JPS5982374A - ジヒドロキシ−２（１ｈ）キナゾリノン−１−アルカン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＮＩに官能基を有する置換キナゾリノンに関
する。本！ＬＥｌｌＪの主ＬＭ２である置換キナゾリノ
ンは、式 し式中、五、は水素、アミノ又はニトロであり；Ｒ２は
水素、炭素数１〜２０のアルキヌ、炭ｉ数４〜Ｂのシク
ロアルキル、シクロアルキル濱の１−々素、汐が４〜８
及びアルキル基の炭素数が１　＝　３のシクロアルキル
アルキル、ハロゲンｆ９１〜３及び炭素数１〜４の且つ
ハロゲンがクロル、ブロム又はフルオルのハロアルキル
及びビシクロアルキル伝えばノルボルニル及びノルデル
ニルメチルでめり；Ｒ３及びＲ４は同一でも異なつ又も
よく且つ７メ素、炭素数１〜６の低級アルキル、アリー
ル及び置換アリール例えばフェニル、２−１３−及び４
−ピリジル、０−５ｍ−及びｐ−ヒドロキシフェニル、
ハロフェニル例、ｔｉ！ｐ−クロルフェニル、ｐ−フル
オルフェニル、ｏ−クロルフェニル　２　、４−５／フ
ルオルフユニｚｂ、低ｉアルコキシフェニル例えばメト
キシ、エトキシ及びフルオルフェニル、アルキル基の炭
素数が１〜６のアルキルフェニルであり；Ｘはベンツル
、カルブキシ、アルコキシ基の炭素数が１〜３のカルボ
アルコキシ、シアン、カルボキサミド、メタンスルホニ
ル、ホルミル、アロイル例えばベンゾイル、腎換基が炭
素数」〜４のアルキルの置換ベンゾイル、ヘテロアリー
ル例えば２−１３−及び４−ピリジル、及び２−チェニ
ル、ヘテロアロイル例えば２−１３−及び４−ピリドイ
ル、２−チェノイル、２−フロイル及び３−　　（１，
２，５−）　　−チアジアゾイルであり；Ｒ６は水素、
炭素数１〜６の低級アルキル、ベンジル又は箭換基がフ
ルオル、クロル、ブロム、炭素数１〜６’のアルキルメ
はアルコキシである置換ベンジルであり；但しＲ６が水
素以外ならば、化合物は３，４−イミン結合が不飽和の
時に４級塩でｈ’）：＜ＩＶ３及び０４間の不飽和イミ
ン結付の存在に随意であり且つＮ３は置換されていても
いなくてもよい）；Ｙ及びＺは水素又はヒドロキシであ
り、但しＹ及びＺの少くトも１つはヒドロキシルであジ
（Ｙ及びＺの両方がヒドロキシの時、ヒドロキシ基は５
，６−又は６，７−位のいすわ刀・において互いに隣っ
て位置する）；そしてフェノール性ヒドロキシル及び７
ｖ−１におけるカルがキシ基のアルカリ金属及びアルカ
リ土類金属塩及び選択されたアミン塩例えばメグルミン
、ピペラジン１．Ｎ−，１チルピペラジン、モルフォリ
ン及び炭素数１〜５の脂肪族アミ／、アミノアルコール
例えばエタノールアミン、２−アミノ−１３−プロパン
ジオール及びビス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、
及びアミノ酸例エバアルギニン、リシン及びオルニチン
の塩を含む〕 を有する。

本発明の好適な化付物は、Ｒ８が水素であり；Ｒ２が水
素、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び
ハロアルキルであり；Ｒ８及びＲ４が水素、低級アルキ
ル、アリール及び置換アＩＪ−ルであり；Ｘがカルボキ
シ、カルボアルコキシ、シアン、カルボキサミド及びホ
ルミルであ、！ｌ）；ＲＩ＋が水素、低級アルキル、ベ
ンジル、置換ベンジルであり、但しＲ６が水素以外なら
ば化合物は３゜４−イミン結合が不飽和のとき４級塩で
あり　（−Ｎｓ及びＣ３間の不飽和イミン結合は随童で
あり、Ｎ３は置換されていてもいなくてもよい）；Ｙ及
びＺが水素又゛はヒドロキシであり、但しＹ及びＺの少
くとも１つがヒドロキシである、なおフェノール性ヒド
ロキシル及びＮ１のカルボキシ基のアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属塩、及び選択されたアミン塩例えばメグ
ルミン、ざベラヅン、Ｎ−メｆルビＲラソン、モルフォ
リン及び炭素数１〜５の脂肪族アミン；アミノアルコー
ル例えばエタノールアミン、２−アミノ−１，３−プロ
ノぐンジオール及びビス（ヒドロキシメチル）メチルア
ミン；及びアミノ酸例えばアルギニン、リシン及びオル
ニチンの壇を含む、化合物である。Ｙ及びＺが両方ヒド
ロキシの？には、ヒドロキシ基が互いに隣って位置し且
つ５，６−又は６，７−位のいずれかに位置する。

いくつかの６，７−ソアルコキシー４−、アルキル２（
１，／Ｊ）キナゾリノンは文献に記述されている［　Ｂ
ｕｄｅｓ　１ｎｓｋｙら、Ｃｏ１１．　Ｃｚｅｃｈ、　
Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　、　　３７．２７７９　　（１９７２
）；ベルギ国特許第７６５９４７号（１９７１ン　〕。

報告されているキナゾリノンはいずれもがベンゼン環に
ヒドロキシ基置換基を有さない。更に、公知のキナゾリ
ノンは同様にＮ、が置換されてぃ疫い。

本発明の新規なキナゾ】ノノンは腎臓の血管拡張剤であ
る。；Ｃれらは七の−１１で１都′蔵の血流を増加させ
、従って心臓脈宥剤として有用である。更に、該化付物
のいくつか及び新規なキナゾリノンを製造するために使
用される中間体のいくつかは心臓変調に活性を示す。

本発明の置換キナゾリノンは次の全方程式に従って合成
することができる。

＼ ４　　　Ｒ４ 上式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ４、Ｒ６及びＸは
前述と１５−１義であり、またＲは炭素数１〜５の低級
アルキルである。

上記方程式から理解できるように、Ａ、置換のキナゾリ
ノン（２）は、置換キナゾリノンを適当表四−換オレフ
イン例え（ゲ桂皮酸メチル、アクリル酸メチル、クロト
ン酸メグ−ル、アクリロニトリル及びメタクリル酸メチ
ルと反応させることによって製造される。用いるオレフ
ィンｉｌ″を最終生成物に期待する置換基のＷ類に依存
するであろう。反応は塩基性触媒１６・りえば炭酸す）
　ＩＪウム、炭酸カリウム、弗化カリウム、弗化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アルカリ金
属アルコキシド例えばカリウムエトキシド及びすトリウ
ムメトキシド、４に及アン′モニウムヒドロキシド例え
ばベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、４級
アンモニウムフルオリド例えばテトラエチルアンモニウ
ムフルオリド及び３級アミン例えばトリエチルアミンの
存在下に行なわれる。用いる反応温度ｉｌ″ｌニー　１
０〜１００℃で変えることができる。好適な反応温度は
約６５℃である。

Ａ’　Ｈｉｆｆ；換キナゾリン（２）は、方程式で示す
経路によって他の／Ｖ、置換キナゾリノンを製造するた
めに使用することができる。例えば／ｖ＋顛換キナゾリ
ノン（２）はアルキルヨーダイト例えはメチルヌはエチ
ルヨーダイト或いはペンソルヨーダイド例えばＯ−２ｍ
−又はｐ−フルオルベンジル、〇−２ｍ　−ｙ＋はｐ−
メチルベンジル及び０−１富、−又は７３＝メトキシベ
ンソルヨーダイドで簡便にアルキル化して、対［ｔ７；
する４級塩とすることができる。

この塩は１！ｄ次臭化水素酸又はヨウ化水素酸のような
酸で加水分Ｐ４γして対応するジヒドロキシ化合物（３
）とすること戎できる。／Ｖ、置換キナゾリノン（２）
は、峻例えば臭化水素酸又はヨウ化水素酸との反応によ
って直接対応するジヒドロキシ化付物（５）に転化する
ことができる。ジヒドロキシ化合物（３及び５）は続い
て白金、・ぐラジウム、ロジウム又はニッケルのよう々
触媒の存在下に水素と反応させて部分的に飽和させるこ
とができる（４及び６）。

ぎ酸アンモニウム、ボラン及び金属ヒドリド例えば水床
化ホウ素す）　ＩＪウムも還元工程で試剤として使用し
うる。

ベンゼン環の直換基が６，７−位に存在する置換ヒドロ
キシキナゾリノンの製造に使用される出発物質（１）は
２つの主々経路で製造できる。第１に、適当に置換され
たアルコキシアニリンを対応するイソシアネートに転化
する。この転化反応は適当なＦ［［ＵｔＪｆベンゼン、
トルエン又ハキシレン中においてホスゲンを用いて行な
われる。次いでこのイソシアネ・−トを適当なカルボキ
ザミドと縮合させ、対応する付加物を生成させる。縮合
反応は無溶媒で或いはキシレン又はトルエンのような不
活性な溶媒中で行ないうる。反応を１００〜１５０℃の
温度で行々うことは好適である。次いで付加物を環化し
てキナゾリノンを生成せしめる。使用できる適当な環化
剤は、ポリ燐酸、ポリ燐酸エステル及び五酸化燐とメタ
ンスルホン酸の混合物を含む。環化剤と付加物の比は１
：１〜２５：１、好適には５：１である。反応は好まし
くは窒素のような不活性な雰囲気中においてｉｏｏ〜１
３０℃の温度で行なわれる。第２の経路では、適当に置
換されたアセトフェノンをニトロ化する。異性体の分離
後、置換されたＯ−ニトロアセトフェノンを対応するア
ミンに還元する。これを順次アルキルハロホルメートで
アシル化して対応するウレタンとする。このように得た
ウレタンのアンモニアでの環化は対応するキナゾリノン
を与える。これらの変換の例を後にψ１１示する。

本発明の化合物を活性成分とし、製菓学的担体との密な
る混合物で含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的
混合法に従って調製することができる。担体は投与、例
えば静脈内、経口又は非経口に所望の調製剤の形態に依
存して種々の形態をしていてよい。経口投与形の組成物
の製造においては、普通の製薬学的媒体のいずれか、例
えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤
、宸色剤々どが経口液体調製剤例えば懸Ｓｌ准剤、エリ
キザー剤及び液剤の場合にイル用でき、或いは担体例え
ば殿粉、糖、希釈剤、粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤な
どが経口固体調製剤１り１］えは粉末剤、カプセル剤及
び錠剤の場合に使用される。投与が容易であるが故に、
錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位形であり
、この場合には明らかに固体の製薬学的担体が使用され
る。所望により錠剤は標準的な技術によって糖でコーテ
ィングされていても、溶隔的にコーティングされていて
もよい。非経口に対しては、担体（は普通無菌水を含む
が、例えば溶解性の補助又は保存の目的のために他の成
分を含有させてもよい。注射用の１゛歯濁液剤も製造で
きる。この場合、適当な液体担体、懸濁剤などが使用さ
れる。製薬学的組成物は一般に投薬単位、例えば錠剤、
カプセル剤、粉末剤、注射、薬ぢじ剤などにおいて約１
５〜約３００■／Ｋｇ、好ましくは約３０〜約２ｏＯｍ
９／ＫＬ１の活性成分を有する。

