NO117540B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO117540B NO117540B NO158432A NO15843265A NO117540B NO 117540 B NO117540 B NO 117540B NO 158432 A NO158432 A NO 158432A NO 15843265 A NO15843265 A NO 15843265A NO 117540 B NO117540 B NO 117540B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glucopyrano
- phenyl
- general formula
- thiono
- imidazolidine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 azido compound Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1Cl OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical class O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl radical Chemical compound C[CH]CC ULOIAOPTGWSNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical class S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente,
terapeutisk virksomme imidazolderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer hittil ukjente, terapeutisk virksomme imidazolderivater og-deres salter med verdi-
fulle farmakologiske egenskaper, såvel som en fremgangsmåte for deres fremstilling. ~
Det ble overraskende funnet at forbindelser med den generelle formel I, hvor R^betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe og R.2 hydrogen eller en lavere alkylgruppe,
R,, betyr en lavere alkyl- eller alkoksygruppe eller et halogenatom,
R^hydrogen, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom og
R^en lavere alkylgruppe,
og deres salter med uorganiske og organiske syrer innehar verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet antiflogistisk, analgetisk og antipyretisk virkning, såvel ved parenteral administrasjon i form av vandige opplosninger av deres salter med uorganiske eller organiske, syrer som også ved oral administrasjon som frie baser og som salter. Den antiflogistiske virkning av forbindelser med den generelle formel I manifesterer seg eksperimentelt med dyr f.eks. ved de ved injeksjon av formaldehyd eller serotonin forårsakte odem på rottefotter, såvel som ved den ved formaldehyd-injeksjon bevirkede peritonitis hos rotter.
I forbindelsene med den generelle formel I er R-^f.eks. en lavere alkylrest som metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- eller sek.butylresten. R2 er f.eks. hydrogen eller en av de ovenfor nevnte alkylrester. R^
er f.eki,, metyl-, etyl-, isopropyl-, tert.butyl-, metoksy-,
etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy- eller n-butoksyresten, et fluor-, klor- eller bromatorn. R^ hydrogen eller en henholdsvis el. av de under R^ nevnte alkylrester eller ha logena tomer
og f.eks. metyl-, etyl- eller propylre s ten..
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omsetter man en reaksjonsdyktig ester, med hensyn til den primære, ved i heksoseresten foreliggende hydroksylgruppe, av en forbindelse med den .generelle formel II,
hvor R^ , R^og R^har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel III,
hvor R^og R2har den ovenfor angitte betydning,
i nærvær av et syrebindende middel.
Som slikt middel tjener fortrinnsvis et overskudd av forbindelsen med den generelle formel III som ial omsettes. Denne kan samtidig tjene som eneste reaksjonsmedium. Om-setningene med spesielt lettflyktige eller på en annen side med hoytkokende utgangsstoffer med den generelle formel III gjennomføres hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel. Som slike opplosningsmidler egner seg f.eks. lavere alkanoler og lavere alkoksyalkanoler. Om-, setningene utfores fortrinnsvis ved værelsetemperatur eller moderat forhoyede temperaturer, f.eks. mellom ca. 20 og 100° og ved anvendelse av et lavt-kokende utgangsstoff med den generelle formel III fortrinnsvis i en autoklav.
Som reaksjonsdyktige estere av forbindelser med den generelle formel II egner seg ifolge deres lette fremstill-barhet spesielt sulfonsyreestere som f.eks. p-toluensul-fonsyreestere og metansulfonsyreestere. Deres fremstilling finner sted f.eks. ved omsetning av forbindelser med den generelle formel II med ekvimolare mengder av tilsvarende sulfoklorider i pyridin ved lavere temperaturer, fortrinnsvis i begynnelsen under 0° og for fullstendiggjorelse av omset-ningen stigende inntil værelsetemperatur eller litt" derover.
