PT88256B - Processo para a preparacao de agentes antiarritmicos de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina - Google Patents

Processo para a preparacao de agentes antiarritmicos de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Download PDF

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Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de agentes antiarritmicos de isoquinolina de fórmula (I):
PFIZER LIMITED
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE AGENTES ANTIARRITMICOS DE 1 , 2,3,4-TETRA-HIDROISOQUI1IOLINA
e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que um de R1 o e R ê metoxi e o outro é um grupo de formula -OH, -O.CO(Cj-C4 alquil), -O.COPh ou -O.COCHgPh onde Ph é um grupo fenilo opcionalmente substituido por um ou dois substituintes cada um independentemente seleccionado entre F, Cl, Br, I, CFg, C|-C4 alquil e Cj-C4 alcoxi.
processo de preparação consiste em se ciclizar um composto de fórmula (II)
4 em que um de R e R é metoxi e o outro é hidroxi ou hidroxi protegido, se remover, caso seja necessário, o grupo protector e, quando R1 ou R2 é -0.C0(Cj-C4 alquil), -O.COPh ou -O.COCHgPh, se acilar o composto obtido.
Este invento diz respeito a certas 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(6,7-disubstituido-l,2,3,4-tetrahidroisoquino 1 -2-i 1 )quino 1inas as quais são uteis no tratamento de arritmias cardíacas em seres humanos.
Assim o invento fornece compostos de fórmula:-
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo 1 2 facto de um de R e R ser metoxi e o outro ser um grupo de fórmula -OH, -O.CO(Cj-C^ alquil), -O.COPh ou -O.COCH2Ph onde Ph é um grupo fenil opcionalmente substituido por um ou dois substituintes cada um independentemente seleccionado entre F, Cl, Br, I, CFg, C^-C^ alquil e C^-C^ alcoxi.
2
Preferivelmente, ou R é hidroxi e R , 1 2 e metoxi ou R é metoxi e R é hidroxi.
Os compostos de fórmula (I) nos quais
2 um de R e R ê metoxi e o outro é hidroxi podem ser preparados por ciclização de um composto de fórmula:-4-
4 caracterizado pelo facto de um de R e R ser metoxi e o outro ser ou hidroxi ou um grupo hidroxi protegido, preferivelmente benziloxi. Prefere-se usar um grupo hidroxi protegido.
Os intermediários de fórmula (II) também formam uma parte do invento.
A ciclização é preferivelmente efectuada com um ácido Lewis, e.g. cloreto ou brometo de zin co, ou cloreto de aluminio. Prefere-se o uso de cloreto de zinco. A reacção ê tipicamente efectuada por aquecimento do composto (II) com cloreto de zinco num solvente orgânico apropriado, e.g. dimeti1acetamida, e preferivelmente sob refluxo. A mistura reagente é a seguir tratada com uma base tal como hidróxido de sódio 2,0-2,5N para destruir quaisquer complexos que o cloreto de zinco possa formar com o produto final. 0 produto pode ser a seguir isolado e purificado por técnicas convencionais.
Quando um de R^ e R^ é um grupo hidroxi protegido, então o grupo de protecção precisará de ser removido após ciclização para gerar compostos de formula (I) onde R ou R é OH. Os grupos benzil são tipicamente removidos por hidrogenaçãcs do composto benziloxi em metanol
a cerca de 2.068 x 10 Pa (30 psi) à temperatura ambiente na presença de um catalizador de paládio sobre carbono.
Os compostos de formula (I) nos quais um de R^ e R^ é -0.CO(Cj-C^a1qui1 ), -O.COPh ou -O.COCHgPh podem ser preparados pela acilação dos correspondentes compostos hidroxi de acordo com técnicas convencionais, e.g. usando um cloreto ou anidrido de ácido apropriado. A protecção do grupo 4-amino não é usualmente necessária.
