DE1545902A1

DE1545902A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten

Info

Publication number: DE1545902A1
Application number: DE19651545902
Authority: DE
Inventors: Morel Dr Charles; Wacker Dr Oskar
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1963-03-18
Filing date: 1965-06-10
Publication date: 1969-11-27
Also published as: BE645296A; SE305656B; CH454884A; FR3478M; GB1105151A; FI43997C; FR5405M; CH419150A; DE1245972B; GB1040732A; BR6457630D0; NO117540B; SE316777B; FI43996C; CH454886A; US3309357A; FR88340E; SE305658B; NL6402825A; FI43996B

Description

J.R. Geigy A.G., Basel, Schweiz

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate und ihre Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sowie ein Verfahren zu. deren Herstellung.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I,

[ /3

(D

in welcher sich in 4- und 5-Stellung des Imidazolidinrings ein 1,2 anneliierter Glucosaminrest befindet, der am Stickstoff durch R₁ und R₂ substituiert ist und R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Dialkylaminoalkylgruppe und R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei niedere Alkylgruppen R₁ und R₂ unter sich direkt oder Über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, R, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R^ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom, und R,- eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen und organischen

Neu· Unterlagen (Art τι ία*, 2 NM fctm* 909848/1386

v. 4.9.1907)

BAD ORSGiNAL

Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistisehe, analgetische und antipyretische Wirksamkeit, sowohl bei parenteraler Applikation in Form wässriger Lösungen ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie auch bei oraler Applikation als freie Basen oder als Salze, besitzen. Die antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I manifestiert sich tierexperimentell z.B. an den durch Injektion von Formaldehyd oder Serotonin verursachten Oedemen der Rattenpfote, sowie an der durch Formaldehydinjektion bewirkten Peritonitis der Ratte.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R-, beispielsweise Wasserstoff, ein niederer Alkylrest wie der Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder sek.Butylrest, oder ein niederer Dialkylaminoalkylrest .wie der ß-Dimethylamino-äthyl-, ß-Diäthylamino-äthyl-, ß-Dimethylamino-propyl-, ß-Diäthylamino-propyl-, γ-Dimethylamino-propyl-, γ-Diäthylamino-propyl- oder γ-Dimethylainino-ßmethyl-propylrest. R« ist z.B. Wasserstoff oder einer der oben genannten Alkylreste. Ferner können R-, und R« z.B. zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, z.B. den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Hexahydroazepinyl- oder Morpholinorest. R₃ ist z*B. der Methyl-,·Aethyl-, Isopropyl-, tert.Butyl-, Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxyrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R₄ Wasserstoff oder einer bzw. eines der unter Ro genannten Alkylreste oder. Halogenatome und R₅ z.B. der Methyl-, Aethyl- oder n-?Propylrest.

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Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären, am Cg des Hexoserestes befindlichen Hydroxylgruppe, einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher sich in 4- und 5-Stellung des imidazolidinrings ein 1,2 anneliierter Glucoserest befindet, und R,, R^ und Rt- die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

H-N (III)

^Ra

in welcher R.. und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um.

Als solches Mittel dient vorzugsweise ein Überschuß an der umzusetzenden Verbindung der allgemeinen Formel III. Diese kann zugleich als alleiniges Reaktionsmedium dienen. Die Umsetzungen mit besonders leichtflüchtigen oder anderseits mit höhersiedenden Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III werden aber zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Als solche

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9&4 87136 5

• - .4 -

Lösungsmittel eignen sich z.B. niedere Alkanoie und niedere Alkoxyalkanole. Die Umsetzungen werden vorzugsweise bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, z.B. zwischen ca. 20° und 100° und bei Verwendung eines niedrig siedenden Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel III zweckmässigerweise in einem Autoklaven vollzogen.

Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II- eignen sich infolge ihrer leichten Herstellbarkeit besonders Sulfonsäureester wie z.B. p~Toluolsulfonsäureester und Methansulfensäureester. Deren Herstellung erfolgt z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den äquimolaren Mengen der entsprechenden Sulfochloride in Pyridin bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise anfänglich unterhalb 0° und zur Vervollständigung der Umsetzung ansteigend bis Raumtemperatur oder wenig darüber.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind, wie weiter unter beschrieben, beispielsweise nach dem Verfahren der französischen Patentschrift Nr.1.317.595 herstellbar und sind dort mit einer falschen Strukturformel, in welcher, der Hexosete.il als Pyranose formuliert worden war, widergegeben; denn erst in der von J.Ch.Jochims, A.Seliger und G.Taigel, Chem.Ber.100, S.845 (1967) erschienenen Arbeit (Protonenresonanzuntersuchungen) über die Reaktion von Monosacchariden mit Rhodanwasserstoffsäuren ergab sich für das aus der pyranoid vorliegenden

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BAD ΟΠ.Ό'ΜΑ

D-Glucose erhaltene Produkt die folgende Strukturformel

CH₂OH

HOCH

H 0

in welcher der Kohlehydratteil überraschenderweise als Furanose vorliegt. In einer darauffolgenden Arbeit von H.Fritz, Ch.J.Morel und 0.Wacker, Helvetica Chimica Acta Vol.51, Fase.3, S.569-576 (1968) wurde in Übereinstimmung mit Jochims et,al.für den Hexoseteil die FuranoseStruktur nun auch für die Imidazolderivate des D-Glucosamins durch Protonenresonanzuntersuchungen erstmals bewiesen.

Demnach findet bei der Herstellung der als Ausgangsstoffe der vorliegenden Anmeldung verwendeten Imidazolderivate unter den Bedingungen der Ringschlussreaktion zum Imidazolderivat eine Umlagerung in die furanoide Struktur statt, welche bei dem in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren erhalten bleibt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ihrerseits z.B. analog dem in der französischen Patentschrift Nr. 1 317 595 beschriebenen Verfahren herstellbar, wobei man als Ausgangsstoff anstelle von D-Glucosamin ein N-Alkyl-D-glucosamin verwendet. Letzteres wird mit entsprechend der Definition für R₃ und R₄ substituiertem Phenylsenföl bzw. Phenyl!soeyanat in der Wärme umgesetzt, wobei man als Lösungsmittel für Phenylsenföle

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BAD ORIGINAL

z.B. Aethanol, und für Phenylisocyanate z.B. Dimethylformamid oder Pyridin verwendet. Das unmittelbare Reaktionsprodukt setzt man hierauf ringschliessenden Bedingungen aus, indem man z.B. die dieses enthaltende Reaktionslösung nach Versetzen mit wenig Schwefelsäure noch kurze Zeit weiterkocht oder indem man das unmittelbare Reaktionsprodukt zunächst z.B. durch Eindampfen der Reaktionslösung isoliert und es hierauf mit wässriger, z.B. 20#iger Essigsäure auf ca'. 95-100° erwärmt. Die Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel II kann, gegebenenfalls nach Entfernung der Schwefelsäure, durch Eindampfen der Reaktionslösung und Umkristallisation des Rückstandes, z.B. aus Wasser oder Aethanol/Wasser, erfolgen.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III kommen z.B. Ammoniak, Methylamin, Aethylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Dimethylamin, N-Methyl-äthylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-nbutylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, Ν,Ν-Dimethyl-äthylen-diamin, Ν,Ν,Ν'-Trimethyläthylendiamin, Ν,Ν-Diäthyl-äthylen-diamin, N,N-Dimethylpropylendiamin, N,N-Dimethyl-trimethylendiamin, N,N-Diäthyl-trimethylendiamin, Ν,Ν',Ν' -Trimethyl-trimethylendiamin und Ν,Ν-β-Trimethyl-trimethylendiamin in Betracht.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^ und Rg Wasserstoffatome sind und Rg, R^, und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, besteht darin, dass man einen reaktions-

