NO124032B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye

terapeutisk aktive chinazolinonforbindel^er.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel I hvori R° står for en nitro- eller aminogruppe, en N~(mono)-alkyl-amino- eller en N-dialkylaminogruppe, hvori i det enkelte til-f'eJLle alkyl betyr en alkylgruppe med. t-4- karbona tomer, eller står • for en N-morf.olinogruppe,. R betyr hydrogen, fluor, klor eller brom, en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, med den begrensning, at R ikke står for. hydrogen hvis R° betyr en nitro- eller aminogruppe, R' står for en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en allyl- eller propar-gylgruppe, med den begrensning at R' står for en alkylgruppe hvis R° betyr en N-(mono)-alkylaminogruppe og R" står for- fenyl eller en gruppe med den alminnelige formel II hvori Y betyr fluor, klor, brom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksy gruppe med 1-4- karbonatomer eller en trifluormetylgruppe, og Y<*> betyr hydrogen, fluor, klor, brom,, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, og syreaddisjonssalter av basisk substituerte forbindelsei med den alminnelige formel I.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er

at enten

a) forbindelser med den alminnelige formel Ia

hvori R, R' og R" har den ovennevnte betydning og R° betyr nitro-eller en dialkylaminogruppe, hvori alkylgruppene hver inneholder 1-4- karbonatomer eller betyr en N-morfolinogruppe, såvel som syreaddisjonssaltene av de basisk substituerte forbindelser med c den alminnelige formel Ia, fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel III

hvori R°, R, R<1> og R<11> har den ovennevnte betydning, behandles med fosgen, eller

b) forbindelser med den alminnelige formel Ib

hvori R°, R og.R" har den ovennevnte betydning og R.<j> har den

ovenfor for R' angitte betydning med den unntagelse at denne

ikke kan stå for en tert. alkylgruppe, hvori det tert. ka-rbon-atom er bundet direkte til ringnitrogen-atomet, såvel.som syre-addisjonssa1tene/av de basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel Ib, fremstilles ved at enten

(1) forbindelser med den alminnelige formel Illa

hvori R°, R, R<1> og R" har den ovennevnte betydning, omsettes med et passende karboksylsyrederivat, eller

(2) forbindelser med den alminnelige formel IVa

hvori R°, R, R.j og R" har den ovennevnte betydning, i nærvær av en katalyttisk mengde Lewis-syre omsettes med ét alkylkarbamat, hvori alkylgruppen inneholder 1-5 karbonatomer, eller

c) forbindelser med den alminnelige formel Ic

hvori R, R°, R| og R" har den ovennevnte betydning, såvel som syreaddisjonssaltene av-de basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel Ic, fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel V hvori R°, -R og R" har den ovennevnte betydning og M står for et alka lime ta 11, I et Ine-rt organisk løsningsmiddel omsettes med forbindelser med den alminnelige formel VT hvori R<1> har den ovennevnte betydning'og X. står for.klor, brom eller jod, -eller. d) forbindelser med den alminnelige formel Id hvori R' har den ovennevnte betydning, R!<*> står for fenyl eller en gruppe med den alminnelige formel Ila hvori Y-, står for fluor, klor, brom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en trifluormetylgruppe og Y^j betyr hydrogen, fluor, klor, brom eller en alkylgruppe med. 1-4 karbonatomer og R^ står for fluor, klor, brom eller en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, fremstilles ved at forbindelser, med den alminnelige formel VII

hvori R, R' og R!^. har den ovennevnte betydning, nitreres,. eller

e) forbindelser med den alminnelige formel.'Je -

hvori R, R' og R" har den ovennevnte betydning, såvel som deres syreaddisjonssalter fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel If

hvori R, R<1> og R" har den ovennevnte betydning, reduseres, eller

f) forbindelser med den alminnelige formel lg

hvori R, R' og R" har den ovennevnte betydning og -enten hver ^v restene V, som kan være like «lier forskjellige, står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en av restene V står for hydrogen og den annen av restene V betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller begge rester v sammen med nitrogenatornet danner en N-morfolinoring, såvel som deres.syreaddisjonssalter, fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel Ih hvori R' og R" har den ovennevnte betydning og R£ står for hydrogen, fluor, klor, brom, en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, og P står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, med den begrensning at hvis forbindelser med den alminnelige formel lg skal fremstilles, hvori en av restene V står for hydrogen eller hvori de to rester V sammen med nitrogenatomet står for en N-morfolinogruppe, P står for hydrogen, omsettes med forbindelser med den alminnelige formel VIII

hvori Y står for en alkylgruppe med 1-4'karbonatomer eller en-gruppe med den alminnelige formel X-CE^-CR^-O-CH^-CR^, og X har den ovennevnte betydning, eller "'

g) forbindelser med den alminnelige formel li

hvori begge rester W er like og i det-enkelte tilfelle står for en alkylgruppe med 1-4- karbonatomer, R^bétyr en-alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, R og R" har den ovennevnte betydning, såvel som deres syreaddisjonssalter, fremstilles ved' at forbindelser med den alminnelige formel Ij hvori R^, R^ °g R" har den ovennevnte betydning, under samtidig hydrering omsettes med forbindelser med den alminnelige formel IX

hvori ¥' står for-hydrogen eller.en alkylgruppe med 1-3 karbon--atomer, eller

h) forbindelser med den alminnelige formel Ik

hvori de to rester Z er like og i det enkelte tilfelle står for

en alkylgruppe med 2-4- karbonatomer eller en av restene Z betyr hydrogen og den annen rest 2 betyr en alkylgruppe med 2-4 karbon-

atomer, og R, R' og R" har den ovennevnte betydning, såvel som deres syreaddisjons salter, fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel II

hvori R , R<*> og R" har den ovennevnte betydning, i nærvær av en katalyttisk mengde Rarey-nikkel omsettes med forbindelser med den alminnelige formel X hvori Z' står for en alkylgruppe med_ 2- h"karbonatomer, eller i) forbindelser med den alminnelige formel In hvori R, R°, R<1> og R1' har den ovennevnte betydning, såvel som syreaddisjonssaltene av de basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel In fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XII hvori R°, R, R» og R<n> har den ovennevnte betydning, hydrolyseres i et alkalisk medium, -eller j) forbindelser med den alminnelige formel Ia såvel som syre-addisj onssaltene av.de basisk substituerte forbindelser - med den alminnelige formel Ia fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XIII

hvori R, Rj, R1 pg R<J>' har den ovennevnte betydning, oksyderes,

og de således erholdte basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel I overfores deretter eventuelt i sine syre-addisj onssaitér.

Den linder avsnitt a) angitte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den alminnelige formel Ia kan gjennomføres som

beskrevet i det folgende:

Forbindelsene med den alminnelige formel III loses hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel., f. eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, fortrinnsvis benzen, og den således erholdte losning tilsettes eventuelt i nærvær av et syrebindende middel 'som natrium- eller kaliumkarbonat eller et tertiært amin, som et trialkylamin eller pyridin, fortrinnsvis dog trietylamin, ved temperaturer mellom, 0 og. 50°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C, en losning av fosgen i det samme eller et annet inert organisk løsningsmiddel. • Mol-forholdet mellom forbindelsene med den alminnelige formel III og fosgen er ikke kritisk, dog er det gunstig å anvende et overskudd av fosgen,

da det derved- erholdes" hoyere utbytte av- sluttproduktet. Denne fremgangsmåte egner seg særlig for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel Ia, som i 1-stillingen er substituert med en tert. alkylgruppe, hvori det tert. karbonatom er bundet direkte til ringnitrogenatomet.

Den under avsnitt b) angitte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den alminnelige formel Ib kan gjennomføres som beskrevet i det folgende: 1) for omsetning av forbindelser med"den alminnelige formel Illa kan det som passende karboksylsyrederivat anvendes enten

i) et alkylkarbamat, hvori alkylgruppen inneholder 1-5 karbonatomer, eller

ii). et alkylklorkarbonat, hvori,alkylgruppen har 1 eller 2

karbonatomer, eller

iii) et 1 ,1 *-karbonyldiimidazol..

1) i) Omsetningen av forbindelser med den alminnelige formel Illa med et alkylkarbamat gjennomføres hensiktsmessig ved temperaturer mellom 140 .og 200°C, fortrinnsvis mellom 160 og 180°G, i lopet av -§• til 10 timer, fortrinnsvis-1 til h timer. Herved,anvendes fortrinnsvis etylkarbamat;(uretan), hvis mol-andel ikke er kritisk. Omsetningen kan gjennomføres i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. b-diklorbenzen eller uten løsningsmiddel, idet et overskudd av karba-mat i det siste tilfelle overtar funksjonen for

losningsmidlet. Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i nærvær av katalyttiske mengder av en Lewis-syre,. f. eks. zinkklorid, idet andelen av katalysator skal utgjore 5 til 20% beregnet på mengden av forbindelser med den alminnelige formel Illa.

ii) Omsetningen av forbindelser med den alminnelige formel Illa med metyl- eller etylklorkarbonat, fortrinnsvis etylklorkarbonat;,, gjennomføres" hensiktsmessig ved temperaturer mellom 30 og 150°C, fortrinnsvis mellom 60 og 100°C, i et inert organisk løsningsmiddel,

f.eks. et aromatisk hydrokarbon, som f.eks. benzen, toluen eller xylen, fortrinnsvis benzen. Ved siden av disse løsningsmidler kan dog også dioksan anvendes. Det anvendte mol-forhold mellom forbindelsene med den alminnelige formel Illa og alkylklorkarbonatet er ikke kritisk, dog er det likevel gunstig å anvende et overskudd av alkylklorkarbonat..Omsetningstiden utgjor vanlig mellom i og 10 timer, særlig mellom 1. og h timer. Eventuelt kan omsetningen gjennomføres i nærvær av et

syrebindende middel, f.eks. en uorganisk base, som natrium eller kaliumkarbonat eller et tert. amin, som et trialkylamin eller pyridin, særlig trietylamin.

iii) Omsetningen av forbindelser med den alminnelige formel Illa med 1,1'-karbonyldiimidazol gjennomfores hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller xylen, fortrinnsvis benzen. Herved er mol-forholdet mellom.1,1'-karbonyldiimidazol og forbindelsene med den alminnelige formel Illa ikke

kritisk, dog.er det gunstig å anvende et overskudd

av 1,1 karbonyldiimidazol.. Den gunstige rea-ksjons-temperatur utgjor 20 til.'120°G, fortrinnsvis 60 til 90°C. 2) Omsetningen av forbindelserie med den alminnelige formel IVa med et alkylkarbamat, iivori alkylgruppen inneholder 1-5 karbonatomer, gjennomfores hensiktsmessig ved temperaturer mellom 160 og 200°C i lopet av -g- timer i et inert organisk løsningsmiddel', f. eks. o-diklorbenzen, i nærvær av en katalyttisk mengde Lewis-syre, f.eks. zinkklorid. Det inerte organiske-løsningsmiddel'kan herunder erstattes med et overskudd av karbamatet.

