HU196381B

HU196381B - Process for preparing 8-halogen-5,6-dialkoxy-quinazolin-2,4-dione derivatives

Info

Publication number: HU196381B
Application number: HU853595A
Authority: HU
Inventors: Victor T Bandurco; Harvey M Werblood; Jeffrey B Press; Robert A Mallory
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1984-09-25
Filing date: 1985-09-24
Publication date: 1988-11-28
Also published as: AU575998B2; IL76468A0; KR860002479A; FI853663L; AU4784385A; ZA857357B; ES547255A0; KR890003840B1; PL255515A1; RO92377B; GR852322B; ES8703145A1; IN162709B; NO853751L; RO92377A; FI853663A0; US4634769A; HUT40088A; ZW17085A1; NZ213473A

Description

A találmány tárgya eljárás az új (Il általános képletű 8-halogén-5,6-dialkoxikinazolin-2,4-dion-származékok és (Vili általános képletű fémsóik előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek a szívműködést elősegítő hatásos szerek.

Egyes kinazolindion-származékokat már leírtak a szakirodalomban. A 4 287 340 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 6-helyzetben halogén helyettesitöt, a 7,8-helyzetben alkoxi helyettesítőt hordozó . és az 1-helyzetben nem helyettesített kinazolindion származékokat ismertetnek. Ezeket a vegyületeket a 2,4-diamino-kinazolinok szintézisében alkalmazzék, és hasznos vérnyomáscsökkentő szerek. A 8-helyzetben halogénatora és a 6,7-helyzetben alkoxiesoport helyettesítőt tartalmazó, az 1-helyzetben helyettesítőt nem tartalmazó kinazolindionok is ismertek [W. Armarego és P. Reece, Aust. J. Chem., 34, 1561, (1981)]. Kinazolindion származékokat ismertetnek még a 4 405 623., a 4 268 511. és a 4 335 127. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 803 800. számú belga szabadalmi leírásban és a 7 407 910. számú holland szabadalmi leírásban is. Az ezekben a közleményekben ismertetett vegyületek egyike sem rendelkezik szívműködést elősegítő hatással.

Az (I) általános képletben Rl és R2 azonos vágy különböző, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport; X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakcióvázlat képleteiben Rí, R2 és X jelentése az előzőekben megadott, M* jelentése alkálifémion, előnyösen nátrium- vagy kéliumion.

Az eljárás egyes lépéseinél, ahol a termék elkülönítését említjük, ezt a műveletet szakember számára ismert eljárásokkal végezzük.

Amint az a reakcióvázlatból látható, a 8halogén-5,6-dialkoxi-kinazolin-2,4-dion-szérmazékok szintézisének első lépése a (II) általános képletű 2,3-dialkoxi-6-nitro-benzoesav észterezése. Az észterezést úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű nitro-benzoesav-származékot trietil-orto-formiát vagy etanolos hidrogén-klorid észterezőszerrel, szobahőmérséklet és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráshömér6ékletén visszafolyás mellett reagáltatjuk.

Bér oldószerre nincs feltétlen szükség, használhatunk oldószerként például dimetilformamidot, etanolt, toluolt, xilolt vagy etilén- glikol-monometil-éte rt.

Ezután a kapott (III) általános képletű nitro-benzoesav-észtert a megfelelő (IV) általános képletű amino-észterré redukáljuk. A redukálást redukálószerrel végezzük, például ecetsavban lévő vassal vagy palládium- vagy platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukálunk. A (IV) általános képletű amino-észtert (rövidszénláncú alkil)-klór-formiáttal, például etil-klór-formiáttal vagy propil- klór-formiéttal megfelelő oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy toluolban reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Az így kapott (V) általános képletű dialkoxibenzolkarbamát-származékot a reakcióelegyből való elkülönítés nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Az (V) általános képletű vegyületet halogénezószerrel, például szulfuril-kloriddal, klórral, N-klór-szukcinimiddel, kalcium-hipiklorittal vagy N-brómszukcinimiddel reagáltatjuk szobahőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, piridinben, toluolban vagy diklór-etánban. A kapott (VI) általános képletű halogénezettt 3,4-dialkoxibenzolkarbamát-származékot ezután ammónium-acetáttal (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A reagáltatást előnyösen 100-170 °C, még előnyösebben 125-130 °C hóttiérsékleten végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületet erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatva alakítjuk (VII) általános képletű fémsóvá.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.