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BAD OR;g/n_al

fähigen Ester, bezüglich der primären, am Cg des Hexoserestes-befindlichen Hydroxylgruppe, einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher Rg, R^ und R₅ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure, insbesondere mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, bei massig erhöhter Temperatur, z.B. zwischen 60-I00⁰, zur entsprechenden Azidoverbindung umsetzt und die letztere mit einem der üblichen Reduktionsmittel, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur, unter Abspaltung von Stickstoff zum primären Amin reduziert. Als Katalysator eignet sich z.B. Raney-Kiekel oder Palladium, das letztere auchauf einem Träger wie Kohle oder Aluminiumoxyd, und als Lösungsmittel z.B. Methanol, Aethanol oder Propanol.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren einsäurige und, bei basischem Charakter von L, auch zweisäurige Salze. Zur Salzbildung eignen sich insbesondere pharmakologisch annehmbare Säuren, d.h. Säuren, die in den zur therapeutischen Anwendung in Frage kommenden Dosierungen der Salze zu keinen toxischen Symptomen Anlass geben. Wässrige Lösungen von Salzen werden, sofern die Salze hinsichtlich Kristallisierbarkeit gegenüber den freien Basen keine Vorteile bieten, vorzugsweise durch Lösen entsprechender Mengen der freien Basen und Säuren in Wasser hergestellt. Als Beispiele von zur Salzbildung in Frage kommenden .Säuren seien genannt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf onsäure, Aethansulfonsäure,

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Aethandisulfonsäure, β-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden

angegeben.

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-Q-

Beispiel 1

a) 2,3 g 2-Methylaffiino-2-deoxy-a-D-glucose-hydrochlorid • [F.A. Kuehl, jr., et al. J.Am.Chem.Soc. 6_9, 3032 (1947)] "werden in 5 ml kalten Wassers gelöst, 5 ml 1-n. Natronlauge ■ hinzugefügt und diese Lösung anschliessend mit Aethanol auf ein Volumen von 60 ml ergänzt. Dann werden 2,1 g 3,4-Dichlorphenylisothioeyanat zugegeben und die Lösung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionslösung mit 25 ml 20%iger Essigsäure versetzt, dann noch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird aus 50$igem Aethanol umkristallisiert. Nach 14 Stunden Trocknen der Kristalle bei 60° im Hochvakuum über Phosphorpentoxyd erhält man das l-Methyl-2-thicno-3-(3',4'-dichlor-phenyl)-4,5-D-glucofurano-imidazolidin als Halbhydrat vom Schmelzpunkt 91-93°. [(X]²J³: + 40,1° (c = 1,03, in DMF).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Isothiocyanate:

l-Methyl-2-thiono-3-(3',4'-dimethyl-phenyl)-4,5-D-glucofürano-imidazolidin, Schmelzpunkt 201-202° (aus 50#igem Methanol), [α]²²! + 46,0° (c = 1,05, in DMF);

l-Methyl-2-thiqno-3-(4^l-methyl-phenyl)-4,5-D-gluccfuranoimidazolidin, Schmelzpunkt 175,5-176,5° (ausWasser), [cc]²)³: + 38,9° (c = 1,05, in DMF);

l-Methyl-2-thiono-3-(3^!-chlor-4■-methyl-phenyl)-4,5-D-glucofurano-imidazolidin, Schmelzpunkt 159-160° (aus Wasser), [α]²²: + 46,9° (c = 0,97, in DMF).