Den under avsnitt e) angitte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den alminnelige formel Ic kan gjennomfores som beskrevet i det folgende :•

Forbindelser med den alminnelige formel V,, fortrinnsvis deres natrium- eller kaliumforbindelser, omsettes med forbindelser med den alminnelige formel VI, fortrinnsvis deres jodider, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylacetamid, dietylacetamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller dioksan. Omsetningen

o

kan foretas ved temperaturer mellom 20 og 100 C. Denne omsetning er mindre egnet for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel Ic, hvori ringnitrogenatbmet i 1-stillingen er substituert med en forgrenet alkylgruppe og forgreningen finner sted på karbonatomet som er direkte bundet til nitrogenatomet, f.eks. isopropylgruppen.eller den sec. butylgruppen, da utbyttene ved dette ikke er særlig hoye. Bedre utbytter :erholdes ved fremstilling av disse forbindelser under anvendete av de under a) og

b) beskrevne fremgangsmåter.

Den under avsnitt d).angitte fremgangsmåte for fremstilling av

forbindelser med den alminnelige formel Id kan gjennomfores som beskrevet i det folgende:

Forbindelser med den alminnelige formel VII

behandles med en blanding," bestående av et alka lime tallnltrat, f.eks. natrium- eller kaliumnitrat og konsentrert svovelsyre, i et medium, som hensiktsmessig består av svovelsyre, ved temperaturer mellom 0 og 30°C, fortrinnsvis mellom 5 og 25°C, og overfores derved i forbindelser med den alminnelige formel Id.

Den under avsnitt e) angitte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med .den alminnelige formel le kan gjennomfores som beskrevet i det folgende.: Forbindelser med den alminnelige, formel If loses i et inert organisk losningsmidde-1, f. eks. etanol, og lesningen, som ennå inneholder andeler av et metall, f.eks. jern, tilsettes dråpevis ved koketemperaturen en tilsvarende syre, f.eks. klorhydrogen-syre. Hvis forbindelsene med den alminnelige formel If er substituert i 1-stillingen ved en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, kan reduksjonen også skje ved hjelp av katalyttlsk hydrering, idet det som katalysator anvendes Raney-nikkel og hydreringen gjennomfores i et inert -organisk løsningsmiddel,.f.eks. dioksan. Ved dette kan man komme frem til en blanding av forbindelsene med den alminnelige formel le og deres 35^-dihydro-derivater, hvorfra forbindelsene med den alminnelige formel le kan isoleres på i og for seg kjent måte.

Den under avsnitt f) angitte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel lg kan gjennomfores som beskrevet i det folgende: Forbindelser med den alminnelige formel Ih omsettes med forbindelser med den alminnelige formel VIII i et inert organisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 200°Cr fortrinnsvis mellom 50 og 150 C. For dette er det gunstig å tilsette et syrebindende middel, f. eks. et tert.- amin som trietylamin eller en uorganisk base, særlig alkalimetallkarbonater som natrium-eller kalium-karbonat. Som inert organisk løsningsmiddel kan anvendes dioksan, benzen eller toluen, dog er det i de fleste tilfeller mulig å erstatte disse løsningsmidler med et overskudd av forbindelser med den alminnelige formel VII. Reaksjons-betingelsene avhenger av de forbindelser med den alminnelige formel lg som skal fremstilles, særlig substituentene i benzen-, ringen. Hvis det skal fremstilles N-(mono)-alkylamino-derivater, er det nok med kortere reaksjonstider. Lengre reaksjonstider og hoyere temperaturer behoves for fremstilling av dialkylamino- og N-morfolino-derivatene. Ellers tilsvarer de anvendte fremgangsmåter de vanlige fremgangsmåter for alkylering av aminer med alkylhalogenider, idet det for fremstilling av monoalkylamino-derivatene den forangående beskyttelse av aminogruppen ved hjelp av en tosylgruppe, alkylering og påfølgende avspalting av tosylgruppen likeledes utgjor en utforelsesform for denne fremgangsmåte.

Den under avsnitt g) angitte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel li kan gjennomfores som beskrevet i det folgende: Forbindelser med den alminnelige formel Ij omsettes sammen med forbindelser med den alminnelige formel IX i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. metanol eller en alkohol som med hensyn til antallet karbonatomer tilsvarer aldehydet med den alminnelige formel IX, såvel som også dioksan eller etylacetat, ved temperaturer mellom 10 og 80 C, fortrinnsvis dog ved romtemperatur, i en hydrogenatmosfære ved et trykk på 1-5 atmosfærer. Denne omsetning gjennomfores i nærvær av en hydreringskatalysator, særlig Raney-nikkel, dog kan også andre hydreringskatalysatorer, f.eks. platina anvendes i enkelte tilfeller. Ved gjennomføring av omsetningen kan man komme frem til en blanding av forbindelser med den alminnelige formel li og deres 3,4-dihydro-derivater, hvorfra forbindelsene med den alminnelige formel li kan isoleres på i og for seg kjent måte.

Den under avsnitt h) angitte fremgangsmåte for fremstilling "av forbindelser med den alminnelige formel Ik kan gjennomfores som beskrevet i det folgende: Omsetningen av forbindelser med den alminnelige formel II med forbindelser med den alminnelige formel X gjennomfores enten i et overskudd av forbindelser med den alminnelige formel X eller i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dioksan eller etyl- . acetat, i nærvær -av Raney-nikkel. Den for omsetningen gunstige temperatur utgjor mellom 30 og 150°C, fortrinnsvis 50 til 1O0°C. Denne fremgangsmåte kan særlig anvendes for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel Ik, som er substituert med en N-(mono)-alkylaminogruppe med 2- h karbonatomer, idet det for dette vanlig er tilstrekkelig med en reaksjonsvarighet på -g- til 5 timer. Et overskudd av Raney-nikkel forbedrer erfaringsmessig utbyttet av N-(mono)-alkylamino-substituerte forbindelser med den alminnelige -formel Ik.

Den under avsnitt i) angitte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel Irr kan gjennomfores som beskrevet i det folgende: Forbindelser med den alminnelige formel XII hydrolyseres hensiktsmessig i et vandig alkalisk medium, som består av vann og et med vann blandbart organisk losningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol som etanol eller en syklisk eter, som dioksan, fortrinnsvis dog dioksan, såvel som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller -kaliumhydroksyd, til forbindelser med den alminnelige formel In. Heaksjonstemperaturen utgjor mellom 50 og 100°C, fortrinnsvis mellom 80 og 120 C .

Den under avsnitt j) angitte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel Ia kan gjennomfores som beskrevet i det folgende: Forbindelser med den alminnelige formel XIII loses i et inert organisk løsningsmiddel-, f. eks. et aromatisk hydrokarbon, som benzen eller en åpenkjedet eller syklisk eter, f..eks. dioksan eller et lavere keton, som aceton, og behandles i losning med et oksydasjonsmiddel, som er i stand til å oksydere en syklisk aminogruppe til en iminogruppe, f.eks. et alkalimetallpermanganat, som natrium- eller kaliumpermanganat, mangandioksyd eller kvikk-solvacetat. Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 120°C, særlig mellom 15 og 100°C, fortrinnsvis dog mellom 15 og 30°C.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den alminnelige formel I (som også omfatter forbindelsene med de alminnelige formler Ia til li) isoleres etter foretatt omsetning fra de tilsvarende reaksjo.nsblandinger på i og for seg kjent måte, f.eks. ved filtrering, ekstrahering, inndamping av de tilsvarende løsninger, saltdannelse av de basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel I osv. og renses deretter eventuelt på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omkrystaliisering..

Fra de erholdte salter kan de basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel I settes i frihet ved behandling med vandige alkalimetallhydrqksyd-Løsninger.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel I kan deretter eventuelt ved omsetning med passende syrer overfores til deres syreaddisjonssalter.

De ved fremgangsmåten under avsnitt a) og b) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med de alminnelige formler III og Illa kan fremstilles som beskrevet i det folgende:

a) Forbindelser med den alminnelige formel III kan fremstilles ved at forbindelser med.den alminnelige formel IV

hvori R°, R, R' og R" har. den ovennevnte betydning, omsettes med ammoniakk henholdsvis

(3) forbindelser med den alminnelige formel Illb

hvori R, R' og R" har den ovennevnte betydning og R° står for en dlalkylaminogruppe, hvori hver alkylgruppe inneholder 1-4 karbonatomer, eller står for- én N-morfolinogruppe, fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XIV hvori R°, R og R' har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med den alminnelige formel XV

hvori R" har den ovennevnte betydning og Q står for litium- eller en -MgX-gruppe, hvori X har den ovennevnte betydning, og omsetningsproduktet hydrolyseres deretter.

Den med a) betegnede omsetning gjennomfores hensiktsmessig i en autoklav under vannfrie betingelser ved forhoyet temperatur og forhoyet trykk. Reaksjonstemperaturen utgjor mellom 100 og 200°C, fortrinnsvis mellom 110 og 150°C. Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av katalyttiske mengder av en Lewis-syre, fortrinnsvis zinkklorid. Utover dette er det gunstig å anvende et overskudd av ammoniakk som løsningsmiddel, selv om også et ytterligere løsningsmiddel, f.eks. dioksan kan anvendes.

Den med (3) betegnede omsetning gjennomfores fortrinnsvis ved

romtemperatur i et inert løsningsmiddel, f.eks. dietyleter. Forbindelsen med den alminnelige formel XV er herunder fortrinnsvis litiumderivatet. Den erholdte reaksjonsblanding underkastes på i og for seg kjent måte en hydrolyse, f.eks. ved direkte ut-helling på is.

Disse erhoBte forbindelser med den alminnelige formel III kan isoleres fra de tilsvarende reaksjonsblandinger på i og for seg kjent måte og kan deretter renses på i og for seg kjent måte.

Forbindelsene med den alminnelige formel XIV kan erholdes ved tosylering, alkylering (eller allylering eller propargylering) 0

og av-tosyleri-ng av forbindelser med den alminnelige formel XVI

hvori R^ og R har den ovennevnte betydning.

Forbindelsene med den alminnelige formel XVI, som på nitrogen-atome-t i 1-stillingen er substituert med én forgrenet alkylgruppe, idet forgreningen går ut fra det karbonatom som er bundet direkte til nitrogena tornet, f. eks. o-is'oprppylaminobénzof enonimin, erholdes fortrinnsvis ved oms&nlng av forbindelser med den alminnelige formel XVI med "forbindelser med den alminnelige formel XVII

hvori X<1> står for brom eller jod og R^'står for .en forgrenet alkylgruppe med 3-5 karbonatomer, idet forgreningen foregår fra det karhonatom som er bundet til X'r.

Omsetningen av forbindelser med den alminnelige formel XVI med forbindelser med den alminnelige formel XVII gjennomfores hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dioksan, benzen eller toluen. Herunder er. det gunstig å tilsette et syrebindende middel,- f.eks. en uorganisk base, som et alkalimetall-karbonat, for å binde det under reaksjonen frigitte hydrogen-halogenid. Et overskudd av forbindelsen med den alminnelige formel XVII kan tre i stedet for losningsmidlet. Omsetningen gjennomfores ved forhoyede temperaturer, som ikke er kritiske, men som dog ligger mellom 70 og 14-0°C, fortrinnsvis mellom 80 og 100°C.