Forbindelsene med den generelle formel II er på sin side f.eks. analog den i det- franske patent nr. 1.317.595
beskrevne fremgangsmåte fremstillbare, hvorved man som utgangsstoff i stedet for D-glucosamin anvender et N-alkyl-D-glucosamin. Det sistnevnte omsettes med tilsvarende definisjonen for og substituert fenylsennepsolje henholdsvis fenylisocyanat i varme, hvorved mari' som opplosningsmiddel for fenylsennepsoljene anvender f.eks. etanol og for fenylisocyanatene f.eks. dimetylformamid eller pyridin. Det umiddelbare reaksjonsprodukt utsetter man herpå ringsluttende betingelser, idet man f.eks. koker den reaksjonsopplosning som inneholder dette, etter tilsetning av litt svovelsyre videre ennå kort tid eller, Idet man . isolerer .det umiddelbare reaksjonsprodukt forst f.eks. ved inndampning av reaksjonsopplbsningen og oppvarmer det deretter med vandig f.eks. 20^'ig eddiksyre til ca. 95 - 100°. Isoleringen av forbindelsen med den generelle formel II kan finne sted, eventuelt etter fjerning av svovelsyren, ved inndampning åv reaksjonsopplosningen og omkrystallisasjon av resten, f.eks. fra vann eller etanol/vann.
Som utgangsstoffer med den generelle formel III kommer f.eks. ammoniakk, metylamin, etylamin, n-propylamiri,
isopropylamin, n-butylamin, isobutylamin, dimetylamin, N-metyl-etylamin, • dietylamin , di-n-propylamin, di-n'-butylamin,
i betraktning.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R-^og R2er hydrogenatomer og R^, R^og R^ .har den ovenfor angitte betydning, består i at man omsetter en reaksjonsdyktig ester, med hensyn til den primære, ved i heksoseresten fore-kommende hydroksylgruppe, av en forbindelse med den
generelle formel II, hvor R^, R^og R^har den ovenfor angitte betydning, med et salt av nitrogenhydrogensyre, i særdeleshet med natriumazid i et inert opplosningsmiddel,
som dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, ved moderat forhdyet temperatur, f.eks. mellom 60 - 100°, til tilsvarende azidoforbindelse og reduserer den sistnevnte med et av de vanlige reduksjonsmidler, f.eks. med hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator i et inert opplosningsmiddel ved værelsetemperatur under avspaltning av nitrogen til amin. Som katalysator egner seg f.eks. Raney-nikkel eller palladium, det sistnevnte også på en bærer som kull eller aluminiumoksyd og som opplosningsmiddel f.eks.
metanol, etanol eller propanol.
Forbindelsene med den generelle formel I danner med uorganiske og organiske syrer ensyreholdige og, ved basisk karakter av R-p også tosyreholdige salter. For saltdannelse egner seg i særdeleshet farmakologisk aksepterbare syrer, dvs. syrer,
som i de doseringer av salter som kommer på tale til terapeutisk anvendelse, ikke gir anledning til noen tok-siske symptomer. Vandige opplbsninger av salter frem-stilles, såfremt saltene ikke byr på noen fordeler med hensyn til krystalliserbarhet overfor de frie baser, fortrinnsvis ved opplosning av tilsvarende mengder av de frie baser og syrer i vann. Som eksempler på syrer som kommer på tale for saltdannelse, skal nevnes: saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, etandisulfonsyre, p-hydroksy-etansulfonsyre, eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eple-syre',~ vinsyre ,- sitronsyre , benzosyre , salicylsyre og
mandelsyre.
De etterfolgende eksempler redegjor nærmere for frem-stillingen av de nye forbindelsene med den generelle formel I, men er imidlertid på ingen måte de eneste utfdrelsesformer av den samme. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader. -
EKSEMPEL 1
a) 2,3 g 2-metylamino-2-deoksy-a-D-glucose-hydroklorid
[F.A.Kuehl, jr., et al. J.Am. Chem. Soc. 69, 3032 (1947)]
opploses i 5 ml kaldt vann, 5 ml l-n natronlut tilsettes,
og denne oppTosning fylles deretter opp med etanol til et volum på 60 ml. Deretter tilsettes 2,1 g 3,4-diklorfenyl-isotiocyanat og oppløsningen oppvarmes 30 minutter under tilbakelbp. Etter denne tid tilsettes reaksjonsopplosningen 25 ml 20^'ig eddiksyre, kokes så ennå 1 time under tilbakelop og inndampes"deretter i vakuum ved 40°. Resten omkrystalliseres fra 50% ' ig etanol. Etter 14 timers torkning av krystallene ved 60° i hoyvakuum over fosforpentoksyd oppnår man 1-metyl-2-tiono-3-(3',4'-diklor-fenyl) - 4,5-D-glucopyrano-imidazoLidinet som halvhydrat med smeltepunkt 91 - 93°. [a]<23>: + 40,1°' (c = 1,03, i DMF).
