JPH01110680A - １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン抗不整脈薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ヒトにおける心臓不整脈の治療に有用な特定
の４−アミノ−６，７−シメトキシー２−（６，１−二
置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル）キノリンに関する。

（発明の構成） すなわち、本発明は、次式： （式中、 Ｒ１およびＲ２の１方はメトキシ基であり、他方は一０
Ｈ１−〇・Ｃ０（ＣＩ−Ｃ４のアルキル）、−〇・ｃｏ
ｐｈまたは−０・ｃｏｃｎｚｐｈで表わされる基を表わ
し、その際ｐｈは場合によりＦ、　ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｌ
　ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルおよび０１〜Ｃ４のア
ルコキシ基から各々独立して選択される１または２個の
置換基により置換されてもよいフェニル基を表わす。）
で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩を
提供するものである。

好ましくは、Ｒ１がヒドロキシ基でありＲ２がメトキシ
基であるか、Ｒ１がメトキシ基でありＲ２がヒドロキシ
基であるかのいずれかである。

ＩｌｌおよびＲ２の１方がメトキシ基であり他方がヒド
ロキシ基である式（１）で表わされる化合物は、次式： （式中、Ｒ３およびＲ４の１方はメトキシ基であり他方
はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、好まし
くはベンジルオキシ基である。）で表わされる化合物の
環化により調製される。保護されたヒドロキシ基を使う
ことが好ましい。

式（■）で表わされる中間体はまた本発明の一部を構成
する。環化は、ルイス酸たとえば塩化亜鉛もしくは臭化
亜鉛、または塩化アルミニウムを用いて行なわれるのが
好ましい、塩化亜鉛の使用が好ましい０反応は一般に、
式（ＩＩ）で表わされる化合物を適当な有機溶媒たとえ
ばジメチルアセトアミド中で好ましくは還流下にて、塩
化亜鉛とともに加熱することにより行なわれる。反応混
合物は次いで塩基たとえば２゜口ないし２．５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液で処理して、塩化亜鉛が最終生成物と
形成するおそれのある錯体をすべて壊す。次いで生成物
を常法により単離し精製する。

Ｒ３およびＲ４の１方が保護されたヒドロキシ基の場合
、保護基、は環化後に除去してＲ１またはＲ２がＯＨで
ある式（１）で表わされる化合物を生成する必要がある
。ベンジル基は一般に、パラジウム担持炭素触媒の存在
下に室温にて約２．０６８　Ｘ　１０’Ｐａ　（３０ｐ
ｓｉ）で、メタノール中にてベンジルオキシ化合物を水
素添加することにより除去される。

ｉｌｌおよびＲ２の１方が一部・Ｃｏ　（Ｃ，〜Ｃ１の
アルキル）　、−０−ＣＯＰｈまたは−０・ＣＯＣｌ１
２Ｐｈである式（１）で表わされる化合物は、常法によ
りたとえば適当な酸塩化物または無水物を用いて相当す
るヒドロキシ化合物のアシル化により調製されうる。

４−アミノ基の保護は通常必要ない。

Ｒ３がメトキシ基でありＲ４がベンジルオキシ基である
式■の中間体は次のように調製されうる：同様に、式中
Ｒ３がベンジルオキシ基であり、Ｒ４がメトキシ基であ
る式（ｎ）で表わされる中間体は、相当する６−ヒトロ
キシー７−メトキシテトラヒドロイソキノリンから調製
されうる。

式中Ｒ３およびＲ４の１方がメトキシ基であり、他方が
ヒドロキシ基である式（ＩＩ）で表わされる中間体は、
上記と同様にして、ただしベンジル化工゛程を省略しそ
してオキシ塩化リンのレベルを最終工程で増加するとい
う条件で調製されうる。

１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩出発
物質は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、　ｖｏｌ、３０．
　ｐ２２４７〜２２５０（１９６５年７月）に記載され
ている。　　　　−また本発明によれば、式（１）で−
表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩の心
臓不整脈減少または予防有効量を心臓不整脈を患うかま
たは不整脈が起こりがちなヒトに対し投与することから
なる心臓不整脈の治療方法を提供するものである。