次の実施例は更に詳細に本発明を記述するが、本発明を
例示するだけで、限定するものではない。

実施例１ ６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ｌＨ）キナゾ
リン−１−（３’−メチル）−プロピオン酸酢酸（１０
ｍｇ）及び４８％水性臭化水素（１０ｍで）中６，７−
ソメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１
−（３’−メチル）プロピオン酸メチル（１，０！ｉ’
、３．２ｍＡ／）の浴液を６６時間還流させた。この反
応混合物を冷却した。緑色の沈殿が生成し、これ’（ｒ
Ｆ別し、冷エーテル（２０ｍｇ）で洗浄し、真空下に乾
燥して生成物（３０Ｑ　ｍ９λ　２５φ）を得た。

ＴＰ’Ａ 融点２２０−２２２°Ｃ；δＴ、、ｓ］、、　７１−１
．９５（ｄ、　３１１．　３’−Ｃ’Ｈｓ）、３．０４
　　（ｓ、　３Ｂ、　４−ＣＨ２）、３．１８−３．５
３　　（？ｎ、　　１　、ｂ、　−Ｃ−ＣＭ、）、５．
２１−５．８２　　（ｒａ２．２１１．　−Ｃ１ｉ、、
−）　、７．６２（ｓ、　　１Ｍ、、Ｃ５−１１）、７
．７９　　（，９，ｌ　１１．　Ｃ’８４／’）、Ｍ　
２７８゜ 実施例２ 酢酸（１０，５戻）及び４８係水性臭化水素酸（１ｏ、
５ｒ８Ｃ）中６．７−シメトキシー３．４−ジメチル−
２（ＩＢ）キナゾリンニウム−１−プロピオン酸メチル
ヨーダイト（１，５，Ｉｉ’、３３ミリモル）の溶液を
攪拌しながら４８時間還流させた。

褐色の反応混合物を室温まで冷却し、黄色の沈殿を戸別
した。冷エーテル（２５ｍ／りで洗浄及び真空下の乾燥
後、生成物（６５０１ｎ９．５５％）を分離した。

ＦＡ 融点２７０−２７２℃；δＴＡｆｓ３．２２　　（ｓ　
、　３１１゜４−　ＣＪ１３）、３．０１−３．４２　
　（？７ｔ、　　２’＃、　　２”５．１．　ｌ　　（
ｔ、　　２Ｈ１２’＝Ｃ’Ｂ２）、７．４７（８，１，
＃。

Ｃ，−１り、７．９３　　（ｓ、　　１．Ｚ／、　　Ｃ
３−Ｆ／）　；＃　　２７８（、Ｍ−３Ｑ）。

実施例３ ６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ｉＨ）６．７
−ジメトキシ−４−メチル−２−（ｘＨ）キナゾリノン
−１−、（２’−メチル）プロピオン酸メチル（２，４
０ｒ、７．５ｍＭ）、酢酸（２５ｒｎｌ）及び４８係水
性臭化水素（２５ｄ）の溶液を窒素下に４８時間還流さ
せた。この反応混合物を水浴で冷却し、真空下に半分の
容情まで１情縮し、１７ｖ水酸化ナトリウム（２５ａ／
りでρＲ１２の塩基性ｒこした。反応物を衿び冷却し、
氷酢酸でｐｉｆ５まで酸性にした。生成した黄色の沈殿
を炉別し、冷エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して生成
物を得７ヒ（Ｊ、、６０？、７６．９係）。

ＦＡ 融点２６６−２６８℃；δ　　ｉ、　３　ｓ　−１，６
ｓＴ、ｈｉＳ （ｄ、３．１１．２’−ｃ’Ｒ３）、２．９９　　（Ｓ
、３ＪＪ−４−Ｃａ３）、３．１０−’３．４９　　（
ｍ、　　Ｉ　Ｉｆ、　　−Ｃ−）、−八！− ３，９１−５，０９（ｍ、　　２１Ｊ、　　Ｃａ２−Ｃ
）、７．３７（Ｓ、１．ｌｉ、　ｃ５−ｔ／）、ｒ、７
ｚ（ｓ、ＩＨ，Ｃａ−＃）：＃＋２７８゜ 上記、方法において、６−メドキシー４−メチル−２（
ＩＢ）キナゾリノン−１−プロピオン酸メチル、７−メ
ドキシー４−メチル−２（ｉＨ）キナゾリノン−１−プ
ロピオン酸メチル、６−ノドキシー２　（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸メチル、７−ノドキシー２　
（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酊゛メチル、６
−ノトキシー１−トリフルオルメチル−２＜ｔｈ）キナ
ゾリノン−１−プロピオン酸メチル及び７−メドキシー
４−トリフルオルメチル−２（ＩＨｌ　キナゾリノン−
１−プ「１ピオン酸メチルを６，７−シメトキシー４−
メチル−２（１＃）キナゾリノン−１−（２′−メチル
）プロピメン缶メチルの代りに用イる揚台、対応する６
−ヒドロキシ−４−メチル−２（１＃）キナゾリノン−
１−プロピオン酸、７−ヒドロキシ−４−メチル−２（
１，Ｚ／）キナゾリノン−１−プロピオン酸、６−ヒド
ロギシー２＼ （ＩＢ）キナゾリノン−１−プロピオン酸、７−ヒドロ
キシ−２（ＩＨ）キナゾリノン−プローオン酸、６−ヒ
ドロキシ−４−トリフルオルメチル−２−ＤＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸及び７−ヒドロキシ−４−ト
リフルオルメチル−２＜　１１１　）キナゾリノン−１
−プロピオン酸が得られた。

実施例４ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−（２’−メチル）プローオン酸メタノール
中６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＢ）キナ
ゾリノン−ｔ−（２’−メチル）プロピオン酸（１，５
５’、５．３９音１．ｆ　）の懸濁液を窒素下に良く攪
拌しながら１．ＯＡ’メタノール性ＫＯｎ　（１６，１
７ｍｌ！Ｓ１６．１　ｍＡｉ）で処理した。得られた暗
色の６液を窒素下に濾過し、真空下に黄色の固体せでで
６縮した。固体をアセトン（４０＋＊Ｊ）でそしゃくシ
、炉別した。エーテル（２０ｍ／ｌ）で洗浄後、固体を
デシケータ−中真空下に室温で１６　時間乾９４して６
，７−シヒドロキシー４−メチル−２（ｔＨ）キナゾリ
ノン−１−（２’−メチル）プロピオン酸三カリウム塩
モノハイドレート（２２ｙ４１００％）を得た。融点〉
３００°Ｃ０実施例５ ６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−１−（３／、−フ
ェニルプロピル）　−２Ｎ＃）キナゾリノンモ氷酢酸（
１０ｒＪ）中６，７−ヅメトキシー４−メチル−１−（
３’−フェニルプロピル）−２（ＬＨ）キナゾリノン（
１，２５？、３．６ｍＡ／）及び４８係水性臭化水素（
１０ｍｆｆ）の混合物′ｆ攪拌しながら２４時間還流さ
せた。室温廿で冷却した後、反応混会物を氷（１００？
）で急冷した。分離した黄褐色の固体の沈殿物を水（２
Ｘ２０ｒｎ／）洗し、次いでエーテル（３Ｘ４０ｍｊり
で洗浄した。空気中での乾燥薇、生成物１．２１　？　
（１，０，０％）を得た。

ＥＡ 融点〉２７５°Ｃ（分解）；δ　　２．００−２．７０
ＭＳ （ｍ、　　２Ｂ、　　−ＣＨ２−）、２．７５−３．３
０　　（ｍ、２１−１．−ＣＨ，−φ）、３．００（ｓ
、３　ｉｆ、　Ｃ１ｆ、、　）　、４．、３０−５．０
０　　（ｔ、−２Ｂ、　　−（、’Ｅ２Ｎ）　　、７．
０７及び７．６５　　（２ｓ、　　２Ｊｉ、　　Ｃ，、
Ｅ、　　Ｃ’８ｊ１）　、７．２５　　（８，５Ｂ、　
φ−）　　；Ｍ　　３１　Ｑ０上詫方法において、６，
７−ジメトキシ−４−メチル−２（ｌｌｌ）キナゾリノ
ン−】−（２−メタンスルホニル）エタン、６，７−シ
メトキシー４−メチル−２−（］、　ＩＩ　）キナゾリ
ノン−１−（２−ベンゾイル）エタン、及び６．′ｔ−
ジメトキシー４−メチルー２　　（１＃）キナゾリノン
−１−２−（２′−ピリジル）−エタンを６．７−ジメ
トキシ−４〜メチル−１−（３−フェニルプロピル）−
２（ｌＢ）キナゾリノンの代りに用いた場合、対応する
６、７−シヒドロキシー４−メチル−１−（２−メタン
スルホニル）エタン−２（ＩＨ）キナゾリノンモノハイ
ドレー）、６．７−シヒドロギシ〜４−メチル−１−２
（ペンソイル）エタン−２（ｌｉ　　キナゾリノンモノ
ノ）イドレート、及び６．７−シヒドロギシー４−メチ
ル−１−２（２′−ピリジル）エタン−２（ｌＢ）キナ
ゾリノンモノノ・イドレートが得られた。

上記方法ケこおいて、６，７−ジメトキシ−４−メチル
−２（ｌｌｌ）キナゾリノン−１−プロピオンアルデヒ
ド、６．７−シメトキシー４−メチル−２（１＃）キナ
ゾリノンープロビオニトノリル及び６．７−ジメトキシ
−４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン−１−（ｌ−フ
ェニル）プロピオン酸メチルｉ６．’７−シメトキシー
４−メチル−１−（３−フェニルプロピル）　−２（ｔ
＃）キナゾリノンの代りに用いた場合、対応する６、７
−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン
−１−プロピオンアルデヒド、６，７−シヒドロキシー
４−メチル−２（ｔＨ）キナゾリノン−１−プロピオン
酸及び６．７−シヒドロキシー４−メナルー２　　（１
７／＋　キナゾリノン−１−（Ｉ−フェニル）プロピオ
ン酸が得られた。

次の化付物は、実施例３．４．及び５の方法により、適
当に置換されたキナゾリノン ２ ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０２１？　。

〔式中、Ｒ６はカリウム又は水素であり、及びＲ２は上
述と同義である〕 を出発物質として用いることによって製造される：実施
例６ ６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２ｃＩＨ’）メタ
ンスルホン酸（１，Ｏｍｌ！　）を含有する加水エタノ
ール（３５ｍｌ’）中６，７−シヒドロキシー４−メチ
ル−２Ｃ１１１）キナゾリノン−１−プロピオン酸（２
０ｇ、６．５ｍＭ）の時濁液を攪拌しながら３日間費流
させた。この反応混合物を室温まで冷却し、氷（２０（
１）上で急冷した。生成した黄緑色の沈澱を分離し、水
、アセトン及びエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥
して生成物（１，７５ｇ％９２２係）を得た。融点、〉
３０８１ ＣＨ２Ｃ，仏Ｌ　　２．９５−３．３０　（ｍ、、　２
Ｈ、Ｃ！！２Ｃ−）。