På analog måte oppnår man under anvendelse av de tilsvarende isotiocyanater: l-metyl-2-tiono-3-(3',4'-dimetyl-fenyl)-4,5-D-glucopyrano-'imidazolidin, sme ltepunkt 201 - 202 (fra 50%' ig metanol) , [a]<22>: +46,0° (c = 1,05, i DMF); l-metyl-2-tiono-3-(4'-metyl-fenyl)-4,5-D-glucopyrano-imidazolidin, smeltepunkt 175,5 - 176,5° (fra vann), [<x]<23>: + 38,9°, (c = 1,05, i DMF); 1-metyl-2-tiono-3-(3'-klor-4<1->metyl-fenyl)-4,5-D-glucopyrano- imida zol id in , smeltepunkt 159 - 160° (fra vann), [ot]22: + 46,9°, (c = 0,97 i DMF). b) 1,9 g av det etter a), erholdte halvhydrat oppldses i 10 ml absolutt pyridin, tildryppes så under rdring og fuktighetsutelukkelse ved -10° 1,34 g p-toluensulfonsyreklorid, opplost i 10 ml absolutt pyridin. Blandingen rores 4 timer ved 0° og deretter 14 timer ved værelsetemperatur. Deretter helles den klare oppldsning på is/vann og oljen som skiller seg ut, ekstraheres med kloroform. Kloroformoppldsningen vaskes med vann, tdrkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum ved 30°. Resten krystalliserer fra 50%'ig metanol, hvorved l-metyl-2-tiono-3-(3',4'-diklor-fenyl)-4,5-(6"-0- tosyl-D-glucopyrano)-imidazolidin med smeltepunkt 144 - 145° (spaltning) oppnås. [a]<23>: + 20,0° (c = 1,07, i DMF.
Analogt oppnår man ved omsetning av 1-metyl-2-tiono-3-(31 ,4'-dimety1-fenyl)-4,5-D-glucopyrano-imidazolidin, henholdsvis 1- metyl-2-tiono-3-(4'-metyl-fenyl)-4,5-D-glucopyrano-imidazolidin og 1-metyl-2-1iono-3-(3'-klor-4-mety1-fenyl)-4 ,5-D-glucopyrano-imidazolidin med p-toluensulfonsyreklorid (20%'ig overskudd) i absolutt pyridin de.tilsvarende tosylestere: l-metyl-2-tiono-3-(3',4'-dimetyl-fenyl)-4,b-(6"-0-tosyl-D-glucopyrano )-imidazolidin , smeltepunkt 141 - 142° (spaltning, fra 50%'ig metanol), [a]<23>: + 11,2° (c = 1,05, i DMF);
1-metyl-2-tiono-3-(4'-metyl-fenyl)-4,5-(6"-0-tosyl-D-glucopyrano )-imidazolidin, smeltepunkt 136,5 - 137,5°
(spaltning, fra 50%'ig metanol), [a]^<2>: + 9,0° (c = 1,05,
i DMF);
1-me tyl-2-1 iono-3-( 3.' - klor-4 ' -me tyl-f enyl )-4 ,5-( 6"-0-tosyl-D-glucopyrano)-imidazolidin, smeltepunkt 138 -
139° (spaltning, fra 50%'ig metanol), [a]<21>: + 17,0°
(c = 1,04, i DMF)• c) 12,6 g av den,etter b) erholdte tosylester kokes med 25 ml dimetylamin i 100 ml etanol 15 timer under tilbakelop.