De for den ovennevnte fremgangsmåte somutgangsforbindelser anvendte forbindelser med den alminnelige formel XVI er enten kjent eller kan, i den utstrekning de faller under den alminnelige formel XVIa

som danner en spesialform av forbindelsene med den alminnelige formel XVI, fremstilles som beskrevet i det folgende: x) Ved omsetning av forbindelser med den alminnelige formel XVIII

hvori X" står for klor, fluor eller brom, har den ovennevnte betydning og R har den samme betydnirg som R , dog med den unntagelse at den ikke kan stå for et halogenatom som befinner seg ved siden av nitrogruppen eller X"-gruppen, med koppereyanid og

spalting av det erholdte kopperkorapleks kommer man frem til forbindelser med den alminnelige formel XIX

hvori Rp og R^ har den ovennevnte betydning, hvilke

y.) ved reduksjon kan overfores til forbindelser med den alminnelige formel XVIa hvori R° og R^ har den-ovennevnte betydning.

Ved fremgangsmåten rx.) omsettes forbindelser med den alminnelige formel XVIII med. -koppe r cyanid i et. inert organisk løsningsmiddel, f. eks. dimetylac.etamid eller-dimetylf ormamid, fortrinnsvis dog dimetylacetamid, ved forhøyede temperaturer. Reaksjonstemperaturen kan f.eks. utgjore mellom 100 og 220°C, fortrinnsvis mellom 130 og 180°C. Mol-forholdet mellomtoppercyanid og forbindelser med den alminnelige formel XVIII er riktig.nok ikke kritisk, dog bor'hensiktsmessig stokiometriske forhold eller et lite overskudd av koppercyanid anvendes.. Reaksjonstiden utgjor vanlig mellom 1 og 10 timer. Spaltingen av det erholdte kopper-kompleks kan f.eks. foretas ved tilsetting av metylenklorid.

I den ovenstående omsetning er substituenten X" i forbindelsene med den alminnelige formel XVTII fortrinnsvis klor.

De som utgangsforbindelser for den.ovenstående omsetning anvendte forbindelser med den alminnelige formel XVIII er enten kjent eller kan -fremstilles på i og for seg kjent måte fra kjente utgangsforbindelser.

Den under fremgangsmåten y) beskrevne reduksjon av forbindelser med den alminnelige formel XIX kan henaktsmessig gjennomføres i et

våndig-surt medium i nærvær av et reduserande metall, f.eks.

jern, zink, tinn, fortrinnsvis dog jern. For denne omsetning har særlig saltsyre og eddiksyre, spesielt dog saltsyre, vist seg egnet. Reduksjonen gjennomfores fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 100°C i et passende inert løsningsmiddel, f.eks. vann, eller en lavere alkohol som etahdl, eller en blanding av disse. Reduksjonen kan imidlertid også foretas ved hjelp av katalyttisk hydrering, idet det som katalysator kan anvendes Raney-nikkel, palladium eller platina. Denne hydrering gjennomfores hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks.

metanol, etanol eller dioksan^

De likeledes ved fremgangsmåten under (3) såvel som i fremgangsmåten under avsnitt a) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med de alminnelige formler IV og IVa kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Hvis det skal fremstilles forbindelser med den alminnelige formel IV, dvs. o-alkylaminobenzo-fenoner, hvori alkylgruppen utgjor en forgrenet alkylgruppe og forgreningen finner sted på det karbonatom som er bundet direkte til nitrogenatomet, særlig hvis man onsker å fremstille o-iso-propylaminobenzofenon, er det gunstig å anvende en fremgangsmåte for dette, som ovenfor ble beskrevet for fremstilling av lignende forgrenede o-alkylaminobenzonitriler r Forbindelser med den alminnelige formel IV, som har en 5-nitro-substituent, kan fortrinnsvis fremstilles ved omsetning av det tilsvarende 5-nitro-2-klorbenzof enon med et passénde amin R.j -NH2 i nærvær av en passende katalysator, f.eks. en blanding av kopper og kopperklorid.

De ved fremgangsmåten under avsnitt c) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med den alminnelige formel V kan fremstilles ved at tilsvarende i 1-stilling usubstituerte chinazolinoner omsettes med alkalimetallforbindelser', f.eks. natriumhydrid eller med et alkalimetallalkoksyd, som f.eks.. natriummetoksyd, natrium-etoksyd eller kaliummetoksyd, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylacetamid, dietylacetamid, dimetylformamid, dimetyl-åulfoksyd eller dioksan'ved romtemperatur. Fordelaktig anvendes for denne omsetning et inert organisk løsningsmiddel, som deretter også kan benyttes for fremstilling av forbindelsene med den alminnelige formel Ic.

De for den ovennevnte fremgangsmåte som utgangsforbindelser anvendte, i 1-stilling usubstituerte chinazolinoner er enten kjent

(se japansk patentskrift nr. 20 865/65) eller kan fremstilles på

i og for seg kjent måte fra kjente utgangsforbindelser. F.eks.

kan for dette tilsvarende substituerte 2-aminobenzofenoner etter fremgangsmåten under avsnitt c) underkastes en ringslutnings-reaksj on..

De ved fremgangsmåten under avsnitt d) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med den alminnelige formel VII, videre de'forbindelser med den alminnelige.formel Ih, som befinner seg utenfor beskyttelsesområdet for den alminnelige formel I, dvs. forbindelser med den alminnelige formel II, som anvendes som utgangsforbindelser I fremgangsmåten under avsnittene- f) og h)

såvel som de forbindelser med den alminnelige formel Ij som anvendes ved fremgangsmåten under avsnitt g).som utgangsforbindelser, og som befinner seg utenfor beskyttelsesområdet for den alminnelige formel I, dvs- de forbindelser med den alminnelige formel Ij hvori står for hydrogen, kan fremstilles under anvendelse av de fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel I, som bl.a. er beskrevet I de belgiske patentskrifter 714 568 , 723 041, 728 869...

De ved fremgangsmåten under avsnitt-i) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med den alminnelige formel XII kan fremstilles ved at

1) f orbindelser "med den alminnelige formel IV omsettes ..med et syreklorid eller -bromid og et isotiocyanat med den -alminnelige formel XX

hvori M' "betyr et alkalimetall eller et jordalkalimetall eller et ammoniumkation eller et reaksjonsprodukt av et tilsvarende syrehalogenid og isotiocyanat eller 2) ved at forbindelser med den alminnelige formel IV omsettes med isotiocyansyre.

Den ovenfor under 1) anforte fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel XII gjennomfores i et

inert organisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom 10 og 80°C, fortrinnsvis 30. til 70°C. En foretrukket utforelsesform for denne fremgangsmåte består deri at forst de tilsvarende syrehalogenider omsettes med forbindelser med den alminnelige formel XX og.deretter tilsettes reaksjonsblandingen forbindelsene med

den alminnelige formel IV. Omsetningen av syrehalogenidene og forbindelsene med den alminnelige formel XX er eksoterm og. igang-

settes fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 30°C. Det er selvfolgelig at syrehalogenidene ikke skal inneholde noen substituenter henholdsvis funksjonelle grupper, som kan inngripe i omsetningen. Passende syrehalogenider er acetylklorid og benzoylklorid, særlig dog benzoylklorid. Som forbindelser med den alminnelige formel: XX- anvendes fortrinnsvis som ved- omsetning med syrehalogenidet avspalter halogenforbindélsen av kationet M<*>. Disse er særlig natrium- eller ammoniumisotiocyana tene, fortrinnsvis da ammoniumisotiocyanat. Passende inerte organiske Løsningsmidler er lavere ketoner og sykliske etere, idet særlig

aceton foretrekkes. Omsetningen kan fore til en blanding av de

onskede forbindelser med den alminnelige'formel XII og ikke sykliserte mellomforbindelser, idet de sistnevnte mellomforbindelser kan utgjore den storste andel av reaksjonsproduktet. I slike tilfelle er det nodvendig å behandle réaksj onsbla-ndingen ved forhoyet temperatur med en sterk base for å omsette-de ikke sykliserte mellomforbindelser til de onskede forbindelser med den alminnelige formel XII.

Denne behandling av mellomforbindelsene med sterk base, særlig

et alkalimetallhydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd skal foretas i et vandig medium, dvs-, en blanding av vann og et inert organisk løsningsmiddel, f;,eks. en syklisk eter, som dioksan, ved temperaturer mellom 60 og 100°C.

Den overnevnte fremgangsmåte 1) egner seg.særlig for fremstilling av forbindelser med deh alminnelige formel XlI hvori Y og/eller Y1 ikke er o-substituenter.

Fremgangsmåten 2) gjennomfores hensiktsmessig ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis mellom 100 og 140<G>G. I og med at isotiocyansyren er ustabil, er det nodvendig å fremstille denne in situ for reaksjonen.. Dette -oppnås ved at et salt av isotiocyansyre med den alminnelige formel XX, f.eks. et alkalia metallsalt.som natrium- eller kaliumsalt, eller.foretrukket amaoniumsaltet behandles med en syre, fortrinnsvis en lavere karboksyl syre som eddiksyre., idet syren likeledes kan anvendes som løsningsmiddel for omsetningen.

De således erholdte forbindelser med den alminnelige formel XII kan isoleres fra de tilsvarende reaksjonsblandinger på.i og for

seg kjent måte og kan deretter renses på i.og for seg kjent måte.

De ved fremgangsmåten under avsnitt j) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med den alminnelige formel XIII kan erholdes under anvendelse av folgende fremgangsmåte q) Forbindelser med den alminnelige formel XHIf

hvori R' og R" har den ovennevnte betydning, R? har den samme betydning som R^ omed den unntagelse at den befinner seg enten i 6-stilling eller 7-stilling av kjernen og R^_ har den samme betydning som R, med den unntagelse at den ikke inneholder noen forgrenet kjede hvis den befinner seg i 5-stillingen eller 8-stillingen i kjernen, kan .fremstilles ved at tilsvarende forbindelser med den alminnelige formel XXI hvori R', R° og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes- med forbindelser med den alminnelige formel XXII

hvori R" har den ovennevnte betydning, under vannfrie betingelser og ved forhoyet temperatur.

r) Forbindelser med den alminnelige formel XHIa

hvori R, R<1> og R" har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved at forbindelser med den-alminnelige formel XHIb

hvori R, R' og R" har. den ovennevnte betydning', reduseres henholdsvis. :'.''.:■„.■■

s) Forbindelser med den alminnelige formel XIIIc

hvori R, Rr og R" og V har den:ovennevnte betydning, kan fremstilles ved at forbindelser, med den alminnelige formel XUId

hvori R2, R' og. R" har den ovennevnte- betydning og P<1-> står for hydrogen eller en alkylgruppe med l- h karbonatomer, med den begrensning at Pl står for hydrogen hvis det skal fremstilles, forbindelser med den. alminnelige formel XIIIc^ hvori en av restene V står for hydrogen eller restene V sammen med nitrogenatomet danner en N-morf olinogruppe-, omsettes med forbindelser med den alminnelige formel VIII, henholdsvis.

t) Forbindelser med den .alminnelige formel Xllle

hvori R, R°, R<1> og R" har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XXVI

hvori R, R°, RJ og R" har -den ovennevnte betydning, rings lutt e-s under vannavspalting, -henholdsvis..

u) Forbindelser med den alminnelige formel XHIg

hvori R, R°, R' og R" har den ovennevnte -betydning, kan fremstilles ved .at forbindelser medden alminnelige formel XXVIII hvori R°, R og R1 har den ovennevnte betydning, i et inert organisk løsningsmiddel omsettes med forbindelser med den alminnelige formel X-Va

hvori R" har den ovennevnte betydning og Q<1> betyr litium eller en gruppe med- den alminnelige f ormel -MgX"' , hvori X,M står for klor eller brom, og omsetningsproduktet deretter hydrolyseres, henholdsvis.

v) Forbindelser med den alminnelige formel XIII kan fremstilles ved at forbindelsene med den alminnelige formel I reduseres i et inert organisk løsningsmiddel.

