JPS5982374A - ジヒドロキシ−2(1h)キナゾリノン−1−アルカン酸類 - Google Patents
ジヒドロキシ−2(1h)キナゾリノン−1−アルカン酸類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、NIに官能基を有する置換キナゾリノンに関
する。本!LEllJの主LM2である置換キナゾリノ
ンは、式 し式中、五、は水素、アミノ又はニトロであり;R2は
水素、炭素数1〜20のアルキヌ、炭i数4〜Bのシク
ロアルキル、シクロアルキル濱の1−々素、汐が4〜8
及びアルキル基の炭素数が1 = 3のシクロアルキル
アルキル、ハロゲンf91〜3及び炭素数1〜4の且つ
ハロゲンがクロル、ブロム又はフルオルのハロアルキル
及びビシクロアルキル伝えばノルボルニル及びノルデル
ニルメチルでめり;R3及びR4は同一でも異なつ又も
よく且つ7メ素、炭素数1〜6の低級アルキル、アリー
ル及び置換アリール例えばフェニル、2−13−及び4
−ピリジル、0−5m−及びp−ヒドロキシフェニル、
ハロフェニル例、ti!p−クロルフェニル、p−フル
オルフェニル、o−クロルフェニル 2 、4−5/フ
ルオルフユニzb、低iアルコキシフェニル例えばメト
キシ、エトキシ及びフルオルフェニル、アルキル基の炭
素数が1〜6のアルキルフェニルであり;Xはベンツル
、カルブキシ、アルコキシ基の炭素数が1〜3のカルボ
アルコキシ、シアン、カルボキサミド、メタンスルホニ
ル、ホルミル、アロイル例えばベンゾイル、腎換基が炭
素数」〜4のアルキルの置換ベンゾイル、ヘテロアリー
ル例えば2−13−及び4−ピリジル、及び2−チェニ
ル、ヘテロアロイル例えば2−13−及び4−ピリドイ
ル、2−チェノイル、2−フロイル及び3− (1,
2,5−) −チアジアゾイルであり;R6は水素、
炭素数1〜6の低級アルキル、ベンジル又は箭換基がフ
ルオル、クロル、ブロム、炭素数1〜6’のアルキルメ
はアルコキシである置換ベンジルであり;但しR6が水
素以外ならば、化合物は3,4−イミン結合が不飽和の
時に4級塩でh’):<IV3及び04間の不飽和イミ
ン結付の存在に随意であり且つN3は置換されていても
いなくてもよい);Y及びZは水素又はヒドロキシであ
り、但しY及びZの少くトも1つはヒドロキシルであジ
(Y及びZの両方がヒドロキシの時、ヒドロキシ基は5
,6−又は6,7−位のいすわ刀・において互いに隣っ
て位置する);そしてフェノール性ヒドロキシル及び7
v−1におけるカルがキシ基のアルカリ金属及びアルカ
リ土類金属塩及び選択されたアミン塩例えばメグルミン
、ピペラジン1.N−,1チルピペラジン、モルフォリ
ン及び炭素数1〜5の脂肪族アミ/、アミノアルコール
例えばエタノールアミン、2−アミノ−13−プロパン
ジオール及びビス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、
及びアミノ酸例エバアルギニン、リシン及びオルニチン
の塩を含む〕 を有する。
する。本!LEllJの主LM2である置換キナゾリノ
ンは、式 し式中、五、は水素、アミノ又はニトロであり;R2は
水素、炭素数1〜20のアルキヌ、炭i数4〜Bのシク
ロアルキル、シクロアルキル濱の1−々素、汐が4〜8
及びアルキル基の炭素数が1 = 3のシクロアルキル
アルキル、ハロゲンf91〜3及び炭素数1〜4の且つ
ハロゲンがクロル、ブロム又はフルオルのハロアルキル
及びビシクロアルキル伝えばノルボルニル及びノルデル
ニルメチルでめり;R3及びR4は同一でも異なつ又も
よく且つ7メ素、炭素数1〜6の低級アルキル、アリー
ル及び置換アリール例えばフェニル、2−13−及び4
−ピリジル、0−5m−及びp−ヒドロキシフェニル、
ハロフェニル例、ti!p−クロルフェニル、p−フル
オルフェニル、o−クロルフェニル 2 、4−5/フ
ルオルフユニzb、低iアルコキシフェニル例えばメト
キシ、エトキシ及びフルオルフェニル、アルキル基の炭
素数が1〜6のアルキルフェニルであり;Xはベンツル
、カルブキシ、アルコキシ基の炭素数が1〜3のカルボ
アルコキシ、シアン、カルボキサミド、メタンスルホニ
ル、ホルミル、アロイル例えばベンゾイル、腎換基が炭
素数」〜4のアルキルの置換ベンゾイル、ヘテロアリー
ル例えば2−13−及び4−ピリジル、及び2−チェニ
ル、ヘテロアロイル例えば2−13−及び4−ピリドイ
ル、2−チェノイル、2−フロイル及び3− (1,
2,5−) −チアジアゾイルであり;R6は水素、
炭素数1〜6の低級アルキル、ベンジル又は箭換基がフ
ルオル、クロル、ブロム、炭素数1〜6’のアルキルメ
はアルコキシである置換ベンジルであり;但しR6が水
素以外ならば、化合物は3,4−イミン結合が不飽和の
時に4級塩でh’):<IV3及び04間の不飽和イミ
ン結付の存在に随意であり且つN3は置換されていても
いなくてもよい);Y及びZは水素又はヒドロキシであ
り、但しY及びZの少くトも1つはヒドロキシルであジ
(Y及びZの両方がヒドロキシの時、ヒドロキシ基は5
,6−又は6,7−位のいすわ刀・において互いに隣っ
て位置する);そしてフェノール性ヒドロキシル及び7
v−1におけるカルがキシ基のアルカリ金属及びアルカ
リ土類金属塩及び選択されたアミン塩例えばメグルミン
、ピペラジン1.N−,1チルピペラジン、モルフォリ
ン及び炭素数1〜5の脂肪族アミ/、アミノアルコール
例えばエタノールアミン、2−アミノ−13−プロパン
ジオール及びビス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、
及びアミノ酸例エバアルギニン、リシン及びオルニチン
の塩を含む〕 を有する。
本発明の好適な化付物は、R8が水素であり;R2が水
素、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び
ハロアルキルであり;R8及びR4が水素、低級アルキ
ル、アリール及び置換アIJ−ルであり;Xがカルボキ
シ、カルボアルコキシ、シアン、カルボキサミド及びホ
ルミルであ、!l);RI+が水素、低級アルキル、ベ
ンジル、置換ベンジルであり、但しR6が水素以外なら
ば化合物は3゜4−イミン結合が不飽和のとき4級塩で
あり (−Ns及びC3間の不飽和イミン結合は随童で
あり、N3は置換されていてもいなくてもよい);Y及
びZが水素又゛はヒドロキシであり、但しY及びZの少
くとも1つがヒドロキシである、なおフェノール性ヒド
ロキシル及びN1のカルボキシ基のアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属塩、及び選択されたアミン塩例えばメグ
ルミン、ざベラヅン、N−メfルビRラソン、モルフォ
リン及び炭素数1〜5の脂肪族アミン;アミノアルコー
ル例えばエタノールアミン、2−アミノ−1,3−プロ
ノぐンジオール及びビス(ヒドロキシメチル)メチルア
ミン;及びアミノ酸例えばアルギニン、リシン及びオル
ニチンの壇を含む、化合物である。Y及びZが両方ヒド
ロキシの?には、ヒドロキシ基が互いに隣って位置し且
つ5,6−又は6,7−位のいずれかに位置する。
素、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル及び
ハロアルキルであり;R8及びR4が水素、低級アルキ
ル、アリール及び置換アIJ−ルであり;Xがカルボキ
シ、カルボアルコキシ、シアン、カルボキサミド及びホ
ルミルであ、!l);RI+が水素、低級アルキル、ベ
ンジル、置換ベンジルであり、但しR6が水素以外なら
ば化合物は3゜4−イミン結合が不飽和のとき4級塩で
あり (−Ns及びC3間の不飽和イミン結合は随童で
あり、N3は置換されていてもいなくてもよい);Y及
びZが水素又゛はヒドロキシであり、但しY及びZの少
くとも1つがヒドロキシである、なおフェノール性ヒド
ロキシル及びN1のカルボキシ基のアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属塩、及び選択されたアミン塩例えばメグ
ルミン、ざベラヅン、N−メfルビRラソン、モルフォ
リン及び炭素数1〜5の脂肪族アミン;アミノアルコー
ル例えばエタノールアミン、2−アミノ−1,3−プロ
ノぐンジオール及びビス(ヒドロキシメチル)メチルア
ミン;及びアミノ酸例えばアルギニン、リシン及びオル
ニチンの壇を含む、化合物である。Y及びZが両方ヒド
ロキシの?には、ヒドロキシ基が互いに隣って位置し且
つ5,6−又は6,7−位のいずれかに位置する。
いくつかの6,7−ソアルコキシー4−、アルキル2(
1,/J)キナゾリノンは文献に記述されている[ B
udes 1nskyら、Co11. Czech、
Chem。
1,/J)キナゾリノンは文献に記述されている[ B
udes 1nskyら、Co11. Czech、
Chem。
Commun、 、 37.2779 (1972
);ベルギ国特許第765947号(1971ン 〕。
);ベルギ国特許第765947号(1971ン 〕。
報告されているキナゾリノンはいずれもがベンゼン環に
ヒドロキシ基置換基を有さない。更に、公知のキナゾリ
ノンは同様にN、が置換されてぃ疫い。
ヒドロキシ基置換基を有さない。更に、公知のキナゾリ
ノンは同様にN、が置換されてぃ疫い。
本発明の新規なキナゾ】ノノンは腎臓の血管拡張剤であ
る。;Cれらは七の−11で1都′蔵の血流を増加させ
、従って心臓脈宥剤として有用である。更に、該化付物
のいくつか及び新規なキナゾリノンを製造するために使
用される中間体のいくつかは心臓変調に活性を示す。
る。;Cれらは七の−11で1都′蔵の血流を増加させ
、従って心臓脈宥剤として有用である。更に、該化付物
のいくつか及び新規なキナゾリノンを製造するために使
用される中間体のいくつかは心臓変調に活性を示す。
本発明の置換キナゾリノンは次の全方程式に従って合成
することができる。
することができる。
\
4 R4
上式において、R1、R2、R9、R4、R6及びXは
前述と15−1義であり、またRは炭素数1〜5の低級
アルキルである。
前述と15−1義であり、またRは炭素数1〜5の低級
アルキルである。
上記方程式から理解できるように、A、置換のキナゾリ
ノン(2)は、置換キナゾリノンを適当表四−換オレフ
イン例え(ゲ桂皮酸メチル、アクリル酸メチル、クロト
ン酸メグ−ル、アクリロニトリル及びメタクリル酸メチ
ルと反応させることによって製造される。用いるオレフ
ィンil″を最終生成物に期待する置換基のW類に依存
するであろう。反応は塩基性触媒16・りえば炭酸す)
IJウム、炭酸カリウム、弗化カリウム、弗化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アルカリ金
属アルコキシド例えばカリウムエトキシド及びすトリウ
ムメトキシド、4に及アン′モニウムヒドロキシド例え
ばベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、4級
アンモニウムフルオリド例えばテトラエチルアンモニウ
ムフルオリド及び3級アミン例えばトリエチルアミンの
存在下に行なわれる。用いる反応温度il″lニー 1
0〜100℃で変えることができる。好適な反応温度は
約65℃である。
ノン(2)は、置換キナゾリノンを適当表四−換オレフ
イン例え(ゲ桂皮酸メチル、アクリル酸メチル、クロト
ン酸メグ−ル、アクリロニトリル及びメタクリル酸メチ
ルと反応させることによって製造される。用いるオレフ
ィンil″を最終生成物に期待する置換基のW類に依存
するであろう。反応は塩基性触媒16・りえば炭酸す)
IJウム、炭酸カリウム、弗化カリウム、弗化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アルカリ金
属アルコキシド例えばカリウムエトキシド及びすトリウ
ムメトキシド、4に及アン′モニウムヒドロキシド例え
ばベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、4級
アンモニウムフルオリド例えばテトラエチルアンモニウ
ムフルオリド及び3級アミン例えばトリエチルアミンの
存在下に行なわれる。用いる反応温度il″lニー 1
0〜100℃で変えることができる。好適な反応温度は
約65℃である。
A’ Hiff;換キナゾリン(2)は、方程式で示す
経路によって他の/V、置換キナゾリノンを製造するた
めに使用することができる。例えば/v+顛換キナゾリ
ノン(2)はアルキルヨーダイト例えはメチルヌはエチ
ルヨーダイト或いはペンソルヨーダイド例えばO−2m
−又はp−フルオルベンジル、〇−2m −y+はp−
メチルベンジル及び0−1富、−又は73=メトキシベ
ンソルヨーダイドで簡便にアルキル化して、対[t7;
する4級塩とすることができる。
経路によって他の/V、置換キナゾリノンを製造するた
めに使用することができる。例えば/v+顛換キナゾリ
ノン(2)はアルキルヨーダイト例えはメチルヌはエチ
ルヨーダイト或いはペンソルヨーダイド例えばO−2m
−又はp−フルオルベンジル、〇−2m −y+はp−
メチルベンジル及び0−1富、−又は73=メトキシベ
ンソルヨーダイドで簡便にアルキル化して、対[t7;
する4級塩とすることができる。
この塩は1!d次臭化水素酸又はヨウ化水素酸のような
酸で加水分P4γして対応するジヒドロキシ化合物(3
)とすること戎できる。/V、置換キナゾリノン(2)
は、峻例えば臭化水素酸又はヨウ化水素酸との反応によ
って直接対応するジヒドロキシ化付物(5)に転化する
ことができる。ジヒドロキシ化合物(3及び5)は続い
て白金、・ぐラジウム、ロジウム又はニッケルのよう々
触媒の存在下に水素と反応させて部分的に飽和させるこ
とができる(4及び6)。
酸で加水分P4γして対応するジヒドロキシ化合物(3
)とすること戎できる。/V、置換キナゾリノン(2)
は、峻例えば臭化水素酸又はヨウ化水素酸との反応によ
って直接対応するジヒドロキシ化付物(5)に転化する
ことができる。ジヒドロキシ化合物(3及び5)は続い
て白金、・ぐラジウム、ロジウム又はニッケルのよう々
触媒の存在下に水素と反応させて部分的に飽和させるこ
とができる(4及び6)。
ぎ酸アンモニウム、ボラン及び金属ヒドリド例えば水床
化ホウ素す) IJウムも還元工程で試剤として使用し
うる。
化ホウ素す) IJウムも還元工程で試剤として使用し
うる。
ベンゼン環の直換基が6,7−位に存在する置換ヒドロ
キシキナゾリノンの製造に使用される出発物質(1)は
2つの主々経路で製造できる。第1に、適当に置換され
たアルコキシアニリンを対応するイソシアネートに転化
する。この転化反応は適当なF[[UtJfベンゼン、
トルエン又ハキシレン中においてホスゲンを用いて行な
われる。次いでこのイソシアネ・−トを適当なカルボキ
ザミドと縮合させ、対応する付加物を生成させる。縮合
反応は無溶媒で或いはキシレン又はトルエンのような不
活性な溶媒中で行ないうる。反応を100〜150℃の
温度で行々うことは好適である。次いで付加物を環化し
てキナゾリノンを生成せしめる。使用できる適当な環化
剤は、ポリ燐酸、ポリ燐酸エステル及び五酸化燐とメタ
ンスルホン酸の混合物を含む。環化剤と付加物の比は1
:1〜25:1、好適には5:1である。反応は好まし
くは窒素のような不活性な雰囲気中においてioo〜1
30℃の温度で行なわれる。第2の経路では、適当に置
換されたアセトフェノンをニトロ化する。異性体の分離
後、置換されたO−ニトロアセトフェノンを対応するア
ミンに還元する。これを順次アルキルハロホルメートで
アシル化して対応するウレタンとする。このように得た
ウレタンのアンモニアでの環化は対応するキナゾリノン
を与える。これらの変換の例を後にψ11示する。
キシキナゾリノンの製造に使用される出発物質(1)は
2つの主々経路で製造できる。第1に、適当に置換され
たアルコキシアニリンを対応するイソシアネートに転化
する。この転化反応は適当なF[[UtJfベンゼン、
トルエン又ハキシレン中においてホスゲンを用いて行な
われる。次いでこのイソシアネ・−トを適当なカルボキ
ザミドと縮合させ、対応する付加物を生成させる。縮合
反応は無溶媒で或いはキシレン又はトルエンのような不
活性な溶媒中で行ないうる。反応を100〜150℃の
温度で行々うことは好適である。次いで付加物を環化し
てキナゾリノンを生成せしめる。使用できる適当な環化
剤は、ポリ燐酸、ポリ燐酸エステル及び五酸化燐とメタ
ンスルホン酸の混合物を含む。環化剤と付加物の比は1
:1〜25:1、好適には5:1である。反応は好まし
くは窒素のような不活性な雰囲気中においてioo〜1
30℃の温度で行なわれる。第2の経路では、適当に置
換されたアセトフェノンをニトロ化する。異性体の分離
後、置換されたO−ニトロアセトフェノンを対応するア
ミンに還元する。これを順次アルキルハロホルメートで
アシル化して対応するウレタンとする。このように得た
ウレタンのアンモニアでの環化は対応するキナゾリノン
を与える。これらの変換の例を後にψ11示する。
本発明の化合物を活性成分とし、製菓学的担体との密な
る混合物で含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的
混合法に従って調製することができる。担体は投与、例
えば静脈内、経口又は非経口に所望の調製剤の形態に依
存して種々の形態をしていてよい。経口投与形の組成物
の製造においては、普通の製薬学的媒体のいずれか、例
えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤
、宸色剤々どが経口液体調製剤例えば懸Sl准剤、エリ
キザー剤及び液剤の場合にイル用でき、或いは担体例え
ば殿粉、糖、希釈剤、粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤な
どが経口固体調製剤1り1]えは粉末剤、カプセル剤及
び錠剤の場合に使用される。投与が容易であるが故に、
錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位形であり
、この場合には明らかに固体の製薬学的担体が使用され
る。所望により錠剤は標準的な技術によって糖でコーテ
ィングされていても、溶隔的にコーティングされていて
もよい。非経口に対しては、担体(は普通無菌水を含む
が、例えば溶解性の補助又は保存の目的のために他の成
分を含有させてもよい。注射用の1゛歯濁液剤も製造で
きる。この場合、適当な液体担体、懸濁剤などが使用さ
れる。製薬学的組成物は一般に投薬単位、例えば錠剤、
カプセル剤、粉末剤、注射、薬ぢじ剤などにおいて約1
5〜約300■/Kg、好ましくは約30〜約2oOm
9/KL1の活性成分を有する。
る混合物で含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的
混合法に従って調製することができる。担体は投与、例
えば静脈内、経口又は非経口に所望の調製剤の形態に依
存して種々の形態をしていてよい。経口投与形の組成物
の製造においては、普通の製薬学的媒体のいずれか、例
えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤
、宸色剤々どが経口液体調製剤例えば懸Sl准剤、エリ
キザー剤及び液剤の場合にイル用でき、或いは担体例え
ば殿粉、糖、希釈剤、粒化剤、滑剤、結合剤、崩壊剤な
どが経口固体調製剤1り1]えは粉末剤、カプセル剤及
び錠剤の場合に使用される。投与が容易であるが故に、
錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位形であり
、この場合には明らかに固体の製薬学的担体が使用され
る。所望により錠剤は標準的な技術によって糖でコーテ
ィングされていても、溶隔的にコーティングされていて
もよい。非経口に対しては、担体(は普通無菌水を含む
が、例えば溶解性の補助又は保存の目的のために他の成
分を含有させてもよい。注射用の1゛歯濁液剤も製造で
きる。この場合、適当な液体担体、懸濁剤などが使用さ
れる。製薬学的組成物は一般に投薬単位、例えば錠剤、
カプセル剤、粉末剤、注射、薬ぢじ剤などにおいて約1
5〜約300■/Kg、好ましくは約30〜約2oOm
9/KL1の活性成分を有する。
次の実施例は更に詳細に本発明を記述するが、本発明を
例示するだけで、限定するものではない。
例示するだけで、限定するものではない。
実施例1
6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(lH)キナゾ
リン−1−(3’−メチル)−プロピオン酸酢酸(10
mg)及び48%水性臭化水素(10mで)中6,7−
ソメトキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン−1
−(3’−メチル)プロピオン酸メチル(1,0!i’
、3.2mA/)の浴液を66時間還流させた。この反
応混合物を冷却した。緑色の沈殿が生成し、これ’(r
F別し、冷エーテル(20mg)で洗浄し、真空下に乾
燥して生成物(30Q m9λ 25φ)を得た。
リン−1−(3’−メチル)−プロピオン酸酢酸(10
mg)及び48%水性臭化水素(10mで)中6,7−
ソメトキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン−1
−(3’−メチル)プロピオン酸メチル(1,0!i’
、3.2mA/)の浴液を66時間還流させた。この反
応混合物を冷却した。緑色の沈殿が生成し、これ’(r
F別し、冷エーテル(20mg)で洗浄し、真空下に乾
燥して生成物(30Q m9λ 25φ)を得た。
TP’A
融点220−222°C;δT、、s]、、 71−1
.95(d、 311. 3’−C’Hs)、3.04
(s、 3B、 4−CH2)、3.18−3.5
3 (?n、 1 、b、 −C−CM、)、5.