Os intermediários de formula (II)
4 nos quais R é metoxi e R é benziloxi podem ser preparados como se segue:
Anã 1 ogamente , os intermediários de
4 fórmula (II) nos quais R é benziloxi e R é metoxi podem ser preparados a partir da correspondente 6 - h i d rox i-7-metox i tet ra_ hidroisoquinolina.
Os intermediários de fórmula (II)
4 nos quais um de R e R é metoxi e o outro é hidroxi podem ser preparados analogamente aos anteriores mas com a omissão da etapa de benzilação e desde que o nível de oxicloreto fosforoso seja aumentado na etapa final.
Os materiais de partida cloreto de 1,2,3,4-tetrahidroisoquino 1ina são descritos na J.Org.Chem., Vol 30, páginas 2247-2250 (Julho de 1965).
Também de acordo com o invento, fornece-se um método de tratamento de arritmias cardíacas o qual compreende a administração a um ser humano sofrendo de ou sujeito a arritmias cardiacas, de uma quantidade para evitar ou reduzir efectivamente a arritmia cardíaca, de um composto de formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
invento também fornece um compo£ to de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.
Também, o invento fornece ainda o uso do composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para evitar ou reduzir as arritmias cardiacas.
A capacidade dos compostos de formula para reduzir ou evitar arritmias cardiacas pode ser avaliada pelo seu antagonismo de arritmias ventriculares induzidas por adrenalina quando administrados intravenosamente a cães anestesiados.
A capacidade dos compostos de fórmula (I) para reduzir ou evitar arritmias cardíacas pode também ser avaliada pela sua capacidade em antagonisar arritmias ventriculares induzidas por picrotoxina em gatos anestesiados
Espera-se que para o uso na prevenção ou redução de arritmias cardíacas sirples, as doses orais de um composto de formula (I) estarão na gama de 0,1 a 10,0 mg por dia para um doente adulto médio (70 kg), tomados em até 4 doses por dia. Assim as pastilhas ou cápsulas podem conter de 0,025 a 10,0 mg de composto activo, num veiculo ou suporte apropriado farmaceuticamente aceitável. As doses simples para administração parenteral, e.g. intravenosa, esperar-se-ão estarem dentro da gama de 0,1 a 10 microgramas/kg tomadas em até 4 doses por dia, e.g. 5 a 1000 microgramas, conforme necessário.
Uma arritmia cardíaca severa é preferivelmente tratada por via intravenosa afim de efectuar uma conversão rápida ao ritmo normal do seio. Variações nestas dosagens, podem ocorrer, dependendo do peso e condição do sujeito a ser tratado, como será decidido pelo método.
Os compostos de formula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados sózinhos, mas serão geralmente administrados em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado no que diz respeito à via de administração pretendida e à pratica farmacêutica padrão. Eles podem ser administrados quer a doentes sofrendo de arritmias e também profi1ãcticamente àqueles com probabilidade de desenvolverem arritmias. Por exemplo eles podem ser administrados oralmente na forma de pastilhas contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou sózinhos ou em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Eles podem ser injectados parenteralmente, por
exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parenteral, eles são mais bem usados na forma de solução aquosa estéril a qual pode conter outros solutos, por exemplo, sais ou glicose suficientes para tornar a solução isotónica com sangue.
Os sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis do composto de formula (I) são sais formados a partir de ácidos os quais formam sais não tóxicos tal como sais cloreto, brometo, iodeto, sulfato ou bisulfato, fosfato ou hidrogeno fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartarato, citrato, gluconato, benzoato, metanosulfonato, benzenosu1fonato e p-to 1 uenosu1fonato. Uma vez que os compostos de formula (I) são fenólicos, eles podem também formar sais, e.g. sais de metal alcalino tal como sais de sódio.
As propriedades antiarritmicas dos compostos de formula (I) podem também ser aumentadas pelo seu uso em combinação com um composto de bloqueio beta-adrenoceptor ca rdio-se1ectivo, tal como atenolol.
