SU1344246A3 - Способ получени замещенных хиназолинонов-2 - Google Patents

Способ получени замещенных хиназолинонов-2 Download PDF

Info

Publication number
SU1344246A3
SU1344246A3 SU853856863A SU3856863A SU1344246A3 SU 1344246 A3 SU1344246 A3 SU 1344246A3 SU 853856863 A SU853856863 A SU 853856863A SU 3856863 A SU3856863 A SU 3856863A SU 1344246 A3 SU1344246 A3 SU 1344246A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
lower alkyl
reacted
solvent
ori
general formula
Prior art date
Application number
SU853856863A
Other languages
English (en)
Inventor
Т.Бандурко Виктор
Дж.Тобиа Альфонсо
Д.Левин Сеймур
М.Малвей Дейнис
Original Assignee
Орто Фармасьютикал Корпорейшн (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орто Фармасьютикал Корпорейшн (Фирма) filed Critical Орто Фармасьютикал Корпорейшн (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1344246A3 publication Critical patent/SU1344246A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom

Abstract

Изобретение касаетс , замещенных хиназолинонов-2, в частности соединений общей формулы: ORi ог с т н-с о где R, - низший алкил, которые обладают кардиотонической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных веществ указанного класса.Их синтез ведут аце- тализацией соответствующего 2,3-ди- aлкoкcи-6-N02-бензальдегида этилен- гликолем в присутствии п-толуолсуль- фокислоты в среде растворител  при кипении. Затем каталь гидрируют на окиси платины (перевод N0 - NHj), последовательно обрабатывают этил- хлорформиатом в среде растворител , сол ной кислотой, аммиаком в среде растворител ,алкилмагнийбромидомв среде растворител  и КМп04 в среде растворител .Новые соединени  показывают кардиотоническую активность в 4-6 раз вьше известного аналога. 3 табл. i О)

