NO853751L - Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter. - Google Patents
Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter.Info
- Publication number
- NO853751L NO853751L NO853751A NO853751A NO853751L NO 853751 L NO853751 L NO 853751L NO 853751 A NO853751 A NO 853751A NO 853751 A NO853751 A NO 853751A NO 853751 L NO853751 L NO 853751L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- agent
- compound
- procedure
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 nitro ester Chemical class 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 claims description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical group CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHIBGMPAPSVCSX-UHFFFAOYSA-N benzene;carbamic acid Chemical class NC(O)=O.C1=CC=CC=C1 QHIBGMPAPSVCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUFOVOYAAYMTHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-2-(ethoxycarbonylamino)-5,6-dimethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(Cl)C=C(OC)C(OC)=C1C(=O)OCC UUFOVOYAAYMTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- MSEFOJHLQKTCGQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-6-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1OC MSEFOJHLQKTCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- PPCSKPPPUIHHQZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-6-nitrobenzaldehyde;potassium Chemical compound [K].COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1O PPCSKPPPUIHHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- OKKJXQCMGYOARE-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;2-hydroxy-3-methoxy-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1O OKKJXQCMGYOARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FXHZMWOXUYSDQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-2,3-dimethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)C=CC(OC)=C1OC FXHZMWOXUYSDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWXFQMHMUVDCGC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1OC KWXFQMHMUVDCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOLGCKRBFFGXLJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5,6-dimethoxy-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1=C(O)N=C(O)C2=C(OC)C(OC)=CC(Cl)=C21 DOLGCKRBFFGXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- CACNQBCAROJFBX-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.COC1=CC=CC(C=O)=C1O CACNQBCAROJFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052956 cinnabar Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAWVGMHRUWXGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dimethoxy-6-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[N+]([O-])=O SXAWVGMHRUWXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWULRWYEWFJPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(ethoxycarbonylamino)-2,3-dimethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C(OC)C(OC)=C1C(=O)OCC UKWULRWYEWFJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dioner og deres metallsalter, med den generelle formel:. hvor Rj og I?er like eller forskjellige laverealkyl, og X er klor eller brom. Dionforbindelsene er aktive kardiotoniske midler.Det er også beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av dionforbindelsene.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dioner og deres metallsalter. Dionene og deres salter er aktive kardiotoniske midler.
5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dionene som er gjenstand for oppfinnelsen, har følgende formel:
hvor R\og R2er like eller forskjellige laverealkyl med 1-4 karbon-atomer og X er klor eller brom.
Fremstillingen av dionene og deres salter illustreres ved følgende skjematisiske diagram:
hvor Ri og R2er like eller forskjellige laverealkyl, M<+>er natrium eller kalium, og X er klor eller brom.
I hvert av trinnene i fremgangsmåten isoleres produktene der dette er antydet og kjennetegnes ved teknikker som er kjent for en fagmann på området.
Som det fremgår fra diagrammet ovenfor, innebærer det første trinnet i syntesen av 8-halogen-5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dioner forestring av en 2,3-dialkoksy-6-nitrobenzosyreforbindelse (1). Forestringstrinnet utføres ved omsetning av nitrobenzosyreforbindelsen (1) med et forestringsmiddel slik som trietylortoformiat eller etanolisk hydrogenklorid. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 160°C. Den foretrukne reaksjonstemperatur er tilbakeløpstemperaturen for opp-løsningsmiddelet. Mens intet oppløsningsmiddel er nødvendig, innbefatter egnede oppløsningsmidler som kan benyttes, dimetylformamid, etanol, toluen, xylen, diglyme o.l. Nitrobenzoatet omdannes deretter til den til-svarende aminoester (3) ved reduksjon med et reduksjonsmiddel slik som hydrogen på palladium- eller platinaoksydkatalysator eller jern i eddiksyre. Aminoesteren (3) omdannes deretter til dialkoksybenzenkarbamat (4) ved omsetning med et alkylhalogenformiat slik som etylklorformiat eller propylklorformiat i et egnet oppløsningsmiddel slik som kloroform, metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, toluen o.l. Reaksjonen utføres ved romtemperatur og dialkoksybenzenkarbamatet (4) kan benyttes i neste trinn uten først å isolere det fra reaksjonsblandingen. Halogenet innføres i molekylet (5) ved omsetning av benzenkarbamatet med et halogeneringsmiddel slik som sulfurylklorid, klor, N-klorsuksinimid, kalsiumhypokloritt, N-bromsuksinimid o.l. Halogeneringsreaksjonen utføres ved romtemperatur i et egnet oppløsningsmiddel slik som kloroform, metylenklorid, pyridin, toluen, dikloretan o.l. Halogen-3,4-dialkoksybenzenkarbamatet (5) ringsluttes deretter til kinazolin-2,4-dionforbindelsen ved omsetning med ammoniakk eller ammoniumacetat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer 100-170°C, fortrinnsvis 125-130°C.