1. példa —

2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav-etil-észter előállítása fa (III) általános képlet alá tartozó vegyület]

180,0 g (0,792 mól) 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesavat [a (II) általános képlet alá tartozó vegyület] 466,2 g (3,14 mól) trietil-ortoformiátban - amely adott esetben 4 ml diraetl-formamidot is tartalmaz - oldunk és az elegyet egy órán ét visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 2 1 kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. Ily módon halványbarna olajat nyerünk, amely szobahőmérsékleten állás közben kikristályosodik. 100%-os hozammal 202 g cim szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 70-72 °C. Ez a termék izopropanolból átkristályosítható, de általában további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

2. példa

6-amino-2,3-dimetoxi-benzoesav-etil-észter előállítása (a (IV) általános képlet alá tartozó vegyület]

200 g (0,979 mól) 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav-etil-észtert 5% fémtartalmú szén-25 hordozós palládiumkatalizátort tartalmazó 2 1 etanolban oldunk és a reakcióelegyet addig hidrogénezzük, amíg az elméleti hidrogénmennyiséget elnyeli. A reakcióelegyet ezután megszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk belőle. Ily módon 98,0%-os hozammal 220,6 g cím szerinti terméket nyerünk sárga olaj formájában.

3. példa

2-etoxi-karbonil-6-klór-3,4-dimetoxi-benzolkarbaminsav-etil-észter előállítása [a (VI) általános képlet alá tartozó vegyület)

A. 30,0 g (0,13 mól) 6-amino-2,3-dimetoxi-benzoesav-etil-észter és 16,5 g, 0,16 mól etil-klór-formiát 250 ml kloroformban készült oldatát hozzáadjuk 33,3 g, 0,40 mól nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml vízben készült oldatához, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át enyhén keverjük. A rétegeket szétválasztjuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Ezt az oldatot további izolálás és/vagy tisztítás nélkül közvetlenül használjuk fel a kővetkező reakciólépésben.

B. Az A lépés szerint előállított kloroformos 2-etoxi-karbonil-3,4-dimetoxi-benzolkarbaminsav-etil-észter oldathoz 30,2 g (0,22 mól) szulfuril-kloridot és adott esetben 33,3 g (0,40 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. További 3,3 g (0,04 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 3,0 g (0,02 mól) szulfuril-kloridot adunk a reakcióelegybe és 16 órán át folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet ezután megszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott olajos nyersterméket vizes metanolból kristályosítjuk. A kapott kristályos anyagot kloroformban oldjuk, az oldatot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az így kapott olajat hexánból kristályosítjuk. 85%-os hozammal 37,3 g cim szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 111-113 °C.

4. példa

8-klór-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4-dion előállítása [az (I) általános képlet alá tartozó vegyület]

34,0 g (0,102 mól) 2-etoxi-karbonil-6- klór-3,4-dimetoxi-benzolkar baminsav-etil-észter és 183 g ammónium-acetát elegyét 125-130 °C hőmérsékleten 16 órán ét melegítjük. Az elegyet ezután 90 °C-ra hűtjük, 110 ml vizet adunk hozzá, majd 15 °C-ra hűtjük. A kapott csapadékot kiszűrjük. A nyersterméket 200 ml vízzel és 200 ml acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 92,4%-os hozammal 24,3 g sárgásbarna szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 288-290 °C. Ezt a szilárd anyagot 400 ml forró ecetsavban oldjuk, 8 g aktiv ezénnel kezeljük, szűrjük és 15 °C-ra hűtjük. A csapadékot kiszűrjük az elegyből, acetonnal mossuk, majd szárítjuk. A cím szerinti terméket fehér kristályos anyag formájában nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 292-294 °C.