本発明はまた、医薬品として使用される式（１）で表わ
される化合物またはその薬剤上許容されうる塩を提供す
るものである。

また、本発明はさらに、心臓不整脈を予防または減少さ
せるための医薬品の製造に、式（１）で表わされる化合
物またはその薬剤上許容されうる塩を使用する方法を提
供するものである。

式（ｒ）で表わされる化合物の心臓不整脈減少または予
防能力、麻酔をかけた犬へ静脈内投与したときアドレナ
リン誘発心室不整脈に拮抗する作用により評価されうる
。

式（１）で表わされる化合物の心臓不整脈減少または予
防能力はまた、麻酔をかけた猫におけるピクロトキシン
誘発心室不整脈に対する拮抗作用能力により評価される
。

心臓不整脈の予防または減少におけるヒトへの使用には
、式（１）で表わされる化合物の１回の経口投与量が平
均成人患者（７０ｋｇ）に対し１日０．１〜ｌ０００■
の範囲、１日４回までの投与が予定される。すなわち個
々の錠剤またはカプセル剤は、適当な薬剤上許容されう
るビヒクルまたはキャリヤー中に、有効成分０．０２５
〜１０．０■を含む、腸管外投与たとえば静脈内投与に
対する１回の投与量は、必要により、１日当り４回まで
の投与で０．１〜ｌＯＩ！ｇ／ｋｇ、たとえば５〜ｌｏ
ｏＯｐｇの範囲内であると予定される０重度の心臓不整
脈は正常な洞リズムへ迅速に転換する効果を得るために
、静脈経路により処置することが好ましい、これら投与
量は治療される対象者の体重および症状により変化し、
これは医療従事者により決定されるであろう。

式（【）で表わされる化合物およびその薬剤上許容され
うる塩は単独でも投与されうるが、しかし一般には意図
される投与経路および標準的製剤プラクティスに関連し
て選択される薬剤キャリヤーと混合して投与されうる。

これらは不整脈を患う愚者および不整脈を発現しそうな
者に予防的に投与されうる。たとえばこれらは賦形剤た
とえばでん粉または乳糖を含む錠剤、または単独もしく
は賦形剤と混合したカプセル剤、または着香料もしくは
着色剤を含むエリキシル剤または懸濁側の形で経口投与
されうる。これらは腸管外注射たとえば静脈内、筋肉内
または腹腔内注射されうる。

腸管外投与において、これらは滅菌水溶液の形で使用さ
れるのが最も好ましく、これは他の溶質たとえば溶液を
血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含ん
でいてよい。

式（１）で表わされる化合物の薬剤上許容されうる酸付
加塩は、非毒性塩を形成する酸がら形成される塩であり
、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫
酸塩もしくは硫酸水素塩、リン酸塩もしくはリン酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−）ルエ
ンスルホン酸塩である０式（１）で表わされる化合物は
フェノール性であるので、これらはまた金属塩たとえば
ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩を形成する。

式（１）で表わされる化合物の抗不整脈特性は、非選択
的β−アドレノセブター遮断化合物たとえばプロプラノ
ロールと組合わせてまたは心選択β−アドレノセプター
遮断薬たとえばアテノロールと組合わせて使用すること
により増強されうる。

剖 次の僻により本発明を説明するが、例中温度はすべて℃
である。

゛メルクアー）　９３８５”はシリカの商標名である。

実施例１ ４−アミノ−６，７−シメトキシー２−（６−ヒトロキ
シー７−メトキシー１．２．３．４−テトラヒドロイソ
キノール−２−イル）キノリン （Ａ）４−アミノ−２−（６−ベンジルオキシ−７＝メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−
２−イル）−６，７−シメトキシキノリンＮ−（１−（
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノール−２−イル〕エチリデン）−
２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリン（１０，９２
ｇ）　、無水塩化亜鉛（３，１６ｇ）およびジメチルア
セトアミド（２５ＩＲｆｆｉ）を２０″で混合し、次い
で２時間還流攪拌する０反応混合物を約４０＠まで冷却
し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム（１６ｍ）を加える。

