (VI) ci-après: R 3
R N-N
R/NV O/N"N)'l N HL HH
dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis plus haut.
La réduction est effectuée avec du sodium dans de l'ammoniac
liquide en présence d'alcool.
Le procédé connu présente un inconvénient en ce qu'il se forme également dans la réaction, à côté du dérivé de 2,5-dihydro-3alcoylaminométhylaryloxyalcoylamino de formule générale (I) recherché, des dérivés isomères 3-alcoylaminométhyl-3,6-dihydro de formule générale (VII) ci-après:
R 3
N-N
N N N N 4, /VII/
RL, H L'isolation du produit désiré sous une forme dépourvue de
l'autre isomère, nécessite de pénibles étapes de réaction provoquant une importante perte de produit final.
La présente invention a pour but de fournir un procédé plus économique de préparation des composés de formule générale (I), qui est dépourvu des inconvénients ci-dessus.
Conformément à la présente invention, on prépare les dérivés de dihydroaryloxyalcoylamino-1,2,4-triazole de 35 formule générale (I) et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, en réduisant une aryloxyalcoylamine représentée par la formule générale (II) ci-après: Pfl Hi IT / O \N Hz /I R 4 o R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut, en faisant réagir la dihydroaryloxyalcoylamine de formule générale (III) ciaprès ainsi obtenue: N R 1 o R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut, avec l'ester diméthylique de l'acide N-cyanoimtinodithiocarbamique, en traitant l'isothiocarbamide de formule générale (IV) ainsi 25 obtenu:
R 4 NCN
/ O J<Sc* XIV/ N S C /Ivl H R/ o R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut, avec une hydrazine 35 substituée de formule générale (V) ci-après:
R 3-NH-NH ( 5)
o R 3 est tel que défini plus haut, et si cela est désiré, on convertit le dihydroaryloxyalcoylamino-1,2,4-triazole de formule générale (I) ainsi obtenu, en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. Les aryloxyalcoylamines de formule générale i II) utilisées comme matières de départ sont des composés connus et elles peuvent être produites par les méthodes décrites 10 dans le Brevet belge NO 875 846 La réduction de celles-ci est réalisée avec du sodium métallique dans l'ammoniac liquéfié à une température entre -85 et -331 C La quantité de sodium utilisée pour la réaction est de préférence de
1,1 à 4,5 équivalents molaires Il est particulièrement pré15 férable d'utiliser 2,5 équivalents molaires de sodium mêtallique.
Les dihydroaryloxyalcoylamines de formule générale (III) obtenues dans la réaction, n'ont pas encore été décrites jusqu'à maintenant dans la littérature Dans les cop20 ditions de la réduction, la formation des composés de formule générale (III) est accompagnée de la formation d'une petite quantité d'un dérivé isomère de la dihydroaryloxyalcoylamine de formule générale (VIII) ci-après: Que NH 3 Q
o R et R sont tels que définis plus haut.
1 2
Les isomères de formules générales (III) et (VIII) peuvent être séparés si cela est désiré, par des techniques 35 classiques, (par exemple par distillation), ou ils peuvent être convertis directement en un mélange d'isothiocarbamides de formules générales (IV) et (IX) ci-après: RA
O NCN
H C 13
ot R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut.
La réaction des composés de formule générale (III) avec l'ester diméthylique d'acide N-cyanoiminodithiocarbamique, peut être réalisée en présence ou en absence de solvant. 15 Il est préférable de réaliser la réaction dans un solvant protique ou aprotique, inerte vis-à-vis des réactifs A ce propos, on peut utiliser des alcanols en C 1 4, du diméthylformamide, des éthers, des solvants organiques halogénés, des solvants aromatiques ou de l'acétonitrile Il est par20 ticulièrement préférable d'utiliser de l'isopropanol comme solvant La réaction est de preférence effectuée à une temperature entre 20 et 1200 C La quantité d'ester diméthylique
d'acide N-cyanoiminodithiocarbamique utilisée pour la réaction est de préférence de 1,0 équivalent molaire.
Lorsqu'on fait réagir un mélange isomère des composés de formules générales (III) et (VIII) avec l'ester diméthylique de l'acide Ncyanoiminodithiocarbamique, on forme un mélange d'isothiocarbamides de formules générales (IV) et
(IX) et l'on sépare l'isomère de formule générale (IV) par 30 cristallisation.