Den under q) beskrevene fremgangsmåte-: gjennomføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 30 og 120°C, særlig mellom 50 og 100 C?i i nærvær av en syre, som er virksom såvel som katalysator som også som vannuttrekkende- middel. Som syrer, som selvfolgelig hverken må reagere med forbindelsene med den alminnelige formel XXI eller med forbindelsene med den alminnelige formel XXII, kommer særlig på tale arylsulfonsyrer eller alkylsulfonsyrer, som benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre og metansulfonsyre, fortrinnsvis da p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre såvel som trifluoreddiksyre henholdsvis en. vannfri etanolisk saltsyre-losning. Andelen av syre skal ikke overskride en mol-ekvivalent, regnet på forbindelsene med den alminnelige ..formel- XXI, og fortrinnsvis skal andelen utgjore mellom 0,0005 og 0,5 mol-ekvi valenter, regnet på forbindelsene med den alminnelige formel XXI. Omsetningen gjennomfores under vannfrie betingelser i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, som benzen, og reaksjonstiden utgjor mellom 1 og 50 timer.

Den under r) beskrevne reduksjon av forbindelser med den alminnelige formel XHIb kan gjennomføres analogt med den under avsnitt

e) angitte fremgangsmåte, ifet det som reduksjonsmiddel anvendes metall/syre og, hvis i forbindelsene med den alminnelige formel

XHIb R' står for en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, kan også en katalyttisk hydrering anvendes.

Den under avsnitt s) beskrevne fremgangsmåte kan gjennomfores analogt med den under avsnitt f) angitte fremgangsmåte.

Den under avsnitt t) beskrevne fremgangsmåte gjennomfores fortrinnsvis ved temperaturer mellom .80 og 150°C, fortrinnsvis méllom 95 og 120°C, i nærvær av syrer. Som syrer kommer på tale sterke uorganiske syrer, som svovelsyre eller saltsyre eller også organiske syrer, som eddiksyre. Eddiksyre foretrekkes. Vann-avspaltingen skjer gunstig 1 et vandig reaksjonsmedium., idet det for forbedring av løseligheten ved siden av vann også kan anvendes ytterligere løsningsmidler, f.eks. eta-nol.

Gjennomforingen av den. under avsnitt t) beskrevne fremgangsmåte '

er f.eks. kjent fra- Journal Chem. Soc.. 1959, 3555»

Den under avsnitt u) beskrevne fremgangsmåte gjennomføres i et

inert organisk løsningsmiddel ved temperaturer mellom -4-0 og + 50°C, fortrinnsvis mellom +15 og +35°C, og da gunstigst ved romtemperatur (20°C).. Det anvendte inerte organiske løsnings-

middel er fortrinnsvis, en organisk-, åpenkjedét eller syklisk eter, som dietyleter dlmetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan henholdsvis en blanding av disse etere. Særlig anvendes da en syklisk eter., som tetrahydrofuran. Mol-forholdet mellom forbindelsene med den alminnelige formel XVa•og. forbindelsene med den alminnelige formel XXVIII.er ikke kritisk, dog er det gunstig å anvende forbindelsene med den alminnelige formel XVa i et overskudd., f .eks. i 3:1 til 30-1 >. -særlig 5:1 til 20:1. For omsetningen foretrekkes litlumforbindelser med deil alminnelige formel XVa. Reaksjonstiden utgjor mellom 15 minutter og 5 timer. Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig under yannfrie betingelser

og omsetningsproduktet hydroiyseres deretter på i og for seg kjent måte, f.eks. ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen.

Den under avsnitt v) beskrevne reduksjon av forbindelser med den alminnelige formel.I kan f.eks. gjennomfores -ved hjelp av et borhydrid,. fortrinnsvis et alkalimetallborhydrid, som natriumborhydrid, videre med litiumaluminiumhydrid eller ved hydrering I nærvær av Raney-nikkel, platina eller palladium. Denne reduksjon skjer hensiktsmessig ved temperaturer mellom.0 og 80°C, særlig mellom 15 og 30°C, i et inert organisk: lBsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, som metanol eller etanol, særlig dog etanol, eventuelt under anvendelse av ytterligere løsningsmiddel i tillegg, som metylenklorid, kloroform eller vann. Hvis i forbindelsene med den alminnelige formel I substituenten R'står for nitrogruppen, kan det hende at denne- ved reduksjonen i henhold til oppfinnelsen samtidig med hydreringen av dobbeltbindingen omdannes til en aminogruppe. Hvis da en slik reduksjon av nitrogruppen ikke er onskelig, må reduksjonsmidlene og/eller reduksjons-betingelsene velges tilsvarende. F.eks. lykkes det ved hjelp av alkalimetallborhydrider å oppnå en hydrering av dobbeltbindingen uten å endre nitrogruppen. Litiumaluminiumhydrid derimot reduser-er både nitrogruppen som også dobbeltbindingen; det samme skjer ved katalyttisk hydrering. Hvis R' står for en umettet gruppe, som under reduksjon av ringdobbeltbindlngen ikke skal reduseres, er det hensiktsmessig å anvende et alkalimetallborhydrid som reduksjonsmiddel.

De således erholdte forbindelser med den alminnelige formel XIII kan isoleres fra de tilsvarende reaksjonsblandinger på i og for seg kjent måte og kan deretter renses på i og for seg kjent måte.

De ved fremgangsmåten under avsnitt q) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med den" alminnelige formel XXI er enten kjent eller kan fremstilles på i og for- seg kjent måte. Spesielt kan forbindelser med den alminnelige formel XXI fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XXIV hvori R°, R^ og R* har den ovennevnte betydning,, omsettes med isocyansyre. Isocyansyren erholdes.in situ ved behandling av et alkalimetallisocyanat med en lavere alifatisk karboksylsyre, f.eks. eddiksyre.- Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig ved temperaturer mellom 10 og 50°C i et inert organisk løsnings-middel, f.eks. en lavere alifatisk karboksylsyre, som eddiksyre, idet denne syre fortrinnsvis anvendes i overskudd.

Forbindelser med den alminnelige formel XXI kan likeledes fremstilles ved omsetning av forbindelser med den alminnelige formel XXIV med nitrourinstoff. Denne, omsetning gjennomfores ved temperaturer mellom 80 og 120°C i et inert organisk løsnings-middel, f.eks. en lavere alkohol, som etanol.

Forbindelsene med den alminnelige formel XXIV er enten kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.' Foretrukket erholdes forbindelsene med den alminnelige formel XXIV dog ved at forbindelser med den alminnelige formel XXV

hvori R^ og R° har den ovennevnte betydning, forst underkastes en tosylering, deretter en alkylering henholdsvis allylering eller propargylering og deretter avspaltes tosylgruppen igjen. Hvis det skal fremstilles, forbindelser med den .alminnelige formel XXIV, hvori R' står for en forgrenet alkylgruppe,. idet forgreningen finner sted på det karbonatom som er bundet tilamino-nitrogenet, f.eks. hvis R<1> betyr isopropyl, kan forbindelsene med den alminnelige formel XXV behandles direkte méd det tilsvarende- alkylhalogenid.

De forbindelser med den alminnelige formel XUId, hvori IL og P' i det enkelte tilfelle står for hydrogen, og som anvendes ved' fremgangsmåten under.avsnitt s) som utgangsforbindelser, kan erholdes under anvendelse av.den i eksempel e) beskrevne fremgangsmåte ved reduksjon av den tilsvarende nitro-forbindelse. De som.utgangsforbindelser anvendte nitro-forbindelser kan fremstilles ved at tilsvarende nitrofehylurinstoff-derivater underkastes den i avsnitt q) beskrevne omsetning. De tilsvarende nitrofenylurinstoff-derivater kan erholdes under anvendelse av den for fremstillingen av forbindelsene med den alminnelige formel XXI beskrevne fremgangsmåte.

De ved fremgangsmåten under avsnitt t) som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med den.alminnelige formel XXVI kan erholdes ved at forbindelser méd den alminnelige "formel XXVII

hvori R, R°, R' og R" har den ovennevnte betydning, omsettes med

isocyansyre.

Omsetningen av forbindelsene med den alminnelige formel XXVII med isocyansyre foretas i et vandig-surt medium ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis mellom 15 og 35°C. Analogt den

ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den alminnelige formel XXI dannes for- den foreliggende omsetning isocyansyren in situ.

Dé under anvendelse av den under avsnitt t) beskrevne fremgangsmåte fremstilte forbindelser med den alminnelige formel XXVI isoleres fortrinnsvis ikke, men anvendes derimot i urenset form, f.eks. som en olje, direkte for den videre ringslutningsreaksjon.

Forbindelsene med den alminnelige formel XXVII er enten kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent må-te. En fore- . trukket fremstillingsmåte består deri at forbindelser med den alminnelige formel IV reduseres med natriumborhydrid i et egnet inert organisk løsningsmiddel (beskrevet av G.N. Walker j Journal Org.. Chem. 27, 1929 (1962)).

De ved fremgangsmåten under avsnitt u) som utgangsforbindelser

anvendte forbindelser med den alminnelige formel XXVIII er enten kjent eller kan fremstilles på i cg for seg kjent.måte. En foretrukket fremgangsmåte består deri at forbindelser med den alminnelige formel XXIX

hvori R°, R og R<1> har den ovennevnte betydning, ved forhoyet temperatur omsettes med urinstoff. Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig ved temperaturer mellom 50 og 250°C, fortrinnsvis mellom 100 og 200°C, enten i et inert organisk Løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk løsningsmiddel som benzen eller toluen eller uten løsningsmiddel. Hensiktsmessig foretas omsetningen under

en inert gassa tmosfasre, f.eks. i en nitrogenatmosfære.

De forbindelser med den alminnelige formel I, hvori R° står for en amino-, N-(mono)-alkylamino-, N-dialkylamino- eller N-morfolinogruppe, kan likeledes fremstilles i form av sine syreaddisjonssalter. For dannelsen av syreaddisjonssaltene har saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, maursyre, eddiksyre, sulfonsyre og malon-syre vist seg egnet.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den alminnelige formel I har overordentlig gunstige farmakodynamiske egenskaper. Særlig har disse forbindelser, som vises ved resultatene fra karragen-induserl

odemprdve i rotter, en overordentlig gunstig betennelseshemmende virkning. Den mengde som skal tilfores daglig utgjor mellom 20 og 2000 mg, som fortrinnsvis tilfores i flere ( 2- h) daglige doser på 5-1000 mg eller i.retardert form.

De ved fremgangsmåten fremstillbare forbindelser kan anvendes som legemiddel alene eller i -tilsvarende legemiddelformer for oral eller parenteral administrering. Por fremstilling av egnede legemiddelformer forarbeides forbindelsene med -uorganiske eller' organiske, farmakologisk indifferente hjelpestoffer.