Deretter avkjoles reaksjonsblandingen, inndampes i vakuum ved 40° og den gjenværende rest opptas i 300 ml l-n saltsyre. Den saltsure oppldsning vaskes med kloroform og eter, innstilles deretter alkalisk med mettet natriumkarbonatopplosning og oljen, som derved faller ut, opptas i kloroform. Etter tdrkning og inndampning av kloroformekstraktet i vakuum oppnås en rest, som krystalliserer fra 50%'ig metanol. Det således erholdte l-metyl-2-tiono-3-(3<1>,4'-diklor-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-dimetylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin smelter ved 162 - 163°. [aJp<3>: + 31,5° (c = 1,07, i DMF).
På analog måte oppnår man ved omsetning av de ytterligere analogt b) fremstilte tosylestere med de tilsvarende aminer: l-metyl-2-tiono-3-(3<1>,4'-dimetyl-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-dimetylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin, smeltepunkt 162 - 163° (spaltning, fra vann), [a]<24>: + 28,6° (c 1,01, i DMF);
l-metyl-2-tiono-3-(4'-metyl-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-metylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin; .
l-metyl-2-tiono-3-(3'-klor-4'-metyl-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-dietylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin.
EKSEMPEL 2
a) 2,0 g 2-etylamino-2-deoksy-oc-D-glucose [j.F. Carson, J.Am.Chem.Soc. 77, 5957 (1955)] suspenderes i 20 ml absolutt
etanol, tilsettes deretter 2,01 g 3,4-diklorfenylisotio-cyanat, og blandingen kokes deretter 30 minutter under tilbakelbp, hvorved alt går i opplbsning. Den klare, gule oppldsning inndampes i vakuum ved 30°, og den >faste fest oppvarmes i 5 ml 20%'ig eddiksyre 1 time på kokende vannbad.
Deretter avfarger man den erholdte eddiksure opplosning med aktivt kull og lar reaksjonsproduktet utkrystallisere.
Etter avsugning og omkrystallisasjon fra 50%'ig etanol oppnår man l-etyl-2-t iono-3-( 3 ' ,4 '-diklor-f enyl) -4 ,5-D-
glucopyrano-imidazolidinet i nåler med smeltepunkt 161 -
163° (torket 15 timer ved 100° i hoyvakuum over fosforpentoksyd). [a]p4: + 33,9° (c - 1,07, i DMF).
På analog måte oppnår man under anvendelse av de til-
svarende isotiocyanater:
l-etyl-2-tiono-3-(4'-klor-fenyl)-4,5-D-glucopyrano-imida-
zolidin, smeltepunkt 126,5 - 127,5° (fra 50%'ig metanol),
[a]<22>: + 32,6° (c - r,09, i DMF);
l-etyl-2-tiono-3-(4'-metoksy-fenyl)-4,5-D-glucopyrano-imidazolidin, smeltepunkt 142 - 143 o (fra vann), [cxj^ 23: + 29,6° (c = 1,08, i DMF).
b) 14,75 g av reaksjonsproduktet fra a) oppldses i 60 ml absolutt pyridin og tildryppes deretter under roring og
fuktighetsutelukkelse ved -10° 10,1 g p-toluensulfonsyre-
klorid (20% overskudd) i 60 ml absolutt pyridin. Reaksjonsblandingen rdres så ennå 4 timer ved 0° og deretter 14
timer ved værelsetemperatur. Deretter helles den klare oppldsning på is/vann, og oljen som skiller seg ut, eks-
traheres med kloroform. Kloroformopplosningen vaskes med vann, tdrkes overhatriumsulfat og inndampes i vakuum ved 30°. Krystallisasjon av resten fra 50%'ig metanol gir 1-etyl-2-1iono-3-(3 V,4'-diklorfenyl)-4,5-(6"-0-tosyl-D-glucopyrano )-imidazolidinet med smeltepunkt 148 - 149
(spaltning). [oc]q<3>: + 12,5° (c = 1,04, i DMF).