BAD

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b) 1,9 g des nach a) erhaltenen Halbhydrates werden in 10 ml abs. Pyridin gelöst und dann unter Rühren und Feuchtigkeit sausschluss bei -10° 1,34 g p-Toluolsulfonsäurechlorid, gelöst in 10 ml abs. Pyridin, zugetropft. Die Mischung wird 4 Stunden bei 0° und hierauf 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die klare Lösung auf Eis/Wasser gegossen und das sich abscheidende OeI mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus 50$igem Methanol, wobei l-Kethyl-2-thiono-3-(3',4^l -dichlor-phenyl) ~4 ,5- (6"-0-tosyl-D-glucofurano)-imidazolidin vom Schmelzpunkt 144-145° (Zersetzung) erhalten wird, [ajp³: + 20,0° (c = 1,0.7, in DMF).

Analog erhält man durch Umsetzung von l-Methyl-2-thionö-3-(3',4^l-dimethyl-phenyl)-4,5^D-glucofurano-imidazolidin, bzw. l-Methyl-2-thiono-3-(4'-methyl-phenyl)-4,5-D-glueofuranoimidazolidin und l-Methyl-2-thiono-3-(3^I-ehlor-4-methyl-phenyl)-4,5-D-glucofurano-imidazolidin mit p-Toluolsulfonsäureehlorid (20$ Ueberschuss) in abs. Pyridin die entsprechenden Tosylester:

l-Methyl-2-thiono-3-(3^{,4^I-dimethyl-phenyl)-4,5-(6"-0-tosyl-D-glucofurano)-imidazolidin, Schmelzpunkt 141-142° (Zersetzung, aus 50#igem Methanol), [a]^³ : + 11,2° (c= 1,05, in DMF); l-Methyl-2-thi ono-3-(4·-methyl-phenyl)-4,5-(6"~0-tosyl-D-glucof_urano)-imidazolidin, Schmelzpunkt 11^5 5-137JS⁰ (Zersetzung-, aus 50#igem Methanol), [n. ¹^t + 9,0° (c = 1,05, in DMF);

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- Ii -

l-Kethyl-2.-thiono-3.-C3¹ -chlor-4 ' -methyl-phenyl)-4 ,5-(6"-0-tosyl-D-gluccfuranc)-iKidazolidin, Schmelzpunkt 138-139° (Zersetzung, aus 50^igeir. Kethanol), [α]^¹: + 17,0° (c = 1,04, in DKF).

c) 12,6 g des nach b) erhaltenen Tosylesters werden mit 25 ml ' Dimethylamin in 100 ml Aethanol 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, im Vakuum bei 40° eingedampft und der verbleibende Rückstand in 300 ml 1-n. Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird mit Chloroform und Aether gewaschen, anschließend mit gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und das dabei ausfallende OeI in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen und Eindampfen des Chloroforinextraktes im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der aus 5O/6igeE Kethanol kristallisiert. Das so erhaltene l-Methyl-2-thiono-3-(3',4^I-dichlor-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-dimethylamino-D-glucofurano)-imidazolidin schmilzt bei 162-163°. [a]^³ : + 31,5° (c = 1,07, in DMF).

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung der weiteren analog b) hergestellten Tosylester mit den entsprechenden Aminen: l-Methyl-2-thiono-3-(3' ,4'-dimethyl-phenyl)-4,5-(6^lt-deoxy-6^!I-dimethylamino-D-glucof_urano)-imidazolidin, Schmelzpunkt 162-163° (Zersetzung, aus Wasser), [a]_D : +28,6° (c = 1,01, in DMF); l-Methyl-2-thiono-3-(4^I-methyl-phenyl)-4,5-(6^II-deoxy-6"-methylamino-D-glucofurano)-imidazolidin;

l-Methyl-2-thiqno-3-(3^! -chlor-4 ' -methyl-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6^!ldiäthylamino-D-glucofiirano)-imidazolidin.