5. példa

8-klór-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4-dionmononétriumsó előállítása [a (VII) általános képlet alá tartozó vegyüle tj

5,3 g (0,021 mól) 8-klór-5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4-diont 23 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd leszűrjük, és az öszszegyűjtött szilárd anyagot metanollal, etanollal, acetonnal, majd végül petroléterrel gondosan átmossuk és szárítjuk. 87,7%-os hozammal 5,0 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék 320 °C-on bomlás mellett olvad.

A következőkben a kiindulási anyagul szolgáló 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav előállításét mutatjuk be példán.

7. Referencia példa

2-hidroxi- 3- metoxi- benzaldehid-benzolszulfonát előállítása

3,6 1 vízben 215 g (3,77 mól) kálium-hidroxidot és 537,5 g (3,54 mól) o-vanillint oldunk, és az oldathoz 360 ml (2,83 mól) benzolszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá 1 óra alatt. Az elegyhez ezután 75 ml metilén-kloridot adunk és éjszakén át keverjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük az elegyből és 500 ml 5%-os vizes kélium-hidroxid-oldattal és 1 1 vízzel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 70-90 °C-on szárítjuk. Ily módon 750 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 115-119 °C.

2. Referencia példa

2-hid roxi-3-metoxi-6-nitro- benzaldehid-benzolszulfonát előállítása

200 g (0,685 mól) 2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehid-benzolszulfonátot 0 ± 2 °C hőmérsékleten 400 ml 90%-os salétromsavhoz adunk másfél óra alatt. A reakcióelegyet még 0,5 órán át keverjük, majd keverés közben 2,5 1 jégre öntjük. Az elegyet néhány órán át állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük belőle és a csapadékot 500 ml vízzel mossuk, majd 1,25 1 acetonban szuszpendáljuk. Az elegyet 0,5 órán át visszafolyás mellett forraljuk, 500 ml-re bepároljuk, majd 15 °C-ra hűtjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 125 ml hideg acetonnal mossuk. Ily módon 60%-os hozammal 138,5 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 151-155 °C.

3. Referencia példa

2-hidroxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehid-kéliumsó előállítása

80,0 g (0,237 mól) 2-hidroxi-3-metoxi-6nitro-benzaldehid-benzolszulfonátot 4,0 1 etanolban veszünk fel és az elegyet visszafolyás mellett forrásig melegítjük. Forralás és keverés közben az elegyhez 110 ml vízben oldott 51,2 g kálium-hidroxidot adunk 0,5 óra alatt és a forralást visszafolyás mellett még 0,5 órán át folytatjuk. A képződött sűrű masszát szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük. Ily módon 95%-os hozammal 52,8 g cim szerinti terméket nyerünk élénkpiros szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező reakciólépésben.

4. Referencia példa

2,3-dimetoxi-6-nitro-benzaldehid előállítása

A 2-hidroxi-3-metoxi-6-nitro-benzaldehid-káliumsót 50 g kálium-karbonátot tartalmazó 500 ml acetonban vesszük fel és a szuszpenzióhoz 18,5 ml dimetil-szulfátot adunk, majd az elegyet 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután még 18,5 ml dimetil-szulfátot adunk hozzá és éjszakán át melegítjük. 24 óra elteltével a kiindulási káliumsó piros színe láthatóan eltűnik az elegyből. A sót kiszűrjük az elegyből, szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó elegyet izopropanolból átkristályositjuk. Ily módon 80%-os hozammal 40,9 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 109-110 °C.

5. Referencia példa

2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav előállítása

40,0 g (0,19 mól) 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzaldehidhez 275 ml acetont adunk és az elegyet 50 °C-ra melegítjük, majd 50-70 °C-on lassan, 16-20 óra alatt 60 g/l-es vizes kálium-permanganát-oldatot adunk hozzá. Az adagolást addig folytatjuk, míg a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés a kiindulási anyag teljes eltűnését nem jelzi. Ezután 7,5 ml izopropanolt adunk az elegyhez és még egy órán át melegítjük. A kicsapódott mangán-dioxidot kiszűrjük és a csapadékot kb. 175-200 ml 3%-os vizes kélium-hidroxid-oldattal mossuk. Az egyesített szűrletet hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és a kicsapódó anyagot kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. A nyersterméket acetonból kristályosítjuk. Ily módon 67%-os hozammal 28,3 g tiszta, cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 187-189 °C.