21−5.82 (ra2.211. −C1i、、
−) 、7.62(s、 1M、、C5−11)、7
.79 (,9,l 11. C’84/’)、M
278゜ 実施例2 酢酸(10,5戻)及び48係水性臭化水素酸(1o、
5r8C)中6.7−シメトキシー3.4−ジメチル−
2(IB)キナゾリンニウム−1−プロピオン酸メチル
ヨーダイト(1,5,Ii’、33ミリモル)の溶液を
攪拌しながら48時間還流させた。
.95(d、 311. 3’−C’Hs)、3.04
(s、 3B、 4−CH2)、3.18−3.5
3 (?n、 1 、b、 −C−CM、)、5.
21−5.82 (ra2.211. −C1i、、
−) 、7.62(s、 1M、、C5−11)、7
.79 (,9,l 11. C’84/’)、M
278゜ 実施例2 酢酸(10,5戻)及び48係水性臭化水素酸(1o、
5r8C)中6.7−シメトキシー3.4−ジメチル−
2(IB)キナゾリンニウム−1−プロピオン酸メチル
ヨーダイト(1,5,Ii’、33ミリモル)の溶液を
攪拌しながら48時間還流させた。
褐色の反応混合物を室温まで冷却し、黄色の沈殿を戸別
した。冷エーテル(25m/りで洗浄及び真空下の乾燥
後、生成物(6501n9.55%)を分離した。
した。冷エーテル(25m/りで洗浄及び真空下の乾燥
後、生成物(6501n9.55%)を分離した。
FA
融点270−272℃;δTAfs3.22 (s
、 311゜4− CJ13)、3.01−3.42
(?7t、 2’#、 2”5.1. l (
t、 2H12’=C’B2)、7.47(8,1,
#。
、 311゜4− CJ13)、3.01−3.42
(?7t、 2’#、 2”5.1. l (
t、 2H12’=C’B2)、7.47(8,1,
#。
C,−1り、7.93 (s、 1.Z/、 C
3−F/) ;# 278(、M−3Q)。
3−F/) ;# 278(、M−3Q)。
実施例3
6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(iH)6.7
−ジメトキシ−4−メチル−2−(xH)キナゾリノン
−1−、(2’−メチル)プロピオン酸メチル(2,4
0r、7.5mM)、酢酸(25rnl)及び48係水
性臭化水素(25d)の溶液を窒素下に48時間還流さ
せた。この反応混合物を水浴で冷却し、真空下に半分の
容情まで1情縮し、17v水酸化ナトリウム(25a/
りでρR12の塩基性rこした。反応物を衿び冷却し、
氷酢酸でpif5まで酸性にした。生成した黄色の沈殿
を炉別し、冷エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して生成
物を得7ヒ(J、、60?、76.9係)。
−ジメトキシ−4−メチル−2−(xH)キナゾリノン
−1−、(2’−メチル)プロピオン酸メチル(2,4
0r、7.5mM)、酢酸(25rnl)及び48係水
性臭化水素(25d)の溶液を窒素下に48時間還流さ
せた。この反応混合物を水浴で冷却し、真空下に半分の
容情まで1情縮し、17v水酸化ナトリウム(25a/
りでρR12の塩基性rこした。反応物を衿び冷却し、
氷酢酸でpif5まで酸性にした。生成した黄色の沈殿
を炉別し、冷エーテルで洗浄し、真空下に乾燥して生成
物を得7ヒ(J、、60?、76.9係)。
FA
融点266−268℃;δ i、 3 s −1,6
sT、hiS (d、3.11.2’−c’R3)、2.99 (S
、3JJ−4−Ca3)、3.10−’3.49 (
m、 I If、 −C−)、−八!− 3,91−5,09(m、 21J、 Ca2−C
)、7.37(S、1.li、 c5−t/)、r、7
z(s、IH,Ca−#):#+278゜ 上記、方法において、6−メドキシー4−メチル−2(
IB)キナゾリノン−1−プロピオン酸メチル、7−メ
ドキシー4−メチル−2(iH)キナゾリノン−1−プ
ロピオン酸メチル、6−ノドキシー2 (IH)キナゾ
リノン−1−プロピオン酸メチル、7−ノドキシー2
(IH)キナゾリノン−1−プロピオン酊゛メチル、6
−ノトキシー1−トリフルオルメチル−2<th)キナ
ゾリノン−1−プロピオン酸メチル及び7−メドキシー
4−トリフルオルメチル−2(IHl キナゾリノン−
1−プ「1ピオン酸メチルを6,7−シメトキシー4−
メチル−2(1#)キナゾリノン−1−(2′−メチル
)プロピメン缶メチルの代りに用イる揚台、対応する6
−ヒドロキシ−4−メチル−2(1#)キナゾリノン−
1−プロピオン酸、7−ヒドロキシ−4−メチル−2(
1,Z/)キナゾリノン−1−プロピオン酸、6−ヒド
ロギシー2\ (IB)キナゾリノン−1−プロピオン酸、7−ヒドロ
キシ−2(IH)キナゾリノン−プローオン酸、6−ヒ
ドロキシ−4−トリフルオルメチル−2−DH)キナゾ
リノン−1−プロピオン酸及び7−ヒドロキシ−4−ト
リフルオルメチル−2< 111 )キナゾリノン−1
−プロピオン酸が得られた。
sT、hiS (d、3.11.2’−c’R3)、2.99 (S
、3JJ−4−Ca3)、3.10−’3.49 (
m、 I If、 −C−)、−八!− 3,91−5,09(m、 21J、 Ca2−C
)、7.37(S、1.li、 c5−t/)、r、7
z(s、IH,Ca−#):#+278゜ 上記、方法において、6−メドキシー4−メチル−2(
IB)キナゾリノン−1−プロピオン酸メチル、7−メ
ドキシー4−メチル−2(iH)キナゾリノン−1−プ
ロピオン酸メチル、6−ノドキシー2 (IH)キナゾ
リノン−1−プロピオン酸メチル、7−ノドキシー2
(IH)キナゾリノン−1−プロピオン酊゛メチル、6
−ノトキシー1−トリフルオルメチル−2<th)キナ
ゾリノン−1−プロピオン酸メチル及び7−メドキシー
4−トリフルオルメチル−2(IHl キナゾリノン−
1−プ「1ピオン酸メチルを6,7−シメトキシー4−
メチル−2(1#)キナゾリノン−1−(2′−メチル
)プロピメン缶メチルの代りに用イる揚台、対応する6
−ヒドロキシ−4−メチル−2(1#)キナゾリノン−
1−プロピオン酸、7−ヒドロキシ−4−メチル−2(
1,Z/)キナゾリノン−1−プロピオン酸、6−ヒド
ロギシー2\ (IB)キナゾリノン−1−プロピオン酸、7−ヒドロ
キシ−2(IH)キナゾリノン−プローオン酸、6−ヒ
ドロキシ−4−トリフルオルメチル−2−DH)キナゾ
リノン−1−プロピオン酸及び7−ヒドロキシ−4−ト
リフルオルメチル−2< 111 )キナゾリノン−1
−プロピオン酸が得られた。
実施例4
6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(IH)キナゾ
リノン−1−(2’−メチル)プローオン酸メタノール
中6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(IB)キナ
ゾリノン−t−(2’−メチル)プロピオン酸(1,5
5’、5.39音1.f )の懸濁液を窒素下に良く攪
拌しながら1.OA’メタノール性KOn (16,1
7ml!S16.1 mAi)で処理した。得られた暗
色の6液を窒素下に濾過し、真空下に黄色の固体せでで
6縮した。固体をアセトン(40+*J)でそしゃくシ
、炉別した。エーテル(20m/l)で洗浄後、固体を
デシケータ−中真空下に室温で16 時間乾94して6
,7−シヒドロキシー4−メチル−2(tH)キナゾリ
ノン−1−(2’−メチル)プロピオン酸三カリウム塩
モノハイドレート(22y4100%)を得た。融点〉
300°C0実施例5 6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−1−(3/、−フ
ェニルプロピル) −2N#)キナゾリノンモ氷酢酸(
10rJ)中6,7−ヅメトキシー4−メチル−1−(
3’−フェニルプロピル)−2(LH)キナゾリノン(
1,25?、3.6mA/)及び48係水性臭化水素(
10mff)の混合物′f攪拌しながら24時間還流さ
せた。室温廿で冷却した後、反応混会物を氷(100?
)で急冷した。分離した黄褐色の固体の沈殿物を水(2
X20rn/)洗し、次いでエーテル(3X40mjり
で洗浄した。空気中での乾燥薇、生成物1.21 ?
(1,0,0%)を得た。
リノン−1−(2’−メチル)プローオン酸メタノール
中6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(IB)キナ
ゾリノン−t−(2’−メチル)プロピオン酸(1,5
5’、5.39音1.f )の懸濁液を窒素下に良く攪
拌しながら1.OA’メタノール性KOn (16,1
7ml!S16.1 mAi)で処理した。得られた暗
色の6液を窒素下に濾過し、真空下に黄色の固体せでで
6縮した。固体をアセトン(40+*J)でそしゃくシ
、炉別した。エーテル(20m/l)で洗浄後、固体を
デシケータ−中真空下に室温で16 時間乾94して6
,7−シヒドロキシー4−メチル−2(tH)キナゾリ
ノン−1−(2’−メチル)プロピオン酸三カリウム塩
モノハイドレート(22y4100%)を得た。融点〉
300°C0実施例5 6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−1−(3/、−フ
ェニルプロピル) −2N#)キナゾリノンモ氷酢酸(
10rJ)中6,7−ヅメトキシー4−メチル−1−(
3’−フェニルプロピル)−2(LH)キナゾリノン(
1,25?、3.6mA/)及び48係水性臭化水素(
10mff)の混合物′f攪拌しながら24時間還流さ
せた。室温廿で冷却した後、反応混会物を氷(100?
)で急冷した。分離した黄褐色の固体の沈殿物を水(2
X20rn/)洗し、次いでエーテル(3X40mjり
で洗浄した。空気中での乾燥薇、生成物1.21 ?
(1,0,0%)を得た。
EA
融点〉275°C(分解);δ 2.00−2.70
MS (m、 2B、 −CH2−)、2.75−3.3
0 (m、21−1.−CH,−φ)、3.00(s
、3 if、 C1f、、 ) 、4.、30−5.0
0 (t、−2B、 −(、’E2N) 、7.
07及び7.65 (2s、 2Ji、 C,、
E、 C’8j1) 、7.25 (8,5B、
φ−) ;M 31 Q0上詫方法において、6,
7−ジメトキシ−4−メチル−2(lll)キナゾリノ
ン−】−(2−メタンスルホニル)エタン、6,7−シ
メトキシー4−メチル−2−(]、 II )キナゾリ
ノン−1−(2−ベンゾイル)エタン、及び6.′t−
ジメトキシー4−メチルー2 (1#)キナゾリノン
−1−2−(2′−ピリジル)−エタンを6.7−ジメ
トキシ−4〜メチル−1−(3−フェニルプロピル)−
2(lB)キナゾリノンの代りに用いた場合、対応する
6、7−シヒドロキシー4−メチル−1−(2−メタン
スルホニル)エタン−2(IH)キナゾリノンモノハイ
ドレー)、6.7−シヒドロギシ〜4−メチル−1−2
(ペンソイル)エタン−2(li キナゾリノンモノ
ノ)イドレート、及び6.7−シヒドロギシー4−メチ
ル−1−2(2′−ピリジル)エタン−2(lB)キナ
ゾリノンモノノ・イドレートが得られた。
MS (m、 2B、 −CH2−)、2.75−3.3
0 (m、21−1.−CH,−φ)、3.00(s
、3 if、 C1f、、 ) 、4.、30−5.0
0 (t、−2B、 −(、’E2N) 、7.
