NO853751L - Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter. - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dioner og deres metallsalter, med den generelle formel:. hvor Rj og I?er like eller forskjellige laverealkyl, og X er klor eller brom. Dionforbindelsene er aktive kardiotoniske midler.Det er også beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av dionforbindelsene.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dioner og deres metallsalter. Dionene og deres salter er aktive kardiotoniske midler.

5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dionene som er gjenstand for oppfinnelsen, har følgende formel:

hvor R\og R2er like eller forskjellige laverealkyl med 1-4 karbon-atomer og X er klor eller brom.

Fremstillingen av dionene og deres salter illustreres ved følgende skjematisiske diagram:

hvor Ri og R2er like eller forskjellige laverealkyl, M<+>er natrium eller kalium, og X er klor eller brom.

I hvert av trinnene i fremgangsmåten isoleres produktene der dette er antydet og kjennetegnes ved teknikker som er kjent for en fagmann på området.

Som det fremgår fra diagrammet ovenfor, innebærer det første trinnet i syntesen av 8-halogen-5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dioner forestring av en 2,3-dialkoksy-6-nitrobenzosyreforbindelse (1). Forestringstrinnet utføres ved omsetning av nitrobenzosyreforbindelsen (1) med et forestringsmiddel slik som trietylortoformiat eller etanolisk hydrogenklorid. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 160°C. Den foretrukne reaksjonstemperatur er tilbakeløpstemperaturen for opp-løsningsmiddelet. Mens intet oppløsningsmiddel er nødvendig, innbefatter egnede oppløsningsmidler som kan benyttes, dimetylformamid, etanol, toluen, xylen, diglyme o.l. Nitrobenzoatet omdannes deretter til den til-svarende aminoester (3) ved reduksjon med et reduksjonsmiddel slik som hydrogen på palladium- eller platinaoksydkatalysator eller jern i eddiksyre. Aminoesteren (3) omdannes deretter til dialkoksybenzenkarbamat (4) ved omsetning med et alkylhalogenformiat slik som etylklorformiat eller propylklorformiat i et egnet oppløsningsmiddel slik som kloroform, metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, toluen o.l. Reaksjonen utføres ved romtemperatur og dialkoksybenzenkarbamatet (4) kan benyttes i neste trinn uten først å isolere det fra reaksjonsblandingen. Halogenet innføres i molekylet (5) ved omsetning av benzenkarbamatet med et halogeneringsmiddel slik som sulfurylklorid, klor, N-klorsuksinimid, kalsiumhypokloritt, N-bromsuksinimid o.l. Halogeneringsreaksjonen utføres ved romtemperatur i et egnet oppløsningsmiddel slik som kloroform, metylenklorid, pyridin, toluen, dikloretan o.l. Halogen-3,4-dialkoksybenzenkarbamatet (5) ringsluttes deretter til kinazolin-2,4-dionforbindelsen ved omsetning med ammoniakk eller ammoniumacetat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer 100-170°C, fortrinnsvis 125-130°C.

Metallsaltene av 8-halogen-5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dionene fremstilles ved behandling av dionforbindelsen med sterk base, slik som natrium-eller kaliumhydroksyd.

Eksempel 1

Etyl- 2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzoat ( 2)

2,3-dimetoksy-6-nitrobenzosyre (1, 180,0 g, 0,792 mol) ble oppløst i trietylortoformiat (466,2 g, 3,14 mol) eventuelt inneholdende dimetyl-

formamid (4 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble ekstrahert med kloroform (2 1), og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum ga produktet som en lysebrun olje som ble krystallisert ved henstand ved romtemperatur, 202 g (100%, smp. 70-72°C). Dette materialet kunne omkrystalliseres fra isopropanol, men ble vanligvis omsatt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.

Eksempel 2

Etyl - 6 - amino - 2, 3 - dim etok sybenzoat ( 3)

Etyl-2-3-dimetoksy-6-nitrobenzoat (200 g, 0,979 mol) ble oppløst i etanol (2 1) inneholdende 5% palladium på karbon og hydrogenert inntil den teoretiske mengden av hydrogen var absorbert. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum ga produktet som en gul olje, 220,6 g (98,0%).