Les isothiocarbamides de formule générale (IV) sont de nouveaux composés Leur réaction avec une hydrazine substituée de formule générale (V) peut être effectuée dans un solvant organique protique ou aprotique, de preférence dans un 35 alcool en C 1 i 4, un éther ou un solvant aromatique, à une température comprise entre 20 et 12 Q C Il est préférable d'utiliser du n-butanol comme solvant La quantité de composé de formule générale (V) utilisée pour la réaction est de
préférence de 1,0 à 1,5 équivalent molaire.
L'ester diméthylique d'acide N-cyanoiminodithiocarbamique, ainsi que les hydrazines substituées de formule générale (V) utilisés comme réactifs pour la synthèse conforme
à la présente invention, sont des produits industriels.
On peut convertir, si cela est désiré, les compo10 sés de formule (I) obtenus dans la réaction, en sels acceptables du point de vue pharmaceutique Des sels particulièrement utiles comprennent des chlorhydrates, des brorhydrates, des sulfates, des méthanesulfonates, des acétates, des maléates, des succinates, des citrates, des tartrates, des ben15 zoates et des fumarates Les sels peuvent être formés selon
une manière classique, par exemple, par mélange de quantités appropriées de la base libre et de l'acide, dans un solvant convenable.
La synthèse conforme à la présente invention four20 nit les composés de formule générale (I) sous une forme plus pure que celle qui est obtenue dans la méthode connue, dans
la mesure o la séparation des intermédiaires de formules générales (VIII) et(IX) conduisant au produit indésiré de formule générale (VII) peut être réalisée de façon écono25 mique dans la première phase de la synthèse.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la
description qui va suivre.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé30 ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'il35 lustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent
en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1
Préparation de la 3-/ -( 5)-1-pyrrolidinylméthyl(-1,4-cyclohexadiényl)oxy 7-l-propaneamine.
a) On ajoute 19,8 g ( 0,425 mole) d'éthanol à 19,9 g ( 0,085. mole) de 3/ 3 ( 1-pyrrolidinylméthyl)-phénoxy/-l-propaneamine, et l'on condense 500 ml d'ammoniac dans la solution On refroidit le mélange réactionnel à -85 C dans un bain d'acétoneglace carbonique et l'on ajoute peu-à-peu 10,00 g ( 0,425 mole) 10 de sodium métallique broyé, de telle sorte qu'on introduit la deuxième portion, puis chaque portion ultérieure après décoloration complète de la solution Lorsqu'on a déjà ajouté 1 g de sodium au mélange, on enlève le bain de refroidissement et on laisse se dérouler la réaction à -33 C Lorsque 15 la deuxième portion de sodium est introduite, la couleur bleue du mélange persiste pendant 2,5 à 3 heures Après la décoloration finale de ce mélange, celui-ci est chauffé à reflux pendant 30 minutes Ensuite, on ajoute 29,7 g ( 0,555 mole) de chlorure d'ammonium au mélange Après évaporation de 20 l'ammoniac, le résidu est repris dans 400 ml d'éther diéthylique Le sel inorganique est séparé par filtration et lavé à six reprises avec des portions d'éther, diéthylique Les solutions éthérées sont réunies et le solvant est élimine sous vide Le résidu est soumis à une distillation fractionnée 25 sous vide On recueille 18,6 g de produit (p e 162 168 C/1 mm.Hg), qui est un mélange 4:1 du composé recherché et de la 3-r ( 3)-1-pyrrolidinylméthyl(1,4-cyclohexadiényl)-ox/-lpropaneamine Le mélange isomère est soumis à une distillation fractionnée à 1 mm Hg On recueille 16,5 g de produit 30 (p e 166 168 C) qui renferme plus de 90 % de l'isomère recherché.
Rendement: 73,9 %.
b.) On répète la procédure de l'Exemple l(a), sauf que l'on utilise 4,4 g ( 0,19 mole) de sodium métallique à la place 35 de 10 g de sodium métallique On obtient 15,1 g de produit après une distillation répétée P e 165 167 C
Rendement: 67,6 %.