07及び7.65 (2s、 2Ji、 C,、
E、 C’8j1) 、7.25 (8,5B、
φ−) ;M 31 Q0上詫方法において、6,
7−ジメトキシ−4−メチル−2(lll)キナゾリノ
ン−】−(2−メタンスルホニル)エタン、6,7−シ
メトキシー4−メチル−2−(]、 II )キナゾリ
ノン−1−(2−ベンゾイル)エタン、及び6.′t−
ジメトキシー4−メチルー2 (1#)キナゾリノン
−1−2−(2′−ピリジル)−エタンを6.7−ジメ
トキシ−4〜メチル−1−(3−フェニルプロピル)−
2(lB)キナゾリノンの代りに用いた場合、対応する
6、7−シヒドロキシー4−メチル−1−(2−メタン
スルホニル)エタン−2(IH)キナゾリノンモノハイ
ドレー)、6.7−シヒドロギシ〜4−メチル−1−2
(ペンソイル)エタン−2(li キナゾリノンモノ
ノ)イドレート、及び6.7−シヒドロギシー4−メチ
ル−1−2(2′−ピリジル)エタン−2(lB)キナ
ゾリノンモノノ・イドレートが得られた。
上記方法ケこおいて、6,7−ジメトキシ−4−メチル
−2(lll)キナゾリノン−1−プロピオンアルデヒ
ド、6.7−シメトキシー4−メチル−2(1#)キナ
ゾリノンープロビオニトノリル及び6.7−ジメトキシ
−4−メチル−2(IB)キナゾリノン−1−(l−フ
ェニル)プロピオン酸メチルi6.’7−シメトキシー
4−メチル−1−(3−フェニルプロピル) −2(t
#)キナゾリノンの代りに用いた場合、対応する6、7
−シヒドロキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン
−1−プロピオンアルデヒド、6,7−シヒドロキシー
4−メチル−2(tH)キナゾリノン−1−プロピオン
酸及び6.7−シヒドロキシー4−メナルー2 (1
7/+ キナゾリノン−1−(I−フェニル)プロピオ
ン酸が得られた。
−2(lll)キナゾリノン−1−プロピオンアルデヒ
ド、6.7−シメトキシー4−メチル−2(1#)キナ
ゾリノンープロビオニトノリル及び6.7−ジメトキシ
−4−メチル−2(IB)キナゾリノン−1−(l−フ
ェニル)プロピオン酸メチルi6.’7−シメトキシー
4−メチル−1−(3−フェニルプロピル) −2(t
#)キナゾリノンの代りに用いた場合、対応する6、7
−シヒドロキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン
−1−プロピオンアルデヒド、6,7−シヒドロキシー
4−メチル−2(tH)キナゾリノン−1−プロピオン
酸及び6.7−シヒドロキシー4−メナルー2 (1
7/+ キナゾリノン−1−(I−フェニル)プロピオ
ン酸が得られた。
次の化付物は、実施例3.4.及び5の方法により、適
当に置換されたキナゾリノン 2 CH2CH2C021? 。
当に置換されたキナゾリノン 2 CH2CH2C021? 。
〔式中、R6はカリウム又は水素であり、及びR2は上
述と同義である〕 を出発物質として用いることによって製造される:実施
例6 6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2cIH’)メタ
ンスルホン酸(1,Oml! )を含有する加水エタノ
ール(35ml’)中6,7−シヒドロキシー4−メチ
ル−2C111)キナゾリノン−1−プロピオン酸(2
0g、6.5mM)の時濁液を攪拌しながら3日間費流
させた。この反応混合物を室温まで冷却し、氷(20(
1)上で急冷した。生成した黄緑色の沈澱を分離し、水
、アセトン及びエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥
して生成物(1,75g%922係)を得た。融点、〉
3081 CH2C,仏L 2.95−3.30 (m、、 2
H、C!!2C−)。
述と同義である〕 を出発物質として用いることによって製造される:実施
例6 6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2cIH’)メタ
ンスルホン酸(1,Oml! )を含有する加水エタノ
ール(35ml’)中6,7−シヒドロキシー4−メチ
ル−2C111)キナゾリノン−1−プロピオン酸(2
0g、6.5mM)の時濁液を攪拌しながら3日間費流
させた。この反応混合物を室温まで冷却し、氷(20(
1)上で急冷した。生成した黄緑色の沈澱を分離し、水
、アセトン及びエーテルで洗浄し、次いで真空下に乾燥
して生成物(1,75g%922係)を得た。融点、〉
3081 CH2C,仏L 2.95−3.30 (m、、 2
H、C!!2C−)。
3.10 (s 、 3H、CD3)、4.20−4.
60Cq、2H,CH2−0)、4.65−5.00(
t、2B、旦ガ、−N)、7.35’(s r I H
r (:’6 H’ )。
60Cq、2H,CH2−0)、4.65−5.00(
t、2B、旦ガ、−N)、7.35’(s r I H
r (:’6 H’ )。
7 +
7:T5C8,IH,C3−H);lVf 292゜
゛実施例7 6.7−シヒドロキシー3,4−ジメチル−3゜4−ジ
ヒドロ−2(IB、)キナゾリノン−1−ゾロピオン酸 氷r5’gt+Q < i s y4 )中4 級塔6
、7−シヒドロキシー3,4−ヅメチル−2(llJ
’)キナゾリンニウム−1−プロピオン峻プロミド(1
ミリ肖量)の浴液を5係Pd/ c (0,11)で処
理し1反応混合物を45psiで12F寺間水素化した
。触媒を濾過し、母液を水(10f)mJ)中に注いだ
。6゜7−ジヒドロキシ−3,4−ヅメチル−3,4−
ジヒドロ−2(17ffi)キナゾリノン−1−プロピ
オン酸の洗絨をf湿し、水洗し、真空下に乾燥した。
゛実施例7 6.7−シヒドロキシー3,4−ジメチル−3゜4−ジ
ヒドロ−2(IB、)キナゾリノン−1−ゾロピオン酸 氷r5’gt+Q < i s y4 )中4 級塔6
、7−シヒドロキシー3,4−ヅメチル−2(llJ
’)キナゾリンニウム−1−プロピオン峻プロミド(1
ミリ肖量)の浴液を5係Pd/ c (0,11)で処
理し1反応混合物を45psiで12F寺間水素化した
。触媒を濾過し、母液を水(10f)mJ)中に注いだ
。6゜7−ジヒドロキシ−3,4−ヅメチル−3,4−
ジヒドロ−2(17ffi)キナゾリノン−1−プロピ
オン酸の洗絨をf湿し、水洗し、真空下に乾燥した。
実施例8
6.7−ジヒドロキシ−3,4−ヅヒドロー4−メチル
−2(lH)キナゾリノン−1−プロピオン酸モノハイ
ドレート メタノールC2’70m1)中6,7−ヅヒドロキシー
4−メチル−2(IB)キナゾリノン−1−プロピオン
酸モノノ1イドレート(5,0,!7− 17.7rn
、M)のスラリーを、Pd/cC10%、2..5g)
で処理し、混合物を45psiで16時間水素化した。
−2(lH)キナゾリノン−1−プロピオン酸モノハイ
ドレート メタノールC2’70m1)中6,7−ヅヒドロキシー
4−メチル−2(IB)キナゾリノン−1−プロピオン
酸モノノ1イドレート(5,0,!7− 17.7rn
、M)のスラリーを、Pd/cC10%、2..5g)
で処理し、混合物を45psiで16時間水素化した。
濾過、溶媒の真空下での除去及び残渣のアセトンでのそ
しゃくにより、生成物(4,3,L91.4%)を淡か
つ色の固体として得た(4.3g。
しゃくにより、生成物(4,3,L91.4%)を淡か
つ色の固体として得た(4.3g。
FA
91、4 ’g ’) i 慢点202−204°C;
δTMS6.86(S 、IB、 5−H)、6.5a
(s、IH。
δTMS6.86(S 、IB、 5−H)、6.5a
(s、IH。
5−H)、4.78(d 、 IH,J=7.0 Hz
、4−H’)、 4.36(t、2H,J=10Hz
、2’−B)、3.03C1,2E、J=10H2,1
’−H”)。
、4−H’)、 4.36(t、2H,J=10Hz
、2’−B)、3.03C1,2E、J=10H2,1
’−H”)。
1.55(d、3H,J=’lH2,4−CH,)j+
M 266゜
実施例9
6.7−ジヒドロキシ−3−ベンジル−4−メチル−2
(1,Ii’)キナゾリンニウム−1−プロピオン酸ブ
ロマイド アセトン(100+++l)中6,7−シメトキシー4
−メチル−2(IH)キナゾリノン−1−プロピオン酸
メチル(10g)のM液をペンツルブロマイド(10肖
量)で処理し、溶液f¥温で夜通し熟成した。得られた
結晶の沈澱を分離し、真空下に乾燥した。次いで粗4級
塩を氷酢酸(70mJ”1及び48係水性11BγC7
0m1)の混合物中に溶解し、反応混合物を攪拌しなが
ら3日間還流させた。室温まで冷却した時に、6.7−
−、7ヒドロキシー3−ベンジル−4−メチル−2CI
Ji)ギナゾリノニ:ウムー1−ゾロピオン酸フ゛ロマ
イドヲ結晶の沈澱°として分離した。
(1,Ii’)キナゾリンニウム−1−プロピオン酸ブ
ロマイド アセトン(100+++l)中6,7−シメトキシー4
−メチル−2(IH)キナゾリノン−1−プロピオン酸
メチル(10g)のM液をペンツルブロマイド(10肖
量)で処理し、溶液f¥温で夜通し熟成した。得られた
結晶の沈澱を分離し、真空下に乾燥した。次いで粗4級
塩を氷酢酸(70mJ”1及び48係水性11BγC7
0m1)の混合物中に溶解し、反応混合物を攪拌しなが
ら3日間還流させた。室温まで冷却した時に、6.7−
−、7ヒドロキシー3−ベンジル−4−メチル−2CI
Ji)ギナゾリノニ:ウムー1−ゾロピオン酸フ゛ロマ
イドヲ結晶の沈澱°として分離した。
同一の糸作に従い、p−フルオルペンヅルプロマイド及
びp−クロルペンツルブロマイドを用いて対応するに、
換ベンジル4級塩を得た。
びp−クロルペンツルブロマイドを用いて対応するに、
換ベンジル4級塩を得た。
実施例10
6.7−シヒドロキシー4−ノルボルニルメチル=2(
]、#)キナゾリノン−1−プロピオン酸ヒドロプロミ
ド 6.7−ジメトキシ−4−ノルボルニルメチル−2(i
lプ)キナゾリノン−1−プロピオン酸メチル(5,9
)、48%水性11Br (40ml )及び氷酢酸(
40ml )の混合物を攪拌しながら3日間還流させた
。次いで溶液を冷却し−得られた金色の沈澱を沖、渦に
よって分魅し、アセトン(25mAりで洗浄し、真空下
に乾燥させて表題の化合物を得た。
]、#)キナゾリノン−1−プロピオン酸ヒドロプロミ
ド 6.7−ジメトキシ−4−ノルボルニルメチル−2(i
lプ)キナゾリノン−1−プロピオン酸メチル(5,9
)、48%水性11Br (40ml )及び氷酢酸(
40ml )の混合物を攪拌しながら3日間還流させた
。次いで溶液を冷却し−得られた金色の沈澱を沖、渦に
よって分魅し、アセトン(25mAりで洗浄し、真空下
に乾燥させて表題の化合物を得た。
上記方法において、6,7−ジメトキシ−5−アミノ−
4−メチル−2(IB’)キナゾリノン−−1−プロピ
オン酸メチル及び6,7−ジメトキシ−5−ニトロ−4
−メチル−2C111)キナゾリノン−1−プロピオン
酸メチルを6,7−ジメトキシ−4−ノルボルニルメチ
ル−2(IB)キナゾリノン−1−プロピオン巴シ゛?
の代りに用いた場合−対応するヒドロプロミド、即ち6
.7−ジヒドロキシ−5−アミノ−4−メチル−2(I
H’)キナゾリノン−1−プロピオン哉ヅヒドロプロミ
ド及び6,7−ジメトキシ−5−ニトロ−4−メチル−
2(1#)キナゾリノン−1−プロピオン11χヒドロ
プロミドを傅だ。プロピオン心エステル出発9勿ηは実
施側iGに4既述する方法で名)1五造した。
4−メチル−2(IB’)キナゾリノン−−1−プロピ
オン酸メチル及び6,7−ジメトキシ−5−ニトロ−4
−メチル−2C111)キナゾリノン−1−プロピオン
酸メチルを6,7−ジメトキシ−4−ノルボルニルメチ
ル−2(IB)キナゾリノン−1−プロピオン巴シ゛?
の代りに用いた場合−対応するヒドロプロミド、即ち6
.7−ジヒドロキシ−5−アミノ−4−メチル−2(I
H’)キナゾリノン−1−プロピオン哉ヅヒドロプロミ
ド及び6,7−ジメトキシ−5−ニトロ−4−メチル−
2(1#)キナゾリノン−1−プロピオン11χヒドロ
プロミドを傅だ。プロピオン心エステル出発9勿ηは実
施側iGに4既述する方法で名)1五造した。
実施例11
6.7−ヅヒドロギシー4−メチル−2−(11:/)
空うに下のメタノール(30mg)中6,7−ソヒドロ
キシー4−メチル−2(111)キナゾリノン−1−ゾ
ロピオン酸(9,97g、 37.10Ttl)の;・
′イマへ液を、メタノール中INKQH(3,7,10
ゴ。
空うに下のメタノール(30mg)中6,7−ソヒドロ
キシー4−メチル−2(111)キナゾリノン−1−ゾ
ロピオン酸(9,97g、 37.10Ttl)の;・
′イマへ液を、メタノール中INKQH(3,7,10
ゴ。
37.10mM)で処理した。得られた黄色のスラリー
を窒素下に室温で22時間攪拌した。反応混合物を氷水
浴中で冷却し、濾過しだ。得られた黄色の固体を冷メタ
ノール(3X17m1りで洗浄し。
を窒素下に室温で22時間攪拌した。反応混合物を氷水
浴中で冷却し、濾過しだ。得られた黄色の固体を冷メタ
ノール(3X17m1りで洗浄し。
120℃で真空下に336時Vl(14日間)靭操した
。生成物を黄色の固体として得た。10.41g、融点
=303〜305°C0 実施例12 6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(17−/)キ
ナゾIJ /ソー1−プロピオン醪二カリウム塩メタノ
ール(600mg)中6,7−ソヒドロキシー4−メチ
ル−2(IB)キナゾリノン−1−プロピオ7(9C4
5,0g 、 167.4 ’7m1l )(7)懸濁
液を雪素下、至娼においてメタノール中INKOH(3
34,94mA’−334,94mM ’)で処理した
。KOHの添770後、多針の黄色の沈澱が存在した。
。生成物を黄色の固体として得た。10.41g、融点
=303〜305°C0 実施例12 6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(17−/)キ
ナゾIJ /ソー1−プロピオン醪二カリウム塩メタノ
ール(600mg)中6,7−ソヒドロキシー4−メチ
ル−2(IB)キナゾリノン−1−プロピオ7(9C4
5,0g 、 167.4 ’7m1l )(7)懸濁
液を雪素下、至娼においてメタノール中INKOH(3
34,94mA’−334,94mM ’)で処理した
。KOHの添770後、多針の黄色の沈澱が存在した。
更なるメタノールC200m1’)を添加した。
次いで固体が溶解する寸で水を添加した。附加した水の
全μ°は300 m/!であった。反応混合物を窒素下
に30分間、¥温で柑拌した。次いで僅かに濁った溶締
をp鍋し、真空下に乾1i’7・するまで濃縮して滞黄
杷免の斗固体を得た。これをアセトン(300mg)で
そしゃくし、i、、i、、いしてニカリウムユ゛工F(
54,26,91融点〉325°C) ff得た。
全μ°は300 m/!であった。反応混合物を窒素下
に30分間、¥温で柑拌した。次いで僅かに濁った溶締
をp鍋し、真空下に乾1i’7・するまで濃縮して滞黄
杷免の斗固体を得た。これをアセトン(300mg)で
そしゃくし、i、、i、、いしてニカリウムユ゛工F(
54,26,91融点〉325°C) ff得た。
実施例13
6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(1,7i)キ
ナゾリノン−1−プロピオンrl?モノアルギニン水(
150μ)中6,7−ヅヒドロキシー4−メチル−2C
111)キナゾリノン−1−プロピオン麟ミ(4,0j
i + 14.6 rnlli )及びL −7# キ
= y(2−34,9、14,6mM’)(D’lW合
−hr+室温で3時間熟成した。15分後、最初に溶液
は透明になシ、次いで黄色の沈澱が生成しはじめた。3
Iテ間後。
ナゾリノン−1−プロピオンrl?モノアルギニン水(
150μ)中6,7−ヅヒドロキシー4−メチル−2C
111)キナゾリノン−1−プロピオン麟ミ(4,0j
i + 14.6 rnlli )及びL −7# キ
= y(2−34,9、14,6mM’)(D’lW合
−hr+室温で3時間熟成した。15分後、最初に溶液
は透明になシ、次いで黄色の沈澱が生成しはじめた。3
Iテ間後。
この沈澱を分t%V L−水(15罰)、アセトン(2
0ml)及び次いでエーテル(2X20mf!’)で洗
浄した。この沈澱を真空下に60℃で3時間乾燥し。
0ml)及び次いでエーテル(2X20mf!’)で洗
浄した。この沈澱を真空下に60℃で3時間乾燥し。
アミノ酸塩(5,81,9,93,8係)を得た。
実施例14
6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(IH)キナゾ
リノン−1−プロピオン酸N−メチノ1/ダルカミン塩 6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(IH)キナゾ