Analogt oppnår man ved omsetning av l-etyl-2-tiono-3-(4 '-klor-f enyl)-4 ,5-D-glucopyrano-imidazolidin, henholdsvis l-etyl-2-tiono-3-(4'-metoksy-fenyl)-4,5-D-glucopyrano-
imidazolidin med p-toluensulfonsyreklorid (30%'ig overskudd)
i absolutt pyridin de tilsvarende tosylestere:
1-e ty 1-2-tiono-3-(;4 '-klor-f enyl)-4 ,5-(6"-0- tosyl-D-glucopyrano )-imidazolidin, smeltepunkt 135 - 136° (spaltning, fra 50%'ig metanol), [a]<23>: + 8,3° (c = 1,05, i DMF); l-ety1-2-tiono-3-(4'-metoksy-fenyl)-4,5-(6"-O-tosyl-D-glucopyrano)-imidazolidin, smeltepunkt 127,5 - 128,5° (spaltning, fra 50%' ig metanol), [a]<22>: + 3,5° (c = 0,98, i DMF). c) 4,0 g' av den etter b) erholdte tosylester kokes med 10 ml dimetylamin i 25 ml etanol 6 timer under tilbakelop.
Deretter avkjdles reaksjonsblandingen, inndampes i vakuum ved 40°, og den gjenværende oljea"ktige rest ekstraheres med 200 ml l-n saltsyre. Den saltsure oppldsning vaskes med kloroform og eter, innstilles deretter alkalisk med mettet natriumkarbonatoppldsning og oljen, som derved faller ut, opptas i kloroform. Etter tdrking ;6g inndampning av kloroformekstraktet i vakuum oppnås en rest, som krystalliserer fra 50%'ig etanol. Det erholdte l-etyl-2-tiono-3-(31 ,41-diklor-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-dimetylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin smelter ved 165 - 167°. [oc]<2>^: + 27,7°
(c = 1,02, i DMF).
-På analog måte oppnår man ved omsetning av de etter b) fremstilte tosylestere med dietylamin:. l-etyl-2-tiono-3-(3 ' ,4 ' -diklor-f enyl)-4 ,5- ('6"-deoksy-6" - dietylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin, smeltepunkt 98 - 99° (fra 50%'ig metanol), [a]<2>,<4>: + 32,9° (c = 1,055, i
„.... DMF) ; l-etyl-2-tiono-3-(4-l<->klor-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-dietyl-
amiho-D-glucopyrano)-imidazolidin;
1-etyl-2-tiono-3-(4'-metoksy-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-d ie tylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin.
EKSEMPEL 3
6 g av det etter eksempel 2b) erholdte l-etyl-2-tiono-3-(3',4'-diklor-fenyl)-4,5-(6"-0-tosy1-D-glucopyrano)-imidazolidin kokes med 6 ml 35%'ig metylamin i 60 ml 95%'ig etanol 4 timer under tilbakelop. Deretter avkjdles reak sjonsblandingen, inndampes i vakuum ved 40° og den gjenværende oljeaktige rest ekstraheres uttommende med varm 10%'ig metanol. Den således erholdte oppldsning renses med aktivt kull, frafiltreres derpå fra kullet og det ennå varme filtrat innstilles alkalisk med mettet natriumkarbonatopplosning.
Etter fullstendig avkjoling franut.sjes det ufcfelte produkt
og omkrystalliseres fra 50%'ig metanol. Det således oppnådde l-e ty1-2-tiono-3-(31,41-diklor-fenyl)-4 ,5-(6"-deoksy-6"-metylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin smelter ved 120,5 - 121°. LocJq<4>: + 22,9° (c = 1,06, i DMF).
På analog måte oppnår man ved anvendelse av 35%'ig etylamin: l-etyl-2-tiono-3-(3',4'-diklor-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-etylamino-D-glucopyrano)-imidazolid in, smeltepunkt 173 - 174° (fra 50%'ig metanol), [a]<23>: + 26,0° (c = 1,079, i DMF), og under anvendelse av 35%'ig n-propylamin: l-etyl-2-tiono-3-(3', 4' - diklor-fenyl) -4,5-(6"-deoksy-6"-n-propylamino-D-glucopyrano )-imidazolidin, smeltepunkt 165 - 167° (fra 50%'ig metanol), La]^2: + 22,2° (c = 1,09, i DMF). Likeledes på analog måte oppnår man ved omsetning analogt eksempel 2b) fremstilte tosylestere av l-etyl-2-tiono-3-(41 - klor-fenyl)-4 ,5-D-glucopyrano-imidazolidin, henholdsvis l-etyl-2-tiono-3-(4'-metoksy-fenyl)-4,5-D-glucopyrano-imidazolidin med de tilsvarende aminer: l-etyl-2-tiono-3-(4'-klor-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-metyl-amino-D-glucopyrano)-imidazolidin, smeltepunkt 153 -
154° (fra 50%'ig metanol), [a]<24>: + 17,7° (c = 1,14, i
DMF) ;
l-etyl-2-tiono-3-(4'- klor-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-etylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin, smeltepunkt 180-
181° (fra 50%'ig metanol), [a]<24>: + 17,7° (c = 1,01, i
DMF) ;
l-ety1-2-tiono-3-(4'-metoksy-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-metylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin, smeltepunkt 146°
(fra 50%<1>ig metanol, oppnådd som halvhydrat), [a]^4: + 15,6°
(c = 1,043, i DMF).