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Beispiel 2

ä) 2,0 g 2-Aethylair.ino- 2- deoxy-a--D -glucose [J.F. Carson, J.Am.Chem.Soc. ΤΊ_, 5357. (1955)] werden in 20 ml abs. Aethanol suspendiert, dann 2,01 g 3^4-Dichlorphenylisothiccyanat zugegeben und die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, wobei alles in Lösung geht. Die klare, gelbe Lösung wird im Vakuum bei 30- eingedampft und der feste Rückstand mit 5 ml 20^iger Essigsäure eine Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Darauf entfärbt man die erhaltene essigsaure Lösung mit Aktivkohle und lässt das Reaktionsprodukt auskristallisieren·. Nach Absaugen und Umkristallisieren aus 50$igem Aethanol erhält man das l-Aethyl-2-thiono-3-(3*,4'-dichlor-phenyl)-4,5-D-gluccfuTano-imidazolidin in Nadeln vom Schmelzpunkt 161-163· (15 Stunden bei 100^c im Hochvakuum über Phosphorpentcxyd getrocknet)- [α Jn '· ⁺ 33,9° (c = 1,07. in DKF).

l-Aethyl-2-thiono-3"(4'-chlor-phenyl)-4,5-D-glucofuranoimidazolidin, Schmelzpunkt 126,5-127,5' (aus 50$igem Methanol), Γα]^²: + 32,6^; (c = 1,09, in DKF)j .

l-Aethyl-2-thiono-3~(4'-methoxy-phenyl)-4,5-D-glucofuranoimidazolidin, Schmelzpunkt 142-143° (aus Wasser), OJ^³: +29,6° (c = 1,08, in DMF)*

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b·) 14,75 g des Reaktionsproduktes von a) werden in 60 ml abs. Pyridin gelöst und dann unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei -10- 10,1 g p-Toluolsulfonsäurechlorid {2Qfo Ueberschuss) in 60 ir.l abs. Pyridin zugetropft. Dann wird das Reaktionsgernisch noch 4 Stunden bei O- und hierauf 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird die klare Lösung auf Eis/Wasser gegossen und das sich, abscheidende OeI mit Chloroform extrahiert. Die ChIoroform-lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 30° eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus 5Q$igem Methanol liefert das. l-.Aethyl-2-thionö-3-(3¹, 4'-dichlorphenyl^AjS™ (6^ll-0-tosyl-D~glucQfυrano)-ilnidazolidin vom Schmelzpunkt 148-1.49'-· (Zersetzung). fajß³s +-12,5° (c - lj04, in DKF).

Analog erhält man durch Umsetzung von l-Aethyl-2-thiono-3-(4'*chlor-phenyl)-4,5-D~glucofurano-imidazolidin, bzw. l-Aethyl-2-thiono-3-(4' -methoxy-phenyl)-4 jö-D-glttcof^ano-imidazolidiri mit p-Toluolsulfonsäurechlorid (30^ Ueberschuss) in abs. Pyridin die entsprechenden Tosylester:

gluccfurano)-imidazolidinj Schmelzpunkt 135-136° (Zersetzung, aus 50^igem Methanol), [a]^³: + 8,3- Cc = 1,05, in DMF)}

l-Aethyl-r2-thiono-3-(4^l"methoxy-phenyl)-'4,5-'(6^H-0-tosyl-D-giuco£urano)-inlda2QXidiii> Schmelzpunkt 127,5-Ί28,5° (Zersetzung, aus 5G#igem Methanol), f«]J²* + 3,5° (c = 0,98» in DMF).

— — ~ SAD

e) 4,Og des nach b) erhaltenen Tosylesters werden mit 10 nil Dimethylair.in - in 25 ir.l Aethanol 6 Stunden unter Rückfluss ge-. kocht. Dann wird das.Reaktionsgemisch abgekühlt, in Vakuum -■■'■-bei 40°-eingedampft und der" verbleibende ölige Rückstand ■' mit 200 -ail 1-n.Salzsäure extrahiert.'Die salzsäure Lösung wird' mit Chloroform und Aether gewaschen, anschliessend mit gesättigter liatriumcarbonatiösung alkalisch gestellt und das dabei ausfallende OeI in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen ' und Eindampfen des Chloroformextraktes im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, der aus 50^igemAethanol kristallisiert. ■-Das erhaltene 1 -Aethy 1 -2 -thi ono-3^ (3'-. -_i: 4' »dichior-pheny 1) - 4,5-(6"-deO'X^^6"-dimethylalniΏo-■D.-glϊιc■ß-f»ΓariO>-l·ffildazolidi:n -schmilzt bei 165-167-. M^' + 27,7° (c ■= 1,02, in DMF).