リノン−1−プロピオンff(0,79g、3mA4)
、メグルミン(0,59g、3mM)、メタノール(4
0mIV)及び水(4TrLl)の混合物を夜通し室温
で熟成した。得られたスラリーを濾過し一沈澱をエーテ
ル(2X20+++J’)で洗浄した。空気中で31時
間乾白した後、アミン塩を黄色の1へ1体として分離し
た(0.88g、62.51%;融点197〜8°C(
分解))。
リノン−1−プロピオン酸N−メチノ1/ダルカミン塩 6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(IH)キナゾ
リノン−1−プロピオンff(0,79g、3mA4)
、メグルミン(0,59g、3mM)、メタノール(4
0mIV)及び水(4TrLl)の混合物を夜通し室温
で熟成した。得られたスラリーを濾過し一沈澱をエーテ
ル(2X20+++J’)で洗浄した。空気中で31時
間乾白した後、アミン塩を黄色の1へ1体として分離し
た(0.88g、62.51%;融点197〜8°C(
分解))。
同様の方法により、モノエタノールアミン、ピペラジン
−N−メチルLrベラノン及びモノフォリンから塩を製
造した。
−N−メチルLrベラノン及びモノフォリンから塩を製
造した。
実施例15
6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(IH)キナゾ
リノン−1−プロピオン酸モノ(2−メチル−2−アミ
ノ−1,3−プロパンツオール)塩モノハイドレート メタノール(40mA)及び水(10*l)中6゜7−
ジヒドロキシ−4−メチル−2(1#)キナゾリノン−
1−ゾロビオ7t)HC1,Og、 3.6 mM)の
撞7!ル゛1′l!lをモノ(2−メチル−2−アミノ
−1゜3−プロパンツオール’) (0,38& 、
3.6 miW )で処、畦し、混合#Aを室温で16
時間熟成した。得られた黄色の沈澱を分駿し、メタノー
ルcioy)及びエーテル(2X10m)で洗浄した。
リノン−1−プロピオン酸モノ(2−メチル−2−アミ
ノ−1,3−プロパンツオール)塩モノハイドレート メタノール(40mA)及び水(10*l)中6゜7−
ジヒドロキシ−4−メチル−2(1#)キナゾリノン−
1−ゾロビオ7t)HC1,Og、 3.6 mM)の
撞7!ル゛1′l!lをモノ(2−メチル−2−アミノ
−1゜3−プロパンツオール’) (0,38& 、
3.6 miW )で処、畦し、混合#Aを室温で16
時間熟成した。得られた黄色の沈澱を分駿し、メタノー
ルcioy)及びエーテル(2X10m)で洗浄した。
真空下60℃で6時間乾燥した後、アミン塩(1,18
g。
g。
85.5係)を分離した。融点=212〜13℃。
実施例16
6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(IH)キナゾ
リノン−1−プロピオン酸モノ(1−アミノ−2,3−
プロパンツオール)塩へミノ\イドレ二)−−一−−−
−−−−−−−−−−−−−−−一6.7−シヒドロキ
シー4−メチル−2(IH)キナゾリノン−1−プロピ
オン酸(0,84!1.3mM)、モノ(1−アミノ−
2,3−プロパンツオール”) (0,279+ 3
vtM ’)、メタノール(40ml )及び水(10
m)の混合物を夜通し室温で熟成した。得られた沈澱を
分離し、メタノール(10ml )及びエーテル(lX
20ガ)で洗浄した。窒素流下[3時間乾燥した後、ア
ミン塩(0,94N。
リノン−1−プロピオン酸モノ(1−アミノ−2,3−
プロパンツオール)塩へミノ\イドレ二)−−一−−−
−−−−−−−−−−−−−−−一6.7−シヒドロキ
シー4−メチル−2(IH)キナゾリノン−1−プロピ
オン酸(0,84!1.3mM)、モノ(1−アミノ−
2,3−プロパンツオール”) (0,279+ 3
vtM ’)、メタノール(40ml )及び水(10
m)の混合物を夜通し室温で熟成した。得られた沈澱を
分離し、メタノール(10ml )及びエーテル(lX
20ガ)で洗浄した。窒素流下[3時間乾燥した後、ア
ミン塩(0,94N。
84.7係)を得た。
実施例17
5.6−シヒドロキシー4−メチル−2(111’)キ
ナゾリノン−1−プロピオン酸モノヒドロヨー5.6−
ジメトキシ−4−メチル−2(IH)キナゾリノン−1
−プロピオン酸メチル(1,173g、3.83 mM
)を電源下に50係水性HI(1,3M)で・す11
理して透明な橙色の溶液を得、これを窒素下に11時間
還流させ1次いで室温で夜通し攪拌した。沈澱した攬色
の結晶固体をp別し、アセトンで洗浄し、乾燥して生成
物1を得た;収量−0,972gCG5幅”1.i4j
川点用40〜241℃(分解)、IR(KBτ)μ、3
.23(ブロード。
ナゾリノン−1−プロピオン酸モノヒドロヨー5.6−
ジメトキシ−4−メチル−2(IH)キナゾリノン−1
−プロピオン酸メチル(1,173g、3.83 mM
)を電源下に50係水性HI(1,3M)で・す11
理して透明な橙色の溶液を得、これを窒素下に11時間
還流させ1次いで室温で夜通し攪拌した。沈澱した攬色
の結晶固体をp別し、アセトンで洗浄し、乾燥して生成
物1を得た;収量−0,972gCG5幅”1.i4j
川点用40〜241℃(分解)、IR(KBτ)μ、3
.23(ブロード。
0H)−5,78(C=O)。
上記方法において、5,6−ジメトキシ−4−トIJフ
ルオルメチル−2(IB)キナゾリノン−1−プロピオ
ンFQ、2メチル、5,6−シメトキシー4−イソプロ
ピル−2(IH)キナゾリノン−1−プロピオン閣メチ
ル、4−シクロペンチル−56−ヅメトキシー2(17
f)キナゾリノン−1−プロピオンr収メチル及び4−
シクロヘキシルメチル−5,6−ソメトキシー2(1,
#”lキナゾリノン−1−プロピオン酸メチルを5,6
−ジメトキシ−4−メチル−2(1#)キナゾリノン−
1−プロピオン戯メチルの代りに用いた時、対応する5
、6−シヒドロキシー4−トリフルオルメチル−2(I
B)キナゾリノン−1−プロピオン酸モノヒドロヨーダ
イト、5,6−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−2(
1#)キナゾリノン−1−プロピオン1″投モノヒドロ
ヨーダイト、4−シクロペンチル−5,6−ヅヒドロキ
シー2(IB)キナゾリノン−1−プロピオン酸モノヒ
ドロヨーダイト及び4−シクロヘキシルメチル−5,6
−ソヒドロキシー2(1#)キナゾリノン−1−プロピ
オン酸モノヒドロヨーダイトが得られた。上記エステル
出発物質は実施例Gに概述する方法で製造した。
ルオルメチル−2(IB)キナゾリノン−1−プロピオ
ンFQ、2メチル、5,6−シメトキシー4−イソプロ
ピル−2(IH)キナゾリノン−1−プロピオン閣メチ
ル、4−シクロペンチル−56−ヅメトキシー2(17
f)キナゾリノン−1−プロピオンr収メチル及び4−
シクロヘキシルメチル−5,6−ソメトキシー2(1,
#”lキナゾリノン−1−プロピオン酸メチルを5,6
−ジメトキシ−4−メチル−2(1#)キナゾリノン−
1−プロピオン戯メチルの代りに用いた時、対応する5
、6−シヒドロキシー4−トリフルオルメチル−2(I
B)キナゾリノン−1−プロピオン酸モノヒドロヨーダ
イト、5,6−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−2(
1#)キナゾリノン−1−プロピオン1″投モノヒドロ
ヨーダイト、4−シクロペンチル−5,6−ヅヒドロキ
シー2(IB)キナゾリノン−1−プロピオン酸モノヒ
ドロヨーダイト及び4−シクロヘキシルメチル−5,6
−ソヒドロキシー2(1#)キナゾリノン−1−プロピ
オン酸モノヒドロヨーダイトが得られた。上記エステル
出発物質は実施例Gに概述する方法で製造した。
実施例18
6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(IH’)キナ
ゾリノン−1−プロピオン悶モノノ\イドレート 6.7−シメトキシー4−メチル−2(IB)キナゾリ
ノン−1−プロピオン婬メチル(1,53fl、5mM
)、酢(a (20d )及び48係水性HBr(15
ml)の懸濁液を窒素下に120時間子醐流させた。溶
媒を真空下に除去して緑色がかったヒドロプロミド塩(
収量1.5 g、 88.2% )を得た;融点292
〜295°C0この塩のメタノール(5祷)溶液を−
pHが中性になる寸で飽和水性NaHCO3で処理した
。沈澱した遊離の塩基をF別し、アセトンで洗浄し、生
成′吻(収C目、Og。
ゾリノン−1−プロピオン悶モノノ\イドレート 6.7−シメトキシー4−メチル−2(IB)キナゾリ
ノン−1−プロピオン婬メチル(1,53fl、5mM
)、酢(a (20d )及び48係水性HBr(15
ml)の懸濁液を窒素下に120時間子醐流させた。溶
媒を真空下に除去して緑色がかったヒドロプロミド塩(
収量1.5 g、 88.2% )を得た;融点292
〜295°C0この塩のメタノール(5祷)溶液を−
pHが中性になる寸で飽和水性NaHCO3で処理した
。沈澱した遊離の塩基をF別し、アセトンで洗浄し、生
成′吻(収C目、Og。
769%)を淡緑色の固体として得た。融点308TF
A 〜310°C;NMR:δ 7.80 (8、IH
。
A 〜310°C;NMR:δ 7.80 (8、IH
。
MS
5−H)、7.46 (s 、 tB、 8−H)、4
.66−5.08(m、2#、2’−R)、3.13(
m、5十 H,V−11,4−CH3’)M 264゜本発明に
よって包含される種々の他の置換モノ−及びソヒドロキ
シ−2(IB”)−キナゾリノンは、上述の方法のいず
れかに従い、下記の椋々の出発物ノ1Aを用いて笑が1
j例に従って製造した適当に置換されたモノ又はジアル
コキシ−2(1,#’lキナゾリノンを用いることによ
り製造することができた。
.66−5.08(m、2#、2’−R)、3.13(
m、5十 H,V−11,4−CH3’)M 264゜本発明に
よって包含される種々の他の置換モノ−及びソヒドロキ
シ−2(IB”)−キナゾリノンは、上述の方法のいず
れかに従い、下記の椋々の出発物ノ1Aを用いて笑が1
j例に従って製造した適当に置換されたモノ又はジアル
コキシ−2(1,#’lキナゾリノンを用いることによ
り製造することができた。
新規なキナゾリノンの生物学的活性を、Gol d−b
erg、 L、 J、 、 Sonngville、
P、 F、及びMcNay。
erg、 L、 J、 、 Sonngville、
P、 F、及びMcNay。
J、 L、 (] 968 )の方法に従って決定した
。ドー・、Q ミノ様の腎臓の血管拡張に対する構造的
必要条件;フェネチルアミン及びア7J¥モルヒネの研
究、J、、 Ph、cyrnycoi、 Exp、
Ther、 163゜腎臓の動脈血流を電磁的に
測定するために、大人のモングレル犬に麻酔をかけ、外
科的に処置した。動脈抑圧をd(:1定するために頚動
脈をカニユーレで処置し、薬剤を静脈から投与した。心
臓の速度を心博計で測定した。腎臓の細管抵抗を、平均
の動脈血圧/腎臓動脈血流の比として計算した。
。ドー・、Q ミノ様の腎臓の血管拡張に対する構造的
必要条件;フェネチルアミン及びア7J¥モルヒネの研
究、J、、 Ph、cyrnycoi、 Exp、
Ther、 163゜腎臓の動脈血流を電磁的に
測定するために、大人のモングレル犬に麻酔をかけ、外
科的に処置した。動脈抑圧をd(:1定するために頚動
脈をカニユーレで処置し、薬剤を静脈から投与した。心
臓の速度を心博計で測定した。腎臓の細管抵抗を、平均
の動脈血圧/腎臓動脈血流の比として計算した。
ドー・ξミンを10分間だ亘り3μg/ kg /分の
量で静脈内に注入し、6犬の−’1Jlt&のドーパミ
ン受体刺激に対する応答を決定した。試験粱剤を漸次増
加する(普通3倍の)注入速度で5分1iiI注入する
ことによって蓄積的投与一応答データを得た。
量で静脈内に注入し、6犬の−’1Jlt&のドーパミ
ン受体刺激に対する応答を決定した。試験粱剤を漸次増
加する(普通3倍の)注入速度で5分1iiI注入する
ことによって蓄積的投与一応答データを得た。
腎臓の動脈血流における・采剤前調節からの最高増加)
Z−セント(又は腎・、L表の細管抵抗の汲少)を各注
入投薬量に対して定量化した。
Z−セント(又は腎・、L表の細管抵抗の汲少)を各注
入投薬量に対して定量化した。
実施例A
3.4−ヅメトキシフェニルイソシアネートベンセン(
21)中3,4−ヅメトキンアニリン(1’3 惜)の
溶液を含む3ツロフラスコにホスケ・ン(4当量)を適
度な速度で・ぐプリングした。
21)中3,4−ヅメトキンアニリン(1’3 惜)の
溶液を含む3ツロフラスコにホスケ・ン(4当量)を適
度な速度で・ぐプリングした。
このフラスコを水浴中で15分間冷却し、次いで過剰の
ホスゲンを添加し々から溶液を1τ時間還流させた。次
いで反応混合物を夜通し還流させ、溶媒を真空下に除去
した。アセトンを添加し一溶媒を角°び真空下に除去し
、暗褐色の油状残渣を得た。これは132〜134°C
/ 0.6 mrLで留出した。
ホスゲンを添加し々から溶液を1τ時間還流させた。次
いで反応混合物を夜通し還流させ、溶媒を真空下に除去
した。アセトンを添加し一溶媒を角°び真空下に除去し
、暗褐色の油状残渣を得た。これは132〜134°C
/ 0.6 mrLで留出した。
収量:22.5g。
実施例B
N−(3,4−ヅメトキシフェニル)−N′−プロ3.
4−ヅメトキシフェニルイソシアネート(26,Og、
145mM )及びプロピオンアミド(10,61゜9
.1457>LM’)の混合物を1+時間160〜16
5°Gに加熱した。均一な淡黄色の溶液が生成した。こ
れは15分後に〔占1化した。加熱を止め、フラスコを
ゆっくり冷却きせた。この混合物にアセトンでそしゃく
(〜、得られた白色の固体を濾過し、乾燥した。収”、
−、::32.45 、!i’ 、融点193〜197
℃。
4−ヅメトキシフェニルイソシアネート(26,Og、
145mM )及びプロピオンアミド(10,61゜9
.1457>LM’)の混合物を1+時間160〜16
5°Gに加熱した。均一な淡黄色の溶液が生成した。こ
れは15分後に〔占1化した。加熱を止め、フラスコを
ゆっくり冷却きせた。この混合物にアセトンでそしゃく
(〜、得られた白色の固体を濾過し、乾燥した。収”、
−、::32.45 、!i’ 、融点193〜197
℃。
実施例C
6,7−ジメトキシ−4−エチル−2(IB)キポリ1
i(375,12,9,1109mM)中N−(3,4
−ヅメトキシフェニル)−N′−ゾロピオニルウレア(
32,459,t2srnM)の背?1液を斂しく撹拌
しなから蒙累下で130〜135℃に3.5時間別、!
I1.L7た。次いで混合物を500Iの氷−H2O上
に注き゛、攪拌した。この溶液を濃NH4OHでp H
5,5にもっていき、室温で夜通し放置した。ネー色の
沈吟か生成した。得られた同体をF遇し、乾燥して白色
の固体7=40gを得た。
i(375,12,9,1109mM)中N−(3,4
−ヅメトキシフェニル)−N′−ゾロピオニルウレア(
32,459,t2srnM)の背?1液を斂しく撹拌
しなから蒙累下で130〜135℃に3.5時間別、!
I1.L7た。次いで混合物を500Iの氷−H2O上
に注き゛、攪拌した。この溶液を濃NH4OHでp H
5,5にもっていき、室温で夜通し放置した。ネー色の
沈吟か生成した。得られた同体をF遇し、乾燥して白色
の固体7=40gを得た。
こ(7)P液をCHCl3 (5X250m1)で抽出
し。
し。
有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除
去して淡褐色の固体を得た。固体をアセトンでそしゃく
し、濾過して淡褐色の固体(4,98g)を得た。試料
を水中でスラリーにし、再び乾燥しFA て更にイ′d製した。融点263〜265°C;δTM
、’E7、sO(s 、 IH,5−11)、7.23
C8,IB。
去して淡褐色の固体を得た。固体をアセトンでそしゃく
し、濾過して淡褐色の固体(4,98g)を得た。試料
を水中でスラリーにし、再び乾燥しFA て更にイ′d製した。融点263〜265°C;δTM
、’E7、sO(s 、 IH,5−11)、7.23
C8,IB。
8−H)、4.30(S、3H,6又は7−0CR8)
。
。
4.1’? (S 、 3B、 6又は7−0CH3)
、350(q 、 2H、J=8.0Hz 、 CH,
C1l、)−1,70(t 、 3H、J=8.0Hz
、 CH2CH3)。
、350(q 、 2H、J=8.0Hz 、 CH,
C1l、)−1,70(t 、 3H、J=8.0Hz
、 CH2CH3)。
下表は上述の経路で製造される2(IB)キジシリノン
の例である。
の例である。
R2融点/℃ 収率係
H247−24867,5
CH3269−27165,0
CF3280−282 46.3プロピル
208−210 53.