Os exemplos seguintes, nos quais todas as temperaturas estão em °C, ilustram o invento.
Merck Art.9385 é a marca comercial de uma variedade de silica.
EXEMPLQ 1
4-Am i no-6,7-d imetox i-2-(6-hi drox i-7-metox i- 1,2,3,4-tetrah i droisoquinol-2-il)quinolina
(A) 4-Aroino-2-(6-benziloxi-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinoI-2-il)-6,7-dimetoxiquinolina
Misturamos N-(l-/6-benziloxi-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il7etilideno)-2-ciano-4,5-d imetox i an i 1 i na (10,92 g), cloreto de zinco anidro (3, 16g) e. dimetilacetamida (25 ml) a 20° e a seguir agitamos a refluxo durante duas horas. A mistura reagente foi deixada arrefecer a cerca de 40° e a segu i r'j untamos hidróxido de sódio 2N (16 ml). A mistura foi arrefecida a 25° e agitada durante quinze minutos. Juntamos hidróxido de sódio 2N (10 ml) e água (50 ml) e a mistura reagente foi a seguir extraida com cloreto ώ metileno (3 x 100 ml). Lavamos o conjunto dos extractos orgânicos (F^O), secamos (MgSO^) e evaporamos in vacuo. 0 residuo foi cromatografado sobre silica (Merck Art. 9385) sob média pressão eluindo com cloreto de metileno contendo quantidades de metanol (1-20%) que aumentam gradualmente. 0 conjunto das fracções contendo o produto foi evaporado e o residuo foi recristalizado a partir de etanol e lavado (Et20) para obtermos 4-amino-2-(6-benziloxi-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-6,7-dimetoxiquinolina (7,1 g) como um pó amarelo pálido, m.p. 181-2°.
Análise %:Observada C, 70,81; H, 6,50; N, 8,68;
Calculada para C28H29N3°4: C, 71,32; H, 6,20; N, 8,91.
(6) 4-Amino-6,7-dimetoxi-2-(6-hidroxi-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-i 1 )quinolina
Uma suspensão do produto da parte (A) (3,0g) em netanol (400 ml) foi aquecida a cerca de 50° até a maioria do produto se dissolver. A mistura reagente foi a seguir transferida para um hidrogenador e hidrogenada sob uma pressão de hidrogénio de 2,068 x 10 Pa (30 psi) na presença de 5% Pd/C (400 mg) à temperatura ambiente com agitação durante 1,5 horas. A mistura reagente foi filtrada através de Arbacel (um auxiliar de filtração de celulose microcristalina), e evaporada para obtermos 4-amino-6,7-dimetox i-2-(6-h idrox i-7-metoxi-1,2,3,4-tetrah idroi soqui nol-2-i1)quino 1ina (600 mg) impura. 0 catalizador foi a seguir agitado em cloreto de metileno/metanol (4:1, 200 ml) durante 30 minutos, e a mistura foi filtrada e o filtrado eva
porado para obtermos mais 1,05 g do produto impuro. A totalidade do produto impuro (1 ,65g) foi dissolvida em cloreto de meti leno/metanol (4:1, 300 ml) e agitado com solução de carbonato de sódio a 10% (50 ml). A fase orgânica foi lavada (H20), seca e evaporada. A cromatografia de média pressão do residuo sobre silica (Merck Art. 9385) eluindo com cloreto de metileno contendo quantidades gradualmente crescentes de etanol (1-25%) seguidas por recolha e evaporação de fracções apropriadas originando o composto em epígrafe. 0 composto foi empapado em cloreto de metileno a ferver (20ml), arrefecido, precipitado com hexano, filtrado, e o sólido lavado com hexano e seco para obtermos o composto em epígrafe puro como um quarto hidratado (900 mg), m.p. 250-251°.
Análise %:Observada C, 65,62; H, 6,27; N, 10,47;
Calculada para C2jH23N30^.1/4 H20: C, 65,35; H,6,14;N, 10,89.