Metallsaltene av 8-halogen-5,6-dialkoksykinazolin-2,4-dionene fremstilles ved behandling av dionforbindelsen med sterk base, slik som natrium-eller kaliumhydroksyd.
Eksempel 1
Etyl- 2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzoat ( 2)
2,3-dimetoksy-6-nitrobenzosyre (1, 180,0 g, 0,792 mol) ble oppløst i trietylortoformiat (466,2 g, 3,14 mol) eventuelt inneholdende dimetyl-
formamid (4 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, resten ble ekstrahert med kloroform (2 1), og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum ga produktet som en lysebrun olje som ble krystallisert ved henstand ved romtemperatur, 202 g (100%, smp. 70-72°C). Dette materialet kunne omkrystalliseres fra isopropanol, men ble vanligvis omsatt i det neste trinnet uten ytterligere rensing.
Eksempel 2
Etyl - 6 - amino - 2, 3 - dim etok sybenzoat ( 3)
Etyl-2-3-dimetoksy-6-nitrobenzoat (200 g, 0,979 mol) ble oppløst i etanol (2 1) inneholdende 5% palladium på karbon og hydrogenert inntil den teoretiske mengden av hydrogen var absorbert. Filtrering og fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum ga produktet som en gul olje, 220,6 g (98,0%).
Eksempel 3
Etyl- 2- karboetoksy- 6- klor- 3, 4- dimetoksybenzenkarbamat (5)
A. En oppløsning av etyl-6-amino-2,3-dimetoksybenzoat (30,0 g, 0,13 mol) og etylklorformiat (16,5 g, 0,16 mol) i kloroform (250 ml) ble tilsatt til en oppløsning av natriumbikarbonat (33,3 g, 0,40 mol) i vann (100 ml), og blandingen ble omrørt forsiktig ved romtemperatur i 6 timer. Lagene separert og kloroformoppløsningen tørket over natriumsulfat og filtrert. Denne oppløsning ble benyttet direkte i neste reaksjon uten ytterligere isolering og/eller rensing.
B. Kloroformoppløsningen av etyl-2-karboetoksy-3,4-dimetoksybenzenkarbamat fremstilt i A ovenfor ble behandlet med sulforylklorid (30, 2 g, 0,22 mol) og eventuelt med natriumbikarbonat (33,3 g, 0,40 mol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. En ytterligere til-førsel av natriumbikarbonat (3,3 g, 0,04 mol) og sulforylklorid (3,0 g, 0,02 mol) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 16 timer. Filtrering og konsentrasjon av filtratet ga råproduktet som en olje som ble krystallisert fra vandig metanol. Det resulterende faste stoff ble oppløst i kloroform, og oppløsningen ble tørket, filtrert og konsentrert for oppnåelse av en olje som ble krystallisert fra heksan; 37,3 g (85%), smp.
lll-113oC.
Eksempel 4
8- klor- 5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4- dion ( 6)
En blanding av etyl-2-karboetoksy-6-klor-3,4-dimetoksybenzenkarbamat (34,0 g, 0,102 mol) og ammoniumacetat (183 g) ble oppvarmet ved 125-130°C i 16 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 90°C, vann (110 ml) ble tilsatt, og avkjøling til 15°C ga et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering. Råproduktet ble vasket med vann (200 ml) og aceton (200 ml) og tørket for oppnåelse av produktet som et brunfarget fast stoff. Utbytte 24,3 g (92,4%) smp. 288-290°C. Det brune faste stoffet ble oppløst i varm eddiksyre (400 ml), behandlet med trekull (8 g), filtrert og avkjølt til 15°C. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket for oppnåelse av produktet som hvite krystaller, smp. 292-294°C.