３．１０　（ｓ　、　３Ｈ、ＣＤ３）、４．２０−４．
６０Ｃｑ、２Ｈ，ＣＨ２−０）、４．６５−５．００（
ｔ、２Ｂ、旦ガ、−Ｎ）、７．３５’（ｓ　ｒ　Ｉ　Ｈ
ｒ　（：’６　　Ｈ’　）。

７　＋ ７：Ｔ５Ｃ８，ＩＨ，Ｃ３−Ｈ）；ｌＶｆ　　２９２゜
　　゛実施例７ ６．７−シヒドロキシー３，４−ジメチル−３゜４−ジ
ヒドロ−２（ＩＢ、）キナゾリノン−１−ゾロピオン酸 氷ｒ５’ｇｔ＋Ｑ　＜　ｉ　ｓ　ｙ４　）中４　級塔６
　、７−シヒドロキシー３，４−ヅメチル−２（ｌｌＪ
’）キナゾリンニウム−１−プロピオン峻プロミド（１
ミリ肖量）の浴液を５係Ｐｄ／　ｃ　（０，１１）で処
理し１反応混合物を４５ｐｓｉで１２Ｆ寺間水素化した
。触媒を濾過し、母液を水（１０ｆ）ｍＪ）中に注いだ
。６゜７−ジヒドロキシ−３，４−ヅメチル−３，４−
ジヒドロ−２（１７ｆｆｉ）キナゾリノン−１−プロピ
オン酸の洗絨をｆ湿し、水洗し、真空下に乾燥した。

実施例８ ６．７−ジヒドロキシ−３，４−ヅヒドロー４−メチル
−２（ｌＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸モノハイ
ドレート メタノールＣ２’７０ｍ１）中６，７−ヅヒドロキシー
４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン−１−プロピオン
酸モノノ１イドレート（５，０，！７−　１７．７ｒｎ
、Ｍ）のスラリーを、Ｐｄ／ｃＣ１０％、２．．５ｇ）
で処理し、混合物を４５ｐｓｉで１６時間水素化した。

濾過、溶媒の真空下での除去及び残渣のアセトンでのそ
しゃくにより、生成物（４，３，Ｌ９１．４％）を淡か
つ色の固体として得た（４．３ｇ。

ＦＡ ９１、４　’ｇ　’）　ｉ　慢点２０２−２０４°Ｃ；
δＴＭＳ６．８６（Ｓ　、ＩＢ、　５−Ｈ）、６．５ａ
（ｓ、ＩＨ。

５−Ｈ）、４．７８（ｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ
　、４−Ｈ’）、　４．３６（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ
、２’−Ｂ）、３．０３Ｃ１，２Ｅ、Ｊ＝１０Ｈ２，１
’−Ｈ”）。

１．５５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝’ｌＨ２，４−ＣＨ，）ｊ＋ Ｍ　　２６６゜ 実施例９ ６．７−ジヒドロキシ−３−ベンジル−４−メチル−２
（１，Ｉｉ’）キナゾリンニウム−１−プロピオン酸ブ
ロマイド アセトン（１００＋＋＋ｌ）中６，７−シメトキシー４
−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸
メチル（１０ｇ）のＭ液をペンツルブロマイド（１０肖
量）で処理し、溶液ｆ￥温で夜通し熟成した。得られた
結晶の沈澱を分離し、真空下に乾燥した。次いで粗４級
塩を氷酢酸（７０ｍＪ”１及び４８係水性１１ＢγＣ７
０ｍ１）の混合物中に溶解し、反応混合物を攪拌しなが
ら３日間還流させた。室温まで冷却した時に、６．７−
−、７ヒドロキシー３−ベンジル−４−メチル−２ＣＩ
Ｊｉ）ギナゾリノニ：ウムー１−ゾロピオン酸フ゛ロマ
イドヲ結晶の沈澱°として分離した。

同一の糸作に従い、ｐ−フルオルペンヅルプロマイド及
びｐ−クロルペンツルブロマイドを用いて対応するに、
換ベンジル４級塩を得た。

実施例１０ ６．７−シヒドロキシー４−ノルボルニルメチル＝２（
］、＃）キナゾリノン−１−プロピオン酸ヒドロプロミ
ド ６．７−ジメトキシ−４−ノルボルニルメチル−２（ｉ
ｌプ）キナゾリノン−１−プロピオン酸メチル（５，９
）、４８％水性１１Ｂｒ　（４０ｍｌ　）及び氷酢酸（
４０ｍｌ　）の混合物を攪拌しながら３日間還流させた
。次いで溶液を冷却し−得られた金色の沈澱を沖、渦に
よって分魅し、アセトン（２５ｍＡりで洗浄し、真空下
に乾燥させて表題の化合物を得た。

上記方法において、６，７−ジメトキシ−５−アミノ−
４−メチル−２（ＩＢ’）キナゾリノン−−１−プロピ
オン酸メチル及び６，７−ジメトキシ−５−ニトロ−４
−メチル−２Ｃ１１１）キナゾリノン−１−プロピオン
酸メチルを６，７−ジメトキシ−４−ノルボルニルメチ
ル−２（ＩＢ）キナゾリノン−１−プロピオン巴シ゛？
の代りに用いた場合−対応するヒドロプロミド、即ち６
．７−ジヒドロキシ−５−アミノ−４−メチル−２（Ｉ
Ｈ’）キナゾリノン−１−プロピオン哉ヅヒドロプロミ
ド及び６，７−ジメトキシ−５−ニトロ−４−メチル−
２（１＃）キナゾリノン−１−プロピオン１１χヒドロ
プロミドを傅だ。プロピオン心エステル出発９勿ηは実
施側ｉＧに４既述する方法で名）１五造した。

実施例１１ ６．７−ヅヒドロギシー４−メチル−２−（１１：／）
空うに下のメタノール（３０ｍｇ）中６，７−ソヒドロ
キシー４−メチル−２（１１１）キナゾリノン−１−ゾ
ロピオン酸（９，９７ｇ、　３７．１０Ｔｔｌ）の；・
′イマへ液を、メタノール中ＩＮＫＱＨ（３，７，１０
ゴ。

３７．１０ｍＭ）で処理した。得られた黄色のスラリー
を窒素下に室温で２２時間攪拌した。反応混合物を氷水
浴中で冷却し、濾過しだ。得られた黄色の固体を冷メタ
ノール（３Ｘ１７ｍ１りで洗浄し。

１２０℃で真空下に３３６時Ｖｌ（１４日間）靭操した
。生成物を黄色の固体として得た。１０．４１ｇ、融点
＝３０３〜３０５°Ｃ０ 実施例１２ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（１７−／）キ
ナゾＩＪ　／ソー１−プロピオン醪二カリウム塩メタノ
ール（６００ｍｇ）中６，７−ソヒドロキシー４−メチ
ル−２（ＩＢ）キナゾリノン−１−プロピオ７（９Ｃ４
５，０ｇ　、　１６７．４　’７ｍ１ｌ　）（７）懸濁
液を雪素下、至娼においてメタノール中ＩＮＫＯＨ（３
３４，９４ｍＡ’−３３４，９４ｍＭ　’）で処理した
。ＫＯＨの添７７０後、多針の黄色の沈澱が存在した。

更なるメタノールＣ２００ｍ１’）を添加した。

次いで固体が溶解する寸で水を添加した。附加した水の
全μ°は３００　ｍ／！であった。反応混合物を窒素下
に３０分間、￥温で柑拌した。次いで僅かに濁った溶締
をｐ鍋し、真空下に乾１ｉ’７・するまで濃縮して滞黄
杷免の斗固体を得た。これをアセトン（３００ｍｇ）で
そしゃくし、ｉ、、ｉ、、いしてニカリウムユ゛工Ｆ（
５４，２６，９１融点〉３２５°Ｃ）　ｆｆ得た。

実施例１３ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（１，７ｉ）キ
ナゾリノン−１−プロピオンｒｌ？モノアルギニン水（
１５０μ）中６，７−ヅヒドロキシー４−メチル−２Ｃ
１１１）キナゾリノン−１−プロピオン麟ミ（４，０ｊ
ｉ　＋　１４．６　ｒｎｌｌｉ　）及びＬ　−７＃　キ
＝　ｙ（２−３４，９、１４，６ｍＭ’）（Ｄ’ｌＷ合
−ｈｒ＋室温で３時間熟成した。１５分後、最初に溶液
は透明になシ、次いで黄色の沈澱が生成しはじめた。３
Ｉテ間後。

この沈澱を分ｔ％Ｖ　Ｌ−水（１５罰）、アセトン（２
０ｍｌ）及び次いでエーテル（２Ｘ２０ｍｆ！’）で洗
浄した。この沈澱を真空下に６０℃で３時間乾燥し。

アミノ酸塩（５，８１，９，９３，８係）を得た。

実施例１４ ６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸Ｎ−メチノ１／ダルカミン塩 ６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオンｆｆ（０，７９ｇ、３ｍＡ４）
、メグルミン（０，５９ｇ、３ｍＭ）、メタノール（４
０ｍＩＶ）及び水（４ＴｒＬｌ）の混合物を夜通し室温
で熟成した。得られたスラリーを濾過し一沈澱をエーテ
ル（２Ｘ２０＋＋＋Ｊ’）で洗浄した。空気中で３１時
間乾白した後、アミン塩を黄色の１へ１体として分離し
た（０．８８ｇ、６２．５１％；融点１９７〜８°Ｃ（
分解））。

同様の方法により、モノエタノールアミン、ピペラジン
−Ｎ−メチルＬｒベラノン及びモノフォリンから塩を製
造した。

実施例１５ ６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸モノ（２−メチル−２−アミ
ノ−１，３−プロパンツオール）塩モノハイドレート メタノール（４０ｍＡ）及び水（１０＊ｌ）中６゜７−
ジヒドロキシ−４−メチル−２（１＃）キナゾリノン−
１−ゾロビオ７ｔ）ＨＣ１，Ｏｇ、　３．６　ｍＭ）の
撞７！ル゛１′ｌ！ｌをモノ（２−メチル−２−アミノ
−１゜３−プロパンツオール’）　（０，３８＆　、　
３．６　ｍｉＷ　）で処、畦し、混合＃Ａを室温で１６
時間熟成した。得られた黄色の沈澱を分駿し、メタノー
ルｃｉｏｙ）及びエーテル（２Ｘ１０ｍ）で洗浄した。

真空下６０℃で６時間乾燥した後、アミン塩（１，１８
ｇ。

８５．５係）を分離した。融点＝２１２〜１３℃。

実施例１６ ６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸モノ（１−アミノ−２，３−
プロパンツオール）塩へミノ＼イドレ二）−−一−−−
−−−−−−−−−−−−−−−一６．７−シヒドロキ
シー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピ
オン酸（０，８４！１．３ｍＭ）、モノ（１−アミノ−
２，３−プロパンツオール”）　（０，２７９＋　３　
ｖｔＭ　’）、メタノール（４０ｍｌ　）及び水（１０
ｍ）の混合物を夜通し室温で熟成した。得られた沈澱を
分離し、メタノール（１０ｍｌ　）及びエーテル（ｌＸ
２０ガ）で洗浄した。窒素流下［３時間乾燥した後、ア
ミン塩（０，９４Ｎ。