A találmány szerint előállított kinazolindion származékok szívműködést segítő hatását a következő vizsgálati eljárás szerint határoztuk meg.

Felnőtt korcs kutyákat 45 mg/kg pentobarbitállal intraperitoneálisan anesztetizáltunk, majd mesterségesen lélegeztettünk. Feljegyeztük a femorális artérián mért artériás nyomást (MAP) és a pulzusnyomést a szivfrekvenciát méró kardiotachométer működtetésére alkalmaztuk. A bal kamrai nyomást Millar katéterrel mértük és a dP/dt«ax értéket számítottuk. Az állatok mellkasának jobb oldalét felmetszettük és a szív percvolument (CO) a leszálló aortás véráram elektromágneses áramlásmérővel való meghatározásával mértük. A miokardiális összehúzóerót <CF) a jobb kamrába bevarrott Walton Brode nyúlásmérövel mértük. Az EKG II elvezetést is regisztráltuk. Standard dopamin dózist adagoltunk a miokardiális válasz vizsgálatára. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán infúzió formájában adagoltuk és a vegyületeknek a MAP, HR, dP/dteax’ CF és CO értékekre kifejtett hatásét a kezeletlen kontrolihoz mért változás százalékában fejeztük ki.

Egyes, a találmány szerint előállított vegyületek szívműködést elősegítő hatását az I táblázatban mutatjuk be.

I. Táblázat

Az (I) általános képletben	Aktivitás (a kontrolitól való eltérés, %)
Rl	R2	X	MAP	HR	dp/dt	CF	Π	összegzett dózis (mg/kg)
-CH3	-CH3	Cl	-14	24	65	148	4	0.875
-CH3	-CH3	Br	-10	10	21	84	2	0.875

MAP = átlagos artériás nyomás;

HR = szivfrekvencia;

dp/dt = a nyomás változása az idővel;

CF = összehúzó erő;

n = az állatok száma

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az új (I) általános képletű 8-halogén-5,6-dialkoxi-kinazolin-2,4-dion származékok és (VII) általános képletű alkáli I fémsóik előállítására - a képletben

-Rl és Rí azonos vagy különböző, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport,

-X jelentése halogénatom -, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet - Ri és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - trietil-ortoformiáttal vagy etanolos hidrogén-kloriddal reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű nitro-észtert - Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - redukálószerrel kezeljük, a kapott (IV) általános képletű amino-észtert - Rí és R2 jelentése a tárgyi körben megadott (1-4 szénatomos alkill-klór-formiáttal, majd halogénezőszerrel reagáltatjuk és a kapott (VI) általános képletű halogénezett benzolkarbamétot - Rí, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott, R 1-4 szénatomos alkilcsoport - ammónium-acetáttal kezeljük, vagy

b) egy (VI) általános képletű vegyületet Rí, R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - ammónium-ace tattal kezelünk és

25 kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű diont alkálifém-hidroxiddal reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy redukálószerként hid30 rogént és (1-4 szénatomos alkil)-klór-formiátként etil-klór-formiátot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy halogénezószerként szulfuril-kloridot alkalmazunk.

35
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és nátrium- vagy káliumsók előállítására, amelyek képletében Rl és Rz jelentése az 1. igénypontban megadott, X jelentése klór40 vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket alkalmazzuk, és kivánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatjuk.

45
5. A 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek nátriumsóinak előállítására, a szubsztituensek jelentése a 4. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy sóképző ágensként nátrium-hidroxidot

50 alkalmazunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az X helyettesítőként klóratomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfe55 leiden helyettesített reagenseket alkalmazzuk.