EXEMPLO 2
4-Am ino-6,7-d imetoxi-2-(7-h idrox i-6-metox i-1,2,3,4-tetrah idroisoquinol-2-il)quinolina (A) 4-Amino-2-(7-benziloxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-i1 )-6,7-dlmetoxiquinolina, m.p. 198-9°, foi preparada anàlogamente ao Exemplo 1(A) , usando o produto da Preparação 6, cloreto de zinco, dimeti1acetamida, e NaOH 2,5N.
Análise %:Observada C, 70,24; H,6,02; N,8,79;
Calculada para C 2θ H2 g N 3 04.1/2 H20: C , 69,98; Η, 6,29 ; N, 8,74.
(Β) Cloreto de 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(7-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)quinolina , m.p.204-5°, foi preparado anàlogamente ao Exemplo 1(B) pela redução do correis pondente composto 7-benziloxi com Hg/Pd/C em metanol. Neste caso o produto foi isolado como um cloreto. Isto acredita-se ser devido à presença de iões cloreto no catalizador.
Análise %:Observada C, 60,18; H, 5,75; N, 9,55;
Calculada para C21H23N3°4*HC1'C’ 60,35; H, 5,79; N, 10,06.
As preparações seguintes, nas quais todas as temperaturas estão em °C, ilustram a preparação de certos materiais de partida:PREPARAÇÃO 1
N-Acetil-6-hidroxi-7-fietoxi-l,2,3,4-tetrahidroquinolina
' Convertemos
-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoi ina cloreto de 6-hidroxi(15,47 g) na base li-13-
vre por dissolução em água (cerca de 100 ml) e juntamos amónia aquosa concentrada (0,88) até pH 9-10, originando um precipitado da base livre. 0 precipitado repel iu-se completamente no extracto em clorofórmio (100 ml). A fase aquosa foi a seguir filtrada e o sólido lavado (EtOH) e seco. 0 extracto de clorofórmio foi seco (MgSO^) e evaporado. Os dois sólidos juntaram-se para obtermos a base livre como um pó c 1 aro (11, 94g).
Uma suspensão da base livre (11, 94g) em cloreto de metileno (400 ml) foi agitada a 10°, juntamos piridina (5,66 ml) seguida pela adição lenta gota a gota de anidrido acético (6,6 ml) em cloreto de metileno (10 ml).A solução formou-se rápidamente e a mistura reagente foi a seguir agitada durante duas horas enquanto deixamos a temperatura subir lentamente até à temperatura ambiente. A mistura reagente foi lavada com água (100 ml), HC1 2N (100 ml), e a seguir água de novo (100 ml), seca (MgSO^) e evaporada para obtermos o composto em epigrafe como um quarto hidratado, (14,03 g), m.p. 139-140°.
Análise %:Observada: C, 63,51; H, 6,69; N,6,07;
Calculada para Cjj5NO3.1/4 HgO: C, 63,84; H, 6,92; N,6,21.
material de partida cloreto de tetrahidroisoquinolina é cfescrito em J.Org.Chem.,Vo1.30, Julho 1965, páginas 2247-2250.
Uma preparação alternativa do composto em epigrafe é descrita em J.Org.Chem., Vol.36,
No. 20,1971, páginas 3006-3010.
PREPARAÇAO 2
N-Acetil-7-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ch3o.
HO
HCl
2. Ac2O,
1. NHOH 4
-COCH.
piridina.