8イソプロピル 238−240
86.On−ペンチル 152−154
21゜9n5−ヘキシル 1
20−123 8. On−ヘプチル
184−186 78.2n−
オクチル 130−132 2
4.4n−デシル 166−167
37.4実施例D 3.4−yメトキシ−6−ニトロアセトフェノン3.4
−ヅメトキシアセトフエノン(1,8’Gi)を、0.
5時間に亘って硝酸(tsM景)に0℃で添加した。2
0℃で更に1時間後、暗褐色の溶液を氷水上に注いだ。
208−210 53.
8イソプロピル 238−240
86.On−ペンチル 152−154
21゜9n5−ヘキシル 1
20−123 8. On−ヘプチル
184−186 78.2n−
オクチル 130−132 2
4.4n−デシル 166−167
37.4実施例D 3.4−yメトキシ−6−ニトロアセトフェノン3.4
−ヅメトキシアセトフエノン(1,8’Gi)を、0.
5時間に亘って硝酸(tsM景)に0℃で添加した。2
0℃で更に1時間後、暗褐色の溶液を氷水上に注いだ。
粗生成物を濾過によって集めた。エチルアルコールから
再結晶することによシ精製された生成物を得た。融点=
124−126DC1 ℃;δT、、s32. s o (s 、 ’sli
、 CB、 )。
再結晶することによシ精製された生成物を得た。融点=
124−126DC1 ℃;δT、、s32. s o (s 、 ’sli
、 CB、 )。
4.00 (s 、 6H、0CR3’s)、6.8’
0 、7.59(2s 、 I Hea、、 C2H
,C,H)。
0 、7.59(2s 、 I Hea、、 C2H
,C,H)。
実施例E
6−7ミ/−3、4−ヅメトキシアセトフエノンメタノ
ール中3,4−ジメトキシ−6−ニトロアセトフェノン
1当量のスラリーをPd/cc10係)で処理し、混合
を拗を45 psiで24時間水素化した。濾過及び溶
媒の除去後の残渣をエチルアルコールから結晶化するこ
とにより精製さitた生Z50(s 、3H,CB3
)、3.80−3.85C2B、3Hgct、、QC−
113’J:6.05,7.05(2s 、 I He
a、 、 C21i、 CJi ”)。
ール中3,4−ジメトキシ−6−ニトロアセトフェノン
1当量のスラリーをPd/cc10係)で処理し、混合
を拗を45 psiで24時間水素化した。濾過及び溶
媒の除去後の残渣をエチルアルコールから結晶化するこ
とにより精製さitた生Z50(s 、3H,CB3
)、3.80−3.85C2B、3Hgct、、QC−
113’J:6.05,7.05(2s 、 I He
a、 、 C21i、 CJi ”)。
実施例F
2−(N−カルベトキシアミノ)−4、5−ツメクロル
ぎ酸エチル(1当t7J’、 ’) k ?〆温下に4
ft拌しなから6−アミノ−3,4−ソメトキシアセト
フエノン(0,3当針)に注意Ck<除却した。暗褐色
の反応混合物を室温で十時間攪拌した。水性水酸化ナト
リウムを添〃口し1反応混合物を呈温で更に1時間攪拌
した。反応混合・物をクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルムを除去した後、油状残渣を;i!だ。エーテルか
らの再結晶俊、生成物を得た。
ぎ酸エチル(1当t7J’、 ’) k ?〆温下に4
ft拌しなから6−アミノ−3,4−ソメトキシアセト
フエノン(0,3当針)に注意Ck<除却した。暗褐色
の反応混合物を室温で十時間攪拌した。水性水酸化ナト
リウムを添〃口し1反応混合物を呈温で更に1時間攪拌
した。反応混合・物をクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルムを除去した後、油状残渣を;i!だ。エーテルか
らの再結晶俊、生成物を得た。
・1.1・入は−97−99℃ ; δ cvct ・
1. 1 0 = 1. 5 01’A45 (t 、a#、G/) 3 )、 Z6 0
(s 、 311 、 C113)。
1. 1 0 = 1. 5 01’A45 (t 、a#、G/) 3 )、 Z6 0
(s 、 311 、 C113)。
3、85 及び 3.95(2g、3 )i e
a、 、 OCH3’s)、4.0−4.4
(q 、 211 、 CH2)、7.15及び8.2
0 (2s 、 111 aa、 、 C,Ii、
C11i )。
a、 、 OCH3’s)、4.0−4.4
(q 、 211 、 CH2)、7.15及び8.2
0 (2s 、 111 aa、 、 C,Ii、
C11i )。
実施例G
2(1ツノ)キナゾリノン−1−プロピオン絃メチメタ
ノール(75モル)、クロロホルム(100ml ’)
、アクリル酸メチルC125me)及び消閑jのTri
ton B (40%メタノール)の混合物1中に、?
り)当に置換された2(IH)キナゾリノン(5g)を
入れ、混合物を攪拌しながら4〜16時間ft流させた
。次りで溶液を冷却し、ダ″r媒のヲに発jA、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによってエステルを得た。
ノール(75モル)、クロロホルム(100ml ’)
、アクリル酸メチルC125me)及び消閑jのTri
ton B (40%メタノール)の混合物1中に、?
り)当に置換された2(IH)キナゾリノン(5g)を
入れ、混合物を攪拌しながら4〜16時間ft流させた
。次りで溶液を冷却し、ダ″r媒のヲに発jA、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによってエステルを得た。
上述の一般的な方法によって次の化合物を製造した8
H186−188
CB、155−157
CF、 140−143
エチル 132−134プロ
ピル 120−122イソプ
ロピル 112−114n−ペンチ
ル 油 ルーヘキシル 122−124ルーヘプチ
ル 107−1101L−オフfk
100−104ルーデシル
油 C1i、 −CH− li2 上記方法において、6−メドキシー4−メチル−2(1
/l’1.〜・ナゾリノン、4−メチル−7−メドキシ
ー2(1#)キナゾリノン、6−ノドキシー2(1#)
キナゾリノン、7−ノドキシー2(IB)キナゾリノン
、6−メドキシー4−トリフルオルメチル−2(1#)
キナゾリノン及び7−メドキシー4−トリフルオルメチ
ル−2(1#)キナゾリノン全出発物質として用いた場
合、対応するl−プロピオン醒エステルヵ;得られた。
エチル 132−134プロ
ピル 120−122イソプ
ロピル 112−114n−ペンチ
ル 油 ルーヘキシル 122−124ルーヘプチ
ル 107−1101L−オフfk
100−104ルーデシル
油 C1i、 −CH− li2 上記方法において、6−メドキシー4−メチル−2(1
/l’1.〜・ナゾリノン、4−メチル−7−メドキシ
ー2(1#)キナゾリノン、6−ノドキシー2(1#)
キナゾリノン、7−ノドキシー2(IB)キナゾリノン
、6−メドキシー4−トリフルオルメチル−2(1#)
キナゾリノン及び7−メドキシー4−トリフルオルメチ
ル−2(1#)キナゾリノン全出発物質として用いた場
合、対応するl−プロピオン醒エステルヵ;得られた。
上記方法において、3,4−ジヒドロ−5,6−ソメト
キシー4−メチル−2(1ツノ)キナゾリノン、5,6
−ジメトキシ−4−メチル−2(IB)キナゾリノン、
5.6−s/メトキシ−4−トリフルオルメチル−2(
17r3ギナゾリノンヲ隘換キナゾリノンとして用いた
九′、合、対心するl−プロピオン酸エステルが得られ
た。
キシー4−メチル−2(1ツノ)キナゾリノン、5,6
−ジメトキシ−4−メチル−2(IB)キナゾリノン、
5.6−s/メトキシ−4−トリフルオルメチル−2(
17r3ギナゾリノンヲ隘換キナゾリノンとして用いた
九′、合、対心するl−プロピオン酸エステルが得られ
た。
実施例H
6,7−シメトキシー4−メチル−2(1#)キナゾリ
ノン−1−(2−メタンスルボニル)エタン クロロホルム(100m1)、 Jり/−ル(1001
11)及Uメチルビニルスルホン(4o肖tVj)中6
t7−ソメトキシー4−メチル−2(11))キナゾリ
/ン(] Og)(7)溶液をTriton E (ベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、40q6
メタノール溶液、1.1尚量)で処理し、溶液を攪拌し
ながら24時間還流させた。次いで溶液を室温まで冷却
し、溶媒を真空下での濃縮によって除去した。残沿をシ
リカゲルでのクロマトグラフィーでダ(理することによ
り精製された6、7−ジメトキシ−4−メチル−2(I
B)−キナゾリノン−1−(2−メタンスルホニル)エ
タンヲ得り。
ノン−1−(2−メタンスルボニル)エタン クロロホルム(100m1)、 Jり/−ル(1001
11)及Uメチルビニルスルホン(4o肖tVj)中6
t7−ソメトキシー4−メチル−2(11))キナゾリ
/ン(] Og)(7)溶液をTriton E (ベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、40q6
メタノール溶液、1.1尚量)で処理し、溶液を攪拌し
ながら24時間還流させた。次いで溶液を室温まで冷却
し、溶媒を真空下での濃縮によって除去した。残沿をシ
リカゲルでのクロマトグラフィーでダ(理することによ
り精製された6、7−ジメトキシ−4−メチル−2(I
B)−キナゾリノン−1−(2−メタンスルホニル)エ
タンヲ得り。
実施例I
6.7−ジメトキシ−4−メチル−2(x#)キクロロ
ホルム(100mJ)、メタノール(100mg’)及
Dフェニルビニルケトン(40−ig−)中6 s7−
ジメトキシ−4−メチル−2(IB)キナゾリノン(1
(1)の溶液をTriton E (40%メタノール
溶液−1,1轟世)で処理し、溶液を攪拌しながら24
時間還流させた。室温まで冷却した俊、溶媒を真空下で
の濃縮によって除去し、残渣をシリカケ9ルでのクロマ
トグラフィーで処理した。
ホルム(100mJ)、メタノール(100mg’)及
Dフェニルビニルケトン(40−ig−)中6 s7−
ジメトキシ−4−メチル−2(IB)キナゾリノン(1
(1)の溶液をTriton E (40%メタノール
溶液−1,1轟世)で処理し、溶液を攪拌しながら24
時間還流させた。室温まで冷却した俊、溶媒を真空下で
の濃縮によって除去し、残渣をシリカケ9ルでのクロマ
トグラフィーで処理した。
この結果、frf、tli!された6 、 7−’)メ
)キシ−4−メチル−2(IB)キナゾリノン−1−(
2−ベンゾイル)エタンを得た。
)キシ−4−メチル−2(IB)キナゾリノン−1−(
2−ベンゾイル)エタンを得た。
実施例J
6.7−シメトキシー4−メチル−2(LH)キクロロ
ホルム(]QOI++/)、メタノール(100yrl
)及ヒ2−ビニルピリジン(25当針)中6゜7−ジ
メトキシ−4−メチル−2(IB)キナゾIJ/y(t
OJ7)の溶液をTriton B (40%メタノー
ル溶液、1.1当針)で処理し、溶液を攪拌1、なから
24峙間還流させた。得られた溶液を室f/Aまで冷却
し、溶媒を真空下での製編によって除去した。残渣ヲシ
リカrルでのクロマトグラフィーで処理することにより
精製された6、7−ジメトキシ−4−メチル−2(IH
)キナゾリノン−1−(:2−(2’−ピリノル)エタ
ン〕を得た。
ホルム(]QOI++/)、メタノール(100yrl
)及ヒ2−ビニルピリジン(25当針)中6゜7−ジ
メトキシ−4−メチル−2(IB)キナゾIJ/y(t
OJ7)の溶液をTriton B (40%メタノー
ル溶液、1.1当針)で処理し、溶液を攪拌1、なから
24峙間還流させた。得られた溶液を室f/Aまで冷却
し、溶媒を真空下での製編によって除去した。残渣ヲシ
リカrルでのクロマトグラフィーで処理することにより
精製された6、7−ジメトキシ−4−メチル−2(IH
)キナゾリノン−1−(:2−(2’−ピリノル)エタ
ン〕を得た。
上記方法において、4−ビニルビリヅンfB−ビニルビ
リソンの代りに用いた場合、対応する4′−ピリジル鯵
尋体が得られた。
リソンの代りに用いた場合、対応する4′−ピリジル鯵
尋体が得られた。
実施例に
6.7−シメトキシー4−メチル−1tH)キメタノー
ル(100晟り、クロロホルム(100ml )及びア
クロレイン(40肖槍)中6,7−ノメトキシー4−メ
チル−2(IB)キナゾリノン(1o y )ノ浴Mを
7”riton B (40%メタノール浴液、1.1
当量)で処理した。得られた混合物を真空下に濃縮し、
残漬をシリカケ゛ルでのクロマトグラフィーで初、理し
、稲装された6、7−ソメトキシー4−・メチ、ルー2
(1#)キナゾリノン−1−プロピオンアルデヒドを得
た。
ル(100晟り、クロロホルム(100ml )及びア
クロレイン(40肖槍)中6,7−ノメトキシー4−メ
チル−2(IB)キナゾリノン(1o y )ノ浴Mを
7”riton B (40%メタノール浴液、1.1
当量)で処理した。得られた混合物を真空下に濃縮し、
残漬をシリカケ゛ルでのクロマトグラフィーで初、理し
、稲装された6、7−ソメトキシー4−・メチ、ルー2
(1#)キナゾリノン−1−プロピオンアルデヒドを得
た。
実施例L
6.7−ソメトキヴー4−メチル−2(I II )キ
クロロホルム(100m1)、メタノール(100−)
及びアクリロニトリル(過剰量)中6,7−シメトキシ
ー4−メチル−2(I If )キナシリノア(10F
)の溶液をTriton B (40%メタノール溶液
、π当量)で処理した。この溶液を攪拌しながら24時
間還流させた。得られた溶液を室温まで冷却し、溶媒を
真空下での蒸発によって除去した。残渣をシリカケ゛ル
でのクロマトグラフィーで処理することにより精製され
た6、7−シメトキシー4−メチル−2(111)キナ
ゾリノン−1−プロピオニトリルを得た。
クロロホルム(100m1)、メタノール(100−)
及びアクリロニトリル(過剰量)中6,7−シメトキシ
ー4−メチル−2(I If )キナシリノア(10F
)の溶液をTriton B (40%メタノール溶液
、π当量)で処理した。この溶液を攪拌しながら24時
間還流させた。得られた溶液を室温まで冷却し、溶媒を
真空下での蒸発によって除去した。残渣をシリカケ゛ル
でのクロマトグラフィーで処理することにより精製され
た6、7−シメトキシー4−メチル−2(111)キナ
ゾリノン−1−プロピオニトリルを得た。
実施例M
6.7−ジメトキシ−4−メチル−2(1u )キナゾ
リノン−1−(1−フェニル)プロピオン酸メチル クロロホルム(100m)、メタノール(100ml)
及びα−フェニルアクリル酸メチル(過剰量:中6,7
−ソメトキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン(
10f)の溶液をTriton B(40%メタノール
溶液、1.1当量)で処理し、得られた溶液を攪拌しな
がら24時間還流させた。
リノン−1−(1−フェニル)プロピオン酸メチル クロロホルム(100m)、メタノール(100ml)
及びα−フェニルアクリル酸メチル(過剰量:中6,7
−ソメトキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン(
10f)の溶液をTriton B(40%メタノール
溶液、1.1当量)で処理し、得られた溶液を攪拌しな
がら24時間還流させた。
室温まで冷却した後、溶媒を真空下に除去した。
残渣を7リカグルでのクロマトグラフィーで処理するこ
とによシ精製された6、7−シメトキシー4−メチル−