混合物を２５°まで冷却し、１５分間攪拌する。２Ｎ水
酸化ナトリウム（１０Ｉｒｄｌ）と水（５０ｍ）を加え
、次いで反応混合物を塩化メチレン（３ＸＩＯＭ）で注
出する。集めた有機抽出物を洗い（ＨｚＯ）　、乾燥（
ＭｇＳＯ４）　Ｌ、減圧蒸発する。

残渣を中圧下でシリカ（メルク“アート９３８５”　）
クロマトグラフィにかけ、漸次増加する！（１〜２０％
）のメタノールを含む塩化メチレンで溶出する。集めた
生成物含有フラクションを蒸発し、残渣をエタノールか
ら再結晶しＥｔｚＯで洗うと４−アミノ−２−（６−ベ
ンジルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノール−２−イル）−６，７−シメトキシ
キノリン（７，１ｇ）が淡黄色粉末ｓ、ｐ、　１８１−
２°として得られる。

光捉笈上− 実測値ｉ　　　　　　　Ｃ＋７０．８１；　１１，６．
５０；　Ｎ、８．６８゜計算値（ＣオＪｔＪｓ０４）：
　Ｃ，７１，３２；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、８．９１゜
（Ｂ）４−アミノ−６，７−シメトキシー２−（６−ヒ
トロキシー７−メトキシー１．２，３．４−テトラヒド
ロイソキノール−２−イル）キノリンメタノール（４０
（ｌｄ）中（＾）の生成物（３，０ｇ）が懸濁した液を
生成物の大部分が溶解するまで約５０゜で温める。次い
で反応混合物を水素発生器へ移し、１．５時間攪拌しな
がら室温にて５％ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下に２
．０６８Ｘ　１０’Ｐａ（３０ｐｓｉ）の水素圧下に水
素添加する。反応混合物は“°アルバセル（Ａｒｂａｃ
ｅｌ）”（微品質セルロース濾過助剤）を通して濾過し
、蒸発させると不純物を含む４−アミノ−６，７−シメ
トキシー２−（６−ヒトロキシー７−メトキシー１．２
，３．４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）キノ
リン（６００■）が得られる。次いで３０分間触媒を塩
化メチレン／メタノール（４：　１　、２００　ｚｊｔ
）中に攪拌し、混合物を濾過し、濾液を蒸発するとさら
に不純物を含む生成物１．０５ｇを得る。不純物含有生
成物の総１（１，６５ｇ）を塩化メチレン／メタノール
（４：　１．３００　ｄ）に溶かし、１０％炭酸ナトリ
ウム溶液（５０ｍｊｌ）と−緒に振とうする。有機層を
洗い（Ｈｔｏ）、乾燥し蒸発する。残渣をシリカ（メル
ク“アー１−９３８５”　）の中圧クロマトグラフィに
かけて漸次増加する量のエタノール（１−２５％）を含
む塩化メチレンで溶出し、続いて適当なフラクションを
集め蒸発すると標記化合物が得られる。化合物を沸とう
塩化メチレン（２０ｄ）中でスラリー化し、冷却し、ヘ
キサンで沈でんし、濾過し、そして固体をヘキサンで洗
い、乾燥すると純粋な標記化合物が２水和物（９００ｎ
ｇ）として得られる：　ｍ、ｐ、　２５０−２５１＠。

分捉Ｘ上− 実測値：　　Ｃ，６５，６２；　Ｈ，６，２７；　Ｎ、
１０．４７゜計算値（Ｃｇ＋ＨｉｚＮｚＯａ・％ＨｔＯ
）：Ｃ，６５，３５；　Ｈ，６，１４；　Ｎ、！０．８
９゜実施例２４−アミノ−６，７−シメトキシー２−（
７−ヒトロキシー６−メトキシー１．２．３．４−テト
ラヒドロイソキノール−２−イル）キノリン（＾）４−
アミノ−２−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）
−６，７−シメトキシキノリン（ｍ、ｐ、１９８−９°
）は、調製例６の生成物、塩化亜鉛、ジメチルアセトア
ミドおよび２．５Ｎ　ＮａＯＨを用いて、実施例１（＾
）と同様にして調製される。