Description

Изобретение птиоситс  к способу получени  новых замещенных хиназоли- ионов-2 общей формулы
где R - низший алкил,
которые обладают кардиотонической активностью и могут найти прикене ние в медицине.
Цель изобретени  - получение новых замещенных хиназолинонов, вл ющихс  промежуточными дл  получени  соединений , обладающих почечной сосудорасшир ющей активностью и про вл ющих более высотую кардиотоничес- кую активность по сравнению со структурным аналогом.
Пример 1. Получение исходного соединени  2,3-диметокси-6-нитро- бензальдегида.
К взвеси NaH (16,0 г, 50% дисперси  в масле, 33/ ммоль в дйме- тилформамиде (ДМФ) (200 мл) по капл м добавл ют раствор 2-окси-З-ме- токси-6-нитробензальдегида (49,0 г, 248 ммоль) в ДМФ (300 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 35°С. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем к ней по капл м добавл ют большой избыток йодистого метила (100 мл) После слабой экзотермической реакции смесь энергично перемешивают в течение 19 ч при комнатной, температуре. После удалени  йодистого метила реакционную смесь выливают в лед ную воду (1 л).Сырой продукт - коричневое твердое вещество отфильтровывают промывают водой (холодной) и затем перекристаллизовывают из изопропило- вого спирта (700 мл). Получают продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества, выход 27,9 г (53,3%), т.пл. Юб-Юб С.
О р и м е р 2. Получение целевого продукта 5,6-диметокси-4-метил-2- -(1Н)-хиназолинона.
Стади  1. 2,З-Диметокси-6-нитро- бензальдегидгзтиленкеталь.
Смесь 2,З-диметокси-6-нитробен- зальдегида (16,0 i-, 75 ммоль), зти- ленгликол  (64 г, 103 ммоль) и п-то- луолсульфокислоты моггогидрата (О, 2 г
в бензоле (750 мл) нагревают при температуре дефлегмации в аппарате Дина-Старка в течение 48 ч. Раствор выливают в лед ную воду (1 л).Органическую фазу промывают насьщ1ен- ным водным раствором NaHCG (2x20 мл), сушат над Na2S04 , отфильтровывают растворитель удал ют в вакууме.
Сырой продукт перекристаллизовывают из н-гексана (2л), выход 15,2 г (78,2%), т.пл. 74-76 0.
Стади  2. 2,3-Диметокси-6-амино- бензальдегидэтиленкеталь.
Раствор 2,3-диметокси-6-нитробен- зальдегидэтиленкетал  (12,1 г,
62.7ммоль) в этилацетате (350 мл), содержащем ацетат натри  (0,5 г),обрабатывают окисью платины (1,0 г)
и смесь гидрируют в течение
24 ч при давлении примерно 50 фунтов на KB.дюйм.Катализатор отфильтровывают , растворитель удал ют в вакууме. Получают светло-коричневое
масло. После кристаллизации из н- гексана получают продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества ,вьгход 12,8 г (85,1%),т.пл.78- 80°С.
Стади  3. 2,3-Диметокси-6-этокси- карбониламинобензальде гидэтиленке-. таль.
Этилхлорформиат (1,9 г 17,5 ммоль) добавл ют при перемешивании к 6-амино-2 5 3-диметоксибензальдегидэтилвн- кеталю (1,6 г, 7,1 ммоль),растворенному в тетрагидрофуране (50 мл), добавл ют раствор гидроокиси натри  в воде (0,72 г в 3,5 мл ) и полученньй раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Тетрагидрофуран удал ют в вакууме и остаток экстрагируют CHClj (2х X 100 мл).Экстракты сушат над )
отфильтровывают и растворитель удал ют в вакууме.Сырой продукт кристаллизуют из н-гексана,вьгход 1,2 г (57,1%), т.пл. 95-96°С.
Стади  4. 2,З-Диметокси-6-этоксикарбониламинобензальдегид .
2,З-Диметокси-6-этоксикарбонил- аминобензальдегидэтиленкеталь (5,0 г,
16.8ммоль) раствор ют в смеси ацетона (36 мл) и водного раствора НС1
(3 мл, 1н. раствора). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удал ют в вакууме и получают желтое твердое вещество (3,9 г).После перекристал
лизации из н-гексана получают чистый продукт в виде желтого твердого вещества, выход 3,6 г (84,7%),т.пл.86- .
Стади  5. 5,6-Диметокси-2(1Н)-хи- назолинон.
Поток сухого газообразного аммиака пропускают через раствор 2,3-диобъема примерно 250 мл получают гр  но-белого цвета осадок, который отфильтровывают , кристаллизируют из изопропанола (200 мл) и получают продукт в виде бесцветного твердого вещества, выход 9,7 г (87,8%), т.пл. 210-212°С.
Стади  7. 5,6-Диметокси-4-метилметокси-6-этоксикарбониламинобензаль- ю -2(1Н)-хиназолинон.
дегида (12,4 г, 48,9 ммоль) в ацетате аммони  (95 г), температуру которого поддерживают на уровне 155- в течение 3 ч.Реакционную смесь
Перманганат кали  (25,6 г,162,38 ммоль) добавл ют в раствор 3,4-ди- гидро-5,6-диметокси-4-метил-2(1Н)- -хиназолинона (18,04 г, 81,19 ммоль)
охлаждают и выливают в смесь 15 в ацетоне (5,0 л) и смесь перемешиводы со льдом. Образуетс  коричневато-желтое твердое вещество.Водную смесь обрабатывают NaCl (50 г) и затем экстрагируют CHClj (3x200 млХ Экстракты объедин ют, растворитель удал ют в вакууме и получают 9,2 г бледно-коричневого масла. После растирани  этого масла с ацетоном (гор чим ) получают продукт в виде желтого твердого вещества, выход 2,1 г (20,8%), т.пл. 242-244 с.
Стади  6. 3,4-Дигидpo-5,6-димeтoк cи-4-мeтил-2 (1Н)-хиназолинон.
В суспензию 5,6-диметокси-2(1Н)- -хиназолинона (10,0 г, 48,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1100мл в атмосфере азота при в течение 20 мин добавл ют избыточное количество бромметилмагни  в диэтиловом эфире (62,60 мл, 3,1 М раствор в диэтиловом эфире, 194,06 ммоль).Затем реакционную смесь извлекают из охлаждающей бани, дают ей нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч.Добавл ют дополнительное.количество бромметилмагни  (15,65 мл, 3,1 М раствор в диэтиловом эфире, 48,52 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Охлаждают в лед ной бане и при перемешивании добавл ют водный раствор Ш4С1(100мл насыщенного NH4C1 в 100 мл HjО).После э,того добавл ют 10%-ную водную сол ную кислоту до достижени  рН Л 6,0. Слои раздел ют и водный слой экстрагируют CHClj (3x250 мл).Экстракты объедин ют с ранее отделенным тетрагидрофурановьгм слоем, объе-gg трахеальную трубку с манжетой,исполь- диненные органические слои промыва- зу  респиратор Гарварда. В бедренную ют насьш1енным водным {эаствором NaCl артерию и вену поместили полиэтиле- (200 мл) и сушат над Na2S04. После новые катетеры дл  записи среднего фильтровани  и концентрировани  до артериального кров ного давлени 