2(IH)キナゾリノン−1−(1−フェニル)グロビ
オン酸メチルヲ得り。
とによシ精製された6、7−シメトキシー4−メチル−
2(IH)キナゾリノン−1−(1−フェニル)グロビ
オン酸メチルヲ得り。
上記方法において、(2,4−ジフルオルフエ=ル)’
;#’lJル酸メチル、(4−クロルフェニル)アクリ
ル酸メチル及び(4−メトキシフェニル)アクリル酸メ
チルをα−フェニルアクリル酸メチルの代りに用いた場
合、対応するキナゾリノン、6.7−ジメトキシ−4−
メチル−2(177)キナゾリノン−1−[−(2,4
−−zフルオルフェニル)グロビオン酸メチル、6,7
−ジメトキシ−4−メチル−2(I II )キナゾリ
ノン−1−[1−(4−りoルフェニル〕プロピオン]
1チル、及び6,7−ジメトキシ−4−メチル−2(l
H)キナゾリノン−1−[1−(4−メトキシフェニル
)プロピオン酸〕メチルが得られた。
;#’lJル酸メチル、(4−クロルフェニル)アクリ
ル酸メチル及び(4−メトキシフェニル)アクリル酸メ
チルをα−フェニルアクリル酸メチルの代りに用いた場
合、対応するキナゾリノン、6.7−ジメトキシ−4−
メチル−2(177)キナゾリノン−1−[−(2,4
−−zフルオルフェニル)グロビオン酸メチル、6,7
−ジメトキシ−4−メチル−2(I II )キナゾリ
ノン−1−[1−(4−りoルフェニル〕プロピオン]
1チル、及び6,7−ジメトキシ−4−メチル−2(l
H)キナゾリノン−1−[1−(4−メトキシフェニル
)プロピオン酸〕メチルが得られた。
実施例N
6.7−ジメトキシ−4−メチル−2(I H)キナゾ
リノン−1−(2−フェニルプロピオン酸メチル クロロホルA(100m+’)、メタノール(1o。
リノン−1−(2−フェニルプロピオン酸メチル クロロホルA(100m+’)、メタノール(1o。
−)及び桂皮酸メチル(過剰量)中6,7−ジ、メトキ
シ−4−メチル−2(IH)キナゾIJ / 7(IO
P)の溶液をTriton B (50%メタノール
溶液、1.1当量)で処理し、得られた溶液を(鬼拌し
ながら24時間還流させた。次いで溶液を真空下に濃縮
して溶媒を除去し、残渣をシリカケ゛ルでのクロマトグ
ラフィーで精製した。この方法で精製された6、7−シ
メトキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン−1−
(2−フェニルプロピオン酸)メチルを得だ。
シ−4−メチル−2(IH)キナゾIJ / 7(IO
P)の溶液をTriton B (50%メタノール
溶液、1.1当量)で処理し、得られた溶液を(鬼拌し
ながら24時間還流させた。次いで溶液を真空下に濃縮
して溶媒を除去し、残渣をシリカケ゛ルでのクロマトグ
ラフィーで精製した。この方法で精製された6、7−シ
メトキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン−1−
(2−フェニルプロピオン酸)メチルを得だ。
上記方法において、2,4−クロルオル桂皮酸メチル、
4−クロル桂皮酸メチル及び4−メトキシ桂皮酸メチル
を桂皮酸メチルの代シに用いた場什、対応するキナゾリ
ノン、6.7−ジメトキシ−4−メチル−2(1,//
)キナゾリノン−1−[2−(2,4−ソフルオルンエ
ニル)クロピオン酸〕メチル、6.7−−/メトキシ−
4−メチル−2〜(lH)キナゾリノン−1−r2−(
M−クロルフェニル)fロビオン酸〕メチル、及び6゜
7−シメトキシー4−メチル−2(1/I’)キナゾリ
ノン−1−r2−(4−メトキシフェニル)ゾロピオン
酸〕メチルが得られた。
4−クロル桂皮酸メチル及び4−メトキシ桂皮酸メチル
を桂皮酸メチルの代シに用いた場什、対応するキナゾリ
ノン、6.7−ジメトキシ−4−メチル−2(1,//
)キナゾリノン−1−[2−(2,4−ソフルオルンエ
ニル)クロピオン酸〕メチル、6.7−−/メトキシ−
4−メチル−2〜(lH)キナゾリノン−1−r2−(
M−クロルフェニル)fロビオン酸〕メチル、及び6゜
7−シメトキシー4−メチル−2(1/I’)キナゾリ
ノン−1−r2−(4−メトキシフェニル)ゾロピオン
酸〕メチルが得られた。
実施例O
6、7−’)メトキシ−4−(2−ノルボルニルメベン
ゼン(50ffl+り中ノルボルニルー2−酢酸(25
,Of 、 0.16&)の溶液を塩化チオニル(75
m/)で処理し、この混合物を攪拌しながら12時間還
流させた。揮発物を約50’C下に回転蒸発機で除去し
た。得られた酸クロライドをテトラヒドロフラン(15
0mf)に溶解し、次いで水性濃アンモニア(200m
e)を攪拌しなからゆっくシ導入した。続(30分間の
熟成期間中、沈殿が生成した。これをp別し、冷水で良
く洗浄した。
ゼン(50ffl+り中ノルボルニルー2−酢酸(25
,Of 、 0.16&)の溶液を塩化チオニル(75
m/)で処理し、この混合物を攪拌しながら12時間還
流させた。揮発物を約50’C下に回転蒸発機で除去し
た。得られた酸クロライドをテトラヒドロフラン(15
0mf)に溶解し、次いで水性濃アンモニア(200m
e)を攪拌しなからゆっくシ導入した。続(30分間の
熟成期間中、沈殿が生成した。これをp別し、冷水で良
く洗浄した。
乾燥後、ノルボルニル−2−アセトアミド15.39(
62,5%)を得た。融点=144〜6℃。
62,5%)を得た。融点=144〜6℃。
3.4−ソメトキシフェニルイソシアネート(&9!M
、0.05&)及びノルボルニル−2−アセトアミド(
6,12y 、 o、o 4m)の混合物を窒素下に攪
拌しながら130〜140℃で1時間溶融した。冷却後
アセトン(、100me )を導入し、混合物を手でこ
わした。1時間室温で熟成させた後、沈殿を分離し、真
空下に乾燥した。ポリ燐酸(20Of)申付加物(9,
Of 、 0.027 AI )の溶液を攪拌しながら
3時間130〜140℃で加熱した。冷却後、反応混合
物を氷(1500F)上で急冷し、良く攪拌した。淡緑
色の溶液を濃アンモニアでpE〜80にした。得られた
沈殿を分離し、蒸留水(2X501nl)で洗浄し、乾
燥して6.7−ソメトキシー4−(2−ノルボルニルメ
チル) −2(I It )キナゾリンを淡褐色の固体
として得た。95%エタノールから再結晶後、淡黄色の
結晶を得た。2.Or、融点231〜2℃。
、0.05&)及びノルボルニル−2−アセトアミド(
6,12y 、 o、o 4m)の混合物を窒素下に攪
拌しながら130〜140℃で1時間溶融した。冷却後
アセトン(、100me )を導入し、混合物を手でこ
わした。1時間室温で熟成させた後、沈殿を分離し、真
空下に乾燥した。ポリ燐酸(20Of)申付加物(9,
Of 、 0.027 AI )の溶液を攪拌しながら
3時間130〜140℃で加熱した。冷却後、反応混合
物を氷(1500F)上で急冷し、良く攪拌した。淡緑
色の溶液を濃アンモニアでpE〜80にした。得られた
沈殿を分離し、蒸留水(2X501nl)で洗浄し、乾
燥して6.7−ソメトキシー4−(2−ノルボルニルメ
チル) −2(I It )キナゾリンを淡褐色の固体
として得た。95%エタノールから再結晶後、淡黄色の
結晶を得た。2.Or、融点231〜2℃。
実施例P
6.7−ジメトキシ−4−メチル−2(1rt )キナ
ソリノン−1−(3’−メチル)グロビオン酸クロトン
酸メチル(90,0!i’ 、 9007+L+1/)
、メタノール(80+a/ )、及びクロロポルム(1
26rJ)中6,7−ヅメトキシー4−メチル−2(I
H)キナゾリノン(20,Of? 、 91mJ/)ノ
、0℃に予冷しだ溶液に、トリl−ンB(26,0ml
。
ソリノン−1−(3’−メチル)グロビオン酸クロトン
酸メチル(90,0!i’ 、 9007+L+1/)
、メタノール(80+a/ )、及びクロロポルム(1
26rJ)中6,7−ヅメトキシー4−メチル−2(I
H)キナゾリノン(20,Of? 、 91mJ/)ノ
、0℃に予冷しだ溶液に、トリl−ンB(26,0ml
。
40%メタノール溶液)を攪拌しながらゆっくりした流
れとして添加した。反応物を還流下1′ζ18時間攪拌
した。反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液を炉別した
。ろ液を真空下に濃縮してふわふわした固体を得、これ
をl : l CD2C12/酢酸エチル中で準備しだ
5ilicAI? (’C−R(125f)でのクロ
マトグラフィーに供した。5〜20%メタノール/CI
J、C12で流出させることによシ生成物を橙色の固体
(s6oTn9,1.9%)として得た。融点55〜5
6℃。
れとして添加した。反応物を還流下1′ζ18時間攪拌
した。反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液を炉別した
。ろ液を真空下に濃縮してふわふわした固体を得、これ
をl : l CD2C12/酢酸エチル中で準備しだ
5ilicAI? (’C−R(125f)でのクロ
マトグラフィーに供した。5〜20%メタノール/CI
J、C12で流出させることによシ生成物を橙色の固体
(s6oTn9,1.9%)として得た。融点55〜5
6℃。
実施例Q
6.7−ジメトキシ−4−メチル−2(IH)キナゾリ
ノン−1−’(2’−メチル)プロピオン酸メチル メタクリル酸メチル(206m/)、メタノール(79
m(’)、及びりooホルム(127,5m/)中6.
7−シメトキシー4−メチル−2(IH)キナシリ)7
(20,Of’、 91mM)(D、0℃17C予冷し
た溶液に、トリトンB(26,Orn/、40%メタノ
ール溶液)を攪拌しなからゆっくシした流れとして添加
した。反応物を室温で18時間攪拌し、次いで50℃に
66時間加熱した。懸濁液を水浴中で冷却し、得られた
沈殿を炉別しだ。水(75ml )をP液に添加し、こ
の溶液を塩化メチレン(4xtooy)で抽出した。抽
出物を乾燥(MgSO3) し、濾過し、真空下に濃縮
し、赤色がかった油を得た。これを酢酸エチル中で準備
した5ilic ARC’C−7のクロマトグラフィー
に供した。5〜10%酢酸エチル/エタノールでの流出
により油を得た。この油を冷酢酸エチル/エーテル(1
:1)でそしゃくして得た白色の結晶を濾過し、エーテ
ル(25rnIりで洗浄し、真空下に乾燥して6,7−
ジメトキシ−4−メチル−2(1/7)キナゾリノン−
1−(2’−メチル)プロピオン酸メチルを得た。
ノン−1−’(2’−メチル)プロピオン酸メチル メタクリル酸メチル(206m/)、メタノール(79
m(’)、及びりooホルム(127,5m/)中6.
7−シメトキシー4−メチル−2(IH)キナシリ)7
(20,Of’、 91mM)(D、0℃17C予冷し
た溶液に、トリトンB(26,Orn/、40%メタノ
ール溶液)を攪拌しなからゆっくシした流れとして添加
した。反応物を室温で18時間攪拌し、次いで50℃に
66時間加熱した。懸濁液を水浴中で冷却し、得られた
沈殿を炉別しだ。水(75ml )をP液に添加し、こ
の溶液を塩化メチレン(4xtooy)で抽出した。抽
出物を乾燥(MgSO3) し、濾過し、真空下に濃縮
し、赤色がかった油を得た。これを酢酸エチル中で準備
した5ilic ARC’C−7のクロマトグラフィー
に供した。5〜10%酢酸エチル/エタノールでの流出
により油を得た。この油を冷酢酸エチル/エーテル(1
:1)でそしゃくして得た白色の結晶を濾過し、エーテ
ル(25rnIりで洗浄し、真空下に乾燥して6,7−
ジメトキシ−4−メチル−2(1/7)キナゾリノン−
1−(2’−メチル)プロピオン酸メチルを得た。
実施例R
6,7−Nメトキシ−4−ノルボルニルメチル−2(1
11)キナゾリノン−1−(2’−メチル)プロピオン
酸メチル クロロホルム(50+++/)、メタノール(50mt
! )及びアクリル酸メチル(50ml)中6.7−ソ
メトキシー4−ノルボルニルメチル−2(I II )
キナゾリノン(ioy)の溶液を7’riton、 B
(ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、4
0%メタノール溶液、20rn11過剰量)で処理し、
溶液を攪拌しながら24時間還流させた。処理及びクロ
マトグラフィーでの精製後、精製された生成物を得た。
11)キナゾリノン−1−(2’−メチル)プロピオン
酸メチル クロロホルム(50+++/)、メタノール(50mt
! )及びアクリル酸メチル(50ml)中6.7−ソ
メトキシー4−ノルボルニルメチル−2(I II )
キナゾリノン(ioy)の溶液を7’riton、 B
(ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、4
0%メタノール溶液、20rn11過剰量)で処理し、
溶液を攪拌しながら24時間還流させた。処理及びクロ
マトグラフィーでの精製後、精製された生成物を得た。
実施例S
6.7−シメトキシー3,4−ジヒドロ−3,4−ヅメ
チル−2(1ji )キナゾリノン−1−プロエタノー
ル(700m/)中6.7−シメトキシー3,4−ツメ
チル−z(xE)キナゾリンニウム−1−プロピオン酸
メチルブロマイド(1当量)の溶液を10%Pd/Cl
0fで処理した。混合物を吸収が終るまで〜45psi
で16時間水素化した。この溶液を濾過して触媒を除
去し、p液を真空下に横綱゛した。得られた固体をアセ
トンから再結晶して精製された6、7−シメトキシー3
゜4−ジヒドロ−3,4−ジメチル−2(IB)キナゾ
リノン−1−プロピオン酸メチルを60〜70%の収率
で得た。
チル−2(1ji )キナゾリノン−1−プロエタノー
ル(700m/)中6.7−シメトキシー3,4−ツメ
チル−z(xE)キナゾリンニウム−1−プロピオン酸
メチルブロマイド(1当量)の溶液を10%Pd/Cl
0fで処理した。混合物を吸収が終るまで〜45psi
で16時間水素化した。この溶液を濾過して触媒を除
去し、p液を真空下に横綱゛した。得られた固体をアセ
トンから再結晶して精製された6、7−シメトキシー3
゜4−ジヒドロ−3,4−ジメチル−2(IB)キナゾ
リノン−1−プロピオン酸メチルを60〜70%の収率
で得た。
実施例T
6.7−シメトキシー5−ニトロ−4−メチル−濃硝酸
(70%)及び濃硫酸の6当量の混合物(5:1)に、
6,7−ジメトキシ−4−メチル−2(IH)キナシリ
ノア1当量を0部3℃で−F時間に亘って添加した。同
一の温度で1時間後、溶液を砕氷(1000−)上に注
いだ。粗生成物を濾過によって集め、沸とうアルコール
で処理し、懸濁液を濾過した。エチルアルコール 化により、6,7−ジメトキシ−5−ニトロ−4−メチ
ル−2(IB)キナゾリノンを得た。
(70%)及び濃硫酸の6当量の混合物(5:1)に、
6,7−ジメトキシ−4−メチル−2(IH)キナシリ
ノア1当量を0部3℃で−F時間に亘って添加した。同
一の温度で1時間後、溶液を砕氷(1000−)上に注
いだ。粗生成物を濾過によって集め、沸とうアルコール
で処理し、懸濁液を濾過した。エチルアルコール 化により、6,7−ジメトキシ−5−ニトロ−4−メチ
ル−2(IB)キナゾリノンを得た。
実施例U
6、7−シメトキシー5−アミノ−4−メチル−水(6
部)中FeS04− ’Ill,0 1 3当量の溶
液を95℃に加熱した。水(800rn1.)中6,7
ーシメトキシー5−二トロー4−メチル−2(IH)キ
ナゾリノン1当量の、80℃のスラリーを添加し、得ら
れた黄色の混合物を98〜100℃に15分間加熱した
。この混合物に、温度を98〜100℃に維持しながら
、水酸化アンモニウム(13当対)を15分間に亘って
滴々に添加した。