De forbindelser med den alminnelige formel I, _hvori R° betyr en amino-, en N-(mono)-alkylamino-, N-dlalkylamino- eller N-morfolino-gruppe, kan likeledes anvendes i form av sine syre-addisj onssalter,. idet saltene har den samme aktivitet som de fri baser.. •

De forbindelser med den alminnelige formel I, hvori R1 står for en isopropylgruppe, foretrekkes.

Hvis i den alminnelige formel IR, R°, Y eller Y^ står for en alkyl- henholdsvis alkoksy-gruppe, har alkyl- henholdsvis alkoksy.gruppeh I det enkelte tilfelle 1-3 henholdsvis 1 eller 2 karbonatomer.

Utgangsf orbindelser., hvis fremstilling ikke er beskrevet, er enten kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Fremgangsmåter for fremstilling av disse utgangsforbindelser er bl.a. beskrevet i de belgiske patentskrifter .nr. 7.1568^ 723 04-1 og 728 869.

I de etterfølgende eksempler som skal illustrere utfbrelsen av fremgangsmåten såmt fremstilling av dertil anvendte utgangsforbindelser, er alle temperaturangivelser i/°C og er korrigert.

Eksempel 1 :. 1 - isopropyl- 7- metyl- 6- nitro- 4- f enyl- 2( 1H)-chinazolinon

a) 4-métYl-2-isop_r og^lamjnobenz-of enon

En blanding av 7 g 4-metyl-2-amlnobenzofenon, 6,35 g natriumkarbonat og 18,8 ml 2-j-odpropan oppvarmes til koking under tilbakelop i 3 dogn under ror ing. Deretter av-kjbles reaksjonsblandingen, fortynnes med 200 ml benzen og vaskes 2 ganger h<y>er gang med vann og vandig koksaltlosning. Den.organiske fase fraskilles, torr.es over vannfritt natriumsulfat og. inndampes i vakuum for vidtgående fjernelse av benzen. Den derved erholdte gule olje loses i omtrent 10. ml metylénklorid og oppdeles koldnnekromatografisk under anvendelse av aluminiumoksyd (ca.

4-00 g) og metylénklorid som elueringsmiddel. Den forste fraksjon inndampes i vakuum for å fjerne metylénklorid og 4—metyl-2-isopropylaminobenzofenon erholdes som en gul olje.

b) 1-is°Er/2E^izZlmeiZi~L,'ll! eny 1-2.(1 H)-chinazolin'on En blanding av 5?9 g 4-metyl-2-isopropylaminobenzofenon-, 13,9 g

uretan og 500 mg zinkklorid oppvarmes i 1-§- time ved 190°C. Deretter tilsettes ytterligere 7 g uretan og 250 mg zinkklorid, idet temperaturen ytterligere holdes i 2-f- time ved 190°C. Den erholdte blanding avkjoles til 100°C og fortynnes med kloroform. Deretter filtreres og filtratet vaskes forst med vann og deretter med vandig koksaltlosning. Den organiske fase fraskilles, torres over vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum for å fjerne kloroform, idet det erholdes en oljeaktig. rest, som loses i omtrent 20. ml metylénklorid. Etter fortynning av losningen med 40 ml etyl.acetat og inndamping i vakuum krystalliserer 1-isopropyI-7-metyl-4-fenyl-2(1H)-chinazblinon med smeltepunkt 1-37-138°C

c) 1-isoprop^l-7-metyl-6=nitro-4-f eny 1-2(1 H)-chinazolinon.

Til en til 0-5°C avkjblt losning .av. 13,9 g 1 -is6propyl-7-mety-l-4—

f eny 1-2 (1-H)-chinazolinon 1 50 ml .konsentrert ■ svovelsyre tilsettes i lopet.av .10 minutter dråpevis en losning av 6,07 g kallumnitråt i 15 ml konsentrert svovelsyre. Den erholdte losning oppvarmes

til romtemperatur, omrores deretter i 2 timer ,og uthelles på

isblandet vann. Det utskilte bunnfall frafUtreres, loses i 100 -ml dietyleter, losningen va-skes med 100 ml vann og torres over vannfritt natriumsulfat. Blandingen filtreres, filtratet inndampes i vakuum og resten omkrystaIliseres fra 50 ml etyl-

acetat, idet 1-isopropyl-7-mety1-6-ni tr o-4—f eny 1-2(1 H)-chinazol-

inon med smeltepunkt 192-19<l>+°C erholdes.

Eksempel 2: 6- dlmetylamino- 1 - isopropvI- 7- metyl- 4-- fenvl- 2( 1H)-chinazolinon.

En bianding av 8 _g 1 -isopropyl-7-metyl-6-nrt.ro-4-- fenyl-:2~(1H)-chinazolinon og 8 g Raney-nikkel i 200 ml metanol, 100- ml dioksan og 20 ml av en 37$ losning av formaldehyd i metanol rystes i hydrogenatmosfære ved romtemperatur og begynnelsestrykk på 3.A atmosfærer. Etter 3 timers rysting er hydrogenopptagningen av- . sluttet. Katalysatoren -f raf Utreres og filtratet inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra 50 ml étylacetat erholdes 6-dimetylamino-1-isopropyi^-metyl-1*- fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 184-1-86 ^

Eksempel - 3.: 6- dimetylamino- 1- isopropyl- 4- feny1- 2( 1 Hj-

chinazolinon

a.) 5-nitro-2-ispgrogylaminotienzpf enon

En blanding av 1 5 g 5-nitro-2-klorbenzofenon,. 700 mg kopp.erpulver, 700 mg kopperkiorid, 15 ml etanol og 15 ml flytende isopropyl-

amin oppvarmes til koking i 20 timer under tilbakelop. Det herved erholdte krys ta Hine _ma teria 1 fraf iltreres, loses i 200 ml metylénklorid, losningen behandles med trekull og filtreres..

■ Filtratet inndampes_til torrnet I vakuum og resten omkrystalliser-

es fra etanol, idet 5-nitro-2-Isopropylaminobenzofenon erholdes-

i form av gule prismer med smeltepunkt 155°C.

En blanding av omtrent 20 g 5-nitro-2-isopropylamInobenzofenon,

'<4>-0 g uretan og 1,5. g zinkklorid oppvarmes i 4- timer ved 180 - 200 °C {oljebadtem<p>eratur). Deretter avkjoles til romtemperatur.

det tilsettes 200 ml metylénklorid, den erholdte blanding filtreres og filtratet ekstraheres 2 ganger med hver gang 100 ml vann. Den organiske fase torres over vannfritt natriumsulfat. og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra etylacetat erholdes 6-nitro-1-isopropyl-4— fenyl-2(1H)-chinazolinon i form av gule- prismer med smeltepunkt 190-192°C..

c) 6-dimetylamino-1 -is og r op_y 1-4— f eny.1-2 (1H) -china z olinon Analogt den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte erholdes ved

erstatning av det deri anvendte 1 -isopropyl-7-metyl-6-nitro-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med 6-nitro-1-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon i ekvivalent mengde og omkrystaHisering av resten fra etylacetat 6-dimetylamino-T—isopropyl-4-feny1-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 167-168°C.

Eksempel 4-: 6- N- etylamino- 1- isopropyl- M— fenyl- 2( 1H)-

chinazolinon

a) 2-isogrogylamino-5-nitro-benzofe<non>

En blanding av 100 g 2-klor-5-nitro-benzofenon, 5- g kopperpulver,

100 ml isopropylamin, 5 g kopper-1 -kloridpulver og 100 mlabs. alkohol oppvarmes over natten under rdring og tilbakelop til koking. Etter avkjoling frafiltreres det faste material og filterkaken ekstraheres med metylénklorid. Den dannede blanding filtreres og filtratet inndampes til torrhet. i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra etanol erholdes 2-isopropylamino-5-nitro-benzo-fenon med smeltepunkt 155-156°C.

^) lli2°E£2E^ll!i:i£<®>5liz§iSi5£2i2il5)i2hinazolinon En blanding av 100 g 2-isopropylamino-5-nitro-benzofenon, 200 g uretan og 1 5 g zinkklorid oppvarmes under roring i 4- timer ved 180-200°C, idet man etter hver forste, annen og tredje time ytterligere tilsetter 50 g uretan og 2 g zinkklorid. Den varme smelte helles under roring ut i kloroform inneholdende ^ 0% metanol, idet uldselige krystaller erholdes. Blandingen filtreres, inndampes, krystalliseres, og omkrystalliseres fra etylacetat, idet 1-isopropyl-4-fenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon med~ smeltepunkt

185-188°C erholdes.

c) 1 -isoDrogy_l-4--f enyl=6-amino-2(1H)-chinazolinon.

En losning av 58 g 1-isopropyl-4~fenyl-6-nitro-2(1H)-chinazol-

inon i 1,2 liter varm alkohol tilsettes 4-00 ml vann og 80 g jernspon under roring. Den dannede varme blanding tilsettes i lopet av 1-|- time dråpevis en blanding av 4-00 ml etanol,

100 ml vann og 20 ml .2 N saltsyre.. Deretter oppvarmes i 3 timer under roring og tilbakelop, idet blandingen farges brun. Det filtreres gjennom "Celit" og filtratet inndampes til torrhet.'

Den brune rest fordel-es mellom etylacetat/2 N saltsyre og ut-

rystes 3 ganger med hver gang 500 ml .2 N saltsyre. Etylacetat-

fasen inndampes, idet.det som biprodukt erholdes et gult fast,

stoff. Den sure vandige fase innstilles alkalisk med 2 N natriumhydroksyd-losning, ekstraheres med metylendiklorid,, den organiske losning inndampes deretter og resten omkrys.talliseres fra etyl-

acetat, idet 1-isopropyl-4—fenyl-6-amino-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 248-250°G erholdes.

d) 6-N-ety_lamino-1 -ispprop_yl={+-f eny_l-2(1H)-chinazolinon .

En blanding av 2 g 6-amino-1-lsopropyl-4-fenyl-2(1H)-chinazol—

inon og 5 g Raney-nikkel W 2 I 100 ml etanol oppvarmes til koking i 2 timer under roring og tilbakelop.. Den varme blanding filtrer-

es gjennom dlatomerjord "("Celit") og filtratet Inndampes i vakuum. Etter omkrystaIlisering.av resten fra dietyleter erholdes 6-N-etylamino-1-isopropyl-4—fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 224°C.

Eksempel 5: 6 - N- isopropylamiho- 1- isop r opy 1 - 4-- f eny 1 - 2 ( 1H) -

chinazolinon

En blanding av 1 g 6-amino-1-isopropyl-4-feny1-2(1H)-chinazolinon

og 1 g vannfritt natriumkarbonat i 10 ml isopropyljodid oppvarmes til koking i 4 timer under roring og tilbakelop. Deretter av-

kjoles, fortynnes med 100 ml dietyleter, filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering fra dietyleter/ metylénklorid <5:1) erholdes 6-N-isopropylamino-1-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 222°C.