Eksempel 5
8- klor- 5- 6- dimetoksykinoksazolin- 3, 4- dionmononatriumsalt ( 7)
8-klor-5,6-dimetoksykinoksazolin-2,4-dion (5,3 g, 0,021 mol) ble oppløst i 5% vandig natriumhydroksyd (23 ml). Etter omrøring i 10 min. ble reaksjonsblandingen filtrert, og oppsamlet fast stoff ble vasket grundig med metanol, etanol, aceton og til slutt petroleumeter. Det tørkede faste stoffet (5,0 g, 7,7%) smeltet med dekomponering ved 320°C.
Fremstilling av 2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzosyre
Eksempel A
2 - hyd rok sy - 3 - m etok sybenzaldehydbenzensul f onat
En oppløsning av o-vanilin (537,5 g, 3,54 mol) i vann (3,6 1) inneholdende kaliumhydroksyd (215 g, 3,77 mol) ble behandlet med benzensulfonylklorid (360 ml), 2,83 mol) dråpevis i løpet av 1 time. Metylenklorid (75 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 500 ml 5% vandig kaliumhydroksyd og 1 1 vann. Det faste stoffet ble tørket i vakuum ved 70-90°C for oppnåelse av tittelforbindelsen, 750 g, smp. 115-119°C.
Eksempel B
2 - hyd rok sy - 3 - m etok sy - 6 - nit robenzaldehydbenzensulf onat
2-hydroksy-3-metoksybenzaldehydbenzensulfonat (200 g, 0,685 mol) ble tilsatt til 90% salpetersyre (400 ml) med temperaturen bibeholdt ved 0°±2°C over et tidsrom på en halv til en time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en halv time og helt over is (2,5 1) med omrøring. Etter henstand i flere timer ble det faste stoffet oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (500 ml). Det faste stoffet ble deretter suspendert i aceton (1,25 1), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i en halv time, konsentrert til 500 ml og avkjølt til 15°C. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kald aceton (125 ml) for tilveiebringelse av tittelforbindelsen, 138,5 g, (60%), 151-155°C.
Eksempel C
2- hydroksy- 3- metoksy- 6- nitrobenzaldehydkaliumsalt
2-hydroksy-3-metoksy-6-nitrobenzaldehydbenzensulfonat (80,0 g, 0,237 mol) ble oppslemmet i metanol (4,0 1) og oppvarmet til tilbakeløp. Vandig
kaliumhydroksyd (51,2 g i 110 ml) ble tilsatt under omrøring til den tilbakeløpskokende oppløsning i løpet av en halv time, og oppvarming ble fortsatt i ytterligere en halv time. Den tykke pastaen som dannet seg, ble avkjølt til romtemperatur og filtrert for oppnåelse av produktet som et sinoberrødt fast stoff, 52,8 g,(95%). Dette materiale ble ikke renset ytterligere, men overført til det neste trinnet.
Eksempel D
2, 3 - di m etok sy - 6 - nit r obenzald ehyd
2-hydroksy-3-metoksy-6-nitrobenzaldehydkaliumsalt ble oppslemmet i aceton (500 ml) inneholdende kaliumkarbonat (50 g), og suspensjonen ble behandlet med dimetylsulfat (18,5 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. En ytterligere aliquot (18,5 ml) dimetylsulfat ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet natten over. Etter 24 timer var den røde fargen til kaliumsaltet praktisk talt borte. Saltene ble fjernet ved filtrering, filtratet ble konsentrert, og resten ble omkrystallisert fra isopropanol for oppnåelse av tittelforbindelsen (40,0 g, 80% fra 3), smp. 109-110°C.