EXEMPLE 2
Préparation du N-cyano-N'-3-/( 5)-1-pyrrolidinylméthyl(-1,45 cyclohexadiényl)-oxy 7-propyl-carbamimidothioate de méthyle.
a.) 9 g ( 0,038 mole) de 3-/-( 5)-l-pyrrolidinylméthyl(-1, 4cyclohexadiényl)-oxy 7-l-propaneamine obtenus selon la procédure de l'Exemple 1, sont dissous dans 10 ml d'isopropanol à la-température ambiante La solution résultante est addi10 tionnée de 5,5 g ( 0,038 mole) d'ester diméthylique d'acide N-cyanoiminodithiocarbamique La réaction commence à se dérouler à la température ambiante, tandis que du mercaptan se dégage Apres une demi-heure, le mélange de réaction est chauffée à ébullition Il est porté à ébullition pendant 1,5 15 heure et évaporé sous vide Le produit résiduel ressemblant à du miel, est dissous dans 40 ml d'acétonitrile à chaud La solution est ensuite refroidie et les cristaux séparés sont filtrés et lavés à l'acétonitrile On obtient 1,1 g de NcyanoN'-3 ( 3) -1-pyrrolidinylméthyl (-1, 4-cyclohexadiényl) -oxy/20 propyl-carbamimidothioate de méthyle En évaporant la liqueurmère, on produit 11,5 g du produit recherché Rf = 0,45 (acétate d'éthyle: pyridine: eau: acide acétique = 60:20:
11:6) sur une plaque de silice Kieselgel 60.
k.) On répète la procédure du paragraphe (a), sauf qu'on utilise 40 ml d'éther di-n-propylique comme solvant et qu'on
chauffe à ébullition le mélange réactionnel pendant 5 heures.
On obtient ainsi 11,4 g de produit ressemblant à du miel, Rf = 0,44 (La composition du mélange révélateur est la même
que celle qui est décrite dans le paragraphe (a)) Le produit 30 est identique au composé préparé dans le paragraphe (a).
c.) On répète la procédure du paragraphe (a), sauf qu'on utilise 40 ml de chloroforme comme solvant et on chauffe à ébullition le mélange réactionnel pendant 4,5 heures De cette façon, on recueille 11,5 g de produit ressemblant à du miel Rf = 0,45 dans un mélange révélateur tel que spécifié dans le paragraphe (a) Le produit est identique au composé
obtenu selon la procédure du paragraphe (a).
d.) On répète la procédure du paragraphe (a), sauf que l'on utilise 100 ml de benzène comme solvant et chauffe à 5 ébullition le mélange réactionnel pendant 10 minutes De cette façon, on recueille 11,3 g de produit identique au composé obtenu selon la procédure du paragraphe (a) Rf = 0,45 (La composition du mélange révélateur est la même que celle
qui se spécifie dans le paragraphe (a)).
e) On répète la procédure du paragraphe (a) sauf que l'on utilise 40 ml d'acétonitrile comme solvant et on chauffe à ébullition le mélange réactionnel pendant 4,5 heures De cette façon, on obtient 11,5 g de produit identique à celui qui est produit selon le paragraphe(a) Rf = 0, 45 dans le mélange
révélateur spécifié dans le paragraphe (a) Rendement: pratiquement quantitatif.
f.) On dissout 9 g ( 0,038 mole) de 3-/-( 5)-1-pyrrolidinylméthyl(-l,4cyclohexadiényl)-ox 7 -1-propaneamine dans 10 ml de diméthylformamide à la température ambiante La solution 20 ainsi obtenue est additionnée de 5, 5 g ( 0,038 mole) d'ester
diméthylique d'acide N-cyanoim Linodithiocarbamique et le mélange réactionnel est laiss* reposer à 120 C pendant 5 heures.
Ensuite, il est refroidi et versé sur 100 ml d'eau et extrait
à 4 reprises avec des portions de 30 ml de chloroforme.
Les phases chloroformiques sont réunies séchées sur sulfate de magnésium et filtrées Le solvant est chassé par distillation sous vide Le résidu est dissous dans 35 ml d'acétonitrile à chaud La solution ainsi obtenue est refroidie, les
cristaux séparés sont filtrés et lavés à l'acétonitrile.
On obtient 0,8 g de N-cyano-N'-3-/-( 3)-l-pyrrolidinylméthyl ( 1,4cyclohexadiényl)-oxy 7-propylcarbamimidothioate de méthyle Pf: 116 à 118 C En évaporant la liqueur-mère, on
recueille 9,2 g de produit ressemblant à du miel Rf = 0,46 (La composition du mélange révélateur est la même que celle 35 qui est décrite dans le paragraphe (a) Le produit est iden-
tique au produit préparé conformément à l'Exemple 2 (a).