分扼％±− 実測値：　　Ｃ，？０．２４；　Ｈ，６，０２；　Ｎ、
８．７９；計算値（ＣｚｓＨｚＪｓＯｎ・＋ＡＨｇＯ）
：Ｃ，６９，９８；　Ｈ，６，２９；　Ｎ、８．７４゜
（Ｂ）４−アミノ−６，７−シメトキシー２−（７−ヒ
トロキシー６−メトキシー１．２，３．４−テトラヒド
ロイソキノール−２−イル）キノリン塩酸塩（ｍ、ｐ。

２０４−５＠）は、相当する７−ヘンシルオキシ化合物
をメタノルー中１１□／Ｐｄ／Ｃで還元することにより
実施例１（Ｂ）と同様にして調製される。この場合、生
成物は塩酸塩として単離される。これは触媒中の塩素イ
オンの存在によると思われる。

分捉Ｘ上− 実測値：　　Ｃ，６０，１８，Ｈ，５，７５，Ｎ、９．
５５；計算値（Ｃｚ＋ＨｚｓＮｚＯａ、Ｈ（Ｊ）：Ｃ，
６０，３５；　Ｈ，５，７９；　Ｎ、１０．０６゜次の
調製例により特定の出発物質の調製を説明する。調製例
中温度はすべて°Ｃである。

調製例Ｉ Ｎ−アセチル−６−ヒトロキシー７−メトキシーＬ２，
３．４−テトラヒドロイソキノリン６−ヒドロキシ−７
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸塩（１５，４７ｇ　）を、これを水（約１００Ｆ
ｄ）ニ溶かしそしｉ’ｉ！　（０，８８）　７ンモニア
水を加えてｐＨ９，−１０とし、遊離塩基を沈でんさせ
ることにより、′ｆ１離塩基へ転化する。沈でん物はク
ロロホルム（１００ｄ　）に完全には抽出されない。そ
れゆえ水相を濾過して固体を洗い（ＥｔＯ）ｌ）そして
乾燥する。クロロホルム抽出物を乾燥（ＭｇＳＯａ）　
シ蒸発する。２つの相を集めて遊離塩基を淡色粉末（１
１，９４ｇ　）として得る。

塩化メチレン（４００ｄ　）中に遊離塩基（１１，９４
ｇ　）が懸濁している液を１０１で攪拌し、ピリジン（
５，６６ｄ）を加え、続いて塩化メチレン（１０ｍｆｆ
ｉ）中の無水酢酸（６，６ａ＋１）をゆっくり添加する
。すぐに溶液となり、次いで反応混合物を２時間攪拌し
その間温度をゆっくり室温まで上げる０反応混合物を水
（１００ｆｆｉｌり、２ＮＨＣ′１（１００ｍｌ）およ
び再び水（１００Ｉｄ）で洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）シ
、蒸発すると、標記化合物カ’／、水和物（１４，０３
ｇ　）　トＬ７得うレル、　Ｉｌ、ｐ。

１３９−１４０’ 分丘Ｘ±− 実測値：　　Ｃ，６３，５１；　１１，６．６９；　Ｎ
、６．０７；計算値（Ｃ，□ｌｌ＋５ＮＯｉ、　ｙ４８
ｚＯ）：Ｃ，６３，８ｆｌ　Ｈ，６，９２；　Ｎ、６．
２１゜テトラヒドロイソキノリン塩酸塩出発物質は、Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、ｖｏｌ、３０．１９６５年７月
、　ｐ　２２４７−２２５０に記載されている。標記化
合物の、別の調製法、は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｓ、、ｖ
ｏｌ、３６．Ｎｏ、２０．１９７１年、　ｐ　３００６
−３０１０に記載されている。