объема примерно 250 мл получают гр зно-белого цвета осадок, который отфильтровывают , кристаллизируют из изопропанола (200 мл) и получают продукт в виде бесцветного твердого вещества, выход 9,7 г (87,8%), т.пл. 210-212°С.
Стади  7. 5,6-Диметокси-4-метилПерманганат кали  (25,6 г,162,38 ммоль) добавл ют в раствор 3,4-ди- гидро-5,6-диметокси-4-метил-2(1Н)- -хиназолинона (18,04 г, 81,19 ммоль)
вают при комнатной температуре в атмосфере азота с защитой от света алюминиевой фольгой в течение 96 ч. Образовавшийс  коричневый оса0 док отфильтровывают,промывают ацетоном (500 мл) и частично раствор ют в кип щей воде (1000 мЛ).Гор чий водный раствор (после фильтровани ) нейтрализуют в помощью 10%-ного водно5 го раствора со х ной кислоты и затем экстрагируют CHClj (4x250 мл) и смесью 10%-ного изопропилового спирта с этилацетатом (4x250 мл).Полученные экстракты сушат над MgSO, от0 фильтровывают и концентрируют до 500 мл, образуетс  твердое вещество, которое отфильтровывают.Фильтрат еще раз концентрируют в вакууме и получают 3,25 г желтовато-коричневого твердого вещества, которое хрома5
0
5
0
тографируют на силикаре, приготовленном в CHClj (500 мл фракции).После элюйровани  смесью 0,5% метанол/ /хлороформ получают желтое твердое вещество (1,92 г), из которого после перекристаллизации из изопропанола (75 мл) получают целевой продукт в виде желтого твердого вещества , выход 0,940 г (5,3%), т.пл. 230- 232 С.
Кардиотонические исследовани .
Подготовка анестезированной собаки с открытой грудной клеткой.
Нечистокровные собаки любого пола (8-20 кг) подвергались анестезии при помощи пентобарбитала натри  (.нембутала), 45 мг/кг вводимого внут- рибрюшинно, и искусственному дыханию комнатным воздухом через эндо (MAP) и ивода лекарства.Датчик давлени  с катетером на конце типа Мил лар PC 370 вводилс  в левый желудочек через левую сонную артерию дл  измерени  давлени  в левом желудочке (LVP). Импульсы давлени  использовались дл  запуска кардиотахомет- ра фирмы Бекман дл  определени  частоты ударов сердца (НР) и форму сигналов давлени , в левом желудочке дифференцируют,использу  устройство св зи типа 8758 фирмы Бекман дл  получени  LV dP/dt макс (dP/dt), индекса сокращаемости миокарда. Права  тарокотоми  была выполнена в четвертом межреберном пространстве
и была открыта околосердечна  сумка . Дуга герметичного тензодатчика с внешней калибровкой фирмы Уолтон Броди была пришита к свободной стенке правого желудочка и она удлин лась примерно на 30% от ее замкнутого положени  дл  измерени  изменений в силе сокращени  (СГ).Реакци  непрерывно наблюдалась на динографе Р612 фирмы Бекман или самописце 2800 фирмы Боулд.
В табл. 1 иллюстрируютс  сравнительные данные внутривенной эффективности и активности ORF 16600 и его диметоксиароматических позиционных изомеров.
Т а б л и ц а 1
ORF-16600 CHjO CHjO
4558
16046 16340 16421 16317 16280
CH,,0 CHgO
H H CH,,0 H
H CHgO
CHjO H
HO
HO
CHgO
СНзО
H H H
CHgO
CHjO
СНзО
H H H
CH,0
CH.jO
Соединение Активность, % от контрольных
+88
+ 100
+ 114
+90
+95
+54
+93
+60
+54
+39
Данные табл. 1 показывают,что эффективность OPF 16600 примерно в 10 раз больше, чем у любого аналога Переход от 5,6- к 6,7- и 7,8-диме- токсиизомерам приводит как к потере эффективности,так и положительной инотропной активности. Диокси-извес ный ORF 16600 (например,16280) обладает маргинальной активностью.Даные четко показывают отличие ORF 16600 от его позиционных изомеров.
Величина LCjg показывает относительную способность соединени  подавл ть фермент. Чем ниже величина, тем более эффективно соединение.
В табл. 2 сопоставлены относительные эффективности ORF 16600 и ORF 14558, использу  данные по силе сокращени ,определенные экспериментально доза-реакци .Если ORF 16600 обладает относительной эффективностью 1, ORF 14558 - менее чем 1/10 эффективности ORF 16600.
Подавление циклофосфодиэстераз сердечно-сосудистых циклических AMP LC50им показано в табл. З.
1344246
8 Продолжение табл.1
+ 11 + 19 +20- + 19 +31 + 16 +25 + 13 + 13 О
-14
-11
-16
-35
-23
-4
-40
-6
-6
+8
Данные в табл. 3 иллюстрируют,
что ORF 16600 также более эффективен (в 4-6 раз) как ингибитор сердечнососудистой активности фосфодиэсте- разы по сравнению с ORF 14558. Поскольку подавление этой активности
фермента может представл ть собой биохимический .механизм дл  повьппени  силы сокращени  сердца и понижени  after load (артериального кров ного давлени ), эти данные в сочетании
с экспериментами in vivo демонстрируют , что ORF 16600 обладает неожиданно высокой кардиотонической ак тивностью по сравнению с его изомерами .
5,6-Диметокси-4-метил-2(1Н)-хина- золинон (ORF 16600) показал неожиданно высокую активность и эффективность in vivo по сравнению со всеми другими диметоксиароматическими
позиционными изомерами и обладает примерно в 10 раз более высокой эффективностью чем любой из его изомеров как положительный инотропный агент (увеличивает силу сокращений).
13А4246
() повышение эффективности .также н.чО ю/шетс  in vivo,так как ORF 16600, как было найдено,более чем в п ть раз Солее эффективен как ингибитор кардио- активности фосфодиэстеразы,чем 6,7- изомер.Результаты показывают,что бла- 1-одар  его превосходной in vivo и in vitro эффективности и активности ORF
ORi
о ОСН
ошг
-N02
где RI - низший алкил, гидрируют водородом на окиси платины , образующийс  2,3-диалкокси-6-ами16600 обладает превосходными кардиото-- ,Q нобензальдегидэтиленкеталь общей форническими свойствами и пригоден дл  клинической практики дл  лечени  кон- гестив ной сердечной недостаточности.
Таблица2
Соединение
Относительна  эффективность
1
0,09(0,05-0,15)
ТаблицаЗ Сердде i Сосуды
Сердде
мулы
ORi
г/
ОСНг
« «Чснг
С
NH
этилхлоргде К, - низший алкил, подвергают взаимодействию с формиатом Формулы
cicC
в среде растворител ,образующийс  2,З-диалкокси-6-этоксикарбониламино- бензальдегидзтиленкеталь общей формулы