８４．７係）を得た。

実施例１７ ５．６−シヒドロキシー４−メチル−２（１１１’）キ
ナゾリノン−１−プロピオン酸モノヒドロヨー５．６−
ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１
−プロピオン酸メチル（１，１７３ｇ、３．８３　ｍＭ
　）を電源下に５０係水性ＨＩ（１，３Ｍ）で・す１１
理して透明な橙色の溶液を得、これを窒素下に１１時間
還流させ１次いで室温で夜通し攪拌した。沈澱した攬色
の結晶固体をｐ別し、アセトンで洗浄し、乾燥して生成
物１を得た；収量−０，９７２ｇＣＧ５幅”１．ｉ４ｊ
川点用４０〜２４１℃（分解）、ＩＲ（ＫＢτ）μ、３
．２３（ブロード。

０Ｈ）−５，７８（Ｃ＝Ｏ）。

上記方法において、５，６−ジメトキシ−４−トＩＪフ
ルオルメチル−２（ＩＢ）キナゾリノン−１−プロピオ
ンＦＱ、２メチル、５，６−シメトキシー４−イソプロ
ピル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−プロピオン閣メチ
ル、４−シクロペンチル−５６−ヅメトキシー２（１７
ｆ）キナゾリノン−１−プロピオンｒ収メチル及び４−
シクロヘキシルメチル−５，６−ソメトキシー２（１，
＃”ｌキナゾリノン−１−プロピオン酸メチルを５，６
−ジメトキシ−４−メチル−２（１＃）キナゾリノン−
１−プロピオン戯メチルの代りに用いた時、対応する５
、６−シヒドロキシー４−トリフルオルメチル−２（Ｉ
Ｂ）キナゾリノン−１−プロピオン酸モノヒドロヨーダ
イト、５，６−ジヒドロキシ−４−イソプロピル−２（
１＃）キナゾリノン−１−プロピオン１″投モノヒドロ
ヨーダイト、４−シクロペンチル−５，６−ヅヒドロキ
シー２（ＩＢ）キナゾリノン−１−プロピオン酸モノヒ
ドロヨーダイト及び４−シクロヘキシルメチル−５，６
−ソヒドロキシー２（１＃）キナゾリノン−１−プロピ
オン酸モノヒドロヨーダイトが得られた。上記エステル
出発物質は実施例Ｇに概述する方法で製造した。

実施例１８ ６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨ’）キナ
ゾリノン−１−プロピオン悶モノノ＼イドレート ６．７−シメトキシー４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリ
ノン−１−プロピオン婬メチル（１，５３ｆｌ、５ｍＭ
）、酢（ａ　（２０ｄ　）及び４８係水性ＨＢｒ（１５
ｍｌ）の懸濁液を窒素下に１２０時間子醐流させた。溶
媒を真空下に除去して緑色がかったヒドロプロミド塩（
収量１．５　ｇ、　８８．２％　）を得た；融点２９２
〜２９５°Ｃ０この塩のメタノール（５祷）溶液を−　
ｐＨが中性になる寸で飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した
。沈澱した遊離の塩基をＦ別し、アセトンで洗浄し、生
成′吻（収Ｃ目、Ｏｇ。

７６９％）を淡緑色の固体として得た。融点３０８ＴＦ
Ａ 〜３１０°Ｃ；ＮＭＲ：δ　　　７．８０　（８、ＩＨ
。

ＭＳ ５−Ｈ）、７．４６　（ｓ　、　ｔＢ、　８−Ｈ）、４
．６６−５．０８（ｍ、２＃、２’−Ｒ）、３．１３（
ｍ、５十 Ｈ，Ｖ−１１，４−ＣＨ３’）Ｍ　　２６４゜本発明に
よって包含される種々の他の置換モノ−及びソヒドロキ
シ−２（ＩＢ”）−キナゾリノンは、上述の方法のいず
れかに従い、下記の椋々の出発物ノ１Ａを用いて笑が１
ｊ例に従って製造した適当に置換されたモノ又はジアル
コキシ−２（１，＃’ｌキナゾリノンを用いることによ
り製造することができた。

新規なキナゾリノンの生物学的活性を、Ｇｏｌ　ｄ−ｂ
ｅｒｇ、　Ｌ、　Ｊ、　、　Ｓｏｎｎｇｖｉｌｌｅ、　
Ｐ、　Ｆ、及びＭｃＮａｙ。

Ｊ、　Ｌ、　（］　９６８　）の方法に従って決定した
。ドー・、Ｑ　ミノ様の腎臓の血管拡張に対する構造的
必要条件；フェネチルアミン及びア７Ｊ￥モルヒネの研
究、Ｊ、、　　Ｐｈ、ｃｙｒｎｙｃｏｉ、　　Ｅｘｐ、
　　Ｔｈｅｒ、　　１６３゜腎臓の動脈血流を電磁的に
測定するために、大人のモングレル犬に麻酔をかけ、外
科的に処置した。動脈抑圧をｄ（：１定するために頚動
脈をカニユーレで処置し、薬剤を静脈から投与した。心
臓の速度を心博計で測定した。腎臓の細管抵抗を、平均
の動脈血圧／腎臓動脈血流の比として計算した。

ドー・ξミンを１０分間だ亘り３μｇ／　ｋｇ　／分の
量で静脈内に注入し、６犬の−’１Ｊｌｔ＆のドーパミ
ン受体刺激に対する応答を決定した。試験粱剤を漸次増
加する（普通３倍の）注入速度で５分１ｉｉＩ注入する
ことによって蓄積的投与一応答データを得た。

腎臓の動脈血流における・采剤前調節からの最高増加）
Ｚ−セント（又は腎・、Ｌ表の細管抵抗の汲少）を各注
入投薬量に対して定量化した。

実施例Ａ ３．４−ヅメトキシフェニルイソシアネートベンセン（
２１）中３，４−ヅメトキンアニリン（１’３　惜）の
溶液を含む３ツロフラスコにホスケ・ン（４当量）を適
度な速度で・ぐプリングした。

このフラスコを水浴中で１５分間冷却し、次いで過剰の
ホスゲンを添加し々から溶液を１τ時間還流させた。次
いで反応混合物を夜通し還流させ、溶媒を真空下に除去
した。アセトンを添加し一溶媒を角°び真空下に除去し
、暗褐色の油状残渣を得た。これは１３２〜１３４°Ｃ
／　０．６　ｍｒＬで留出した。

収量：２２．５ｇ。

実施例Ｂ Ｎ−（３，４−ヅメトキシフェニル）−Ｎ′−プロ３．
４−ヅメトキシフェニルイソシアネート（２６，Ｏｇ、
１４５ｍＭ　）及びプロピオンアミド（１０，６１゜９
．１４５７＞ＬＭ’）の混合物を１＋時間１６０〜１６
５°Ｇに加熱した。均一な淡黄色の溶液が生成した。こ
れは１５分後に〔占１化した。加熱を止め、フラスコを
ゆっくり冷却きせた。この混合物にアセトンでそしゃく
（〜、得られた白色の固体を濾過し、乾燥した。収”、
−、：：３２．４５　、！ｉ’　、融点１９３〜１９７
℃。

実施例Ｃ ６，７−ジメトキシ−４−エチル−２（ＩＢ）キポリ１
ｉ（３７５，１２，９，１１０９ｍＭ）中Ｎ−（３，４
−ヅメトキシフェニル）−Ｎ′−ゾロピオニルウレア（
３２，４５９，ｔ２ｓｒｎＭ）の背？１液を斂しく撹拌
しなから蒙累下で１３０〜１３５℃に３．５時間別、！
Ｉ１．Ｌ７た。次いで混合物を５００Ｉの氷−Ｈ２Ｏ上
に注き゛、攪拌した。この溶液を濃ＮＨ４ＯＨでｐ　Ｈ
５，５にもっていき、室温で夜通し放置した。ネー色の
沈吟か生成した。得られた同体をＦ遇し、乾燥して白色
の固体７＝４０ｇを得た。

こ（７）Ｐ液をＣＨＣｌ３　（５Ｘ２５０ｍ１）で抽出
し。

有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空下に除
去して淡褐色の固体を得た。固体をアセトンでそしゃく
し、濾過して淡褐色の固体（４，９８ｇ）を得た。試料
を水中でスラリーにし、再び乾燥しＦＡ て更にイ′ｄ製した。融点２６３〜２６５°Ｃ；δＴＭ
、’Ｅ７、ｓＯ（ｓ　、　ＩＨ，５−１１）、７．２３
Ｃ８，ＩＢ。

８−Ｈ）、４．３０（Ｓ、３Ｈ，６又は７−０ＣＲ８）
。

４．１’？　（Ｓ　、　３Ｂ、　６又は７−０ＣＨ３）
、３５０（ｑ　、　２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ　、　ＣＨ，
Ｃ１ｌ、）−１，７０（ｔ　、　３Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ
、　ＣＨ２ＣＨ３）。

下表は上述の経路で製造される２（ＩＢ）キジシリノン
の例である。

Ｒ２融点／℃　　　　　収率係 Ｈ２４７−２４８６７，５ ＣＨ３２６９−２７１６５，０ ＣＦ３２８０−２８２　　　　４６．３プロピル　　　
　　　　　　　２０８−２１０　　　　　　　　５３．
８イソプロピル　　　　　　２３８−２４０　　　　　
　　８６．Ｏｎ−ペンチル　　　　　　１５２−１５４
　　　　　　　２１゜９ｎ５−ヘキシル　　　　　　１
２０−１２３　　　　　　　　８．　Ｏｎ−ヘプチル　
　　　　　１８４−１８６　　　　　　　７８．２ｎ−
オクチル　　　　　　１３０−１３２　　　　　　　２
４．４ｎ−デシル　　　　　　　１６６−１６７　　　
　　　３７．４実施例Ｄ ３．４−ｙメトキシ−６−ニトロアセトフェノン３．４
−ヅメトキシアセトフエノン（１，８’Ｇｉ）を、０．
５時間に亘って硝酸（ｔｓＭ景）に０℃で添加した。２
０℃で更に１時間後、暗褐色の溶液を氷水上に注いだ。

粗生成物を濾過によって集めた。エチルアルコールから
再結晶することによシ精製された生成物を得た。融点＝
１２４−１２６ＤＣ１ ℃；δＴ、、ｓ３２．　ｓ　ｏ　（ｓ　、　’ｓｌｉ　
、　ＣＢ、　）。

４．００　（ｓ　、　６Ｈ、０ＣＲ３’ｓ）、６．８’
０　、７．５９（２ｓ　、　Ｉ　Ｈｅａ、、　　Ｃ２Ｈ
，Ｃ，Ｈ）。

実施例Ｅ ６−７ミ／−３、４−ヅメトキシアセトフエノンメタノ
ール中３，４−ジメトキシ−６−ニトロアセトフェノン
１当量のスラリーをＰｄ／ｃｃ１０係）で処理し、混合
を拗を４５　ｐｓｉで２４時間水素化した。濾過及び溶
媒の除去後の残渣をエチルアルコールから結晶化するこ
とにより精製さｉｔた生Ｚ５０（ｓ　、３Ｈ，ＣＢ３　
）、３．８０−３．８５Ｃ２Ｂ、３Ｈｇｃｔ、、ＱＣ−
１１３’Ｊ：６．０５，７．０５（２ｓ　、　Ｉ　Ｈｅ
ａ、　、　　Ｃ２１ｉ、　ＣＪｉ　”）。