Eksempel 3

Etyl- 2- karboetoksy- 6- klor- 3, 4- dimetoksybenzenkarbamat (5)

A. En oppløsning av etyl-6-amino-2,3-dimetoksybenzoat (30,0 g, 0,13 mol) og etylklorformiat (16,5 g, 0,16 mol) i kloroform (250 ml) ble tilsatt til en oppløsning av natriumbikarbonat (33,3 g, 0,40 mol) i vann (100 ml), og blandingen ble omrørt forsiktig ved romtemperatur i 6 timer. Lagene separert og kloroformoppløsningen tørket over natriumsulfat og filtrert. Denne oppløsning ble benyttet direkte i neste reaksjon uten ytterligere isolering og/eller rensing.

B. Kloroformoppløsningen av etyl-2-karboetoksy-3,4-dimetoksybenzenkarbamat fremstilt i A ovenfor ble behandlet med sulforylklorid (30, 2 g, 0,22 mol) og eventuelt med natriumbikarbonat (33,3 g, 0,40 mol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En ytterligere til-førsel av natriumbikarbonat (3,3 g, 0,04 mol) og sulforylklorid (3,0 g, 0,02 mol) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 16 timer. Filtrering og konsentrasjon av filtratet ga råproduktet som en olje som ble krystallisert fra vandig metanol. Det resulterende faste stoff ble oppløst i kloroform, og oppløsningen ble tørket, filtrert og konsentrert for oppnåelse av en olje som ble krystallisert fra heksan; 37,3 g (85%), smp.

lll-113oC.

Eksempel 4

8- klor- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4- dion ( 6)

En blanding av etyl-2-karboetoksy-6-klor-3,4-dimetoksybenzenkarbamat (34,0 g, 0,102 mol) og ammoniumacetat (183 g) ble oppvarmet ved 125-130°C i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 90°C, vann (110 ml) ble tilsatt, og avkjøling til 15°C ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble vasket med vann (200 ml) og aceton (200 ml) og tørket for oppnåelse av produktet som et brunfarget fast stoff. Utbytte 24,3 g (92,4%) smp. 288-290°C. Det brune faste stoffet ble oppløst i varm eddiksyre (400 ml), behandlet med trekull (8 g), filtrert og avkjølt til 15°C. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket for oppnåelse av produktet som hvite krystaller, smp. 292-294°C.

Eksempel 5

8- klor- 5- 6- dimetoksykinoksazolin- 3, 4- dionmononatriumsalt ( 7)

8-klor-5,6-dimetoksykinoksazolin-2,4-dion (5,3 g, 0,021 mol) ble oppløst i 5% vandig natriumhydroksyd (23 ml). Etter omrøring i 10 min. ble reaksjonsblandingen filtrert, og oppsamlet fast stoff ble vasket grundig med metanol, etanol, aceton og til slutt petroleumeter. Det tørkede faste stoffet (5,0 g, 7,7%) smeltet med dekomponering ved 320°C.

Fremstilling av 2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzosyre

Eksempel A

2 - hyd rok sy - 3 - m etok sybenzaldehydbenzensul f onat

En oppløsning av o-vanilin (537,5 g, 3,54 mol) i vann (3,6 1) inneholdende kaliumhydroksyd (215 g, 3,77 mol) ble behandlet med benzensulfonylklorid (360 ml), 2,83 mol) dråpevis i løpet av 1 time. Metylenklorid (75 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 500 ml 5% vandig kaliumhydroksyd og 1 1 vann. Det faste stoffet ble tørket i vakuum ved 70-90°C for oppnåelse av tittelforbindelsen, 750 g, smp. 115-119°C.

Eksempel B

2 - hyd rok sy - 3 - m etok sy - 6 - nit robenzaldehydbenzensulf onat

2-hydroksy-3-metoksybenzaldehydbenzensulfonat (200 g, 0,685 mol) ble tilsatt til 90% salpetersyre (400 ml) med temperaturen bibeholdt ved 0°±2°C over et tidsrom på en halv til en time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en halv time og helt over is (2,5 1) med omrøring. Etter henstand i flere timer ble det faste stoffet oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (500 ml). Det faste stoffet ble deretter suspendert i aceton (1,25 1), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i en halv time, konsentrert til 500 ml og avkjølt til 15°C. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald aceton (125 ml) for tilveiebringelse av tittelforbindelsen, 138,5 g, (60%), 151-155°C.