l-etyl-2-tiono-3-(4<1->metoksy-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-n-propylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin, smeltepunkt 143°
(fra 50%'ig metanol), [a]2<4>: + 11,4° (c =0,948, i DMF).
EKSEMPEL 4
En'oppldsning av 1 g (0,00246 mol) l-metyl-2-tiono-3-(3' ,<4>'-diklor-fen<y>l)-4,5-(<6>"-deoksy-<6>"-dimétylåmino-D-glucopyrano)-imidazolidin og 0,143 g (0,00123 mol) fumarsyre i 100 ml absolutt"etanol oppvarmes 5 minutter til kokning og inndampes deretter i vakuum ved 30°.
Den gjenværende olje tilsettes ytterligere 50 ml absolutt etanol og inndampes ennå en gang til torrhet i vakuum ved 30°. Man oppnår en fargelds, glassaktig, sterk hygroskopisk rest, som ved henstand i luft opploser seg.- Det således oppnådde ndytrale fumarat av l-metyl-2-tiono-3-(3',41 - diklor-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-dimetylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin krystalliserer fra absolutt isppropanol med 1 mol krystallvann. Det innehar intet smeltepunkt. r tilsmeltet ror sintrer det ved 115°, gir ved 143° en seigt-flytende lakk og spaltes ved 205° uten å smelte (torket 15 timer ved 110° i hoyvakuum over fosforpentoksyd). [a]^<4>: + 44,1° (c = 1,08, i DMF).
Analogt oppnår man ved anvendelse av metanol som opplosningsmiddel, hydrokloridet av l-etyl-2-tiono-3-(3',4'-diklor-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-n-propylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin. Det innehar intet definert smeltepunkt, men farger brunt fra 200° og spaltes ved 210° (torket 15 timer ved 80 o i hoyvakuum over fosforpentcksyd, fra metanol), [a]^ 22: + 62,6° (c = 0,86 i DMF).
EKSEMPEL 5
a) 5,1 g l-etyl-2-tiono-3-(4'-metoksy-fenyl)-4,5-(6"-0-tosy1-D-glucopyrano)-imidazolidin oppvarmes med 2 g
natriumazid i 30 ml dimetylsulfoksyd 15 minutter på kokende vannbad. Den således erholdte reaksjonsoppldsning helles i ca.
250 ml isvann, hvorpå etter kort tid det rå azid felles ut.
Dette suges fra og vaskes med litt kaldt vann. Ved to gangers omkrystallisasjon fra 20%'ig metanol og avfarging av aktivt kull oppnår man det rene l-etyl-2-tiono-3-(4'-metoksy-fenyl)-4 ,5-(6"-deoksy-6"-azido-D-glucopyrano)-imidazolidin..
Smeltepunkt 141 143°, [oe]<22>: + 96,8° (c = 0,96, i DMF).