実施例Ｆ ２−（Ｎ−カルベトキシアミノ）−４、５−ツメクロル
ぎ酸エチル（１当ｔ７Ｊ’、　’）　ｋ　？〆温下に４
ｆｔ拌しなから６−アミノ−３，４−ソメトキシアセト
フエノン（０，３当針）に注意Ｃｋ＜除却した。暗褐色
の反応混合物を室温で十時間攪拌した。水性水酸化ナト
リウムを添〃口し１反応混合物を呈温で更に１時間攪拌
した。反応混合・物をクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルムを除去した後、油状残渣を；ｉ！だ。エーテルか
らの再結晶俊、生成物を得た。

・１．１・入は−９７−９９℃　；　δ　ｃｖｃｔ　・
　　１．　１　０　　＝　　１．　５　０１’Ａ４５ （ｔ　　、ａ＃、Ｇ／）　３　　　　）、　　Ｚ６　０
　　（ｓ　　　、　　　３１１　　、　　Ｃ１１３）。

３、８５　及び　３．９５（２ｇ、３　　）ｉ　　　ｅ
ａ、　　　、　　　ＯＣＨ３’ｓ）、４．０−４．４　
（ｑ　、　２１１　、　ＣＨ２）、７．１５及び８．２
０　（２ｓ　、　１１１　ａａ、　、　　Ｃ，Ｉｉ、　
　Ｃ１１ｉ　）。

実施例Ｇ ２（１ツノ）キナゾリノン−１−プロピオン絃メチメタ
ノール（７５モル）、クロロホルム（１００ｍｌ　’）
、アクリル酸メチルＣ１２５ｍｅ）及び消閑ｊのＴｒｉ
ｔｏｎ　Ｂ　（４０％メタノール）の混合物１中に、？
り）当に置換された２（ＩＨ）キナゾリノン（５ｇ）を
入れ、混合物を攪拌しながら４〜１６時間ｆｔ流させた
。次りで溶液を冷却し、ダ″ｒ媒のヲに発ｊＡ、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによってエステルを得た。

上述の一般的な方法によって次の化合物を製造した８ Ｈ１８６−１８８ ＣＢ、１５５−１５７ ＣＦ、　　　　　　　　　　　　　　　１４０−１４３
エチル　　　　　　　　　　　　　１３２−１３４プロ
ピル　　　　　　　　　　　　　１２０−１２２イソプ
ロピル　　　　　　　　　　１１２−１１４ｎ−ペンチ
ル　　　　　　　　　油 ルーヘキシル　　　　　　　１２２−１２４ルーヘプチ
ル　　　　　　　１０７−１１０１Ｌ−オフｆｋ　　　
　　　　　１００−１０４ルーデシル　　　　　　　　
油 Ｃ１ｉ、　−ＣＨ− ｌｉ２ 上記方法において、６−メドキシー４−メチル−２（１
／ｌ’１．〜・ナゾリノン、４−メチル−７−メドキシ
ー２（１＃）キナゾリノン、６−ノドキシー２（１＃）
キナゾリノン、７−ノドキシー２（ＩＢ）キナゾリノン
、６−メドキシー４−トリフルオルメチル−２（１＃）
キナゾリノン及び７−メドキシー４−トリフルオルメチ
ル−２（１＃）キナゾリノン全出発物質として用いた場
合、対応するｌ−プロピオン醒エステルヵ；得られた。

上記方法において、３，４−ジヒドロ−５，６−ソメト
キシー４−メチル−２（１ツノ）キナゾリノン、５，６
−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン、
５．６−ｓ／メトキシ−４−トリフルオルメチル−２（
１７ｒ３ギナゾリノンヲ隘換キナゾリノンとして用いた
九′、合、対心するｌ−プロピオン酸エステルが得られ
た。

実施例Ｈ ６，７−シメトキシー４−メチル−２（１＃）キナゾリ
ノン−１−（２−メタンスルボニル）エタン クロロホルム（１００ｍ１）、　Ｊり／−ル（１００１
１１）及Ｕメチルビニルスルホン（４ｏ肖ｔＶｊ）中６
ｔ７−ソメトキシー４−メチル−２（１１））キナゾリ
／ン（］　Ｏｇ）（７）溶液をＴｒｉｔｏｎ　Ｅ　（ベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、４０ｑ６
メタノール溶液、１．１尚量）で処理し、溶液を攪拌し
ながら２４時間還流させた。次いで溶液を室温まで冷却
し、溶媒を真空下での濃縮によって除去した。残沿をシ
リカゲルでのクロマトグラフィーでダ（理することによ
り精製された６、７−ジメトキシ−４−メチル−２（Ｉ
Ｂ）−キナゾリノン−１−（２−メタンスルホニル）エ
タンヲ得り。

実施例Ｉ ６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（ｘ＃）キクロロ
ホルム（１００ｍＪ）、メタノール（１００ｍｇ’）及
Ｄフェニルビニルケトン（４０−ｉｇ−）中６　ｓ７−
ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン（１
（１）の溶液をＴｒｉｔｏｎ　Ｅ　（４０％メタノール
溶液−１，１轟世）で処理し、溶液を攪拌しながら２４
時間還流させた。室温まで冷却した俊、溶媒を真空下で
の濃縮によって除去し、残渣をシリカケ９ルでのクロマ
トグラフィーで処理した。

この結果、ｆｒｆ、ｔｌｉ！された６　、　７−’）メ
）キシ−４−メチル−２（ＩＢ）キナゾリノン−１−（
２−ベンゾイル）エタンを得た。

実施例Ｊ ６．７−シメトキシー４−メチル−２（ＬＨ）キクロロ
ホルム（］ＱＯＩ＋＋／）、メタノール（１００ｙｒｌ
　）及ヒ２−ビニルピリジン（２５当針）中６゜７−ジ
メトキシ−４−メチル−２（ＩＢ）キナゾＩＪ／ｙ（ｔ
ＯＪ７）の溶液をＴｒｉｔｏｎ　Ｂ　（４０％メタノー
ル溶液、１．１当針）で処理し、溶液を攪拌１、なから
２４峙間還流させた。得られた溶液を室ｆ／Ａまで冷却
し、溶媒を真空下での製編によって除去した。残渣ヲシ
リカｒルでのクロマトグラフィーで処理することにより
精製された６、７−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ
）キナゾリノン−１−（：２−（２’−ピリノル）エタ
ン〕を得た。

上記方法において、４−ビニルビリヅンｆＢ−ビニルビ
リソンの代りに用いた場合、対応する４′−ピリジル鯵
尋体が得られた。

実施例に ６．７−シメトキシー４−メチル−１ｔＨ）キメタノー
ル（１００晟り、クロロホルム（１００ｍｌ　）及びア
クロレイン（４０肖槍）中６，７−ノメトキシー４−メ
チル−２（ＩＢ）キナゾリノン（１ｏ　ｙ　）ノ浴Ｍを
７”ｒｉｔｏｎ　Ｂ　（４０％メタノール浴液、１．１
当量）で処理した。得られた混合物を真空下に濃縮し、
残漬をシリカケ゛ルでのクロマトグラフィーで初、理し
、稲装された６、７−ソメトキシー４−・メチ、ルー２
（１＃）キナゾリノン−１−プロピオンアルデヒドを得
た。

実施例Ｌ ６．７−ソメトキヴー４−メチル−２（Ｉ　ＩＩ　）キ
クロロホルム（１００ｍ１）、メタノール（１００−）
及びアクリロニトリル（過剰量）中６，７−シメトキシ
ー４−メチル−２（Ｉ　Ｉｆ　）キナシリノア（１０Ｆ
）の溶液をＴｒｉｔｏｎ　Ｂ　（４０％メタノール溶液
、π当量）で処理した。この溶液を攪拌しながら２４時
間還流させた。得られた溶液を室温まで冷却し、溶媒を
真空下での蒸発によって除去した。残渣をシリカケ゛ル
でのクロマトグラフィーで処理することにより精製され
た６、７−シメトキシー４−メチル−２（１１１）キナ
ゾリノン−１−プロピオニトリルを得た。

実施例Ｍ ６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（１ｕ　）キナゾ
リノン−１−（１−フェニル）プロピオン酸メチル クロロホルム（１００ｍ）、メタノール（１００ｍｌ）
及びα−フェニルアクリル酸メチル（過剰量：中６，７
−ソメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン（
１０ｆ）の溶液をＴｒｉｔｏｎ　Ｂ（４０％メタノール
溶液、１．１当量）で処理し、得られた溶液を攪拌しな
がら２４時間還流させた。

室温まで冷却した後、溶媒を真空下に除去した。

残渣を７リカグルでのクロマトグラフィーで処理するこ
とによシ精製された６、７−シメトキシー４−メチル−
２（ＩＨ）キナゾリノン−１−（１−フェニル）グロビ
オン酸メチルヲ得り。

上記方法において、（２，４−ジフルオルフエ＝ル）’
；＃’ｌＪル酸メチル、（４−クロルフェニル）アクリ
ル酸メチル及び（４−メトキシフェニル）アクリル酸メ
チルをα−フェニルアクリル酸メチルの代りに用いた場
合、対応するキナゾリノン、６．７−ジメトキシ−４−
メチル−２（１７７）キナゾリノン−１−［−（２，４
−−ｚフルオルフェニル）グロビオン酸メチル、６，７
−ジメトキシ−４−メチル−２（Ｉ　ＩＩ　）キナゾリ
ノン−１−［１−（４−りｏルフェニル〕プロピオン］
１チル、及び６，７−ジメトキシ−４−メチル−２（ｌ
Ｈ）キナゾリノン−１−［１−（４−メトキシフェニル
）プロピオン酸〕メチルが得られた。

実施例Ｎ ６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（Ｉ　Ｈ）キナゾ
リノン−１−（２−フェニルプロピオン酸メチル クロロホルＡ（１００ｍ＋’）、メタノール（１ｏ。

−）及び桂皮酸メチル（過剰量）中６，７−ジ、メトキ
シ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾＩＪ　／　７（ＩＯ
Ｐ）の溶液をＴｒｉｔｏｎ　Ｂ　　（５０％メタノール
溶液、１．１当量）で処理し、得られた溶液を（鬼拌し
ながら２４時間還流させた。次いで溶液を真空下に濃縮
して溶媒を除去し、残渣をシリカケ゛ルでのクロマトグ
ラフィーで精製した。この方法で精製された６、７−シ
メトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン−１−
（２−フェニルプロピオン酸）メチルを得だ。

上記方法において、２，４−クロルオル桂皮酸メチル、
４−クロル桂皮酸メチル及び４−メトキシ桂皮酸メチル
を桂皮酸メチルの代シに用いた場什、対応するキナゾリ
ノン、６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（１，／／
）キナゾリノン−１−［２−（２，４−ソフルオルンエ
ニル）クロピオン酸〕メチル、６．７−−／メトキシ−
４−メチル−２〜（ｌＨ）キナゾリノン−１−ｒ２−（
Ｍ−クロルフェニル）ｆロビオン酸〕メチル、及び６゜
７−シメトキシー４−メチル−２（１／Ｉ’）キナゾリ
ノン−１−ｒ２−（４−メトキシフェニル）ゾロピオン
酸〕メチルが得られた。