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  замещенных хина- золинонов-2 общей формулы
    30
    RtO
    ORi ,
    NHC€
    о
    .5
    где R - низший алкил, подвергают взаимодействию с сол ной кислотой, образующийс  2,3-диалкок- си-6-этоксикарбониламинобензальдегид общей формулы
    где R - низший алкил, отличающийс  тем,что соединение общей формулы
    ORi
    N0-2.
    где R - низший алкил, подвергают взаимодействию с этилен- гликолем в присутствии п-толуол- сульфокислоты в среде растворител  при температуре кипени  реакционной массы, образующийс  2,3-диалкокси- -6-нитробонзальдегидэтиленкеталь об- пк. й формулы
    ORi
    11НС
    :0
    где R - низший алкил, подвергают взаимодействию с аммиаком 50 в среде растворител ,образующийс  хиназолинон общей формулы
    .где R, - низший алкил, подвергают взаимодействию с алкил111344246 2
    магнийбромидом в среде растворител , где R - низший алкил, образующийс  хиназолинон общей форму- подвергают взаимодействию с пермангалынатом кали  в среде растворител .
    ORi RI
    RiOv sOiNH
    н
    Составитель Г.Жукова Редактор Н.Гунько Техред И.Попович Корректор Л.Патай
    4839/58Тираж 371 Подписное
    ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб,, д. 4/5
    Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
SU853856863A 1982-09-30 1985-02-15 Способ получени замещенных хиназолинонов-2 SU1344246A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/430,552 US4490374A (en) 1982-09-30 1982-09-30 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
JP59058527A JPS60204770A (ja) 1982-09-30 1984-03-28 ジヒドロキシ−２（１ｈ）キナゾリノン−１−アルカン酸類