調製例２ Ｎ−アセチル−７−ヒトロキシー６−メトキシー１．２
，３．４−テトラヒドロイソキノリンピリジン ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩（２，６０ｇ　）を水に溶
かし、溶液を濃（０，８８）アンモニア水でｐＨ９まで
塩基性化する。′Ｍ離塩基を塩化メチレン／エタノール
（９：１）で抽出する（３　Ｘ２００ｍＮ）　、有機抽
出物を集め、洗浄しくＥｔＯ）　、乾燥（ＭｇＳ０４）
シ蒸発乾固する。残渣を塩化メチレンとともに共沸し、
蒸発し、残渣を塩化メチレン（１００ｍＮ）に懸濁する
。

ピリジン（１，０５ｍ１りを１０＠で満願し続いて無水
酢酸（１，２５ｄ）を満願し、得られた混合物を週末に
かけて（約６８時間）放置する。溶液を２ＮｌｌｌＪ次
いで水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｌ蒸発する。シ
ープ力（メルク“アート９３８５″）の中圧カラムクロ
マトグラフィにかけ、漸次増加する量のメタノール（０
〜３％）を含む塩化メチレンで溶出し、続いて適当なフ
ラクシヨンを集め蒸発すると標記化合物がＺ水和物（１
，０５ｇ）として得られる。ｍ、ｐ。

１４２−１４４’　。

分所ｊ鋤−− 実測値：　　Ｃ，６３，４９；　Ｈ，６，５０；　Ｎ、
５．９６；計算値（Ｃ＋ｔＨ＋５Ｎ（ｈ・％ＪＯ）：Ｃ
，６３，８４，１１，６，９２，Ｎ、６．２１゜テトラ
ヒドロイソキノリン塩酸塩出発物質は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、ｖｏｌ、３０＋　１９６５年７月、　ｐ　２２
４７−２２５０に記載されている。標記化合物の別法は
、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、ｖｏｌ、３６．Ｎｏ、２０＋　１９７１年
、　ｐ　３００６−３０１０に記載されている。

調製例３ Ｎ−アセチル−６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＮ−アセチル
−６−ヒトロキシー７−メトキシー１．２，３．４−テ
トラヒドロイソキノリンス水和物（１４，０ｇ）を塩化
メチレン（２００ａｆｆｉ）に溶かす。臭化ベンジル（
２２，６ｄ）を次いで加え、続いて水（２００＊ｆｆ１
）に水酸化カリウム（４，６２ｇ）が溶けている液、次
いで臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２，０４ｇ
　）を添加する。得られた混合物を一晩（１６時間）激
しく攪拌する０次いで有機層を分離し、洗浄（Ｈ，０）
　Ｌ、乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ、蒸発する。

残渣をシリカ（メルク“アー１−９３８５”　）の中圧
クロマトグラフィにかけ、漸次増加する量のメタノール
（０−１０％）を含む塩化メチレンで溶出し、適当なフ
ラクションを集め蒸発すると、標記化合物が半固形とし
て得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると純粋な標
記化合物が得られる：　１６．８４ｇ、嬶、ρ、１２５
−６″′。

分析Ｘ±− 実測値：　　　　　　Ｃ，７３，０５；　ｔｌ、６．５
６；　Ｎ、４．４２計算値（ＣＩ９ＨｆｆｉＩＮＯ３）
：Ｃ，？３．２９．　Ｈ，６，８０；　Ｎ、４．５０゜
ｍ盟炭土 Ｎ−アセチル−７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ｍ、ｐ。

１０５°）を、前記調製例と同様にして、相当する７−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン、臭化ベンジル、水酸化カリウム水溶液および臭化テ
トラブチルアンモニウムから調製する。

分析ＸユＩ 実測値：　　Ｃ，？２．０２．　Ｈ，６，８９；　Ｎ、
４．２９゜計算値（ＣＩ９ＨｚｌＮＯ，９％ＨｚＯ）：
Ｃ，？２．２４．　Ｈ，６，８６，Ｎ、４．４３゜皿製
樵ｉ Ｎ−（１−（６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル〕エ
チリデン）−２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリン ２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリンの遊離塩基（
Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅａ＋、Ｓｏｃ、、６８．ｐ、１９
０３　（１９４６）参照）は、塩酸塩を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液に溶かしてｐＨ８とし、塩化メチレンで抽
出し、有機抽出物を水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯｎ）　シ
そして蒸発することにより調製される。残渣をシリカ（
メルク“’ＭＫ９３８５”）中圧クロマトグラフィにか
け、塩化メチレンで溶出し、続いて適当なフラクション
を集めて蒸発すると純粋な遊離塩基が得られる。

オキシ塩化リン（３，２４ｍ）を、１０°で塩化メチレ
ン（１００＊ｆｆ１）中にＮ−アセチル−６−ベンジル
オキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン（１０ｇ）が溶解している攪拌液へ、１分
かけて添加する。室温で２０分間攪拌後、塩化メチレン
（８０ｄ）中に２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリ
ン（５，７２ｇ）が溶解している液を加え、得られた懸
濁液を１６時間還流加熱する０次いで反応混合物を冷却
し、水（６０ｍ）次いで４０％水酸化ナトリウムを加え
てｐＨ８〜９になるまで５分間攪拌する０次いで有機層
を分離し、水層を塩化メチレンで抽出する（３Ｘ５０ｍ
Ｎ）。集めた有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ）　Ｌ、乾燥（Ｍｇ
ＳＯｎ）　シ、そして蒸発する。残渣を中圧下でシリカ
（メルクアート９３８５　）クロマトグラフィにかけ、
漸次増加する量のメタノール（０−１０％）を含む塩化
メチレンで溶出する。幾らかの不純物を含むフラクショ
ンをシリカクロマトグラフィに再びかけ、メタノール２
〜４％を含む塩化メチレンを溶出して用いる。純粋物を
含むフラクションを集め、蒸発し、残渣を酢酸エチルか
ら再結晶すると、標記化合物が無色粉末（１１，０２ｇ
）として得られる：　ｍ、ｐ、　１６４−５　”　（ｄ
）　。

分捉Ｘ工二 実測値：　　　　　　Ｃ，？１．４６；　Ｈ，６，１８
；　Ｎ、９．１５：計算値（ＣｔｓＨｚＪｂＯｎ）：Ｃ
，７１，３２；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、８．９１゜調製
例６ Ｎ−（１−（７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル〕エ
チリデン）−２−シアノ−４，５−ジメトキシアニリン 標記化合物　ｍ、９．１２−３°は、Ｎ−アセチル−７
−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン、オキシ塩化リンおよび２−シ
アノ−４，５−ジメトキシアニリンから出発して、前記
調製例の方法と同様にして調製される。

分丘Ｘ工二 実測値：　　　　　　Ｃ，７１，０４；　Ｈ，６，１６
；　Ｎ、８．６４゜計算値（Ｃｚ８ＨｉＪ＊Ｏｎ）：Ｃ
，７１，３２；　Ｈ，６，２０；　Ｎ、８．９１゜（外
４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼………（ I ） （式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２の１方はメトキシ基であり、他方は
   −ＯＨ、−Ｏ・ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４のアルキル）、−Ｏ・
   ＣＯＰｈまたは−Ｏ・ＣＯＣＨ＿２Ｐｈで表わされる基
   を表わし、その際Ｐｈは場合によりＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
   、ＣＦ＿３、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルおよびＣ１〜Ｃ４の
   アルコキシ基から各々独立して選択される１または２個
   の置換基により置換されてもよいフェニル基を表わす。 ）で表わされる化合物またはその薬剤上許容されうる塩
   。 ２、Ｒ＾１がヒドロキシ基であり、Ｒ＾２がメトキシ基
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がメトキシ基でありＲ＾２がヒドロキシ基で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、特許請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載
   した化合物またはその薬学上許容されうる塩および薬剤
   上許容されうるキャリヤーとからなる心臓不整脈の予防
   もしくは治療用組成物。 ５、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼………（II） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４の１方がメトキシ基であり
   Ｒ＾３およびＲ＾４の他方がヒドロキシ基または保護さ
   れたヒドロキシ基である。） で表わされる化合物。 ６、前記保護されたヒドロキシ基がベンジル基である特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。