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung der nach b) hergestellten'Tosylester mit Diäthylamin:

l-Aethyl-2-thiono-3-(3',4⁵-dichlor-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-diäthyl-amino-D-glucofurano)-imidazolidin, Schmelzpunlct 98^9,9P₄ (aus 50^igem Methanol), [a]|⁴: + 32,9« (_c ■-= i,055, in BMF)I-^-I

l-Aethyl-^-thiono-S-C^'-mBth^xy-j^^
amino -D- glucof urano) -ii

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rseisciel 3

6 g des nach Beispiel 2 b) erhaltenen l-Aethyl-2-thiono-. 3-(3',4'-dictlor-phenyl)- 4,5-(6"-G-tosyl-D-glucofurano)-iir.idazolidir.s werder. r.it 6 ir.l 35,^iger. !-!ethyiar.in in 60 ml
957iigec: Aethane1 4 Stunden unter Hückfluss gekocht. Dann
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, ir. Vakuum bei 40° eingedampft und. der verbleibende ölige Rückstand ir.it heissein
lC^-igeir. Kethancl erschöpfend extrahiert Die so erhaltene
Lösung wird mit Aktivkohle gereinigt, darauf von der Kohle
abfiltriert und das noch warme Filtrat mit gesättigter
Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. .

Nach völliger Abkühlung wird das ausgefallene Produkt abgenutscht und aus 50^iger. !-'ethanol umkristallisiert. Das so
gewonnene l-Aethyl-2"thiono-3~(3',4 ^T-dichlor-phenyl)~4,5-(6"-deoxy-6"-ffiethyla£ino--D-glucofurano)-imidazolidin schmilzt bei

24 ■

12-0,5-1210, [a]_D : + 22,9* (c =1,06, in DMF).

In analoger V/eise erhält man unter Verwendung von 35$igem

Aethylamin:

l-Aethyl-2-thiono-3-(3',4»-dichlor-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-äthylaniino-D-glucofurano)-in;idazolidin, Schmelzpunkt 173-174° (aus 50#igem Kethanol), [α]": + 26,0° (e =1,079, in DKF), und Unter Verwendung von 35$igem n-Propylamin: l"Aethyl-2-thiono-3-(3',4'-dichlor-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-n-propylamino-D-glucofurano)-iinidazolidin, Schmelzpunkt 165-167° (aus 50$lgem Methanol), \α]^²: + 22,2° (c = 1,09, in DMF). Ebenfalls in analoger V/eise erhält man durch Umsetzung der analog Beispiel 2 b) dargestellten Tosylester des l-Aethyl~2-thiono~3-(4«-chlor-phenyl)· 4,5-D-glucofurano-iniidazolidins, bzw. des lTAethyl-2-thiono-3-(4'-metho3^-phenyl)-4,5-D-glucofurano-imidazolidins mit den entisprechenden Aminen: 9 0 9 8^8/1^65

6AD ORtGiHAt.