部)中FeS04− ’Ill,0 1 3当量の溶
液を95℃に加熱した。水(800rn1.)中6,7
ーシメトキシー5−二トロー4−メチル−2(IH)キ
ナゾリノン1当量の、80℃のスラリーを添加し、得ら
れた黄色の混合物を98〜100℃に15分間加熱した
。この混合物に、温度を98〜100℃に維持しながら
、水酸化アンモニウム(13当対)を15分間に亘って
滴々に添加した。
得られた黒色の反応混合物を98〜100℃で30分間
攪拌し、熱混合物を濾過し、不溶の黒色残FI’i.を
熱水で洗浄した。褐色がかったF液をクロロホルムで抽
出した。溶媒を真空下に除去し、暗褐色の半固体粗生成
物を得た。これをシリカケ゛ルでのクロマトグラフィー
に供した。粗生成物のエチルアルコールからの再結晶に
より精製された生成物を得た。
攪拌し、熱混合物を濾過し、不溶の黒色残FI’i.を
熱水で洗浄した。褐色がかったF液をクロロホルムで抽
出した。溶媒を真空下に除去し、暗褐色の半固体粗生成
物を得た。これをシリカケ゛ルでのクロマトグラフィー
に供した。粗生成物のエチルアルコールからの再結晶に
より精製された生成物を得た。
実施例V
6、7−S)メトキシ−3,4−ツメチル−2(LH)
キナゾリノニウムプロピオン酸メチルエステアセトン(
300+++1り中6,7ーソメトキシー4ーメチル−
2(IR)キナゾリノンプロピオン酸メチル( 2.O
r 、 6.5 3mM )ノ溶液に大過剰のCH,
I(20ゴ)を添加し、混合物を3日間還流させた。溶
媒を真空下に除去し且つ次いでエーテルでそしゃくして
暗褐色の固体(2.1’)を得た。イソプロピルアルコ
ールから、次いでメタノールからの結晶化によシ、生成
物を黄色の固体として得た;収量1. 2 y ( 4
1. 3%)。
キナゾリノニウムプロピオン酸メチルエステアセトン(
300+++1り中6,7ーソメトキシー4ーメチル−
2(IR)キナゾリノンプロピオン酸メチル( 2.O
r 、 6.5 3mM )ノ溶液に大過剰のCH,
I(20ゴ)を添加し、混合物を3日間還流させた。溶
媒を真空下に除去し且つ次いでエーテルでそしゃくして
暗褐色の固体(2.1’)を得た。イソプロピルアルコ
ールから、次いでメタノールからの結晶化によシ、生成
物を黄色の固体として得た;収量1. 2 y ( 4
1. 3%)。
芳香族環のヒドロキシル基が5−、6−又は7−位にあ
る化合物に対する出発物質は次の実施例に従って製造し
た。
る化合物に対する出発物質は次の実施例に従って製造し
た。
実施例W
2−ヒドロキシ−3−メトキシペンズアルデヒド−2−
ベンゼンスルホネート Na、OH(138mF 、 15%水溶液)中3−
メトキシザリシルアルデヒド(45,6f、299mM
)のスラリーヲベンゼンスルホニルクロライド(66f
’ 、373?7?、J/)で処理し、混合物を激しく
1時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水(500me
)中へ注入し、得られた白色の固体を耐過し、冷水で
洗浄し、次いで酢酸から再結晶して生成物を白色の固体
として得た。収i72.29(85%)、融点119〜
120°c0実施例X 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−ニトロベン2−ヒ
ドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド−2−ヘア
七ン7. ル*ネート(50f、171・mM)を0〜
−5°C下に硝酸に添加した。この溶液を5分間5℃に
保ち、次いで氷水(1,51)中に注いだ。粗生成物で
ある淡褐色の固体を耐過し、冷水、アルコールで洗浄し
、次いで酢酸(650−)から再結晶して白色の固体を
得た。収量303y (5p−6%)、〜i点152〜
154°C。
ベンゼンスルホネート Na、OH(138mF 、 15%水溶液)中3−
メトキシザリシルアルデヒド(45,6f、299mM
)のスラリーヲベンゼンスルホニルクロライド(66f
’ 、373?7?、J/)で処理し、混合物を激しく
1時間攪拌した。次いで反応混合物を氷水(500me
)中へ注入し、得られた白色の固体を耐過し、冷水で
洗浄し、次いで酢酸から再結晶して生成物を白色の固体
として得た。収i72.29(85%)、融点119〜
120°c0実施例X 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−ニトロベン2−ヒ
ドロキシ−3−メトキシベンズアルデヒド−2−ヘア
七ン7. ル*ネート(50f、171・mM)を0〜
−5°C下に硝酸に添加した。この溶液を5分間5℃に
保ち、次いで氷水(1,51)中に注いだ。粗生成物で
ある淡褐色の固体を耐過し、冷水、アルコールで洗浄し
、次いで酢酸(650−)から再結晶して白色の固体を
得た。収量303y (5p−6%)、〜i点152〜
154°C。
実施例)′
2−ヒドロキシ−3−メトキシ−G−二トロベンメタノ
ール(12(l ml )中2−ヒドロキシ−3−メト
キシ−6−ニドロペンズアルデヒドー2−ベンゼンスル
ホネート(10,12f/ 、 307?+、、II/
)のスラリーを還流するまで加熱した。水(24ie)
及びメタノール(121nl)中KOB(69)の溶液
を添加し、2相混合物を30分間署還啓ぜた。
ール(12(l ml )中2−ヒドロキシ−3−メト
キシ−6−ニドロペンズアルデヒドー2−ベンゼンスル
ホネート(10,12f/ 、 307?+、、II/
)のスラリーを還流するまで加熱した。水(24ie)
及びメタノール(121nl)中KOB(69)の溶液
を添加し、2相混合物を30分間署還啓ぜた。
生成した明赤色の沈殿を涙過し、次いで沸とう水(12
0ゴ)に溶解した。熱水溶液を10%水性HCIでpH
〜4に酸性にし、黄色の沈殿(502)を得た。イソプ
ロピルアルコールからの再結晶により、生成物を黄色の
固体として得た。収量4、51! (76,2に)、融
点102〜104℃。
0ゴ)に溶解した。熱水溶液を10%水性HCIでpH
〜4に酸性にし、黄色の沈殿(502)を得た。イソプ
ロピルアルコールからの再結晶により、生成物を黄色の
固体として得た。収量4、51! (76,2に)、融
点102〜104℃。
実施例Z
2.3−ジメトキシ−6−ニトロペンズアルデヒト9
ジメチルポルムアミド(200mj)中N a H(x
6.or、so%油性分散液、337m、M)のスラリ
ーを、温度が35℃を越えないような速度で、DMF(
300ml)中2−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−ニ
トロベンズアルデヒド(49,0?、248’mAf)
の溶液で滴々に処理した。混合物を室温で1時間熟成さ
せ、次いで大過剰のヨウ化メチル(100ml)を滴々
に添加した。僅かに発熱反応が起こった。次いで混合物
を室温で激しく19時間攪拌した。過剰のヨウ化メチル
を除去した後、反応混合物を氷水(11)中に注いだ。
6.or、so%油性分散液、337m、M)のスラリ
ーを、温度が35℃を越えないような速度で、DMF(
300ml)中2−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−ニ
トロベンズアルデヒド(49,0?、248’mAf)
の溶液で滴々に処理した。混合物を室温で1時間熟成さ
せ、次いで大過剰のヨウ化メチル(100ml)を滴々
に添加した。僅かに発熱反応が起こった。次いで混合物
を室温で激しく19時間攪拌した。過剰のヨウ化メチル
を除去した後、反応混合物を氷水(11)中に注いだ。
粗生成物の褐色の固体を濾過し、冷水で洗浄し、次いテ
イソプロビルアルコール(700rnIりから再結晶し
て生成物を淡褐色の固体として得だ。収量27.9 F
(53,3%)、融点106〜108°C6実施例A
A 2.3−ジメトキシ−6〜ニトロベンズアルデヒド−エ
チレンケタール ベンゼン(750m7)中2,3−ジメトキシ−6−ニ
トロベンズアルデヒド(16,OW 、 7571?−
M)、エチレングリ:I−ル(64Y 、 103mA
f)及Up−1ルエンスルホン酸モノハイドレート(0
,2f )の混合物を、Dean −5tark装置で
48時間還流させた。次いで溶液を水(11)に注いだ
。有機相を飽和水性NaHCO3(2X 20−)で洗
浄し、Ha、504で乾録し、涙過し、溶媒を真空下に
除去した。粗生成物をn−ヘキサン(21)から再結晶
した。収率15.2 F (78,2%)、融点74〜
76%。
イソプロビルアルコール(700rnIりから再結晶し
て生成物を淡褐色の固体として得だ。収量27.9 F
(53,3%)、融点106〜108°C6実施例A
A 2.3−ジメトキシ−6〜ニトロベンズアルデヒド−エ
チレンケタール ベンゼン(750m7)中2,3−ジメトキシ−6−ニ
トロベンズアルデヒド(16,OW 、 7571?−
M)、エチレングリ:I−ル(64Y 、 103mA
f)及Up−1ルエンスルホン酸モノハイドレート(0
,2f )の混合物を、Dean −5tark装置で
48時間還流させた。次いで溶液を水(11)に注いだ
。有機相を飽和水性NaHCO3(2X 20−)で洗
浄し、Ha、504で乾録し、涙過し、溶媒を真空下に
除去した。粗生成物をn−ヘキサン(21)から再結晶
した。収率15.2 F (78,2%)、融点74〜
76%。
実施例B 13
2−アミノ−5,6−ソメトキシベンズアルデヒ酢酸す
)・リウム(0,5? )を含有する酢酸エチル(:3
5Qnf)中2,3−ジメトキシ−6−ニトロベンズア
ルデヒド−エチレンケタール(12,11! 、 62
.7mM)の溶液を酸化白金(1,0g)で処理し、混
合物を〜50psiで24時間水素化した。触媒をr過
しだ後に溶媒を除去して淡褐色の油を得た。n−ヘキサ
ンから結晶化した後、生成物を淡褐色の固体として得た
。収量1282(851%′)、融点78〜80℃。
)・リウム(0,5? )を含有する酢酸エチル(:3
5Qnf)中2,3−ジメトキシ−6−ニトロベンズア
ルデヒド−エチレンケタール(12,11! 、 62
.7mM)の溶液を酸化白金(1,0g)で処理し、混
合物を〜50psiで24時間水素化した。触媒をr過
しだ後に溶媒を除去して淡褐色の油を得た。n−ヘキサ
ンから結晶化した後、生成物を淡褐色の固体として得た
。収量1282(851%′)、融点78〜80℃。
実施例CC
2−(N−カルベトキシアミノ)−5,6−ソメトキシ
ペンズアルデヒドエチレンケタールテトラヒドロフラン
(50m/り中に溶解した2−アミノ−5,6−ノメト
キシペンズアルデヒドー i −IF−L/ 7ケター
/l/(1,6? 、 7.1n+J/)に、クロルぎ
酸エチル(1,9y 、 17.5mM )を添加[2
だ。1120中水酸化ナトリウム(11□03.5ml
中0.72r)の溶液を添加し、得られる溶液を室温で
2時間攪拌した。テトラヒドロフランを真窮下に除去し
、残渣をC11Cl s (2X 100 me )で
抽出した。この抽出物をHa2SO4で乾燥し、沖過し
、溶媒を真空下に除去した。粗生成物をn−ヘキサンか
ら再結晶させた。収量1.2 V (57署1%)、融
点95〜96℃。
ペンズアルデヒドエチレンケタールテトラヒドロフラン
(50m/り中に溶解した2−アミノ−5,6−ノメト
キシペンズアルデヒドー i −IF−L/ 7ケター
/l/(1,6? 、 7.1n+J/)に、クロルぎ
酸エチル(1,9y 、 17.5mM )を添加[2
だ。1120中水酸化ナトリウム(11□03.5ml
中0.72r)の溶液を添加し、得られる溶液を室温で
2時間攪拌した。テトラヒドロフランを真窮下に除去し
、残渣をC11Cl s (2X 100 me )で
抽出した。この抽出物をHa2SO4で乾燥し、沖過し
、溶媒を真空下に除去した。粗生成物をn−ヘキサンか
ら再結晶させた。収量1.2 V (57署1%)、融
点95〜96℃。
実施例DD
2−(N−カルベトキシアミノ)−5,6−ソメ2−(
N−カルベトキシアミノ)−5,6−ソメトキシペンズ
アルデヒドーエチレンケタール(5,Of 、 16.
8mM)をアセトン(36me )及び水性HCI(l
N溶液3−)に溶解した。混合物を室温で4時間攪拌し
た。溶媒を真空下に除去して黄色の固体(3,9f )
を得だ。n−へキサンからの再結晶によシ、純粋な生成
物を黄色の固体として得だ;収率3.6 F (84,
7%)、融点86〜88°c。
N−カルベトキシアミノ)−5,6−ソメトキシペンズ
アルデヒドーエチレンケタール(5,Of 、 16.
8mM)をアセトン(36me )及び水性HCI(l
N溶液3−)に溶解した。混合物を室温で4時間攪拌し
た。溶媒を真空下に除去して黄色の固体(3,9f )
を得だ。n−へキサンからの再結晶によシ、純粋な生成
物を黄色の固体として得だ;収率3.6 F (84,
7%)、融点86〜88°c。
実施例IE E
155〜160°Cに3時間維持した2 −(N−カル
ベトキシアミノ)−5,6−ヅメトキシベンスー7 ル
テヒt’ (I Z 4 V + 48−9 rn J
/ )及び酢酸アンモニウム(95y)の溶液に無水ア
ンモニアの気体流を通じた。この反応混合物を冷却し、
氷水混合物中に注いだ。淡かつ色の固体が生成した。
ベトキシアミノ)−5,6−ヅメトキシベンスー7 ル
テヒt’ (I Z 4 V + 48−9 rn J
/ )及び酢酸アンモニウム(95y)の溶液に無水ア
ンモニアの気体流を通じた。この反応混合物を冷却し、
氷水混合物中に注いだ。淡かつ色の固体が生成した。
水性混合物をNaC1(501)で処理し、次いでCE
Cts (3X 200 me )で抽出した。有機抽
出物を併せ、溶媒を真空下に除去し、淡褐色の油9.2
1を得だ。この油を熱アセトンでそしゃくした後、生成
物を黄色の固体として得た。収量2.1り(20,8%
);融点242〜244°C0実施例FF 3.6−ジヒドロ−5,6−ソメトキシー4−メ窒素下
の無水テトラヒドロフラン(1100+++/’)中5
,6−ソメトキシー2 (I II )キナゾリノン(
10,Of + 48.57yLM )の部分的溶液に
、エーテル中メチルマグネシウムブロマイドの過剰量(
エーテル中3.1 M溶液62.60+++l!、19
4.06mJ()を20分間に亘って0℃で添加した。
Cts (3X 200 me )で抽出した。有機抽
出物を併せ、溶媒を真空下に除去し、淡褐色の油9.2
1を得だ。この油を熱アセトンでそしゃくした後、生成
物を黄色の固体として得た。収量2.1り(20,8%
);融点242〜244°C0実施例FF 3.6−ジヒドロ−5,6−ソメトキシー4−メ窒素下
の無水テトラヒドロフラン(1100+++/’)中5
,6−ソメトキシー2 (I II )キナゾリノン(
10,Of + 48.57yLM )の部分的溶液に
、エーテル中メチルマグネシウムブロマイドの過剰量(
エーテル中3.1 M溶液62.60+++l!、19
4.06mJ()を20分間に亘って0℃で添加した。
次いで反応混合物を、冷却浴から取り出し、室温までも
っていき、室温で16時間攪拌した。更なるメチルマグ
ネシウムブロマイド(エーテル中3.1 M溶液15.
65 me + 48.52 mAI)を添加し、反応
混合物を還流下に2時間加熱し、氷−水浴中で冷却し、
Nll、 Clの水溶液(飽和NH4Cl 100 m
l及び77.0 100 me )を攪拌しながら添加
した。
っていき、室温で16時間攪拌した。更なるメチルマグ
ネシウムブロマイド(エーテル中3.1 M溶液15.