EXEMPLE 3
Préparation de la l-méthyl-N 5-_ 3-/ ( 5)-l-pyrrolidinylméthyl
(-1,4-cyclohexadiényl)-oxy/-propyl -1 H-l,2,4-triazole-3, 55 diamine.
a.) On dissout 9 g ( 0,027 mole) de N-cyano-N'-3-/-( 5)1pyrrolidinylméthyl(-1,4-cyclohexadiényl)-oxy 7-propyl-carbamiminothioate de méthyle préparé de la façon décrite dans l'un quelconque des Exemples 2 (a) 2 (f), dans 200 ml de 10 n-butanol à la température ambiante Cette solution est additionnée de 1,24 g ( 0,027 mole) de méthylhydrazine La réaction commence tout de suite, tandis que le mercaptan se dégage Apres 20 minutes, on chauffe le mélange réactionnel à ébullition et on maintient à cette température pendant 20 15 heures Ensuite, le solvant est chassé par distillation sous vide On verse 20 ml de cyclohexane et 5 ml d'acétonitrile sur le produit ainsi obtenu, ressemblant à du miel et l'on refroidit le mélange Les cristaux sont séparés par filtration et lavés à l'acétonitrile On recueille ainsi 7,5 g ( 83,8 %) de produit recherché, fondant à 81 84 C Le produit brut est recristallisé dans 60 ml d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane On obtient 6,8 g ( 76 %)
de produit recherché; fondant à 86 87 C.
b.) On répète la procédure du paragraphe (a), sauf qu'on utilise de l'éther di-n-propylique comme solvant Apres recristallisation, on obtient 5,4 g ( 60,3 %) de produit identique au composé préparé selon le paragraphe (a) P f = 85
à 87 C.
c.) On répète la procédure du paragraphe (a), sauf que l'on 30 utilise du benzene comme solvant Apres recristallisation on recueille 5,1 g ( 57 %) de produit fondant à 85 88 C Le produit est identique au composé préparé selon le paragraphe (a).
d.) On répète la procédure du paragraphe (a), sauf que l'on 35 utilise 1, 86 g ( 0,041 mole) de méthylhydrazine Après recris-
1 l tallisation, on obtient 6,6 g ( 73,9 %) du produit identique
au compose préparé selon le paragraphe (a) P 85 à 87 C.
EXEMPLE 4
Préparation de la 3-/-( 5)-1-pipéridinylméthyl(-1,4-cyclohexa5 diényl) oxy 7 propaneamine.
On ajoute 4,62 g ( 0,1 mole) d'éthanol à 5,97 g ( 0,02 mole) de 3-/ 3-(lpipéridinylméthyl)-phénoxy 7-1-propaneamine et l'on condense 200 ml d'ammoniac dans la solution ainsi obtenue Le mélange est refroidi à -75 C avec un bain d'acétone-glace carbonique et additionné peu-à-peu
de 2,41 g ( 0,105 mole) de sodium métallique broyé, de telle sorte que l'on introduit la deuxième portion et chaque portion ultérieure, après la complète décoloration de la solution Lorsqu'on a ajoute environ 0,5 g de sodium, la couleur 15 bleue du mélange réactionnel subsiste pendant 2,5 à 3 heures.
Apres la décoloration finale, on chauffe à reflux le mélange pendant 30 minutes et on y ajoute 6,89 g O 0,13 mole) de chlorure d'ammonium Lorsque l'ammoniac s'est évaporé, le résidu est repris dans 200 ml d'éther diâthylique, le sel inorganique 20 est séparé par filtration et lave à six reprises avec des portions de 50 ml d'éther Les solutions éthérées sont réunies et le solvant est chassé sous vide Le produit huileux
résiduel est soumis à une distillation fractionnée sous vide.
On recueille ainsi 4,85 g de produit (p e 130 à 1351 C ( 0,3 mm de Hg), qui comprend un mélange 4:1 du produit recherche et du 3 ( 3)-1pipéridinylmêthyl(-1,4-cyclohexadiényl)-oxy 7-l-propaneamine Le mélange isomère est soumis à une distillation fractionnée à 0,3 mm Hg La fraction passant
à 133 135 C contient plus de 90 % du composé recherché. 30 Rendement: 78, 0 %.
EXEMPLE 5
Préparation du N-cyano-N' -3-/ ( 5) -1-pipéridinylmëthyl(-1, 4cyclohexadiényl)-oxy 7-propyl-carbamidothioate méthyle.
On dissout 3,0 g ( 0,012 mole) de 3-/ -( 5)-l-pipéri35 dinylméthyl(-1,4cyclohexadiényl)-oxv 7-l-propaneamine pure préparée selon la procédure de l'Exemple 4, dans 30 ml d'éther diéthylique et l'on ajoute 1,75 g ( 0,012 mole) d'ester diméthylique d'acide N-cyanoiminodithiocarbamique tandis que se dégage du méthyl-mercaptan Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 2 heures et évaporé Le produit solide blanc résiduel est mis en suspension dans une
petite quantité d'éther et filtré De cette façon, on recueille 3,9 g ( 93, 3 %) du produit recherché P f 90 à 95 C.