Eksempel C

2- hydroksy- 3- metoksy- 6- nitrobenzaldehydkaliumsalt

2-hydroksy-3-metoksy-6-nitrobenzaldehydbenzensulfonat (80,0 g, 0,237 mol) ble oppslemmet i metanol (4,0 1) og oppvarmet til tilbakeløp. Vandig

kaliumhydroksyd (51,2 g i 110 ml) ble tilsatt under omrøring til den tilbakeløpskokende oppløsning i løpet av en halv time, og oppvarming ble fortsatt i ytterligere en halv time. Den tykke pastaen som dannet seg, ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for oppnåelse av produktet som et sinoberrødt fast stoff, 52,8 g,(95%). Dette materiale ble ikke renset ytterligere, men overført til det neste trinnet.

Eksempel D

2, 3 - di m etok sy - 6 - nit r obenzald ehyd

2-hydroksy-3-metoksy-6-nitrobenzaldehydkaliumsalt ble oppslemmet i aceton (500 ml) inneholdende kaliumkarbonat (50 g), og suspensjonen ble behandlet med dimetylsulfat (18,5 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. En ytterligere aliquot (18,5 ml) dimetylsulfat ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet natten over. Etter 24 timer var den røde fargen til kaliumsaltet praktisk talt borte. Saltene ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert, og resten ble omkrystallisert fra isopropanol for oppnåelse av tittelforbindelsen (40,0 g, 80% fra 3), smp. 109-110°C.

Eksempel E

2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzosyre

2,3-dimetoksy-6-nitrobenzaldehyd (40,0 g, 0,19 mol) ble behandlet med aceton (275 ml) og oppvarmet til 50°C. En oppløsning av kaliumpermanga-nat i vann (60 g/l) ble tilsatt langsomt ved 50-70°C i løpet av 16-20 timer, inntil analyse ved tynnsjiktskromatografi viste fullstendig fravær av utgangsmaterialet. Isopropanol (7,5 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 1 time. Det utfelte mangandioksyd ble fjernet ved filtrering, og filterkaken ble vasket med 3% vandig kaliumhydroksyd (ca. 175-200 ml). De kombinerte filtratene ble surgjort med saltsyre, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og tørket i

vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra aceton for oppnåelse av det rene materialet, 28,3 g (67%), smp. 187-189°C.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor Rj og R2 er like eller forskjellige laverealkyl, og X er klor eller brom, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

hvor Rj og R2 har den ovenfor angitte betydning, med et forestringsmiddel for dannelse av en nitroester med formelen:

hvor Ri og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsetter nitroesteren med et reduksjonsmiddel for dannelse av en aminoester med formelen:

hvor Rj og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsetter aminoesteren først med et alkylklorformiat for dannelse av et benzenkarbamat og omsetter benzenkarbamatet med et halogeneringsmiddel for dannelse av et halogenert benzenkarbamat med formelen:

hvor R, Ri og R2 er like eller forskjellige lavere alkyl, og X er klor eller brom, og omsetter det halogenerte benzenkarbamatet med et ringslutningsmiddel.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonsmiddelet er hydrogen, forestringsmiddelet er trietylortoformiat, og alkylklorformiatet er etylklorformiat.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at halogeneringsmiddelet er sulfurylklorid og ringslutningsmiddelet er ammoniakk.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med et ringslutningsmiddel for dannelse av en dion med formelen:

og behandler dionforbindelsen med et alkalimetallhydroksyd, hvori de ovenstående formler R, Rj og R2 er like eller forskjellige laverealkyl, X er halogen, og M <+> er natrium eller kalium.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at alkalimetallhydroksydet er natriumhydroksyd.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at ringslutningsmiddelet er ammoniakk.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at X er klor.