På analog måte oppnår man ved omsetning av l-etyl-2-tiono-3-(3' ,4'-diklorfenyl)-4,5-(6"-0-tosyl-D-glucopyrano)-
imidazolidin med natriumazid i dimetylsulfoksyd l-etyl-2-tiono-3-(3 ' ,4'-diklorfenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-azido-D-glucopyrano )-imidazolidinet. Smeltepunkt 124 - 125° (fra 50%'ig etanol), [et]<22>: .+ 101,7° (c = 1,06, i DMF).
b) 1,8 g av det etter a) erholdte azid hydreres katalytisk i 100 ml absolutt etanol under tilsetning av 2 g Raney-
nikkel ved værelsetemperatur og normaltrykk. Etter 3.1/2 time er hydreringen avsluttet, hvorved det dnskede amin allerede felles ut. Ved oppvarmning til ca. 50° bringes produktet igjen til oppldsning, frafiltreres katalysatoren og inndampes i vakuum. Omkrystallisasjon av resten fra etanol gir det rene l-etyl-2-tiono-3-(4'-metoksy-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-amino-D-glucopyrano)-imidazolidin med smeltepunkt 167 -
169° [oc]q°: + 31,7° (c = 1,06, i DMF).
Analogt oppnår man ved katalytisk hydrering av l-etyl-2-tiono-3-(3',4'-diklorfenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-azido-D-glucopyrano)-imidazolidin i absolutt etanol med Raney-nikkel som katalysator l-etyl-2-tiono-3-(3',4'-diklor-fenyl)-4,5-(6"-deoksy-6"-amino-D-glucopyrano)-imidazolidinet. Den hygrdskopiske substans (den inneholder intet krystallvann)
sintrer ved 85°, danner med 90 - 91° en klar smelte, blir
fast igjen ved 107° og smelter så ved 162 - 163° (torket 15 timer ved 80° i hoyvakuum over fosforpentoksyd, fra 50%<1>ig metanol). [cc]<2>,<2>: + 37,6° (c = 1,2, i DMF).
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk virksomme imidazolderivater med den generelle formel I,hvor R-^betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe og"R2hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R^ betyr en lavere alkyl- eller alkoksygruppe eller et halogenatom, R^hydrogen, en lavere alkylgruppe eller et halogenatom og R^en lavere alkylgruppe, og deres salter med uorganiske og organiske syrer,karakterisert vedat man omsetter en reaksjonsdyktig ester, med hensyn til den primære hydroksylgruppe, av en forbindelse med den generelle formel II,hvor , R^og R^har ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel III,hvor R-^ og R2 har ovenfor angitte betydning, i nærvær av et syrebindende middel, eller at når man skal fremstille forbindelser hvor R-, og R^er hydrogenatomer, omsetter man en reaksjonsdyktig ester, med hensyn til"den primære hydroksylgruppe, av en forbindelse med den foran angitte generelle formel II med et salt av nitrogenhydrogen-syren og reduserer den erholdte azidoforbindelse med et av de vanlige reduksjonsmidler. til primært amin, og overforer den erholdte forbindelse med den generelle formel I, hvis dnsket, til et salt med en uorganisk eller organisk syre.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH337663A CH419150A (de) | 1963-03-18 | 1963-03-18 | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten |
| CH764164A CH454884A (de) | 1963-03-18 | 1964-06-11 | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten |
| CH1203964 | 1964-09-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO117540B true NO117540B (no) | 1969-08-25 |
Family
ID=46679339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO158432A NO117540B (no) | 1963-03-18 | 1965-06-10 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3309357A (no) |
| BE (2) | BE645296A (no) |
| BR (2) | BR6457630D0 (no) |
| CH (3) | CH419150A (no) |
| DE (2) | DE1545902A1 (no) |
| FI (2) | FI43996C (no) |
| FR (4) | FR1395063A (no) |
| GB (2) | GB1040732A (no) |
| NL (2) | NL6402825A (no) |
| NO (1) | NO117540B (no) |
| SE (3) | SE305656B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0038593B1 (fr) * | 1980-04-15 | 1984-06-27 | FIVALTEC Financière de valorisation technologique | Elément de construction en forme de conteneur et construction obtenue à partir de plusieurs des éléments constitutifs de tels conteneurs |