Après recristallisation dans l'isopropanol, il fond de 95 10 à 97 C.
EXEMPLE 6
Préparation de la 1-méthyl-N 5 t 3-/ ( 5)-l-pipéridinylméthyl
(-1,4-cyclohexadiényl)-oxy 7 propyl -l H-1,2,4-triazole-3,5diamine.
On dissout 1,74 g ( 0,005 mole) de N-cyano-N'-3Z ( 5)-1pipéridinylméthyl(-1,4-cyclohexadiényl)-oxv 7-propylcarbamidothioate de méthyle préparé selon la procédure de l'Exemple 5, dans 5 ml de butanol et l'on ajoute 0,62 g ( 0,054 mole) de méthyl-hydrazine à la solution La réaction 20 commence tout de suite, tandis que se dégage du mercaptan Après 20 minutes, on chauffe le mélange réactionnel à ébullition et on le maintient à cette température pendant 20 minutes Ensuite, on le refroidit, on chasse le solvant en le distillant sous vide et l'on ajoute au résidu une petite 25 quantité d'un mélange 4:1 de cyclohexane-acétate d'éthyle, puis l'on refroidit la solution Les cristaux sont séparés par filtration On recueille ainsi 1,5 g ( 86,2 %) du produit
recherché P f = 100 à 103 C.
Apres recristallisation dans un mélange 4:1 de
cyclohexane-acêtate d'éthyle, le produit fond à 105 106 C.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre de réalisation et d'application qui viennent d'être
décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire 35 toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du techni-
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cien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.
Claims (9)
1. Procédé de préparation de dérivés de dihydroaryloxyalcoylamino-l,2,4triazole représenté par la formule générale (I) ci-après: R 3
R/ 4 N J'NNIL
1 et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, 15 o R 1 et R 2 peuvent être identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Ci_ 5, alcényle en C 2 _ 5, aralcoyle ou cycloalcoyle en C 3 _ 7, ou bien ils forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes, un cycle de 5 à 10 membres, qui peut être saturé ou peut conte20 nir au moins une double liaison; et R 3 est un groupe alcoyle en C 14 ou hydroxyalcoyle en C 24, caractérisé en ce qu'on réduit une aryloxyalcoylamine de formule générale (II) ci-après: R 4
N I /1 T/
o R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut, qu'on fait réagir la dihydroaryloxyalcoylamine de formule générale (III) ainsi obtenue, Ri Z O _ No NHL R 2 o R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut, avec l'ester diméthylique de l'acide N-cyanoiminodithiocarbamique, en ce qu'on fait réagir l'isothiocarbamide de formule générale (IV) ainsi obtenu:
R 4
NCN N HH R 2, ou R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut, avec une hydrazine substituée de formule générale (V) ci-après:
R 3-NH-NH 2 (V)
o R 3 est tel que défini plus haut, et si cela est désiré, on convertit le dihydroaryloxyalcoylamino-l,2,4-triazole de formule générale (I) ainsi obtenu
en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 30 en ce qu'on réduit les aryloxyalcoylamines de formule générale (II) avec du sodium métallique dans de l'ammoniaque liquide.
3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé
en ce qu'on utilise 1,1 à 4,5 équivalents molaires de pré35 férence 2,5 équivalents molaires de sodium métallique.
4. Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction à une température
entre -85 et -33 C.
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir les dihydroaryloxyalcoylamines de formule générale (III), avec l'ester diméthylique de l'acide N-cyanoiminodithiocarbamique dans un solvant protique ou
aprotique, de préférence l'isopropanol.
6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 10 en ce qu'on fait réagir les isothiocarbamides de formule générale (IV) avec 1,0 à 1,5 équivalent molaire de dérivé d'hydrazine de formule générale (V).
7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé
en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant protique 15 ou aprotique, de préférence du n-butanol.
8. En tant que produits utiles pour la préparation des dérivés de dihydroaryloxyalcoylamino-1,2,4-triazole de
formule générale (I) selon la revendication 1, les dihydroaryloxyalcoylamines de formule générale (III) selon la reven20 dication 1.
9. En tant que produits utiles pour la préparation
des dérivés de dihydroaryloxyalcoylamino-1,2,4-triazole de formule générale (I) selon la revendication 1, les isothiocarbamides de formule générale (IV) selon la revendication 1.
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