実施例Ｏ ６、７−’）メトキシ−４−（２−ノルボルニルメベン
ゼン（５０ｆｆｌ＋り中ノルボルニルー２−酢酸（２５
，Ｏｆ　、　０．１６＆）の溶液を塩化チオニル（７５
ｍ／）で処理し、この混合物を攪拌しながら１２時間還
流させた。揮発物を約５０’Ｃ下に回転蒸発機で除去し
た。得られた酸クロライドをテトラヒドロフラン（１５
０ｍｆ）に溶解し、次いで水性濃アンモニア（２００ｍ
ｅ）を攪拌しなからゆっくシ導入した。続（３０分間の
熟成期間中、沈殿が生成した。これをｐ別し、冷水で良
く洗浄した。

乾燥後、ノルボルニル−２−アセトアミド１５．３９（
６２，５％）を得た。融点＝１４４〜６℃。

３．４−ソメトキシフェニルイソシアネート（＆９！Ｍ
、０．０５＆）及びノルボルニル−２−アセトアミド（
６，１２ｙ　、　ｏ、ｏ　４ｍ）の混合物を窒素下に攪
拌しながら１３０〜１４０℃で１時間溶融した。冷却後
アセトン（、１００ｍｅ　）を導入し、混合物を手でこ
わした。１時間室温で熟成させた後、沈殿を分離し、真
空下に乾燥した。ポリ燐酸（２０Ｏｆ）申付加物（９，
Ｏｆ　、　０．０２７　ＡＩ　）の溶液を攪拌しながら
３時間１３０〜１４０℃で加熱した。冷却後、反応混合
物を氷（１５００Ｆ）上で急冷し、良く攪拌した。淡緑
色の溶液を濃アンモニアでｐＥ〜８０にした。得られた
沈殿を分離し、蒸留水（２Ｘ５０１ｎｌ）で洗浄し、乾
燥して６．７−ソメトキシー４−（２−ノルボルニルメ
チル）　−２（Ｉ　Ｉｔ　）キナゾリンを淡褐色の固体
として得た。９５％エタノールから再結晶後、淡黄色の
結晶を得た。２．Ｏｒ、融点２３１〜２℃。

実施例Ｐ ６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（１ｒｔ　）キナ
ソリノン−１−（３’−メチル）グロビオン酸クロトン
酸メチル（９０，０！ｉ’　、　９００７＋Ｌ＋１／）
、メタノール（８０＋ａ／　）、及びクロロポルム（１
２６ｒＪ）中６，７−ヅメトキシー４−メチル−２（Ｉ
Ｈ）キナゾリノン（２０，Ｏｆ？　、　９１ｍＪ／）ノ
、０℃に予冷しだ溶液に、トリｌ−ンＢ（２６，０ｍｌ
　。

４０％メタノール溶液）を攪拌しながらゆっくりした流
れとして添加した。反応物を還流下１′ζ１８時間攪拌
した。反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液を炉別した
。ろ液を真空下に濃縮してふわふわした固体を得、これ
をｌ　：　ｌ　ＣＤ２Ｃ１２／酢酸エチル中で準備しだ
５ｉｌｉｃＡＩ？　　（’Ｃ−Ｒ（１２５ｆ）でのクロ
マトグラフィーに供した。５〜２０％メタノール／ＣＩ
Ｊ、Ｃ１２で流出させることによシ生成物を橙色の固体
（ｓ６ｏＴｎ９，１．９％）として得た。融点５５〜５
６℃。

実施例Ｑ ６．７−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリ
ノン−１−’（２’−メチル）プロピオン酸メチル メタクリル酸メチル（２０６ｍ／）、メタノール（７９
ｍ（’）、及びりｏｏホルム（１２７，５ｍ／）中６．
７−シメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナシリ）７
（２０，Ｏｆ’、　９１ｍＭ）（Ｄ、０℃１７Ｃ予冷し
た溶液に、トリトンＢ（２６，Ｏｒｎ／、４０％メタノ
ール溶液）を攪拌しなからゆっくシした流れとして添加
した。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いで５０℃に
６６時間加熱した。懸濁液を水浴中で冷却し、得られた
沈殿を炉別しだ。水（７５ｍｌ　）をＰ液に添加し、こ
の溶液を塩化メチレン（４ｘｔｏｏｙ）で抽出した。抽
出物を乾燥（ＭｇＳＯ３）　し、濾過し、真空下に濃縮
し、赤色がかった油を得た。これを酢酸エチル中で準備
した５ｉｌｉｃ　ＡＲＣ’Ｃ−７のクロマトグラフィー
に供した。５〜１０％酢酸エチル／エタノールでの流出
により油を得た。この油を冷酢酸エチル／エーテル（１
：１）でそしゃくして得た白色の結晶を濾過し、エーテ
ル（２５ｒｎＩりで洗浄し、真空下に乾燥して６，７−
ジメトキシ−４−メチル−２（１／７）キナゾリノン−
１−（２’−メチル）プロピオン酸メチルを得た。

実施例Ｒ ６，７−Ｎメトキシ−４−ノルボルニルメチル−２（１
１１）キナゾリノン−１−（２’−メチル）プロピオン
酸メチル クロロホルム（５０＋＋＋／）、メタノール（５０ｍｔ
！　）及びアクリル酸メチル（５０ｍｌ）中６．７−ソ
メトキシー４−ノルボルニルメチル−２（Ｉ　ＩＩ　）
キナゾリノン（ｉｏｙ）の溶液を７’ｒｉｔｏｎ、　Ｂ
　（ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、４
０％メタノール溶液、２０ｒｎ１１過剰量）で処理し、
溶液を攪拌しながら２４時間還流させた。処理及びクロ
マトグラフィーでの精製後、精製された生成物を得た。

実施例Ｓ ６．７−シメトキシー３，４−ジヒドロ−３，４−ヅメ
チル−２（１ｊｉ　）キナゾリノン−１−プロエタノー
ル（７００ｍ／）中６．７−シメトキシー３，４−ツメ
チル−ｚ（ｘＥ）キナゾリンニウム−１−プロピオン酸
メチルブロマイド（１当量）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃｌ
０ｆで処理した。混合物を吸収が終るまで〜４５ｐｓｉ
　で１６時間水素化した。この溶液を濾過して触媒を除
去し、ｐ液を真空下に横綱゛した。得られた固体をアセ
トンから再結晶して精製された６、７−シメトキシー３
゜４−ジヒドロ−３，４−ジメチル−２（ＩＢ）キナゾ
リノン−１−プロピオン酸メチルを６０〜７０％の収率
で得た。

実施例Ｔ ６．７−シメトキシー５−ニトロ−４−メチル−濃硝酸
（７０％）及び濃硫酸の６当量の混合物（５：１）に、
６，７−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナシリ
ノア１当量を０部３℃で−Ｆ時間に亘って添加した。同
一の温度で１時間後、溶液を砕氷（１０００−）上に注
いだ。粗生成物を濾過によって集め、沸とうアルコール
で処理し、懸濁液を濾過した。エチルアルコール 化により、６，７−ジメトキシ−５−ニトロ−４−メチ
ル−２（ＩＢ）キナゾリノンを得た。

実施例Ｕ ６、７−シメトキシー５−アミノ−４−メチル−水（６
部）中ＦｅＳ０４−　’Ｉｌｌ，０　　１　３当量の溶
液を９５℃に加熱した。水（８００ｒｎ１．）中６，７
ーシメトキシー５−二トロー４−メチル−２（ＩＨ）キ
ナゾリノン１当量の、８０℃のスラリーを添加し、得ら
れた黄色の混合物を９８〜１００℃に１５分間加熱した
。この混合物に、温度を９８〜１００℃に維持しながら
、水酸化アンモニウム（１３当対）を１５分間に亘って
滴々に添加した。

得られた黒色の反応混合物を９８〜１００℃で３０分間
攪拌し、熱混合物を濾過し、不溶の黒色残ＦＩ’ｉ．を
熱水で洗浄した。褐色がかったＦ液をクロロホルムで抽
出した。溶媒を真空下に除去し、暗褐色の半固体粗生成
物を得た。これをシリカケ゛ルでのクロマトグラフィー
に供した。粗生成物のエチルアルコールからの再結晶に
より精製された生成物を得た。

実施例Ｖ ６、７−Ｓ）メトキシ−３，４−ツメチル−２（ＬＨ）
キナゾリノニウムプロピオン酸メチルエステアセトン（
３００＋＋＋１り中６，７ーソメトキシー４ーメチル−
２（ＩＲ）キナゾリノンプロピオン酸メチル（　２．Ｏ
　ｒ　、　６．５　３ｍＭ　）ノ溶液に大過剰のＣＨ，
Ｉ（２０ゴ）を添加し、混合物を３日間還流させた。溶
媒を真空下に除去し且つ次いでエーテルでそしゃくして
暗褐色の固体（２．１’）を得た。イソプロピルアルコ
ールから、次いでメタノールからの結晶化によシ、生成
物を黄色の固体として得た；収量１．　２　ｙ　（　４
　１．　３％）。

芳香族環のヒドロキシル基が５−、６−又は７−位にあ
る化合物に対する出発物質は次の実施例に従って製造し
た。

実施例Ｗ ２−ヒドロキシ−３−メトキシペンズアルデヒド−２−
ベンゼンスルホネート Ｎａ、ＯＨ（１３８ｍＦ　、　　１５％水溶液）中３−
メトキシザリシルアルデヒド（４５，６ｆ、２９９ｍＭ
）のスラリーヲベンゼンスルホニルクロライド（６６ｆ
’　、３７３？７？、Ｊ／）で処理し、混合物を激しく
１時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水（５００ｍｅ
　）中へ注入し、得られた白色の固体を耐過し、冷水で
洗浄し、次いで酢酸から再結晶して生成物を白色の固体
として得た。収ｉ７２．２９（８５％）、融点１１９〜
１２０°ｃ０実施例Ｘ ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−ニトロベン２−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド−２−ヘア　
七ン７．　ル＊ネート（５０ｆ、１７１・ｍＭ）を０〜
−５°Ｃ下に硝酸に添加した。この溶液を５分間５℃に
保ち、次いで氷水（１，５１）中に注いだ。粗生成物で
ある淡褐色の固体を耐過し、冷水、アルコールで洗浄し
、次いで酢酸（６５０−）から再結晶して白色の固体を
得た。収量３０３ｙ　（５ｐ−６％）、〜ｉ点１５２〜
１５４°Ｃ。

実施例）′ ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−Ｇ−二トロベンメタノ
ール（１２（ｌ　ｍｌ　）中２−ヒドロキシ−３−メト
キシ−６−ニドロペンズアルデヒドー２−ベンゼンスル
ホネート（１０，１２ｆ／　、　３０７？＋、、ＩＩ／
）のスラリーを還流するまで加熱した。水（２４ｉｅ）
及びメタノール（１２１ｎｌ）中ＫＯＢ（６９）の溶液
を添加し、２相混合物を３０分間署還啓ぜた。

生成した明赤色の沈殿を涙過し、次いで沸とう水（１２
０ゴ）に溶解した。熱水溶液を１０％水性ＨＣＩでｐＨ
〜４に酸性にし、黄色の沈殿（５０２）を得た。イソプ
ロピルアルコールからの再結晶により、生成物を黄色の
固体として得た。収量４、５１！　（７６，２に）、融
点１０２〜１０４℃。