-
0
- NL NL126019D patent/NL126019C/xx active
- DE DENDAT1245972D patent/DE1245972B/de active Pending
-
1963
- 1963-03-18 CH CH337663A patent/CH419150A/de unknown
-
1964
- 1964-03-17 GB GB11265/64A patent/GB1040732A/en not_active Expired
- 1964-03-17 BE BE645296D patent/BE645296A/fr unknown
- 1964-03-17 BR BR157630/64A patent/BR6457630D0/pt unknown
- 1964-03-17 FI FI640566A patent/FI43996C/fi active
- 1964-03-17 SE SE3298/64A patent/SE305656B/xx unknown
- 1964-03-17 NL NL6402825A patent/NL6402825A/xx unknown
- 1964-03-17 FR FR967747A patent/FR1395063A/fr not_active Expired
- 1964-06-11 CH CH764164A patent/CH454884A/de unknown
- 1964-06-11 CH CH162168A patent/CH454886A/de unknown
- 1964-06-16 FR FR978505A patent/FR3478M/fr not_active Expired
-
1965
- 1965-06-04 US US461548A patent/US3309357A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-06-08 FI FI651352A patent/FI43997C/fi active
- 1965-06-10 FR FR20204A patent/FR88340E/fr not_active Expired
- 1965-06-10 NO NO158432A patent/NO117540B/no unknown
- 1965-06-10 BR BR170304/65A patent/BR6570304D0/pt unknown
- 1965-06-10 DE DE19651545902 patent/DE1545902A1/de active Pending
- 1965-06-10 GB GB24509/65A patent/GB1105151A/en not_active Expired
- 1965-06-10 SE SE7643/65A patent/SE316777B/xx unknown
- 1965-06-11 BE BE665357D patent/BE665357A/xx unknown
- 1965-09-09 FR FR30899A patent/FR5405M/fr not_active Expired
-
1967
- 1967-03-17 SE SE3446/67A patent/SE305658B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR1395063A (fr) | 1965-04-09 |
| DE1245972B (de) | 1967-08-03 |
| SE305658B (no) | 1968-11-04 |
| FI43997B (no) | 1971-04-30 |
| BR6457630D0 (pt) | 1973-07-17 |
| NL126019C (no) | 1900-01-01 |
| FI43996B (no) | 1971-04-30 |
| CH454886A (de) | 1968-04-30 |
| SE316777B (no) | 1970-07-13 |
| BE665357A (no) | 1965-12-13 |
| SE305656B (no) | 1968-11-04 |
| FI43997C (fi) | 1971-08-10 |
| CH454884A (de) | 1968-04-30 |
| BR6570304D0 (pt) | 1973-09-06 |
| FI43996C (fi) | 1971-08-10 |
| GB1105151A (en) | 1968-03-06 |
| NL6402825A (no) | 1964-09-21 |
| BE645296A (no) | 1964-09-17 |
| FR5405M (no) | 1967-09-25 |
| FR88340E (fr) | 1967-01-20 |
| GB1040732A (en) | 1966-09-01 |
| CH419150A (de) | 1966-08-31 |
| FR3478M (fr) | 1965-08-09 |
| US3309357A (en) | 1967-03-14 |
| DE1545902A1 (de) | 1969-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO158432B (no) | Anordning for feste til gulv. | |
| NO124032B (no) | ||
| NO122614B (no) | ||
| NO773094L (no) | Tiazolidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| US4612318A (en) | CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| Johnson et al. | Ring closure of the 2-benzoylaminocyclohexanols. The mechanism of oxazoline formation | |
| US3265692A (en) | Process for the preparation of oxadiazole derivatives | |
| HU217116B (hu) | Tiazolidin-2,4-dion-származékok, sóik, valamint eljárás a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| NO136360B (no) | ||
| US2929819A (en) | New oxazoles | |
| US3988464A (en) | Cyclopropylamines as pharmaceuticals | |
| PT93985B (pt) | Processo e produtos intermedios para a preparacao de acidos aceticos oxoftalazinilicos e seus analogos | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| NO152491B (no) | Kontinuerlig fremfoert spindelinnretning med bestemt lengdeforskjellstilling av fleksible roerformede gjenstander med ubestemt lengde | |
| US2549685A (en) | Dioxy substituted 2-aminoindanols | |
| NO117540B (no) | ||
| US3661925A (en) | Process for the preparation of 2-benzimidazolecarboxamides | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| US3829446A (en) | Oxobenzofuran intermediates | |
| NO814468L (no) | Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| US4102890A (en) | 2-Amino oxazolines and process for making the same | |
| US3408355A (en) | Thiaxanthene derivatives | |
| CA1263656A (en) | Aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones |