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Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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in welcher Rl Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Dialkylaminoalkylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen Rl und R unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, Rg eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom, und Rs eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirksamkeit,
sowohl bei parenteraler Applikation in Form wässeriger Lösungen ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie auch bei oraler Applikation als freie Basen oder Salze, besitzen. Die antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I manifestiert sich tierexperimentell z. B. an den durch Injektion von Formaldehyd oder Serotonin verursachten Oedemen der Rattenpfote, sowie an der durch Formaldehydinjektion bewirkten Peritonitis der Ratte.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Rl beispielsweise Wasserstoff, ein niederer Alkylrest wie der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder sek. Butylrest, oder ein niederer Dialkylaminoalkylrest, wie der ss-Dimethylamino-äthyl-, ss-Diäthylamino-äthyl-, ss-Dimethylaminopropyl-, ss-Diäthylamino-propyl-, y-Dimethylamino-propyl-, y-Diäthylamino-propyl- oder y-Dimethyl- amino-ss-methyl-propylrest. R2 ist z. B. Wasserstoff oder einer der oben genannten Alkylreste. Ferner können R und R2 z. B. zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, z. B. den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Hexahydroazepinyl-oder Morpholinorest. Rg ist z. B. der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.
Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxyrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R4 Wasserstoff oder einer bzw. eines der unter Ra genannten Alkylreste oder Halogenatome und Rs z. B. der Methyl-, Äthyl-oder n-Propylrest.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären, am Ca des Hexoserestes befindlichen Hydroxylgruppe, einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in welcher R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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in welcher R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um. Als solches Mittel dient vorzugsweise ein Überschuss an der umsetzenden Verbindung der allgemeinen Formel III. Diese kann zugleich als alleiniges Reaktionsmedium dienen.
Die Umsetzungen mit besonders leichtflüchtigen oder anderseits mit höhersiedenden Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III werden aber zweckmässiger in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als solche Lösungsmittel eignen sich z. B. niedere Alkanole und niedere Alkoxyalkanole. Die Umsetzungen werden vorzugsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen, z. B. zwischen zirka 20 und 1000 C und bei Verwendung eines niedrig siedenden Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel III zweckmässigerweise in einem Autoklaven vollzogen.
Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II eignen sich infolge ihrer leichten Herstellbarkeit besonders Sulfonsäureester wie z. B. p-Toluolsulfonsäureester und Methansulfonsäureester.
Deren Herstellung erfolgt z. B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den äquimolaren Mengen der entsprechenden Sulfochloride in Pyridin bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise anfänglich unterhalb 0 und zur Vervollständigung der Umsetzung ansteigend bis Raumtemperatur oder weniger darüber.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits z. B. analog dem in der französischen Patentschrift Nr. 1, 317. 595 beschriebenen Verfahren herstellbar, wobei man als Ausgangsstoff anstelle von D-Glucosamin ein N-Alkyl-D-glucosamin verwendet. Letzteres wird mit entsprechend der Definition für R3 und R4 substituiertem Phenylsenföl bzw. Phenylisocyanat in der Wärme umgesetzt, wobei man als Lösungsmittel für Phenylsenföle z. B. Äthanol, und für Phenylisocyanate z. B. Dimethylformamid oder Pyridin verwendet. Das unmittelbare Reaktionsprodukt setzt man hierauf ringschliessenden Bedingungen aus, indem man z. B. die dieses enthaltende Reaktionslösung, nach Versetzen mit wenig Schwefelsäure, noch kurze Zeit weiterkocht oder indem man das unmittelbare Reaktionsprodukt zunächst z.
B. durch Eindampfen der Reaktionslösung isoliert und es hierauf mit wässeriger, z. B. 20% iger Essigsäure auf zirka 95-100'erwärmt. Die Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel II kann, gegebenenfalls nach Entfernung der Schwefelsäure, durch Eindampfen der Reaktionslösung und Umkristallisation des Rückstandes, z. B. aus Wasser oder Äthanol/Wasser, erfolgen.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III kommen z. B. Ammoniak, Methylamin, Äthylamin,
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N-methylpropylendiamin, N. N-Dimethyl-trimethylendiamin, N. N-Diäthyl-trimethylendiamin, N. N. N'- Trimethyl-trimethylendiamin und N, N-ss-Trimethyl-trimethylendiamin in Betracht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren einsäurige und, bei basischem Charakter von R1, auch zweisäurige Salze. Zur Salzbildung eignen sich insbesondere pharmakologisch annehmbare Säuren, d. h. Säuren, die in den zur therapeutischen Anwendung in Frage kommenden Dosierungen der Salze zu keinen toxischen Symptomen Anlass geben. Wässerige Lösungen von Salzen werden, sofern die Salze hinsichtlich Kristallisierbarkeit gegenüber den freien Basen keine Vorteile bieten, vorzugsweise durch Lösen entsprechender Mengen der freien Basen und Säuren in Wasser hergestellt.
Als Beispiele von zur Salzbildung in Frage kommenden Säuren seien genannt : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Athandisulfonsäure, -Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Cirtonensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : a) 2, 3 g 2-Methylamino-2-deoxy-α-D-glucose-hydrochlorid [F. A. Kuehl, jr., et al. J. Am.