実施例Ｚ ２．３−ジメトキシ−６−ニトロペンズアルデヒト９ ジメチルポルムアミド（２００ｍｊ）中Ｎ　ａ　Ｈ（ｘ
６．ｏｒ、ｓｏ％油性分散液、３３７ｍ、Ｍ）のスラリ
ーを、温度が３５℃を越えないような速度で、ＤＭＦ（
３００ｍｌ）中２−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−ニ
トロベンズアルデヒド（４９，０？、２４８’ｍＡｆ）
の溶液で滴々に処理した。混合物を室温で１時間熟成さ
せ、次いで大過剰のヨウ化メチル（１００ｍｌ）を滴々
に添加した。僅かに発熱反応が起こった。次いで混合物
を室温で激しく１９時間攪拌した。過剰のヨウ化メチル
を除去した後、反応混合物を氷水（１１）中に注いだ。

粗生成物の褐色の固体を濾過し、冷水で洗浄し、次いテ
イソプロビルアルコール（７００ｒｎＩりから再結晶し
て生成物を淡褐色の固体として得だ。収量２７．９　Ｆ
　（５３，３％）、融点１０６〜１０８°Ｃ６実施例Ａ
Ａ ２．３−ジメトキシ−６〜ニトロベンズアルデヒド−エ
チレンケタール ベンゼン（７５０ｍ７）中２，３−ジメトキシ−６−ニ
トロベンズアルデヒド（１６，ＯＷ　、　７５７１？−
Ｍ）、エチレングリ：Ｉ−ル（６４Ｙ　、　１０３ｍＡ
ｆ）及Ｕｐ−１ルエンスルホン酸モノハイドレート（０
，２ｆ　）の混合物を、Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ装置で
４８時間還流させた。次いで溶液を水（１１）に注いだ
。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２Ｘ　２０−）で洗
浄し、Ｈａ、５０４で乾録し、涙過し、溶媒を真空下に
除去した。粗生成物をｎ−ヘキサン（２１）から再結晶
した。収率１５．２　Ｆ　（７８，２％）、融点７４〜
７６％。

実施例Ｂ　１３ ２−アミノ−５，６−ソメトキシベンズアルデヒ酢酸す
）・リウム（０，５？　）を含有する酢酸エチル（：３
５Ｑｎｆ）中２，３−ジメトキシ−６−ニトロベンズア
ルデヒド−エチレンケタール（１２，１１！　、　６２
．７ｍＭ）の溶液を酸化白金（１，０ｇ）で処理し、混
合物を〜５０ｐｓｉで２４時間水素化した。触媒をｒ過
しだ後に溶媒を除去して淡褐色の油を得た。ｎ−ヘキサ
ンから結晶化した後、生成物を淡褐色の固体として得た
。収量１２８２（８５１％′）、融点７８〜８０℃。

実施例ＣＣ ２−（Ｎ−カルベトキシアミノ）−５，６−ソメトキシ
ペンズアルデヒドエチレンケタールテトラヒドロフラン
（５０ｍ／り中に溶解した２−アミノ−５，６−ノメト
キシペンズアルデヒドー　ｉ　−ＩＦ−Ｌ／　７ケター
／ｌ／（１，６？　、　７．１ｎ＋Ｊ／）に、クロルぎ
酸エチル（１，９ｙ　、　１７．５ｍＭ　）を添加［２
だ。１１２０中水酸化ナトリウム（１１□０３．５ｍｌ
中０．７２ｒ）の溶液を添加し、得られる溶液を室温で
２時間攪拌した。テトラヒドロフランを真窮下に除去し
、残渣をＣ１１Ｃｌ　ｓ　（２Ｘ　１００　ｍｅ　）で
抽出した。この抽出物をＨａ２ＳＯ４で乾燥し、沖過し
、溶媒を真空下に除去した。粗生成物をｎ−ヘキサンか
ら再結晶させた。収量１．２　Ｖ　（５７署１％）、融
点９５〜９６℃。

実施例ＤＤ ２−（Ｎ−カルベトキシアミノ）−５，６−ソメ２−（
Ｎ−カルベトキシアミノ）−５，６−ソメトキシペンズ
アルデヒドーエチレンケタール（５，Ｏｆ　、　１６．
８ｍＭ）をアセトン（３６ｍｅ　）及び水性ＨＣＩ（ｌ
Ｎ溶液３−）に溶解した。混合物を室温で４時間攪拌し
た。溶媒を真空下に除去して黄色の固体（３，９ｆ　）
を得だ。ｎ−へキサンからの再結晶によシ、純粋な生成
物を黄色の固体として得だ；収率３．６　Ｆ　（８４，
７％）、融点８６〜８８°ｃ。

実施例ＩＥ　Ｅ １５５〜１６０°Ｃに３時間維持した２　−（Ｎ−カル
ベトキシアミノ）−５，６−ヅメトキシベンスー７　ル
テヒｔ’　（Ｉ　Ｚ　４　Ｖ　＋　４８−９　ｒｎ　Ｊ
／　）及び酢酸アンモニウム（９５ｙ）の溶液に無水ア
ンモニアの気体流を通じた。この反応混合物を冷却し、
氷水混合物中に注いだ。淡かつ色の固体が生成した。

水性混合物をＮａＣ１（５０１）で処理し、次いでＣＥ
Ｃｔｓ　（３Ｘ　２００　ｍｅ　）で抽出した。有機抽
出物を併せ、溶媒を真空下に除去し、淡褐色の油９．２
１を得だ。この油を熱アセトンでそしゃくした後、生成
物を黄色の固体として得た。収量２．１り（２０，８％
）；融点２４２〜２４４°Ｃ０実施例ＦＦ ３．６−ジヒドロ−５，６−ソメトキシー４−メ窒素下
の無水テトラヒドロフラン（１１００＋＋＋／’）中５
，６−ソメトキシー２　（Ｉ　ＩＩ　）キナゾリノン（
１０，Ｏｆ　＋　４８．５７ｙＬＭ　）の部分的溶液に
、エーテル中メチルマグネシウムブロマイドの過剰量（
エーテル中３．１　Ｍ溶液６２．６０＋＋＋ｌ！、１９
４．０６ｍＪ（）を２０分間に亘って０℃で添加した。

次いで反応混合物を、冷却浴から取り出し、室温までも
っていき、室温で１６時間攪拌した。更なるメチルマグ
ネシウムブロマイド（エーテル中３．１　Ｍ溶液１５．
６５　ｍｅ　＋　４８．５２　ｍＡＩ）を添加し、反応
混合物を還流下に２時間加熱し、氷−水浴中で冷却し、
Ｎｌｌ、　Ｃｌの水溶液（飽和ＮＨ４Ｃｌ　１００　ｍ
ｌ及び７７．０　１００　ｍｅ　）を攪拌しながら添加
した。

添加が完了した時、ｐＲが〜６，０に達するまで１０％
水性１１ｃｔ　を添加した。層を分離させ、水性層を（
１’　Ｂ　Ｃ１ｓ　（３Ｘ　２５０　ｍｌ　）で抽出し
た。

Ｃ，ＢＣｔ、抽出物を予じめ分離したテトラヒドロフラ
ン層と一緒にし、併せた有機層をＮａＣ１の飽和水溶液
（２００ｍ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ２）。濾
過、続く〜２５０−までの濃縮によシ、灰色がかった沈
殿を得、これを濾過し、イングロックノール（２０ｏｙ
）から再結晶して生成物を無色の固体として得た。Ｊ［
量９．７ｆ（８７，８％）、融点２１０〜２１２℃。

実施例ＧＧ ５．６−ジメトキシ−４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリ
ノン アセトン（９，０１）中３，４−ソヒドロー５゜６−シ
メトキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリノン（１８
，０４９’、８１．１９ｍＡｆ）の溶液に過マンガン酸
カリウム（２５，６ｆ’、１６２．３８ｔ７ＬＭ）を添
加し、混合物を（窒素下、アルミニウムホイルで光から
遮断）９６時間攪拌した。生成した褐色の沈殿を濾過し
、アセトン（５００ｍ／りで洗浄し、沸とう水（１００
０ｍｌ）に部分的に溶解させた。この熱水溶液（濾過後
）をｌＯ％水性水性ＭＣ中和し、次いでＣｌＩＣ１，（
４Ｘ２５０ｍ１）及び１０％イソプロピルアルコール／
酢酸エチル（４Ｘ２５０ｍ）で抽出した。ＣｌＩＣｌ３
抽出物を乾燥（Ａ１１７ＳＯ４）Ｌ、濾過し、５００＋
＋＋１！１で濃縮した。

この時点で固体が生成した。同体を炉別し、ｐ液を更に
真空下に濃縮して淡ネト３色の固体３２５ｖを得た。こ
れをＣＢＣＩ、（５００ｍ１画分）中で準備した３５ｏ
２の５ｉｌｉｃＡＲカラムのクロマトグラフィーに供し
た。腫％メタノール／クロロホルムで流出させることに
より黄色の固体（１，９２７）を得え。これはイソプロ
ノぐノール（７５ｍ／）からの再結晶時に生成物を黄色
の固体として与えブこ。　収ｉｏ、９　４　０　　ｆ　
　（５，３％　）　；　融点　２３０〜２３２°Ｃ０ 上記方法において、３，４−ジヒドロ−５，６−ソメト
キシー４−トリフルオルメチル−２（ＩＩＩ　）キナゾ
リノン、３，４−ジヒドロ−５，６−ソメトギシー４−
イソプロピル−２（ＩＨ）キナゾリノン及び３，４−ジ
ヒドロ−４−シクロへキシル−５，６−シメトキシー２
　（１１１）キナゾリノンを３，４−ジヒドロ−５，６
−シメトキシー４−メチル−２（１１１）キナゾリノン
の代シに用いた場合、対応する５、６−シメトキシー４
−トリフルオルメチル−２（ＩＢ）キナゾリノン、５゜
６−シメトキシー４−イソプロピル−２（１，ＩＩ　）
キナゾリノン及び４−シクロヘキシル−５，６−ソメト
キシー２　（Ｉ　ＩＩ　）キナゾリノンが得られた。

実施例Ｈ１１ ２−（Ｎ−カルベトキ７アミン）−５−メトキシ−アセ
トフェノン 反応混合物を冷却しながら、クロルぎ酸エチル（８，６
ｔ　、　０．８０７７Ｌ）を２−アミノ−５−メトキシ
アセトフェノン（＆Ｏｆ、０．０４７９７＋？、）に注
意深く攪拌して添加した。１１２０中水酸化す）　ＩＪ
ウム（１５ｍＺ中３．２９　）の溶液を乃つくり添加し
。

た。反応は発熱であり、すべての固体が溶解した。

黄色の反応混合物を水浴から除去し、室温で２時間攪拌
した。次いで反応混合物をＣｌＩＣｌ、　（３Ｘ１００
ｄ）で抽出し、Ｎａ、ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を
真空下に除去して黄色の固体を得た。

ヘキサノからの結晶化により、生成物を黄色の固体とし
て得た。収量７．４９　（６５％）、融点９０〜９２℃
。

実施例ＩＩ ６−メドキシー４−メチル−２（ＩＨ）キナゾリン １５５〜１６０℃に維持した２−（Ｎ−カルベトキシア
ミノ）−５−メトキシアセトフェノン（　１　４．０　
？　、　Ｏ．０　５　８？）Ｌ）及び酢酸アンモニウム
の溶液に無水アンモニアの気体流を３時間通じた。