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1344246A3 true SU1344246A3 (ru) 1987-10-07

Family

ID=26399581

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833649765A SU1407398A3 (ru) 1982-09-30 1983-09-29 Способ получени 4-замещенных 6,7-диокси-2(1Н)-хиназолинон-1-пропионовых кислот
SU853856863A SU1344246A3 (ru) 1982-09-30 1985-02-15 Способ получени замещенных хиназолинонов-2

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833649765A SU1407398A3 (ru) 1982-09-30 1983-09-29 Способ получени 4-замещенных 6,7-диокси-2(1Н)-хиназолинон-1-пропионовых кислот

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4490374A (ru)
EP (2) EP0220786B1 (ru)
JP (2) JPS5982374A (ru)
AU (1) AU563958B2 (ru)
CA (1) CA1215712A (ru)
DK (1) DK159311C (ru)
FI (1) FI833523A (ru)
GB (2) GB2127823B (ru)
GR (1) GR79366B (ru)
HK (2) HK98787A (ru)
IE (1) IE56413B1 (ru)
PT (1) PT77422B (ru)
SU (2) SU1407398A3 (ru)
ZA (1) ZA837302B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656267A (en) * 1983-09-29 1987-04-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
US4556739A (en) * 1983-09-29 1985-12-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
US4617392A (en) * 1983-09-29 1986-10-14 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-alkyl-5,6-methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones useful as cardiotonic agents
US4731480A (en) 1985-07-29 1988-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines
KR900003529B1 (ko) 1985-07-29 1990-05-21 오르토 파마슈티컬 코포레이션 2-아실-3,4-디알콕시아닐린의 제조방법
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
US4975428A (en) * 1988-05-31 1990-12-04 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
IL102764A0 (en) * 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
WO1993004047A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-04 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US6749598B1 (en) 1999-01-11 2004-06-15 Flowmedica, Inc. Apparatus and methods for treating congestive heart disease
US7329236B2 (en) 1999-01-11 2008-02-12 Flowmedica, Inc. Intra-aortic renal drug delivery catheter
US7481803B2 (en) 2000-11-28 2009-01-27 Flowmedica, Inc. Intra-aortic renal drug delivery catheter
US7122019B1 (en) 2000-11-28 2006-10-17 Flowmedica Inc. Intra-aortic renal drug delivery catheter
US7780628B1 (en) 1999-01-11 2010-08-24 Angiodynamics, Inc. Apparatus and methods for treating congestive heart disease
MXPA02003140A (es) * 1999-11-22 2002-09-30 Warner Lambert Co Quinazolinas y su uso para la inhibicion de las enzimas cinasa dependientes del ciclin.
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US20050197624A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Flowmedica, Inc. Sheath for use in peripheral interventions
EP1539291A4 (en) 2002-09-20 2010-03-10 Flowmedica Inc METHOD AND DEVICE FOR SELECTIVE INFUSION BY CATHETER INTRA-RENAL
JP2006513809A (ja) 2002-09-20 2006-04-27 フローメディカ，インコーポレイテッド 送達シースを通して大動脈内カテーテルを挿入するための装置および方法
US7063679B2 (en) 2002-09-20 2006-06-20 Flowmedica, Inc. Intra-aortic renal delivery catheter
US7585836B2 (en) 2004-05-14 2009-09-08 Goodson Iv Harry Burt Bi-lateral local renal delivery for treating congestive heart failure and for BNP therapy
US7993325B2 (en) 2002-09-20 2011-08-09 Angio Dynamics, Inc. Renal infusion systems and methods
AU2003294226A1 (en) 2002-09-20 2004-04-23 Flowmedica, Inc. Method and apparatus for intra aortic substance delivery to a branch vessel
JP2006526464A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 フローメディカ，インコーポレイテッド 分枝した身体管腔において両側介入または診断を行うためのシステムおよび方法
US7771401B2 (en) 2006-06-08 2010-08-10 Angiodynamics, Inc. Selective renal cannulation and infusion systems and methods
KR101691954B1 (ko) * 2016-04-26 2017-01-02 고려대학교 산학협력단 신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1280551A (en) * 1968-07-01 1972-07-05 Sandoz Ltd Quinazoline derivatives
US3950526A (en) * 1970-04-20 1976-04-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation
US3859237A (en) * 1970-04-20 1975-01-07 Sumitomo Chemical Co Quinazoline derivatives
DE2118315C3 (de) * 1970-04-20 1975-04-03 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE392616B (sv) * 1971-06-29 1977-04-04 Sumitomo Chemical Co Forfarande for framstellning av kinazolinonforeningar
JPS4887012A (ru) * 1972-02-21 1973-11-16
JPS5013271B2 (ru) * 1971-10-04 1975-05-19
JPS4948957B2 (ru) * 1971-10-26 1974-12-24
JPS555506B2 (ru) * 1972-09-07 1980-02-07
JPS5217842A (en) * 1975-07-31 1977-02-10 Canon Inc Device for fabricating sound hologram
GB2039895B (en) * 1978-12-07 1983-03-02 Ortho Pharma Corp 4-substituted-2(1h)quinazolinones
BE880487A (fr) * 1978-12-07 1980-06-06 Ortho Pharma Corp Procede de preparation de quinazolines substituees, quinazolines ainsi obtenues et methode de traitement de l'hypertension les utilisant
AU533427B2 (en) * 1978-12-07 1983-11-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1h) quinazolinones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Обща органическа хими . - М.: Хими , 1985, т. 8, с. 165. *