l-Aethyl-2-thiono-3-(4^t-chlor-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-ir.ethylainino-D-glucofurano)-imidazolidin, Schmelzpunkt 153-154° (aus 5O$igem Methanol), [a]^⁴: + 17,7° (c = 1,14, in DMF);

l-Aethyl-2-thiono-3-(4¹-chlor-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-äthylamino-D-glucofurano)-imidazolidin, Schmelzpunkt 180-181° (aus 50$igem Methanol), [a]^⁴: + 17,7° (c.= 1,01,. in DMF); l-Aethyl-2-thiono-3-(4'-methoxy-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-methylamino-D-glucofurano)-imidazolidin, Schmelzpunkt 146° (aus 50$igem Methanol, erhalten als Halbhydrat), '['α"L : + 15,6° (c = 1,043, in DMF);

l-Aethyl-2-thiono-3-(4'-methoxy-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-npropylamino-D-glucofurano)-imidazolidin, Schmelzpunkt 143° (aus 50$igem Methanol), fa]p⁴: + 11,4° (c = 0,948, in DMF).

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~ 17 -

15 45 9 D2

Bei st)iel 4-

'"Eine Lösung'von 1 g~ (0,00246 KoI) l-Kethyl-^-tnicno-S- <■ 3 ^r >4 "-da cnlsr-phenyI-)-4 ,-5- C 6""~deoxy> 6" -äimethyla^ino-D - glue c -■

i riii 0,_:143 g'(O_vCO12 3^Ecil) Fun:sr säure; in.

^ftano'iwi-rd 5-^: Kinüiten"Ztffi¹ -Sieden erhitzt und-' -. im "^ätoüm

Gel wird: mit weiteren ^f5G. ml afesv ietrand t, naHd^; :n#cftmaiis; im -^afepm liei. 3C° ζτια? Trockne eingedampft. Man ei»&ält einieiic fsÄ^cs^e,,.glasigen^_r stark.;^groskpfiiseber: Rück— ^ ά&ό^ beim Steföen an; der ljtä% _:zevfl3;esst._: Das:, so: ge-_. ne-iitrale Fumsradt^di&s l-Hetftyl---2-tMQno--3^C3^t:,,4^l-dlenlor-pireny]!)--4; ,5 - (β " -dieOXy - &* -diimetfcylamino- D- glircoimp ano) imidiazölidins kri&taillisiert- sms a^s> Isoprqpanol mit 1 KbI

Kristallwasser._ Es fresitet keinen Seförelzpiinkt. Ie; zngesenmölzenen Eofor sintert es bei 115°, ergibt bei 143° einen zähflü-ssigen Lack und: zersetzt sien bei 205°, oiine zn schmelzen C15 Stunden b^i 110* im- Bscfrviaferiam; iäber -PitO-S'p'hor'p.entQxyd-.getrocknet). fa]|^: + 44,1° (C= l_r0S, in DKF).

Analog erhält man, unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel,, das Hydroßhlorid des l~Aethyl-2~thiono~3-(3',4^:-diehlorphenyl) -4,3- (6-" -deOxy-6 " -n-pTOpylamino -D- glue öfter ano) -iinidaz oli dins. Es besitzt keinen definierten Schmelzpunkt, sondern färbt sieh ab 2ΟΌ⁰ braian und; zerzetzt sieh bei 210° (15 Standen bei 80° im Iioehva-kuum über Phos phor pent oxy d-."getrocknet, aus Kethanol··) [ä]|²i + 62_y6⁶ ie = 0,86 in DKF).

BAD

^:; - is- 15453«

Beispiel 5

a) 5,-1 g l-Aethyl-2.~tMon.o~3—04* -irethoxy-phenyl)-4,5-(6-"-0-tosyl—D-glU"C.ofüra-no)'-ijr.idazolidln werden Kit 2 g Natriumazid in 30 ml Dime thy Isulfoxdd. 15 Kinuten auf. dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die so erhaltene lieak.t.icnslösung wird'auf ca. 250 ml. Eiswassei? gegossen, worauf nach Kurzer Zeit das rohe Azid ausfällt... Dieses- wird abgesaugt und mit wenig; kaltem: Wasser gewaschen .,Dur c:h^; zweimalige ϋκ-kristallisation, aus 2O^igem MethanOl und Entfäirteen mit Aktivkohle erhält man das reine *l-Äethyl-2-tM^:ono-3-(4^!| -

methoxy-phenyl}-4_r5-(6"-deoxy-6"-azide-D-glueofuräno)-imi zolidin. Schmp. 141-143°, [a-J^t + 96,_;?^c-(e: - 0,96, in DaF).