Dissolvemos cloreto de 7-hidroxi-6-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroisoquino 1 ina (2,60g) em água e a solução foi basificada a pH 9 com amónia aquosa concentrada (0,88). A base livre foi extraída com cloreto de metileno (etanol (9:1) (3 x 200 ml). Juntamos os extractos orgânicos, lavamos (HgO), secamos (MgSO^) e evaporamos à secura. 0 residuo foi azeotropado com cloreto de metileno, evaporado, e o residuo foi suspenso em cloreto de metileno (100 ml).Junta mos piridina gota a gota (1,05 ml) a 10° seguida por anidrido acético (1,25 ml) e a mistura resultante foi deixada em repouso durante um fim de semana (cerca de 68 horas). A solução foi lavada com HCl 2N, a seguir com água, seca (MgSO^) e evaporada. A cromatografia de média pressão sobre silica (Merck Art. 9385) eluindo com cloreto de metileno contendo quantidades gradualmente crescentes de metanol (0-3%) seguida pela recolha e evaporação das fracções apropriadas originou o composto em epígrafe como um quarto hidratado (1 ,05g) , m.p. 142-144°.
Anàlise
Observada C,63,49; H, 6,50; N,5,96;
Calculada para Cj2Ηj5Ν03.1/4 H20;C, 63,84; H, 6,92; N, 6,21.
material de partida cloreto de tetrahidroisoquinol ina é descrito em J.Org. Chem., Vol.30, Julho de 1965, páginas 2247-2250. Uma preparação alternativa do composto em epigrafe ê descrita em J.Org. Chem., Vol. 36, no. 20, 1971, páginas 3006-3010.
PREPARAÇAO 3
N-Acetil-6-benziloxi-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Dissolvemos N-acetil-6-hidroxi-7-metoxi- 1,2,3,4-tetrahidroisoquino 1ina um quarto hidratado (14,0 g) em cloreto de metileno (200 ml). Juntamos então brometo de benzil (22,6 ml), seguido pela adição de uma solução de hidroxido de potássio (4,62 g) em água (200 ml) e a seguir brometo de tetra-n_-buti lamón io (2,04 g). A mistura resultante foi vigorosamente agitada durante a noite (16 horas). A camada orgânica foi a seguir separada, lavada (H20),
-16seca (MgS04) e evaporada. A cromatografia de média pressão do residuo sobre silica (Merck Art. 9385) eluindo com cloreto de metileno contendo quantidades gradualmente crescentes de metanol (0-10%) originou após recolha e evaporação das fracçoes apropriadas o composto em epígrafe como um semi-sólido o qual recrista1izou a partir de acetato de etil para obtermos o composto puro em epígrafe, 16,84 g, m.p.125-6°.
Análise %:Observada C, 73,05; H, 6,56; N, 4,42;
Calculada para C}gH2iN03: C, 73,29; H, 6,80; N, 4,50.
PREPARAÇAO 4
N-AcetiI-7-benziloxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, m.p. 105°, foi preparada analogamente à Preparação anterior, partindo da correspondente 7-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, brometo de benzil, hidróxido de potássio aquoso e brometo de tetrabutilamónio.
Análise %: Observada C, 72,02; H, 6,89; N,4,29;
Calculada para CjgH2jNOg.1/4 H20;C,72, 24; H, 6,86; N, 4,43.
PREPARAÇÃO 5
Ν -(1 - Z6-Benzi loxi-7-metoxi-1,2,3,4-tetrah idroisoquinol- 2- i 17-etilideno)-2-ciano-4,5-dimetoxianilina
A base livre de 2-ciano-4,5-dimetoxianilina (ver J. Amer. Chem. Soc., 68, página 1903/1946/) foi preparada por dissolução do cloreto em solução de bicarbonato de sódio aquoso até pH 8, extraindo com cloreto de metileno, lavando o extracto orgânico com ãgua, secando (MgSO^) e evaporando. A cromatograf i a de média pressão do residuo sobre silica (Merck MK.9385) eluindo com cloreto de metileno seguido por recolha e evaporação das fracções apropriadas originou a base livre pura. Juntamos oxicloreto fosforoso (3,24 ml) durante 1 minuto, a uma solução agitada de N-acetil-6-benziloxi-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (10g ) em cloreto de metileno (100 ml) a 10°. Após agitação durante vinte minutos à temperatura ambiente, juntamos uma solução de 2-ciano-4,5-dimetoxiani1ina (5,72 g) em cloreto de metileno (80 ml) e a suspensão resultante foi aquecida a refluxo durante 16 horas. A mistura reagente foi a seguir deixada arrefecer, juntamos água (60 ml) seguida por 40% de hidróxido
de sódio até pH 8-9 com agitação durante cinco minutos. A camada orgânica foi a seguir separada e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 50 ml). Lavamos o conjunto das camadas orgânicas (H20), secamos (MgSO^) e evaporamos. 0 residuo foi cromatografado sobre silica (Merck Art. 9385) sob média pressão, eluindo com cloreto de metileno contendo quantidades gradualmente crescentes de metanol (0-10%). Algumas fracções contendo o produto impuro foram re-cromatografadas sobre silica mas usando cloreto de metileno contendo 2-4% de metanol. Juntamos as fracções contendo o produto puro, evaporamos, e o residuo foi recristalizado a partir de acetato de etil para obtermos o composto em epigrafe como um pó incolor (11,02 g), m.p. 164-5°(d).