Also Published As

Publication number Publication date
GB2127823B (en) 1987-01-07
FI833523A0 (fi) 1983-09-29
HK98787A (en) 1987-12-31
IE56413B1 (en) 1991-07-31
DK159311C (da) 1991-03-11
US4490374A (en) 1984-12-25
GB2163426B (en) 1987-01-07
GB8519309D0 (en) 1985-09-04
PT77422B (en) 1986-09-10
IE832307L (en) 1984-03-30
JPS60204770A (ja) 1985-10-16
EP0220786A2 (en) 1987-05-06
EP0220786A3 (en) 1988-02-24
AU563958B2 (en) 1987-07-30
CA1215712A (en) 1986-12-23
EP0220786B1 (en) 1990-11-22
DK449183A (da) 1984-03-31
ZA837302B (en) 1985-05-29
FI833523A (fi) 1984-03-31
SU1407398A3 (ru) 1988-06-30
DK449183D0 (da) 1983-09-29
PT77422A (en) 1983-10-01
DK159311B (da) 1990-10-01
EP0107398B1 (en) 1988-06-08
GR79366B (ru) 1984-10-22
EP0107398A1 (en) 1984-05-02
AU1979483A (en) 1984-04-05
GB2163426A (en) 1986-02-26
GB2127823A (en) 1984-04-18
JPS5982374A (ja) 1984-05-12
GB8326030D0 (en) 1983-11-02
HK98887A (en) 1987-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1344246A3 (ru) Способ получени замещенных хиназолинонов-2
EP0729457B1 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones as smooth muscle relaxants
FI66372B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler
JPH05208957A (ja) 新規ｒ−及びｓ−カルバゾール誘導体
US5506252A (en) Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
JPS5927874A (ja) 双環性化合物のｎ−イミダゾリル誘導体およびそれらの製造法
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
JPH0471914B2 (ru)
EP0125749B1 (en) Imidazolyl-pyridazinones
SU1409129A3 (ru) Способ получени замещенных хиназолиндионов
SU1635899A3 (ru) Способ получени 3-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-2-оксибензолметанолов
JPS6338026B2 (ru)
US4902698A (en) Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
SK14698A3 (en) Benzenesulphonamide derivatives, preparation thereof and therapeutical uses thereof
DE2854475A1 (de) Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
US4912135A (en) Amide compounds
JPS6335623B2 (ru)
DE3209159A1 (de) Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung
US5482942A (en) (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
US4372956A (en) 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them
CN113651767B (zh) 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用
JPH07242670A (ja) ピロロ［３，２−ｅ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及びこれを含有する循環器系疾患治療剤
US4745118A (en) Substituted quinazoline-3-oxides providing pharmacological activity