Eksempel E
2, 3- dimetoksy- 6- nitrobenzosyre
2,3-dimetoksy-6-nitrobenzaldehyd (40,0 g, 0,19 mol) ble behandlet med aceton (275 ml) og oppvarmet til 50°C. En oppløsning av kaliumpermanga-nat i vann (60 g/l) ble tilsatt langsomt ved 50-70°C i løpet av 16-20 timer, inntil analyse ved tynnsjiktskromatografi viste fullstendig fravær av utgangsmaterialet. Isopropanol (7,5 ml) ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 1 time. Det utfelte mangandioksyd ble fjernet ved filtrering, og filterkaken ble vasket med 3% vandig kaliumhydroksyd (ca. 175-200 ml). De kombinerte filtratene ble surgjort med saltsyre, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og tørket i
vakuum. Råproduktet ble omkrystallisert fra aceton for oppnåelse av det rene materialet, 28,3 g (67%), smp. 187-189°C.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor Rj og R2 er like eller forskjellige laverealkyl, og X er klor eller brom, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
hvor Rj og R2 har den ovenfor angitte betydning, med et forestringsmiddel for dannelse av en nitroester med formelen:
hvor Ri og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsetter nitroesteren med et reduksjonsmiddel for dannelse av en aminoester med formelen:
hvor Rj og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsetter aminoesteren først med et alkylklorformiat for dannelse av et benzenkarbamat og omsetter benzenkarbamatet med et halogeneringsmiddel for dannelse av et halogenert benzenkarbamat med formelen:
hvor R, Ri og R2 er like eller forskjellige lavere alkyl, og X er klor eller brom, og omsetter det halogenerte benzenkarbamatet med et ringslutningsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonsmiddelet er hydrogen, forestringsmiddelet er trietylortoformiat, og alkylklorformiatet er etylklorformiat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at halogeneringsmiddelet er sulfurylklorid og ringslutningsmiddelet er ammoniakk.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:
med et ringslutningsmiddel for dannelse av en dion med formelen:
og behandler dionforbindelsen med et alkalimetallhydroksyd, hvori de ovenstående formler R, Rj og R2 er like eller forskjellige laverealkyl, X er halogen, og M <+> er natrium eller kalium.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at alkalimetallhydroksydet er natriumhydroksyd.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at ringslutningsmiddelet er ammoniakk.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at X er klor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/654,350 US4634769A (en) | 1984-09-25 | 1984-09-25 | Process for the preparation of 8-halo-5,6-dialkoxyquinazoline-2,4-diones and their salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853751L true NO853751L (no) | 1986-03-26 |
Family
ID=24624507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853751A NO853751L (no) | 1984-09-25 | 1985-09-24 | Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4634769A (no) |
| EP (1) | EP0183348A1 (no) |
| KR (1) | KR890003840B1 (no) |
| AU (1) | AU575998B2 (no) |
| DK (1) | DK433585A (no) |
| ES (1) | ES8703145A1 (no) |
| FI (1) | FI853663L (no) |
| GR (1) | GR852322B (no) |
| HU (1) | HU196381B (no) |
| IL (1) | IL76468A0 (no) |
| IN (1) | IN162709B (no) |
| NO (1) | NO853751L (no) |
| NZ (1) | NZ213473A (no) |
| PL (1) | PL255515A1 (no) |
| PT (1) | PT81187B (no) |
| RO (1) | RO92377B (no) |
| ZA (1) | ZA857357B (no) |
| ZW (1) | ZW17085A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639518A (en) * | 1984-09-24 | 1987-01-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted quinazolinediones |
| US4672116A (en) * | 1985-12-20 | 1987-06-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted 5,6-dialkoxyquinazoline derivatives |
| US4668787A (en) * | 1985-12-20 | 1987-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives |
| IL79249A (en) * | 1986-06-26 | 1992-02-16 | Makhteshim Chem Works Ltd | Herbicidal compositions containing haloalkylthioquinazoline di(thi)ones and some new such compounds |
| EP0742213A1 (de) * | 1995-05-10 | 1996-11-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Arylchinazolin-2,4-dionen |