Chem. Soc. 69. 3032 (1947)] werden in 5 ml kalten Wassers gelöst, 5 ml In-Natronlauge hinzugefügt und diese Lösung anschliessend mit Äthanol auf ein Volumen von 60 ml ergänzt. Dann werden 2, 1 g 3, 4Dichlorphenylisothiocyanat zugegeben und die Lösung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionslösung mit 25 ml 20% iger Essigsäure versetzt, dann noch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum bei 400 eingedampft. Der Rückstand wird aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Nach 14 Stunden Trocknen der Kristalle bei 60 im Hochvakuum über Phosphor-
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b) 1, 9 g des nach a) erhaltenen Halbhydrates werden in 10 ml abs.
Pyridin gelöst und dann unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei-10 1, 34 g p-Toluolsulfonsäurechlorid, gelöst in 10 ml abs. Pyridin, zugetropft. Die Mischung wird 4 Stunden bei 0 und hierauf 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschliessend wird die klare Lösung auf Eis/Wasser gegossen und das sich abscheidende Öl mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 300 eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus 50%igem Methanol, wobei l-Methyl-
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c) 12, 6 g des nach b) erhaltenen Tosylesters werden mit 25 ml Dimethylamin in 100 ml Äthanol 15 StundenunterRückflussgekocht. DannwirddasReaktionsgemischabgekühlt,imVakuumbei40 eingedampft und der verbleibende Rückstand in 300 ml In-Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird mit Chloroform und Äther gewaschen, anschliessend mit gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und das dabei ausfallende Öl in Chloroform aufgenommen.
Nach Trocknen und Eindampfen des Chloroformextraktes im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der aus 50%igem Methanol kristallisiert. Das so erhaltene 1-Methyl-2-thiono-3-(3',4'-dichlor-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-dimethylamino-D-glucopyrano)-
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In analoger Weise erhält man durch Umsetzung der weiteren analog b) hergestellten Tosylester mit den entsprechenden Aminen: 1-Methyl-2-thiono-3-(3',4'-dimethyl-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-dimethylamino-
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: +28, 6 D-glucopyrano)-imidazolidin.
Beispiel 2 : a) 2, 0g 2-Äthylamino-2-deoxy-K-D-glucose [J. F. Carson, J. Am. Chem. Soc. 77, 5957.
(1955)] werden in 20 ml abs. Äthanol suspendiert, dann 2, 01 g 3, 4-Dichlorphenylisothiocyanat zugegeben und die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei alles in Lösung geht. Die klare, gelbe Lösung wird im Vakuum bei 300 eingedampft und der feste Rückstand mit 5 mu 20% piger Essigsäure eine Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Darauf entfärbt man die erhaltene essigsaure Lösung mit Aktivkohle und lässt das Reaktionsprodukt auskristallisieren.
Nach Absaugen und Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol erhält man das 1-Äthyl-2-thiono-3-(3',4'-dichlor-phenyl)-4,5-D-glucopyrano-imdoazolidin in Nadeln vom Schmelzpunkt 161-163 (15 Stunden bei 100 im Hochvakuum über Phosphor-
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b) 14, 75 g des Reaktionsproduktes von a) werden in 60 ml abs. Pyridin gelöst und dann unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei-10 10, 1 g p-Toluolsulfonsäurechlorid (20% Überschuss) in 60 ml abs. Pyridin zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden bei 00 und hierauf 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die klare Lösung auf Eis/Wasser gegossen und das sich abscheidende Öl mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über
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In analoger Weise erhält man durch Umsetzung der nach b) hergestellten Tosylester mit Diäthylamin : l-Äthyl-2-thiono-3- (3', 4'-dichlor-phenyl)-4, 5- (6"- deoxy-6"-diäthyl-amino-D-glucopyrano)-imidazolidin,
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DMF).
Ebenfalls in analoger Weise erhält man durch Umsetzung der analog Beispiel 2 b) dargestellten Tosylester des 1-Äthyl-2-thiono-3-(4'-chlor-phenyl)-4,5-D-glucopyrano-imidazolidins, bzw. des 1-Äthyl- 2-thiono-3-(4'-methoxy-phenyl)-4,5-D-glucopyrano-imidazolidins mit den entsprechenden Aminen : 1-Äthyl-2-thiono-3- (4'-chlor-phenyl-4,5)-(6"-deoxy-6"-methylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin,
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Beispiel 4 : Eine Lösung von 1 g (0, 00246 Mol) 1-Methyl-2-thiono-3-(3',4'-dichlor-phenyl)-4,5- (6"-deoxy-6"-dimethylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin und 0, 143 g (0, 00123 Mol) Fumarsäure in 100 ml abs. Äthanol wird 5 Minuten zum Sieden erhitzt und anschliessend im Vakuum bei 30 eingedampft.
Das verbleibende Öl wird mit weiteren 50 ml abs. Äthanol versetzt und nochmals im Vakuum bei 30 zur Trockne eingedampft. Man erhält einen farblose, glasigen, stark hygroskopischen Rückstand, der beim Stehen an der Luft zerfliesst. Das so gewonnene neutrale Fumarat des 1-Methyl-2-thiono- 3-(3',4'-dichlor-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-dimethylamino-D-glucopyrano)-imidazolidins kristallisiert aus abs. Isopropanol mit 1 Mol Kristallwasser. Es besitzt keinen Schmelzpunkt. Im zugeschmolzenen Rohr sintert es bei 115 , ergibt bei 143 einen zähflüssigen Lack und zersetzt sich bei 205 , ohne zu schmelzen
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im Hochvakuum(c=0, 86 in DMF).