65 me + 48.52 mAI)を添加し、反応
混合物を還流下に2時間加熱し、氷−水浴中で冷却し、
Nll、 Clの水溶液(飽和NH4Cl 100 m
l及び77.0 100 me )を攪拌しながら添加
した。
添加が完了した時、pRが〜6,0に達するまで10%
水性11ct を添加した。層を分離させ、水性層を(
1’ B C1s (3X 250 ml )で抽出し
た。
水性11ct を添加した。層を分離させ、水性層を(
1’ B C1s (3X 250 ml )で抽出し
た。
C,BCt、抽出物を予じめ分離したテトラヒドロフラ
ン層と一緒にし、併せた有機層をNaC1の飽和水溶液
(200m)で洗浄し、乾燥した(Na2SO2)。濾
過、続く〜250−までの濃縮によシ、灰色がかった沈
殿を得、これを濾過し、イングロックノール(20oy
)から再結晶して生成物を無色の固体として得た。J[
量9.7f(87,8%)、融点210〜212℃。
ン層と一緒にし、併せた有機層をNaC1の飽和水溶液
(200m)で洗浄し、乾燥した(Na2SO2)。濾
過、続く〜250−までの濃縮によシ、灰色がかった沈
殿を得、これを濾過し、イングロックノール(20oy
)から再結晶して生成物を無色の固体として得た。J[
量9.7f(87,8%)、融点210〜212℃。
実施例GG
5.6−ジメトキシ−4−メチル−2(IH)キナゾリ
ノン アセトン(9,01)中3,4−ソヒドロー5゜6−シ
メトキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン(18
,049’、81.19mAf)の溶液に過マンガン酸
カリウム(25,6f’、162.38t7LM)を添
加し、混合物を(窒素下、アルミニウムホイルで光から
遮断)96時間攪拌した。生成した褐色の沈殿を濾過し
、アセトン(500m/りで洗浄し、沸とう水(100
0ml)に部分的に溶解させた。この熱水溶液(濾過後
)をlO%水性水性MC中和し、次いでClIC1,(
4X250m1)及び10%イソプロピルアルコール/
酢酸エチル(4X250m)で抽出した。ClICl3
抽出物を乾燥(A117SO4)L、濾過し、500+
++1!1で濃縮した。
ノン アセトン(9,01)中3,4−ソヒドロー5゜6−シ
メトキシー4−メチル−2(IH)キナゾリノン(18
,049’、81.19mAf)の溶液に過マンガン酸
カリウム(25,6f’、162.38t7LM)を添
加し、混合物を(窒素下、アルミニウムホイルで光から
遮断)96時間攪拌した。生成した褐色の沈殿を濾過し
、アセトン(500m/りで洗浄し、沸とう水(100
0ml)に部分的に溶解させた。この熱水溶液(濾過後
)をlO%水性水性MC中和し、次いでClIC1,(
4X250m1)及び10%イソプロピルアルコール/
酢酸エチル(4X250m)で抽出した。ClICl3
抽出物を乾燥(A117SO4)L、濾過し、500+
++1!1で濃縮した。
この時点で固体が生成した。同体を炉別し、p液を更に
真空下に濃縮して淡ネト3色の固体325vを得た。こ
れをCBCI、(500m1画分)中で準備した35o
2の5ilicARカラムのクロマトグラフィーに供し
た。腫%メタノール/クロロホルムで流出させることに
より黄色の固体(1,927)を得え。これはイソプロ
ノぐノール(75m/)からの再結晶時に生成物を黄色
の固体として与えブこ。 収io、9 4 0 f
(5,3% ) ; 融点 230〜232°C0 上記方法において、3,4−ジヒドロ−5,6−ソメト
キシー4−トリフルオルメチル−2(III )キナゾ
リノン、3,4−ジヒドロ−5,6−ソメトギシー4−
イソプロピル−2(IH)キナゾリノン及び3,4−ジ
ヒドロ−4−シクロへキシル−5,6−シメトキシー2
(111)キナゾリノンを3,4−ジヒドロ−5,6
−シメトキシー4−メチル−2(111)キナゾリノン
の代シに用いた場合、対応する5、6−シメトキシー4
−トリフルオルメチル−2(IB)キナゾリノン、5゜
6−シメトキシー4−イソプロピル−2(1,II )
キナゾリノン及び4−シクロヘキシル−5,6−ソメト
キシー2 (I II )キナゾリノンが得られた。
真空下に濃縮して淡ネト3色の固体325vを得た。こ
れをCBCI、(500m1画分)中で準備した35o
2の5ilicARカラムのクロマトグラフィーに供し
た。腫%メタノール/クロロホルムで流出させることに
より黄色の固体(1,927)を得え。これはイソプロ
ノぐノール(75m/)からの再結晶時に生成物を黄色
の固体として与えブこ。 収io、9 4 0 f
(5,3% ) ; 融点 230〜232°C0 上記方法において、3,4−ジヒドロ−5,6−ソメト
キシー4−トリフルオルメチル−2(III )キナゾ
リノン、3,4−ジヒドロ−5,6−ソメトギシー4−
イソプロピル−2(IH)キナゾリノン及び3,4−ジ
ヒドロ−4−シクロへキシル−5,6−シメトキシー2
(111)キナゾリノンを3,4−ジヒドロ−5,6
−シメトキシー4−メチル−2(111)キナゾリノン
の代シに用いた場合、対応する5、6−シメトキシー4
−トリフルオルメチル−2(IB)キナゾリノン、5゜
6−シメトキシー4−イソプロピル−2(1,II )
キナゾリノン及び4−シクロヘキシル−5,6−ソメト
キシー2 (I II )キナゾリノンが得られた。
実施例H11
2−(N−カルベトキ7アミン)−5−メトキシ−アセ
トフェノン 反応混合物を冷却しながら、クロルぎ酸エチル(8,6
t 、 0.8077L)を2−アミノ−5−メトキシ
アセトフェノン(&Of、0.04797+?、)に注
意深く攪拌して添加した。1120中水酸化す) IJ
ウム(15mZ中3.29 )の溶液を乃つくり添加し
。
トフェノン 反応混合物を冷却しながら、クロルぎ酸エチル(8,6
t 、 0.8077L)を2−アミノ−5−メトキシ
アセトフェノン(&Of、0.04797+?、)に注
意深く攪拌して添加した。1120中水酸化す) IJ
ウム(15mZ中3.29 )の溶液を乃つくり添加し
。
た。反応は発熱であり、すべての固体が溶解した。
黄色の反応混合物を水浴から除去し、室温で2時間攪拌
した。次いで反応混合物をClICl、 (3X100
d)で抽出し、Na、SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を
真空下に除去して黄色の固体を得た。
した。次いで反応混合物をClICl、 (3X100
d)で抽出し、Na、SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を
真空下に除去して黄色の固体を得た。
ヘキサノからの結晶化により、生成物を黄色の固体とし
て得た。収量7.49 (65%)、融点90〜92℃
。
て得た。収量7.49 (65%)、融点90〜92℃
。
実施例II
6−メドキシー4−メチル−2(IH)キナゾリン
155〜160℃に維持した2−(N−カルベトキシア
ミノ)−5−メトキシアセトフェノン( 1 4.0
? 、 O.0 5 8?)L)及び酢酸アンモニウム
の溶液に無水アンモニアの気体流を3時間通じた。
ミノ)−5−メトキシアセトフェノン( 1 4.0
? 、 O.0 5 8?)L)及び酢酸アンモニウム
の溶液に無水アンモニアの気体流を3時間通じた。
この反応混合物を冷却し、氷水混合物(750ml)甲
に注ぎBlf橙色の溶液を得た。この浴液をCll,C
l,。
に注ぎBlf橙色の溶液を得た。この浴液をCll,C
l,。
(3X500+++A)で、続いて酢酸エチル(2×5
0 0 m/’ )及びn−ブタノール(3X500
ml)で抽出した。併せた有機抽出物をHa,SO2で
乾燥し、溶媒を真空下に除去し、褐色がかつブζ残渣を
得た。この残渣をアセトン中にスラリーとし、不溶部分
を戸別し、生成物を淡黄色の固体として得た。収量3.
2 s y ( 2 5%)、融点232〜236°
C(分解)。
0 0 m/’ )及びn−ブタノール(3X500
ml)で抽出した。併せた有機抽出物をHa,SO2で
乾燥し、溶媒を真空下に除去し、褐色がかつブζ残渣を
得た。この残渣をアセトン中にスラリーとし、不溶部分
を戸別し、生成物を淡黄色の固体として得た。収量3.
2 s y ( 2 5%)、融点232〜236°
C(分解)。
実施例JJ
4−メチル−7−ノドキシー2(IH)キナシリ1−ア
セチル−3−(3−メトキシフェニル)ウレア(az.
5f,o.tsem)及びポリ燐酸(91Z5f’)の
混合物を120〜130℃に2時間加熱した。50℃ま
で冷却後、溶融物を氷−水(21)上に注ぎ、溶液をア
ンモニアで弱塩基性にし、夜通し放置した。生成した褐
赤色の沈殿を戸別し、冷水で、次いで熱アセトンで洗浄
し、メタノールから結晶化(活性炭で処理後)させ、生
成物を淡黄色の固体として得た。収量11.5F( 3
9. 1%)、融点251〜254℃。
セチル−3−(3−メトキシフェニル)ウレア(az.
5f,o.tsem)及びポリ燐酸(91Z5f’)の
混合物を120〜130℃に2時間加熱した。50℃ま
で冷却後、溶融物を氷−水(21)上に注ぎ、溶液をア
ンモニアで弱塩基性にし、夜通し放置した。生成した褐
赤色の沈殿を戸別し、冷水で、次いで熱アセトンで洗浄
し、メタノールから結晶化(活性炭で処理後)させ、生
成物を淡黄色の固体として得た。収量11.5F( 3
9. 1%)、融点251〜254℃。
メトキシ基以外の置換基を66及びC7に及び低級アル
キル以外の置換基を04に有する5,6−2(IH)キ
ナゾリノンを、対応する6,7−2 ( 1 11 )
キナゾリノンの製造に対して記述した方法に従って製造
した。
キル以外の置換基を04に有する5,6−2(IH)キ
ナゾリノンを、対応する6,7−2 ( 1 11 )
キナゾリノンの製造に対して記述した方法に従って製造
した。
第1頁の続き
(l 明 者 デニス・エム・マルベイアメリカ合衆
国ペンシルベニア リ・旧8938ニューホープ・ミドル ロード1 [相]発 明 者 アルフオンソ・ジエイ・1〜ビアア
メリ力合衆国ペンシルベニア ナ旧8901ドイルスタウン・フォ ックスクロフトドライブ43
国ペンシルベニア リ・旧8938ニューホープ・ミドル ロード1 [相]発 明 者 アルフオンソ・ジエイ・1〜ビアア
メリ力合衆国ペンシルベニア ナ旧8901ドイルスタウン・フォ ックスクロフトドライブ43
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 (4 〔式中、RIは水素、アミノ又はニトロであり;It′
2は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、ハロアルキル又はビシクロアルキルであり:
Rs及びR4は同一でも異々つてもよく且つ水素、低級
アルキル、了り−ル、置換アリールであり、但しこの置
換基はアルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシであり
;l?5は水素、低級アルキル、ベンジル又はw換ベン
ジルであってよく、但しR5が水素以外の時、化合物は
4R塩であり;Xはベンジル、カルボキシ、カルボアル
コキシ、シアン、カルボキザミド、メタンスルホニル、
ホルミル、アルカノイル、アロイノペヘテロアロイル又
はヘテロアリールであり;Y及びZはヒドロキシ基ン びZの少くとも1つはヒドロキシであり、徒たY及びZ
の両方がヒドロキシのとき、これらのヒドロキシ基は5
,6−又は6゜7−位のいずれかに位置する;この化合
物はN、において低級アルキルハライドから作られた4
級+g、フェノール及びN1におけるカルボキシζ]の
アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、並びにアミン像
、アミノアルコール塩及びアミノ酸塩を含む〕 の化付物。 z 6,7−ソヒドロギシー4−メチル−2(IH)キ
ナゾリノン−1−プロピオン酸である特許請求の範、四
糖1項記載の化合物。 3.6.7−ジヒドロキシ−4−トリフルオルメチル−
2(tH)キナゾリノン−1−プロピオン酸である時Q
’f ’f;*求の範囲第1項記載の化付物。 4.6.7−シヒドロキシー4−オクチル−2(l I
f )キナゾリノン−1−プロピオン酸である特許請求
の範囲第1項記載の化付物。 5.6.’I−’)ヒドロキシ−4−シクロベンチルー
2 (lB)キナゾリノン−1−プロピオン酸である
特許請求の範囲第1項記載の化付物。 6.5.6−シヒドロキシー4−メチル−2(111)
キナゾリノン−1−プロピオン酸モノヒドロヨーダイト
である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7.6.T−ジヒドロキシ−2(t1/)キナゾリノン
−1−(2’−メチル)プロピオン酸である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 8、 6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(IB)
キナゾリノン−1−プロピオン酸AI−メチルグルカミ
ン塩である特許請求の範囲第1項記載の化付物。 9.6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2−(lB)
キナゾリノン−1−プロピオン酸モノ(2−メチル−2
−アミノ−1,3−プロパンジオール)塩である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 10.6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(IR)
キナゾリノン−1−プロピオン酸モノ(l−アミノ−2
,3−プロパ/ジオール)塩である特許請求の範囲第1
項記載の化付物。 11.6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(IH)
キナゾリノン−1−プロピオン酸モノアルギニン塩であ
る特許請求の範囲第1項記載の化付物。 iz 5,6−ジヒドロキシ−2(1,Z/) #ナ
ゾリノンー1−プロピオン酸である特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 13.6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(i H
)キナゾリノン−1−プロピオン酸モノエチルアミン塩
で必る特許請求の範囲第1頓記載の化付物。 14.6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(IH)
キナゾリノン−1−プロピオン酸ピペラジン堪である特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 15.6.7−シヒドロキシー4−メチル−2(lH)
キナゾリノン−1−プロピオン酸六−メチルピペラジン
塩である特許請求の範囲第1項記帳の化合物。 16.6.7−ジヒドロキシ−4−メチル−2(IB)
キナゾリノン−1−プロピオン酸モルフォリン塩である
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 17、式 〔式中、R7は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はビシクロア
ルキルであり;R6は低級アルキルであり及びR7は水
素であり、但し3,4−イミン結合が飽和されていると
きのみR7は水素である〕 の化合物。 18.5t、6−シメトキシー4−メチル−2(IH)
キナゾリノンである特許請求の範囲第17項記載の化@
物。 IQ、3.4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−4−メ
チル−2(1#)キナゾリノンである特g−′rμ求の
範囲第17項記載の化合物。 20.5.6−シメトキシー2 (IH)キナゾリノン
である特許請求の範囲第17項記載の化付物。 21、式 〔式中、Rは水素又はメチルであり;R1は水素、アミ
ノ及びニトロであり;ム′2は水素、アルキル、シクロ
アルキルアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又は
ビシクロアルキルである〕 の化付物を、塩基の存在下に、式 〔式中、R3及びR4は同一でも異なってもよく且つ水
素、但:級アルキル、アリール又は置換アリールでめり
;Xはベンジル、カルボキシ、カルボアルコキシ、シア
ン、カルがキサミド、メタンスルボニル、ホルミル、ア
ルカノイノへ アロイルζ”ヘテロアロイル又はヘテロ
アリールである〕 のオレフィンと反応さゼて式 〔式中、R,R,、R2、R3、R,及びXは上述と同
義である〕 の化付物を生成せしめ;及び生成物を酸と反応させるこ
とを特徴とする式 〔式中、’E R1、R2、R11、R4及びXは上述
と同義である〕 の化合物の製造法。 22 オレフィンが桂皮酸メチル、アクリル酸メチル、
クロトン酸メチル及びアクリロニトリルから選択される
特許請求の範囲第21項記載の方法。 23、 酸が臭化水素酸である特許請求の範囲第一2
1項記載の方法。 24、式 〔式中、Rは低級アルキルであり;R1は水素、アミノ
又はニトロであF):l?2は水素、シクロアルキルア
ルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又は
ビシクロアルキルであり;R3及びJ?4は同一でも異
なってもよく且つ水素、低級アルキル、アリール又はl
#倹アリールであり;Xはベンジル、カルボキシ、カル
ボアルコキシ、シアン、カルボキサミド、メタンスルホ
ニル、ホ夾ヌル、アルカノイノ、アロイル、ヘテロアロ
イル又はヘテロアリールである〕の化付物を式 〔式中、R6は低級アルキル、ベンジル又ハ置換ペンツ
ルである〕 のヨーダイトと反応させ、そして生成した生成物を役と
反Ir7、さ亡ることを特徴とする式ε式中、/?、
、R2、R,、、Rイ、B、及びXは上述と同義である
〕 の化付物の製造法。 25、R,がベンジルである特許請求の範囲第24項記
載の方法。 26、 酸が臭化水素酸である特許請求の範囲第24項
記載の方法。 27、式 〔式中、Rは低級アルキルであり;R1は水素、アミノ
又はニトロであジ;R2は水素、シクロアルキルアルキ
ル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又ハビシ
クロアルキルである〕 の化合物を式 〔式中、R3及びl?4(ケ同一でも宍なってもよく且
つ水素、低級アルギル、アリール又は険換アリールであ
り;Xはベンジル、カルボキサミカルボアルコキシ、シ
アノ、カルボキサミド、メタンスルホニル、ポルミル、
アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル又はヘテロア
リールである〕 の化付物と反応させて式 〔式中、五、R1、R2、R3、R4及びXは上述と同
義である〕 の化付物を生成せしめ、この生成物を式〔式中、R6は
低級アルキル、ベンジル又は酷換ぺ/ジルである〕 のヨーダイトと反応さぜ、得らnた生成物をハロゲン化
水素酸と反応させて式 〔式中、R,、i?、 、R,、、Rイ、h゛、及びX
は上述と同義である〕 の塩を生成せしめ、そしてこの塩ヲ水素化することを特
徴とする式 〔式中、171、R9、R1、R1、R6及びXは上述
と同義である〕 の化合物の製造法。 28、ハロゲン化水素酸が臭化水素である特許請求の範
囲第27項記載の方法。 29、 ヨーダイトがヨウ化メチルであるty許請求
の範囲第27項記載の方法。 30、 オレフ・インが桂皮酸メチル、アクリル酸メ
チル、クロト/酸メチル及びアクリロニトリルから選択
される!)、P許肪求の範囲is 27 ad記載の方
法。 31、 4sir!I−静水の範囲第1項記載の化付物
約15〜約300〜/向を製薬学的に齢各しうる担体と
混甘しで含んでAる投薬形の、le臓脈1変調の処置に
弔ハjな製姑♀的組成物。 32、製梨午的にW1谷しうる担体中の特許請求の範囲
第1項a1−1級の化合物の坑畠血圧肩効足を、貧弱゛
な腎に集流によって特徴づけられる高血圧及び他の心)
臓脈管変調の患者に投与することを特徴とする該患者の
処置法。 3& 製薬学的に許容しうる担体中の%W[d青水の範
囲第17項記載の化付物の有効1を心臓変調の患者に相
馬することを特徴とする該患者の処置法。
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