この反応混合物を冷却し、氷水混合物（７５０ｍｌ）甲
に注ぎＢｌｆ橙色の溶液を得た。この浴液をＣｌｌ，Ｃ
ｌ，。

（３Ｘ５００＋＋＋Ａ）で、続いて酢酸エチル（２×５
　０　０　ｍ／’　）及びｎ−ブタノール（３Ｘ５００
ｍｌ）で抽出した。併せた有機抽出物をＨａ，ＳＯ２で
乾燥し、溶媒を真空下に除去し、褐色がかつブζ残渣を
得た。この残渣をアセトン中にスラリーとし、不溶部分
を戸別し、生成物を淡黄色の固体として得た。収量３．
　２　ｓ　ｙ　（　２　５％）、融点２３２〜２３６°
Ｃ（分解）。

実施例ＪＪ ４−メチル−７−ノドキシー２（ＩＨ）キナシリ１−ア
セチル−３−（３−メトキシフェニル）ウレア（ａｚ．
５ｆ，ｏ．ｔｓｅｍ）及びポリ燐酸（９１Ｚ５ｆ’）の
混合物を１２０〜１３０℃に２時間加熱した。５０℃ま
で冷却後、溶融物を氷−水（２１）上に注ぎ、溶液をア
ンモニアで弱塩基性にし、夜通し放置した。生成した褐
赤色の沈殿を戸別し、冷水で、次いで熱アセトンで洗浄
し、メタノールから結晶化（活性炭で処理後）させ、生
成物を淡黄色の固体として得た。収量１１．５Ｆ（　３
　９．　１％）、融点２５１〜２５４℃。

メトキシ基以外の置換基を６６及びＣ７に及び低級アル
キル以外の置換基を０４に有する５，６−２（ＩＨ）キ
ナゾリノンを、対応する６，７−２　（　１　１１　）
キナゾリノンの製造に対して記述した方法に従って製造
した。

第１頁の続き （ｌ　　明　者　デニス・エム・マルベイアメリカ合衆
国ペンシルベニア リ・旧８９３８ニューホープ・ミドル ロード１ ［相］発　明　者　アルフオンソ・ジエイ・１〜ビアア
メリ力合衆国ペンシルベニア ナ旧８９０１ドイルスタウン・フォ ックスクロフトドライブ４３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （４ 〔式中、ＲＩは水素、アミノ又はニトロであり；Ｉｔ′
   ２は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
   アルキル、ハロアルキル又はビシクロアルキルであり：
   Ｒｓ及びＲ４は同一でも異々つてもよく且つ水素、低級
   アルキル、了り−ル、置換アリールであり、但しこの置
   換基はアルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシであり
   ；ｌ？５は水素、低級アルキル、ベンジル又はｗ換ベン
   ジルであってよく、但しＲ５が水素以外の時、化合物は
   ４Ｒ塩であり；Ｘはベンジル、カルボキシ、カルボアル
   コキシ、シアン、カルボキザミド、メタンスルホニル、
   ホルミル、アルカノイル、アロイノペヘテロアロイル又
   はヘテロアリールであり；Ｙ及びＺはヒドロキシ基ン びＺの少くとも１つはヒドロキシであり、徒たＹ及びＺ
   の両方がヒドロキシのとき、これらのヒドロキシ基は５
   ，６−又は６゜７−位のいずれかに位置する；この化合
   物はＮ、において低級アルキルハライドから作られた４
   級＋ｇ、フェノール及びＮ１におけるカルボキシζ］の
   アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、並びにアミン像
   、アミノアルコール塩及びアミノ酸塩を含む〕 の化付物。 ｚ　６，７−ソヒドロギシー４−メチル−２（ＩＨ）キ
   ナゾリノン−１−プロピオン酸である特許請求の範、四
   糖１項記載の化合物。 ３．６．７−ジヒドロキシ−４−トリフルオルメチル−
   ２（ｔＨ）キナゾリノン−１−プロピオン酸である時Ｑ
   ’ｆ　’ｆ；＊求の範囲第１項記載の化付物。 ４．６．７−シヒドロキシー４−オクチル−２（ｌ　Ｉ
   ｆ　）キナゾリノン−１−プロピオン酸である特許請求
   の範囲第１項記載の化付物。 ５．６．’Ｉ−’）ヒドロキシ−４−シクロベンチルー
   ２　　（ｌＢ）キナゾリノン−１−プロピオン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の化付物。 ６．５．６−シヒドロキシー４−メチル−２（１１１）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸モノヒドロヨーダイト
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．６．Ｔ−ジヒドロキシ−２（ｔ１／）キナゾリノン
   −１−（２’−メチル）プロピオン酸である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ８、　６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＢ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸ＡＩ−メチルグルカミ
   ン塩である特許請求の範囲第１項記載の化付物。 ９．６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２−（ｌＢ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸モノ（２−メチル−２
   −アミノ−１，３−プロパンジオール）塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １０．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＲ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸モノ（ｌ−アミノ−２
   ，３−プロパ／ジオール）塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化付物。 １１．６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＨ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸モノアルギニン塩であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化付物。 ｉｚ　　５，６−ジヒドロキシ−２（１，Ｚ／）　＃ナ
   ゾリノンー１−プロピオン酸である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １３．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ｉ　Ｈ
   ）キナゾリノン−１−プロピオン酸モノエチルアミン塩
   で必る特許請求の範囲第１頓記載の化付物。 １４．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ＩＨ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸ピペラジン堪である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．６．７−シヒドロキシー４−メチル−２（ｌＨ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸六−メチルピペラジン
   塩である特許請求の範囲第１項記帳の化合物。 １６．６．７−ジヒドロキシ−４−メチル−２（ＩＢ）
   キナゾリノン−１−プロピオン酸モルフォリン塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７、式 〔式中、Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
   シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はビシクロア
   ルキルであり；Ｒ６は低級アルキルであり及びＲ７は水
   素であり、但し３，４−イミン結合が飽和されていると
   きのみＲ７は水素である〕 の化合物。 １８．５ｔ、６−シメトキシー４−メチル−２（ＩＨ）
   キナゾリノンである特許請求の範囲第１７項記載の化＠
   物。 ＩＱ、３．４−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−４−メ
   チル−２（１＃）キナゾリノンである特ｇ−′ｒμ求の
   範囲第１７項記載の化合物。 ２０．５．６−シメトキシー２　（ＩＨ）キナゾリノン
   である特許請求の範囲第１７項記載の化付物。 ２１、式 〔式中、Ｒは水素又はメチルであり；Ｒ１は水素、アミ
   ノ及びニトロであり；ム′２は水素、アルキル、シクロ
   アルキルアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又は
   ビシクロアルキルである〕 の化付物を、塩基の存在下に、式 〔式中、Ｒ３及びＲ４は同一でも異なってもよく且つ水
   素、但：級アルキル、アリール又は置換アリールでめり
   ；Ｘはベンジル、カルボキシ、カルボアルコキシ、シア
   ン、カルがキサミド、メタンスルボニル、ホルミル、ア
   ルカノイノへ　アロイルζ”ヘテロアロイル又はヘテロ
   アリールである〕 のオレフィンと反応さゼて式 〔式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ，及びＸは上述と同
   義である〕 の化付物を生成せしめ；及び生成物を酸と反応させるこ
   とを特徴とする式 〔式中、’Ｅ　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ４及びＸは上述
   と同義である〕 の化合物の製造法。 ２２　オレフィンが桂皮酸メチル、アクリル酸メチル、
   クロトン酸メチル及びアクリロニトリルから選択される
   特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２３、　　酸が臭化水素酸である特許請求の範囲第一２
   １項記載の方法。 ２４、式 〔式中、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ１は水素、アミノ
   又はニトロであＦ）：ｌ？２は水素、シクロアルキルア
   ルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又は
   ビシクロアルキルであり；Ｒ３及びＪ？４は同一でも異
   なってもよく且つ水素、低級アルキル、アリール又はｌ
   ＃倹アリールであり；Ｘはベンジル、カルボキシ、カル
   ボアルコキシ、シアン、カルボキサミド、メタンスルホ
   ニル、ホ夾ヌル、アルカノイノ、アロイル、ヘテロアロ
   イル又はヘテロアリールである〕の化付物を式 〔式中、Ｒ６は低級アルキル、ベンジル又ハ置換ペンツ
   ルである〕 のヨーダイトと反応させ、そして生成した生成物を役と
   反Ｉｒ７、さ亡ることを特徴とする式ε式中、／？、　
   、Ｒ２、Ｒ，、、Ｒイ、Ｂ、及びＸは上述と同義である
   〕 の化付物の製造法。 ２５、Ｒ，がベンジルである特許請求の範囲第２４項記
   載の方法。 ２６、　酸が臭化水素酸である特許請求の範囲第２４項
   記載の方法。 ２７、式 〔式中、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ１は水素、アミノ
   又はニトロであジ；Ｒ２は水素、シクロアルキルアルキ
   ル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又ハビシ
   クロアルキルである〕 の化合物を式 〔式中、Ｒ３及びｌ？４（ケ同一でも宍なってもよく且
   つ水素、低級アルギル、アリール又は険換アリールであ
   り；Ｘはベンジル、カルボキサミカルボアルコキシ、シ
   アノ、カルボキサミド、メタンスルホニル、ポルミル、
   アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル又はヘテロア
   リールである〕 の化付物と反応させて式 〔式中、五、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上述と同
   義である〕 の化付物を生成せしめ、この生成物を式〔式中、Ｒ６は
   低級アルキル、ベンジル又は酷換ぺ／ジルである〕 のヨーダイトと反応さぜ、得らｎた生成物をハロゲン化
   水素酸と反応させて式 〔式中、Ｒ，、ｉ？、　、Ｒ，、、Ｒイ、ｈ゛、及びＸ
   は上述と同義である〕 の塩を生成せしめ、そしてこの塩ヲ水素化することを特
   徴とする式 〔式中、１７１、Ｒ９、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ６及びＸは上述
   と同義である〕 の化合物の製造法。 ２８、ハロゲン化水素酸が臭化水素である特許請求の範
   囲第２７項記載の方法。 ２９、　　ヨーダイトがヨウ化メチルであるｔｙ許請求
   の範囲第２７項記載の方法。 ３０、　　オレフ・インが桂皮酸メチル、アクリル酸メ
   チル、クロト／酸メチル及びアクリロニトリルから選択
   される！）、Ｐ許肪求の範囲ｉｓ　２７　ａｄ記載の方
   法。 ３１、　４ｓｉｒ！Ｉ−静水の範囲第１項記載の化付物
   約１５〜約３００〜／向を製薬学的に齢各しうる担体と
   混甘しで含んでＡる投薬形の、ｌｅ臓脈１変調の処置に
   弔ハｊな製姑♀的組成物。 ３２、製梨午的にＷ１谷しうる担体中の特許請求の範囲
   第１項ａ１−１級の化合物の坑畠血圧肩効足を、貧弱゛
   な腎に集流によって特徴づけられる高血圧及び他の心）
   臓脈管変調の患者に投与することを特徴とする該患者の
   処置法。 ３＆　製薬学的に許容しうる担体中の％Ｗ［ｄ青水の範
   囲第１７項記載の化付物の有効１を心臓変調の患者に相
   馬することを特徴とする該患者の処置法。