| CN103848835B (zh) * | 2012-12-07 | 2018-07-06 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 二肽基肽酶-iv抑制剂、其用途及其中间体和中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4202895A (en) * | 1971-06-04 | 1980-05-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 1-Polyhaloalkyl-2(1H)-quinazolinone derivatives |
| US4146717A (en) * | 1972-04-07 | 1979-03-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Nitroquinazolinone compounds having antiviral properties |
| US3983120A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| US4287341A (en) * | 1979-11-01 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones |
-
1984
- 1984-09-25 US US06/654,350 patent/US4634769A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-09-13 NZ NZ213473A patent/NZ213473A/en unknown
- 1985-09-20 IN IN663/CAL/85A patent/IN162709B/en unknown
- 1985-09-23 IL IL76468A patent/IL76468A0/xx unknown
- 1985-09-23 RO RO120181A patent/RO92377B/ro unknown
- 1985-09-23 GR GR852322A patent/GR852322B/el unknown
- 1985-09-24 EP EP85306772A patent/EP0183348A1/en not_active Withdrawn
- 1985-09-24 AU AU47843/85A patent/AU575998B2/en not_active Ceased
- 1985-09-24 ZA ZA857357A patent/ZA857357B/xx unknown
- 1985-09-24 NO NO853751A patent/NO853751L/no unknown
- 1985-09-24 DK DK433585A patent/DK433585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-24 KR KR1019850006995A patent/KR890003840B1/ko active IP Right Grant
- 1985-09-24 HU HU853595A patent/HU196381B/hu unknown
- 1985-09-24 FI FI853663A patent/FI853663L/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-24 ES ES547255A patent/ES8703145A1/es not_active Expired
- 1985-09-24 ZW ZW170/85A patent/ZW17085A1/xx unknown
- 1985-09-25 PT PT81187A patent/PT81187B/pt unknown
- 1985-09-25 PL PL25551585A patent/PL255515A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZW17085A1 (en) | 1987-04-15 |
| RO92377A (ro) | 1987-11-30 |
| HU196381B (en) | 1988-11-28 |
| FI853663L (fi) | 1986-03-26 |
| IN162709B (no) | 1988-07-02 |
| AU575998B2 (en) | 1988-08-11 |
| NZ213473A (en) | 1988-03-30 |
| AU4784385A (en) | 1986-04-10 |
| DK433585A (da) | 1986-03-26 |
| KR890003840B1 (ko) | 1989-10-05 |
| IL76468A0 (en) | 1986-01-31 |
| HUT40088A (en) | 1986-11-28 |
| KR860002479A (ko) | 1986-04-26 |
| FI853663A0 (fi) | 1985-09-24 |
| PL255515A1 (en) | 1986-12-30 |
| GR852322B (no) | 1986-01-24 |
| ZA857357B (en) | 1987-05-27 |
| EP0183348A1 (en) | 1986-06-04 |
| ES8703145A1 (es) | 1986-10-16 |
| PT81187A (en) | 1985-10-01 |
| ES547255A0 (es) | 1986-10-16 |
| DK433585D0 (da) | 1985-09-24 |
| US4634769A (en) | 1987-01-06 |
| RO92377B (ro) | 1987-12-01 |
| PT81187B (en) | 1987-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0212617B1 (en) | Process for producing 4-biphenylylacetic acid | |
| SU691089A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| NO124032B (no) | ||
| SU1757464A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных бензоксазолона | |
| US4308384A (en) | Production of triazinones | |
| NO853751L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter. | |
| Yoneda et al. | Synthesis of 2H‐chromeno [2, 3‐d] pyrimidine‐2, 4‐(3H)‐diones (10‐Oxa‐5‐deazaflavins) and their use in the oxidation of benzyl alcohol | |
| US4803270A (en) | Process of producing fluoroaniline derivatives | |
| NO853730L (no) | Substituerte kinazolindioner og fremgangsm¨te for deres fr emstilling. | |
| SU591149A3 (ru) | Способ получени производных триазолоизохинолина | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| Taylor et al. | A Facile Pyrimidine Ring Cleavage1, 2 | |
| US3910911A (en) | Production of quinazolinone compounds | |
| US3249610A (en) | Synthesis of 3-amino, 5-chloro, 6-substituted-pyrazinoates | |
| JPH05271200A (ja) | ６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２〔３Ｈ〕−オンの製造方法 | |
| NO312195B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av karboksamido-4-azasteroider | |
| NO130727B (no) | ||
| KR100399854B1 (ko) | 살절지동물성옥사디아진중간체 | |
| NO132800B (no) | ||
| KR910003630B1 (ko) | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 | |
| US3245998A (en) | Processes for the production of picolinic acid dericatives | |
| US4033975A (en) | Process for the production of 2-amino-3-hydroxypyridine derivatives | |
| JPS603316B2 (ja) | チアゾロ リフアマイシンの化学的製造方法 | |
| US5189210A (en) | Process for the preparation of 3- and/or 5-substituted anthranilic acids | |
| US4473697A (en) | Production of thiocyanato benzimidazoles |