Análise %:Observada C, 71,46; H, 6,18; N, 9,15;
Calculada para C28H29N3°4: C’ 71’32; H’ 6’20· N- 8,91.
PREPARAÇAO 6
N-(l-/7-Bernloxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il7-etilideno)-2-ciano-4,5-dimetoxianilina composto em epigrafe, m.p.72-3°, foi preparado anàlogamente ao processo da Preparação anterior, partindo de N-aceti 1-7-benzi1oxi-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, oxicloreto fosforoso, e 2-ciano-4,5-dimetoxia n i1i na .

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇOES l8. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):
    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que um de R 2 e R é metoxi e o outro é um grupo de fórmula -OH, -0.00((0-(0 alquil), -O.COPh ou 0.C0CH2Ph onde Ph é um grupo fenilo opcionahiente substituido por um ou dois substituintes cada um independentemente seleccionado entre F, Cl, Br, I, CFg, (0-0 alquilo e (0-(0 alcoxi, caracterizado por compreender os passos de (a )‘ cicl ização de um composto de formula (II) (II)
    3 4 3 4 em que um de R e R é metoxi e o outro de R e R ou é hidroxi ou um grupo hidroxi protegido, (b) se necessário, remoção do grupo de protecção do referido grupo hickoxi protegido, e (c) quando R^ ou R2 é -O.CO(Cj-C^ alquil), -O.COPh ou -O.COCH2Ph, acilação do composto obtido no passo (a) ou (b).
  2. 2?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido grupo hidroxi protegido ser um grupo benziloxi e por o grupo de protecção ser removido por hidrogenação catalítica.
  3. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o composto de formula (II ser ciclizado por tratamento com um ácido de Lewis.
  4. 43. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por 0 produto obtido por tratamento com 0 ácido Lewis ser tratado com uma base.
  5. 55. - Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por 0 ácido Lewis ser 0 cloreto de zinco.
  6. 65. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por 0 composto de formula (II) ser preparado por tratamento de um composto de formula (III) — (III) com 2-ciano-4,5-dimetoxiani1ina e oxicloreto de fósforo.
  7. 73. - Processo de acordo com a rei3 4 vindicação 6, na qual um de R e R é benziloxi, caracterizado por o composto de formula (III) ser preparado por tratamen. to de N-aceti1-6-metoxi-7-hidroxitetra-hidroisoquino 1ina ou N-aceti l-6-hidroxi-7-metoxitetra-hidroisoquinolina , com brometo de benzilo na presença de hidroxido de potássio e brometo de tetra-n-buti1amónio.
  8. 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o N-aceti1-6-metoxi-7-hidrox/ tetra-hidroisoquinolina ou N-aceti1-6-hidroxi-7-metoxitetra-hidroisoquinolina ser preparado por acetilação de 6-metoxi-7-hidroxi-tetra-hidroisoquinolina ou 6-hidroxi-7-metoxitetra-hidroisoquinolina, respectivamente.
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