In analoger Weise erhält mandurch Umsetzung von 1-Aethyl-2-thiono-3-(3' ,4 ^! -dichlorphenyl)-4,5-(6^I}-0-tOsyl-D-gluco~ furano)-imidazOlidin mit Katriumazid in Dimethylsulfoxid das l-Aethyl-2-thiono-3-(3:%4'^:-d!iehlorphenyl>-4,.5~(6"-deoxy-6"-azido-D-glueofurano)-ircidazolidin. Selinip. 124-125° (aus 50$igem Aethanol), [a]_D : + lQl_t7⁰ Cc = 1^06,,, in. IMEl·

b): 1,8> g des; naeli a) erhaltemeiL Azides wexdieai in .100 ml absolutem Aethanol unter Zusatz, .von 2 g Raney-Kickel bei Zimmertemperatur und'W;orir.aldruek katalytisch hydriertl* Nach 3 1/2 Stunden ist die Hydrierung beendet,; wobei das gewünschte Amin bereits ausfällt. Durch Erwärmen auf ca» 50° wird das Produkt wieder in Lösung gebr acht, vom .-Katalysator, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Ruckstandes aus Aethanol ergibt das reine l-Aethyl-2-thiono-3-(4¹-methoxyphenyl )-4,5-(6"-deoxy-6"-amino-D-glucofurano)-imidazolidin vom

on '
Schmp. 167-169°. [a]£ : + 31,7° ( c = 1,06, in DKF).

9Q9 8 4E^^!

Analog erhält mar. du£h kataly tische Hydrierung von l~Aethyl-2-thiono-3-(3· ,4'-dichlorphenyl)-^ ,5-(6^Ir--deoxy"6^II·-azido-B-· glucΌf:urano)-iπ■.idazolidin in absolut err. Ae t-hanol mit Raney-. Nickel als Katalysator das l-Aethyl-2 -thiono-3-(3' .,4^;-dichlorphenyl)-4,5-(6"-deoxy-'6^ll-an:ino-D-glucofurano)--irr.idazolidin. Die hygroskopische Substanz (sie enthält kein Kristallwasser) sintert bei 85°, bildet bei 90-31° eine klare Schmelze, wird bei 107° wieder fest und schmilzt dann bei 162-163° (15 Stunden bei 80° im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, aus 50$igem Methanol), [α]²²: +37,6° (c = 1,2, in DKF).

... SAp ORIGINAL

909848/1365

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I

I Λ

Ö^/ (I)

C = S

in welcher sich in 4- und 5-Stellung des Imidazolidinrings ein 1,2 annellierter Glucosaminrest befindet, der am Stickstoff durch R. und R₂ substituiert ist und R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Dialkylaminöalkylgruppe und

Rp Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wobei niedere Alkylgruppen R₁ und Rp unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, R, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,

Rj, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom, und
Rc eine niedere Alkylgruppe

bedeuten,

und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären Hydroxylgruppe, einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

Neue Unterlagen {Art7 8tAbe.2NMSatz3de6Ändeivne«ß»3.v.4.9.i967)

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154590?

(H)

in welcher sich in 4- und 5-Stellung des Imidazolidin rings ein 1,2 anneliierter Glucoserest befindet, und FU, Ru und R_r die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

. H- H (III)

in welcher R. und R_ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R. und Rp Wasserstoffatome sind, und R.,, R₂, und Rj- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, indem man einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären Hydroxylgruppe, einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenem allgemeinen Formel II mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt und die erhaltene Azidoverbindung mit einem der üblichen Reduktionsmittel zum primären Amin reduziert.

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BAD O'RiGINAL