Eksempel 6: 6- di- isopropylamino- T- isopropyl- 4- fenyl- 2( 1H)-china zblinon-

Den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåte gjentas, omsetningen gjennomfores dog i lopet av 48 timer og reaksjonsblandingen behandles med hydrogenklorid. Etter omkrystallisering fra aceton/. dietyleter (1:1) erholdes 6-dlisopropylamino-1-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon-hydroklorid 1 form av krystaller med smeltepunkt 225°C (under spalting). Ved behandling av saltet med vandig natriumkarbonatlosning og etterfølgende opparbeidelse erholdes 6-diisopropylamino-1-isopropyl-4-feny1-2(1H)-chinazolinon.

Eksempel 7: 7- dimetyIamino- 1- isopropyl- 4- fenyl- 2( 1H)- chinazolinon

a) 4-dimetylamino-2-nitrobenzonitril

En blanding av 89 g 4-klor-3-nitro-N,N-dlmetylanilin bg 48 g

koppercyanid i 450 ml dimetylacetamid oppvarmes til koking i 6 timer under roring og tilbakelop. For fullstendiggjd-ring av omsetningen tilsettes ytterligere 24 g koppercyanid og blandingen oppvarmes til koking i 3 timer under tilbakelop. Den erholdte losning avkjo.les og tilsettes langsomt til 5 liter isblandet vann. Det dannede bunnfall f raf Utreres og torres. En blanding av bunnfallet i 2 liter metylénklorid og 200 ml metanol oppvarmes til koking i 1 time under roring og tilbakelop, deretter avkjdles det og filtreres gjennom "Celit". Filtratet ;.nndampes i vakuum og resten omkrystalliseres fra 100 ml etanol, idet 4-dimety lamino-2-nitrobenzonitril med smeltepunkt 182°C erholdes.

b) 4-dimety_lamino-2-aminobenzonitril

Til en under tilbakelop kokende blanding av 30 g 4-dimetylamino-2-ni tr obenzonitril i 600 ml etanol,. 60 ml dioksan og 80 ml konsentrert saltsyre tilsettes porsj.onsvis 30 g jernpulver. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen-i 1 time til koking under-tilbakelop. Deretter filtreres den varmt gjennom "Celit" og filtratet inndampes i vakuum til en fjerdedel av sitt volum.. Resten rystes ut i 500 ml isblandet vann og innstilles basisk

med en 2N natriumhydroksydlosning. Den vandige blanding ekstraheres. 2 ganger med hver gang 200 ml metylénklorid, den organiske fase torres over vannfritt -natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter omkrystaIlisering av resten fra etanol erholdes <4>— dimetylamino-2-aminobenzonitril med smeltepunkt 110°C.

c) 4-dimety_lamino-2-isogrogy_laminobenzonitril

En blanding av 10 g 4-dimetylamino-2-aminobenzonitril, 200 mg

kopperpulver og 10,4 g vannfritt natriumkarbonat i 35 ml isopropyl-

jodid oppvarmes til koking i 30 timer under tilbakelop. Deretter avkjoles blandingen, fortynnes med 100 ml dietyleter og filtreres. Filtratet vaskes med 100 ml vann og torres over vannfritt natrium-

sulfat. Losningsmidlet avdampes i vakuum, idet 4-dimetylamino-2-■ isopropylaminobenzonitril erholdes som en rå gul olje. Produktet

renses ved hplp av kolonnekromatograferihg under anvendelse av

kloroform som elueringsmiddel.

d) ^zdimetvlamIno-2-iso£rogy_laminobenzbf

En losning av 8,7 g 4-dimetylamino-2-isopropylaminobenzonitril i

150 ml abs. dietyleter tilsettes drapevis til en omrort og ved

0 - 5°C holdt losning av 125 millimol fenyllitium i dietyleter/

benzen (50:50). Blandingen omrores ytterligere i 1 time, hvorved

den oppvarmes til romtemperatur. Deretter uthelles blandingen 1 500 ml isblandet vann og den organiske fase fraskilles. Etter torring' over vannfritt natriumsulfat og inndamplng av losnings-

midlet i vakuum erholdes 4—dimetylamino-2-isopropylaminobenzo-

fenonimin som en rå gul olje.

e) 7-dimety_lamino-1:;is^Erop^l-4—f 2n^i~2(2H)-ehinazolinon Til en til 10°C avkjolt blanding av 14 g rått 4-dimetyLamino-2-isopropylaminobenzofenonimin og 20 ml ^rietylamin i 150 ml benzen tilsettes 52 ml av en 12% fosgenlosning I benzen. Den erholdte blanding hensettes i .30 minutter ved romtemperatur og oppvarmes deretter forsiktig i vakuum for å fjerne overskudd av fosgen. Bland±gen vaskes.med 100 ml av .eh 2 N nåtriumhydroksyd-lbsning,

den organiske fase fraskilles, torres over vannfritt natrium-,

sulfat og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten

fra en blanding av dietyleter/metylénklorid (5:1) erholdes 7-dimetylamino-1-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 181-183°C.

Eksempel 8: 6-( N- etyl- N- isopropyl)- amino- 1- isopropyl- 4- fenyl-2-( 1H)- chinazolinon

En blanding av 1 g 6-N-etylamino-1-isopropyl-4—fenyl-2(1H)-chinazolinon (fremstilt etter den i eksempel h beskrevne fremgangsmåte) og 1 g vannfritt natriumkarbonat i 30 ml isopropyljodid oppvarmes til koking i 2h timer under roring og tilbakelop. Deretter avkjoles og fortynnes med 100 ml eter. Etter filtrering inndampes filtratet til vakuum og resten omkrystalliseres fra en blanding av-dietyleter/metylenklorid (10:1), idet 6-(N-etyl-N-isopropyl)-amlno-1-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 165 C erholdes.

Eksempel 9: 7- klor- 6- dimetylamino- 1 - isopropyl- l+- fenyl- 2( 1- H)-chinazolinon

a)

En blanding av 19 g 2,5-diklor-4~nitro-N,N-dimetylanilin og 9,5 g

koppercyanid i 110 ml dimetylacetamid oppvarmes til koking- i 4 timer under roring og tilbakelop. Deretter hensettes reaksjohs-blandingen i 15 timer ved romtemperatur, helles deretter ut-1

1 liter isblandet vann og det utfelte bunnfall frafiltreres. Dette bunnfall oppslemmes i 500 ml metylénklorid og tilsettes

T00 ml av en 10$ vandig ammoniakklosning. De to klare faser separeres og den vandige fase ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml metylénklorid. De forente metylenklorid-losn-inger vaskes.. 1 gang med vann, torres over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra metanol erholdes 2-klor-5-cyano-4-nitro-N,N-dimetylanilin med smeltepunkt 166-167°C.

b) '5zklor-2=cyano-4-dimetylaminoanilin

Til en under tilbakelop kokende blanding av 9,3 g 2-klor-5-cyano-^—nitro-NjN-dlmetylanilin i 120 ml etanol, 100 ml dioksan og

21,5 ml konsentrert saltsyre tilsettes porsjonsvis 9>3 g jern-

pulver. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen videre i 30 minutter til -koking under tilbakelop, filtreres deretter varm gjennom "Celit1' og filtratet inndampes til torrhet i vakuum.

Resten tilsettes 100 ml vann og 100 ml metylénklorid, den vandige

fase ekstraheres 2 ganger med hver gang 1-00 ml metylénklorid og de forente organiske losninger vaskes 1 gang med vann, torres over vannfritt natriumsulfat og inndampes til torrhet. Etter omkrystallisering av resten fra etanol erholdes 5-klor-2-cyano-4-dimetylaminoanilin med smeltepunkt 96-97°C.

c) 5-klor-2-cyano-<1>+-dimetylamino-N-isogrogyl-anilin

En blanding av 5,6 g 5-klor-2-cyano^4-dimetylaminoanilin, 120 mg

kopperpulver og 5,8 g vannfritt natriumkarbonat i 25 ml isopropyl-

jodld oppvarmes til koking i 4-8 timer under tilbakelop..- Deretter avkjoles blandingen, fortynnes med 100 ml eter og filtreres.

Filtratet inndampes til torrhet og renses kolonnekromatografisk

-under anvendelse av aluminiumoksyd. Etter eluering. med metylén-

klorid og inndampi-ng av losningsmidlet i vakuum erholdes 5-klor-2-cyano-4-dimetylamino-N-isopropylanilin i-krystallin form med

smeltepunkt 85-87°C.

d) 4-klor-5-dimet^lamino-2-isoDrog2l-aminobenzofenonimin En losning av 1,6 g 5-klor-2-cyario-4-dimetylamino-N-isopropyl-

anilin i 20 ml vannfri eter tilsettes dråpevis til en omrort og ved 0-5°C holdt losning av 21 millimol fenyllitium i eter/heksan (50 : 50). Blandingen rores videre 1 '1 time, hvorved den - oppvarmes til romtemperatur, uthelles deretter i 200 ml isblandet vann og den organiske fase fraskilles. Etter torring over vannfritt natriumsulfat og Inndamping av losningsmidlet i vakuum erholdes 4—klor-5-dimetylamino-2-isopropyl-aminobenzofenonimin som en rå/gul olje.

d)

Til en til 10°C avkjolt blanding av 2 g rått 4—klor-5-dimetylamino-2-isopropylaminobenzofenonimin og 4 ml trietylamin i 20 ml benzen tilsettes 8 ml av en A2% fosgenlosning i benzen. Den erholdte blanding hensettes i 30 minutter ved romtemperatur og oppvarmes deretter forsiktig i vakuum for å fjerne overskytende fosgen.

Den rodbrune blanding vaskes med 50 ml ev en 2 N- natriumhydroksyd-losning, den organiske fase fraskilles, torres over vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra etylacetat erholdes 7-klor-6-dimetylamino-1-isopropyl-4~fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 160-163°C

Eksempel 10: 1- isopropyl- 7- morfolino- 4— feny1- 2( 1H)- chinazolinon

a) 4-morfolino-2-nitro-klorbenzen

En blanding av 50 g 4-klor-3-nitroanilin og 50 g vannfritt kalium-karbonat i 200 ml bis-(2-brometyl)-eter oppvarmes under roring og. tilbakelop ved 160°C i 6 timer. Den erholdte morke blanding avkjoles til romtemperatur og fortynnes med 500 ml metylénklorid. Det uorganiske bunnfall fjernes ved filtrering og filtratet inndampes til torrhet. Etter omkrystaIlisering av den rå rest fra etanol erholdes 4—morfolino-2-nitro-klorbenzen med smeltepunkt 104-105°C.

b) 2-cyano-5-morfolino-njtrobenzen

En blanding av <*>+3 g 4-morfolino-2-nitrokiorbenzen og 20 g koppercyanid i 150 ml dimetylacetamid oppvarmes til koking under roring og tilbakelop i 8 timer. Den erholdte morkebrune losning avkjoles og inndampes i vakuum. Resten fordeles mellom metylénklorid og vann og innstilles basisk med ammoniumhydroksyd. Den organiske fase fraskilles, vaskes forst med 200 ml 2N ammoniumhydroksyd og deretter med vann. Metylenklorid-losningen torres og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra. etylacetat erholdes 2-cyano-5-morfolino-nitrobenzen med smeltepunkt 192-19<1>+°C.

c) 2-cyano-5-morfolino-anilin

Til en under tilbakelop kokende blanding av 10 g 2-cyano-5-morfolino-nitrobenzen i 100 ml etanol, 20 ml dioksan og 30 ml konsentrert saltsyre tilsettes porsjonsvis 5 g jernpulver. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen til koking under tilbake-16 p 1 30 minutter, filtreres deretter varm gjennom "Celit" og filtratet inndampes til torrhet i vakuum. Resten fordeles mellom metylénklorid og en 2N natriumhydroksyd-losning, den organiske fase fraskilles og vaskes 2 ganger med en mettet natriumkloridlosning. Metylenklorldet avdampes i vakuum etter torring og resten omkrystalliseres fra etanol, idet 2-cyano-5-morfolino-anilin med smeltepunkt 1<4>-1-1<4>-2°C erholdes.

d) 2-cyano-5-morf olino-N-.isop_rop_y_lanilin

En blanding av 5,4 g 2-cyano-5-morfolinoanilin og 5 g vannfritt

natriumkarbonat i 20 ml Isopropyljodid oppvarmes til koking under tilbakelop i "96 timer,.deretter avkjoles blandingen, fortynnes med 100 ml eter -og filtreres. Filtratet vaskes med vann og torres. Etter fjernelse av eteren omkrystalliseresv resten fra etanol og 2-cyano-5-morfolino-N-isopropylanilin med smeltepunkt 121-123°C erholdes.

e) iii§°EE2EZi§mi22::!ti5^

En losning av 4-,9 g 2-cyano-5-morfolino-N-isopropylanilin i 100 ml

abs. eter tilsettes dråpevis til en omrort og ved 0-5°C holdt losning av 60 millimol fenyllitium i dietyleter/benzen (50:50). Blandingen omrores videre i 1 time hvorved den oppvarmes til romtemperatur, den uthelles deretter i is/vann og den organiske fase fraskilles. Etter torring over vannfritt natriumsulfat og avdamping av losningsmidlet i vakuum erholdes 2-isopropylamin-4-morfolino-benzofenonimin som en rå olje.

' f) ^"iS°EroE2izZlm°£l!olino-4-feny_ 1-2(1H)-chinazolinon

Til en til 10°C avkjolt blanding av 4- g rått 2-isopropylamino-4— . morfolino-benzofenonimin og 5 ml trietylamin i 30 ml "benzen tilsettes 25 ml av en 12$ fosgenlosning i benzen. Den erholdte blanding hensettes i 1-g- time ved romtemperatur og oppvarmes deretter forsiktig i vakuum for å fjerne overskudd av fosgen. Resten vaskes med en 2N natriumhydroksyd-losning, den organiske fase fraskilles, torres og inhdampes i vakuum. Etter omkrystallisering av den herved erholdte olje fra en blanding av dietyleter/metylenklorid (i et omtrentlig forhold på 3:1) erholdes 1-isopropyl-7-morfolino-4— fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 175-176°C

Hydrokiorid

Hydrokloridet av 1-isopropyl-7-morfolino-4— feny 1-2 ("1H)-chinazolinon fremstilles ved behandling av losningen av basen i dietyleter med hydrogenklorid, frafiltrering og omkrystallisering fra etanol/ dietyleter. Forbindelsen smelter ved 188-192°C (under spalting).

Eksempel 11: 1- i s opropyI- 6- morf " olino- 4— feny1- 2( 1H)- china z olinon

a) 6-amino-1 - is ogr op_yl-4-f eny 1-2(1 H)-chinazolinon En losning av 12 g 6-nitro-1-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-chinazollnon 1 2h0 ml varm etanol oppvarmes til koking og tilsettes deretter under omroring 80 ml vann og 16 g jernspon. Videre tilsettes' dråpevis og under omroring i lopet av et tidsrom på ho minutter en losning fremstilt av 80 ml etanol, 20. ml vann. og h ml 2N saltsyre. Den erholdte blanding oppvarmes til koking under tilbakelop i 3 timer og det tilsettes deretter h ml 2N natriumhydroksyd til den varme losning. Etter filtrering avdampes i vakuum for vidtgående fjerning av etanol. Det erholdte konsentrat tilsettes 100 ml etylacetat, den organiske fase ekstraheres 3 ganger med hver gang 50 ml fortynnet saltsyre, de vandige faser, forenes, innstilles alkalisk med natriumhydroksyd og ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml fortynnet saltsyre. De organiske faser forenes, torres over vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet i vakuum. Etter omkrystaHisering av resten fra etylacetat erholdes 6-amino-1-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-. chinazolinon i form av gule prismer med smeltepunkt 210-215°C.

b) lli22E^2Eyil§z5£Sl!0iiS2lZzl!<e>2Ziz2(1H)-chinazolinon En blanding bestående av h g 1-isopropyl-6-amino-l+-fenyl-2(1H)-chinazolinon og h g vannfritt kaliumkarbonat i 20 ml bis-(2-brom-etyl)-eter oppvarmes i 1-J time under omroring ved 1 ^-0°C. Overskudd av reagens avdampes i vakuum og resten fordeles mellom metylénklorid og en iskold 2K natriumhydroksyd-losning. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann og torres. Etter avdamping av losningsmidlet erholdes et rått oljeaktig■produkt som loses i etanol. Deretter tilfores gassformet hydrogenklorid, hvorved hydrogenkloridet faller ut. Dette frafiltreres og fordeles mellom metylénklorid og 2N natriumhydroksyd-losning. Den organiske fase fraskilles, torres og inndampes. Etter omkrystallisering. av resten fra dietyleter erholdes 1-isopropyl-6-morfolino-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 172-175°C.

Eksempel 12: 1- isopropyl- 7- metyl- 6- amino- 4- feny1- 2( 1H)- chinazolinon

En blanding bestående av 7,5 g 1 -lsopropyl-7-metyl-6-nitro-4-fenyl-.2( 1H)-chinazolinon (fremstilt etter den i eksempel 1 .beskrevne fremgangsmåte), og omtrent 9 g Raney-nikkel-slam i vann og 150 ml dioksan rystes i _5 timer ved romtemperatur og 3,4 atmosfære hydrogentrykk. Deretter filtreres reaksjonsblandingen gjennom "Celit", filtratet inndampes til torrhet og resten omkrystalliseres fra etylacetat, idet 6-amino-1-isopropyl-7-metyl-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med -smeltepunkt 193-i96°C erholdes.

Eksempel 13: 1- i sopropy1- 7- mety1- 6- morfolino- 4— feny1- 2( 1H)-■ chinazolinon

En blanding av 7,5 g 6-amino-1-isopropy1-7-mety1-4— fenyl-2(1H)-chinazolinon og 1,5 g vannfritt kaliumkarbonat i 8 ml bis-(2-brometyl)-eter oppvarmes i 24 timer under omroring ved 120°C. Blandingen opparbeides tilsvarende eksempel 11 b) og etter om-kry stallisering fra etylacetat/dietyleter (10:1) erholdes 1 -isopropyl-7-mety1-6-morfolino-4— feny1-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 218-221°C.

Eksempel 14: 7- dimetylamino- 1- i s opropy1- 4- f eny1- 2( 1H)-chinazolinon

En blanding av 5 g 4-dimetylamino-2-Isopropylaminobenzofenonimin (fremstilt etter den i eksempel 7 d) beskrevne fremgangsmåte),

3,5 ml etylklorkarbonat og 35 ml benzen oppvarmes til koking

under tilbakelop i 2^- time. Den erholdte blanding' fortynnes med

80 ml benzen og vaskes så 2 ganger med vann. Den organiske fase torres og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra en blanding av dietyleter/metylénklorid (5:1) erholdes 7-dimetylamino-1-isopropyl-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 18.1-183°C.

Den ovennevnte fremgangsmåte gjentas under tilsetning av 7 ml trietylamin. Etter omkrystallisering av den erholdte rest fra dietyleter/metylenklorid kommer man frem til 7-dimetylamino-1-isopropyl-4—fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 181-183°C.

Eksempel 15: 7- dlmetylamino- 1- isopropy1- 4- feny1- 2( 1H)-chinazolinon

En blanding av 5 g 4-dimetylamino-2-isopropylaminobenzofenonimin (fremstilt etter den i eksempel 7 d) beskrevne fremgangsmåte) bg 12 g uretan oppvarmes i 2i time ved 180-190°C. "Deretter avkjoles, blandingen opptas i 60 ml metylénklorid og uloselig material frafiltreres. Filtratet vaskes med 60 ml vann, deretter torres den organiske fase, inndampes i vakuum og resten omkrystalliseres fra dietyleter/metylenklorid (5:1). Det erholdte 7-dimetylamino-1- - isopropyl-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon smelter -ved 181-183°C.

Ved gjennomføring av den ovennevnte fremgangsmåte, dog under tilsetning av 1 g zinkklorid, erholdes etter krystallisering av inndampingsresten fra dietyleter/metylenklorid (5:1) forbindelsen, 7-dimetylamino-1-isopropyl-4— feny1-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 181-183°C.

Eksempel 16: 7- dimetylamino- 1- isopropyl- 4- fenyl- 2( 1H)- chinazolinon Ved omsetning av 4-dimetylamino-2-isopropylaminobenzofenonimin (fremstilt etter den-i eksempel 7 d) beskrevne fremgangsmåte)

med 1,1' karbonyl^iminazol i kokende benzen kommer man frem til 7-dimetylamino-1-isopropy1-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 181-183°C.

Eksempel 17: 1- 1sopropyl- 7- metyl- 6- nitro- 4- feny1- 2( 1H)-chinazolinon

a) 2-lsop_ro2^1amino-4-mety_l-5^

En blanding av 15 g 2-klor-4-rmetyl-5-nitro-benzofenon, 700 mg

kopperpulver, 700 mg kopperklorid, 15 nil etanol og 15 ml flytende isopropylamin oppvarmes til koking under tilbakelop i 20 timer. Deretter tilsettes 200 ml metylénklorid, uorganisk material f raf Utreres og filtratet vaskes med 100 ml vann. Den organiske fase torres over natriumsulfat,. filtreres og inndampes til torrhet I vakuum, idet 2-isopropylamino-4~metyl-5-nitro-benzofenon erholdes som rest. b) 1-isoproD^l-7-metyl-6-nitro-4-fenyl-2(1H)-chlnazolinon En blanLng av 37 g 2-isopropylamino-4- metyl-5-nitro-benzofenon,

4-5 g uretan og 1,7 g zinkklorid oppvarmes i 4 timer i oljebad ved 180-200°C. Deretter avkjoles til romtemperatur og tilsettes 200 ml metylénklorid. Den erholdte blanding filtreres og filtratet vaskes 2 ganger med hver gang 110 ml vann. Deretter torres den organiske fase over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet i vakuum. Resten omkrystalliseres fra etylacetat, idet 1-isopropyl-7-metyl-6-nitro-4~fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 192-19Lt-°C-erholdes.

Under anvendelse av den i eksempel 17 beskrevne fremgangsmåte

og tilsvarende utgangsforbindelser i ekvivalente mengder fremstilles folgende -forbindelser:

6-dimetylamino-1-isopropy1-7-mety1-4-feny1-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 184-186°C og. 1 -isopropyl-7-morfolino-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smelte-. punkt 175-176°C.

Eksempel 18: 1- isopropyl- 6- dimetylamino- 7- mety1- 4- fenyl- 2( 1H)-chinazolinon

Til en losning av 1 g 1-isopropyl-6-dimetylamino-7-metyl-4-fenyl-2(1H)-3,4-dihydro-chinazoiinon i 15 ml renset dioksan tilsettes under omroring en losning av 1 g kaliumpermanganat i 15 ml vann. Den erholdte blanding omrdres i 2 timer ved romtemperatur og deretter frafiltreres det dannede bunnfall gjennom et filter av "Celit". Filtratet inndampes ved redusert trykk og den tilbake-blivende sirup blandes med varmt etylacetat. Derved dannes et bunnfall som omkrystalliseres fra etylacetat. Det erholdte 1-isopropyl-6-dimetylamino-7-metyl-4— feny1-2(1 H)-chinazolinon smelter ved 181-182°C.

Det som utgangsforbindelse anvendte 1 -isopropyI-6-d-imetylamino-7-metyl-4-fenyl-2(1H)-3,4-dihydro-chinazolinon kan fremstilles som beskrevet i det folgende: 1,93 g 1-isopropyl-6-dimetylamino-7-mety1-<4>-fen<y>l-2(1 H)-chinazolinon loses i en blanding av 100 ml etanol og 5 ml dioksan og den erholdte losning tilsettes 500 mg fast natriumborhydrid i flere porsjoner i ldpet av 5-10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrdres i 1 time ved romtemperatur og tilsettes deretter dråpevis eddiksyre til opphor av en herved opptredende omsetning. Blandingen avkjdles og tilsettes vann. Det dannede bunnfall frafiltreres og omkrystalliseres fra vandig etanol. Det erholdte 1-isopropyl-6-dimetylamino-7-mety1-4-fenyl-2(1H)-3,4-dihydro-chinazolinon smelter ved 145-147°C.

Eksempel 19; . 7- dimetylamino- 1- isopropy1- 4- fenyl- 2( 1 H)- chinazolinon En losning av 2,65 g 7-dimetyiamino-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon

i 100 ml dimetylformamid tilsettes ved romtemperatur, omtrent 20°C, 0,75 g natriumbydrid (50$ suspensjon i mineralolje). Blandingen omrdres i 15 minutter ved romtemperatur hvoretter

det tilsettes 4 ml isopropyljodid. Det rdres videre i 30 minutter ved romtemperatur, inndampes i vakuum for å fjerne mesteparten av losningsmidlet, og konsentratet tilsettes så langsomt vann.

Det dannede faststoff frafiltreres og loses i 50 ml metylénklorid. Losningen torres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra metylenklorid/dietyleter (1:5) erholdes den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 181 - 183°C.

Eksempel 20:

På analog måte som i eksempel 19 kommer man under anvendelse av analoge utgangsprodukter frem til folgende forbindelser: a) 6-dimetylamino-1-isopropyl-4-feny1-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 167-168°C. b) 1 -isopr:opyl-7-morfolino-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 175-176°C. c) 1-isopropy1-7-metyl-6-nitro-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 192-19^°C. Eksempel 21: 1- isopropyl- 7- metyl- 6- nitro- 4- feny1- 2( 1 H)- chinazolinon a) 1 -isogrog^l-7-met^l-6-nitro-4-=f enylchinazolinon-2(1 H)-tion 6,0 g 2-isopropylamino-4-metyl-5-~nitrobenzof enon, fremstilt som angitt i eksempel 17a, loses i 30 ml iseddik og tilsettes 3,0 g ammoniumtiocyanat. Den erholdte blanding holdes i 24 timer ved 70-90°C. Deretter tilsettes ytterligere 3 g ammoniumtiocyanat og -blandingen holdes i ytterligere 24 timer ved 90-110°C. Reaksjonsblandingen helles deretter ut på isblandet vann og denne blanding ekstraheres med metylénklorid. Den organiske fase inndampes og etter omkrystallisering av resten fra metylenklorid/dietyleter erholdes den i overskriften nevnte forbindelse. b) l-isoBrop_y_l-7-mety_l-6-nitro-4-f eny_l-2(2H)-chinazolinon.

En losning av 6,1 g 1-isopropyl-7-metyl-6-nitro-4-fenyl-chinazolinon-2(TR>tion i- 100 ml dioksan tilsettes 50 ml av en 25$ natriumhydroksydlosning.hvoretter den erholdte blanding oppvarmes-under tilbakelop i 16 timer, helles ut på isblandet vann, ekstraheres to ganger med metylenklorid/dietyleter, de organiske,

faser vaskes med mettet natriumkloridlosning og. deretter med vann samt torres. Etter inndamping av losningen erholdes den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 192-194°C.

Eksempel 22:

På analog måte som i eksempel 21 kommer man under anvendelse av

analoge utgangsprodukter frem til folgende forbindelser:

a) 1-isopropyI-7-morfolino-4-fenyl-2(1H)-chinazolinon med smeltepunkt 175-176°C. b) 7-dimetylamino-1-isopropyl-'+-f enyl-2( 1H)-chinazolinon med smeltepunkt 181-183°C. c) ' 6-dimetylamino-1 -isopropy!-'+-fenyl-2( 1H)-chinazolinon med smeltepunkt 167-168 C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den alminnelige formel I

   hvori R° står for en nitro- eller amino-gruppe, en N-(mono)-alkylamino- eller en N-dialkylamihogruppe, hvori i det enkelte tilfelle alkyl betyr en alkylgruppe med 1-4- karbonatomer, eller en N-morfolinogruppé, R betyr hydrogen, fluor, klor eller brom, en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer, med den begrensning at R ikke står for hydrogen hvis R° betyr en nitro- eller amino-gruppe, R' står for en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en allyl- eller propargy1-gruppe, •" med den begrensning at R<1> står for en alkylgruppe hvis R° betyr -en N-(mono)-alkylaminogruppe, og R" står for fenyl eller en gruppe med den alminnelige formel II hvori Y betyr fluor, klor, brom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer eller en trifluormetylgruppe og Y' betyr hydrogen, fluor, klor, brom, en alkylgruppe med 1-4- karbonatomer eller en alkoksy gruppe med 1-4 karbonatomer, og syreaddisjonssalter av basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel I,karakterisert ved at enten a) forbindelser med den alminnelige formel Ia hvori R, R' og R" har den ovennevnte betydning og R° betyr en nitro- eller en dialkylaminogruppe, hvori alkylgruppene hver inneholder 1-4 karbonatomer, eller en N-morfolinogruppe, såvel som syreaddisjonssalter av basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel Ia, fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel III hvori R°, R, R' og R" har den ovennevnte betydning, behandles med fosgen, eller b) forbindelser med den alminnelige formel Ib hvori R°, R og R" har den ovennevnte betydning og R.j har den ovenfor for R' angitte betydning med den unntagelse at denne ikke kan stå for en tert. alkylgruppe hvori det tert. karbonatom er bundet direkte til ringnitrogenatomet, såvel som syreaddisjonssalter av basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel Ib fremstiltes ved at enten 1) forbindelser med den alminnelige formel Illa hvori R°, R, R;j og R" har den ovennevnte betydning, omsettes med et passende karboksylsyrederivat, eller 2) forbindelser med den alminnelige formel IVa hvori R°, R , R' og R" har den ovennevnte betydning, i nærvær av en katalyttisk mengde Lewis-syre omsettes med et alkylkarbamat, hvori alkylgruppen har 1-5 karbonatomer, eller c) forbindelser med den alminnelige formel lo hvori R, R°, R.j og R" har den ovennevnte betydning såvel som syre-addisj onssalter av basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel Ic fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel V hvori R°, R og R" har den ovennevnte betydning og M står for et alkalimetall, i et inert organisk løsningsmiddel omsettes med forbindelser med den alminnelige formel VI hvori Rj har den ovennevnte betydning og X står for klor, brom eller jod, elDar d) forbindelser med den alminnelige formel Id hvori R' har den ovennevnte betydning, R" står for fenyl eller en gruppe med den alminnelige formel Ila hvori Y.| står for fluor, klor, brom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en trif lu orm etyl gruppe og Y^j betyr hydrogen, fluor, -klor, brom eller en alkylgruppe med 1-4- karbonatomer og R^ står for fluor, klor, brom eller en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel VII hvori R^ R<1> og' R'^' har den ovennevnte betydning, nitreres, eller e) forbindelser mod den alminnelige formel le hvori R, R<*> og R" har den ovennevnte betydning såvel som deres syreaddisjonssalter fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel If hvori R, R<1> og R" har den ovennevnte betydning, reduseres, eller f) forbindelser med den alminnelige formel lg hvori R, R' og R" har den ovennevnte betydning og enten hver av restene V som er like eller forskjellige, står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en av restene V står for hydrogen og den annen av restene V betyr en alkylgruppe-med 1-4 karbonatomer eller begge rester V danner sammen med "nitrogenatomet en N-morfolinoring, såvel som deres syreaddisjonssalter fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel Ih hvori R' og R" har den ovennevnte betydning og R^ står for hydrogen, fluor, klor, brom, en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer og P står for hydrogen eller'en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, med den begrensning at hvis det skal fremstilles forbindelser -med den alminnelige formel lg, hvori en av restene V står for hydrogen eller hvori de to rester V sammen med nitrogena tornet står for en N-morfolino- gruppe, står P for hydrogen, omsettes med forbindelser med den alminnelige formel VIII hvori Y står for en alkylgruppe med 1-4- karbonatomer eller en gruppe med den alminnelige formel X-CH2-CH2-0-eH2-CH2 og X har den ovennevnte betydning, eller g) forbindelser med den alminnelige formel li hvori begge rester W.er like og i det enkelte tilfelle står for en alkylgruppe med 1-4- karbonatomer, Ri, betyr en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer:, R og R" har den ovennevnte betydning, såvel som deres syreaddisjonssalter fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel Ij hvori R2, RJ, og R" har den ovennevnte betydning, under samtidig hydrering omsettes med forbindelser med den alminnelige formel IX hvori W står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller h) forbindelser med den alminnelige formel Ik hvori de to rester Z er like og i det enkelte tilfelle står for en alkylgruppe med 2-4 karbonatomer eller en av restene Z betyr hydrogen og den annen rest Z betyr en alkylgruppe med 2-4 karbonatomer og R, R' og R" har deri ovennevnte betydning, såvel som dere.s syreaddisjonssalter fremstilles ved at for- bindelser med den alminnelige formel II hvori R^, R.' og R" har den ovennevnte betydning, i nærvær av en katalytti.sk mengde Raney-nikkel. -omsettes med forbindelser med den alminnelige formel X hvori Z' står for en alkylgruppe med 2-4 karbonatomer, eller • ■ i) forbindelser med den alminnelige formel In hvori R, R°, R<*> og R" har den ovennevnte betydning, såvel som syreaddisjonssalter av basisk substituerte forbindelser med den . alminnelige formel In fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XII hvori Ro, R, R' og R"' har den ovennevnte betydning, hydrolyseres i et alkalisk medium, eller j) forbindelser med den alminnelige formel Ia såvel som syre-addisj onssalter av basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel Ia fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XIII hvori R, R°, R<r> og R,<r> har den ovennevnte betydning, oksyderes og de således erhold te basisk substituerte forbindelser med den alminnelige formel 1 overfores deretter eventuelt i sine syre-addisj onssalter .