DK171299B1 - 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler - Google Patents
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK171299B1 DK171299B1 DK452088A DK452088A DK171299B1 DK 171299 B1 DK171299 B1 DK 171299B1 DK 452088 A DK452088 A DK 452088A DK 452088 A DK452088 A DK 452088A DK 171299 B1 DK171299 B1 DK 171299B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxy
- tetrahydroisoquinolin
- preparation
- formula
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 171299 Bl
Opfindelsen angår 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetra-hydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, der er nyttige ved behandlingen af hjertearytmier hos mennesker. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater in-5 deholdende disse forbindelser og anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler.
Opfindelsen tilvejebringer således forbindelser med den almene formel: 10 -rrYoa; 15 (I)
NH
2 1 2 hvori én af R og R betyder methoxy, og den anden bety-20 der en gruppe med formlen -OH, -0C0(C^-C4 alkyl), -OCOPh eller -OCOC^Ph, hvor Ph betyder en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret med en eller to substituenter, der hver for sig er valgt blandt F, Cl, Br, I, CF^, ^Cl-C4^alkyl 09 ()alkoxy, og farmaceutisk acceptable 25 salte deraf.
12 1 Fortrinsvis er enten R hydroxy og R methoxy eller R
2 methoxy og R hydroxy.
1 2 30 De forbindelser med formlen (I), hvori en af R og R er methoxy, og den anden er hydroxy, kan fremstilles ved ringslutning af en forbindelse med formlen: 35 DK 171299 B1 2 XXJ, „XXj, 3 4 hvori en af R og R er methoxy, og den anden er enten 10 hydroxy eller en beskytet hydroxygruppe, fortrinsvis ben-zyloxy. Det foretrækkes at anvende en beskyttet hydroxygruppe.
Mellemprodukterne med formlen (II) er også hidtil ukendte 15 forbindelser.
Ringslutningen udføres fortrinsvis med en Lewis-syre, f.eks. zinkchlorid eller -bromid eller aluminiumchlorid. Anvendelsen af zinkchlorid foretrækkes. Reaktionen udfø-20 res typisk ved opvarmning af forbindelsen (II) med zinkchlorid i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. di-methylacetamid, og fortrinsvis under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen behandles derpå med en base, såsom vandig 2,0-2,5 N natriumhydroxidopløsning for at ødelægge 25 eventuelle komplekser, som zinkchloridet kan danne med slutproduktet. Produktet kan derpå isoleres og renses ved konventionel teknik.
3 4 Når en af R og R er en beskyttet hydroxygruppe, så vil 30 den beskyttende gruppe skulle fjernes efter ringslutningen til dannelse af forbindelser med formlen (I), hvori 1 2 R eller R er OH. Benzylgrupper fjernes typisk ved hydrogenering af benzyloxyforbindelsen i methanol ved omkring 207 kPa ved stuetemperatur i nærvær af en palladi-35 um-på-kul-katalysator.
DK 171299 B1 3 1 2
De forbindelser med formlen (I), hvori én af R og R er -OCO(C1-C4 alkyl), -OCOPh eller -OCOCH2Ph, kan fremstilles ved acylering af de tilsvarende hydroxyforbindelser ifølge konventionel teknik, f.eks. under anvendelse af et 5 passende syrechlorid eller -anhydrid. Beskyttelse af 4-aminogruppen er sædvanligvis ikke nødvendig.
3
De mellemprodukter med formlen (II), hvori R er methoxy, 4 og R er benzyloxy, kan fremstilles som følger: 10 CH3°Y^iO (i)nh4°h- „Vs/1·” aiACjO/Pyrldin 15 ^2^2-
PhCH^Br, XOH, Φ Θ Bu N Br , 4 ch2ci2/h2o
V
20
^ ΠΤΗ (DP001·,/ CH O
CH30v^^\^N^c PhCH2ox^;^'^v^N COCH3 I I I (2)
CH3 ^iOn^vNH
25 L1 ch o>ss^^<cn, ch2ci2 . 1 35 DK 171299 B1 4 På lignende måde kan de mellemprodukter med formlen (II), 3 4 hvori R er benzyloxy, og R er methoxy, fremstilles ud fra den tilsvarende 6-hydroxy-7-methoxytetrahydroisoqui-nolin.
5 3 4
De mellemprodukter med formlen (II), hvori én af R og R er methoxy, og den anden er hydroxy, kan fremstilles på lignende måde som ovenfor, men med udeladelse af benzyleringstrinnet og forudsat at indholdet af phosphoroxychlo-10 rid forøges i det afsluttende trin.
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinhydrochlorid-udgangsmateria-lerne er beskrevet i J. Org. Chem., bind 30, side 2247-2250 (juli 1965).
15
Opfindelsen angår også forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som lægemidler, og den angår farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med 20 formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer.
Endvidere angår opfindelsen anvendelsen af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt 25 deraf til fremstilling af et lægemiddel til forhindring eller reduktion af hjertearytmier.
Evnen hos forbindelserne med formlen (I) til at reducere eller forhindre hjertearytmier kan bedømmes ved deres an-30 tagonisme af adrenalin-inducerede ventrikulære arytmier, når de indgives intravenøst til anaestetiserede hunde.
Den antiarytmiske aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet påvist som følger. Adrenalin, som vi-35 des at forårsage hjertearytmi, blev indgivet til halo-than-anaestetiserede rotter ved infusion i perioder på tre minutter med ti-minutters intervaller i stigende do- DK 171299 B1 5 ser, indtil der blev fremkaldt arytmi. ADA-værdien (dvs. den minimale koncentration af adrenalin, der kræves til at frembringe arytmi) inden for tre-minutters infusionsperioden blev registreret.
5
Dette forsøg blev gentaget, idet der før indgivelsen af adrenalin blev indgivet stigende doser af prøveforbindelser intravenøst, og ADA-værdierne blev igen registreret.
De opnåede resultater er vist i den følgende tabel.
10
Forbindelse Dosis (ug/kg) ADA (ug/kg/min 1 0 (kontrol) 5,69 1 6,54 2.5 10,37 15 5 10,37 10 10,37 20 14,01 2 0 (kontrol) 4,84 1 16,82 2.5 75,39 20
Forbindelse 1: R1 - CHg, R2 = H
Forbindelse 2: R1 - H, R2 = CH3 (se formel i krav 1) 25 Evnen hos forbindelserne med formlen (I) til at reducere eller forhindre hjertearytmier kan også bedømmes ved deres evne til at antagonere picrotoxin-inducerede ventri-kulære arytmier hos anaestetiserede katte. 1 35
Til human anvendelse ved forhindring eller reduktion af hjertearytmier forventes det, at enkelte orale doseringer af en forbindelse med formlen (I) vil være i området 0,1- DK 171299 B1 6 10,0 mg pr. dag for en voksen gennemsnitspatient (70 kg), taget 1 op til 4 doser pr. dag. Således vil individuelle tabletter eller kapsler kunne indeholde 0,025-10,0 mg aktiv forbindelse i et egnet farmaceutisk acceptabelt medi-5 um eller bærestof. Enkelte doseringer til parenteral, f.eks. intravenøs, indgivelse vil forventes at være i området 0,1-10 ug/kg taget i op til 4 doser pr. dag, f.eks.
5-1000 ag efter behov. En alvorlig hjertearytmi behandles fortrinsvis ad den intravenøse vej for at frembringe en 10 hurtig overførsel til normal sinusrytme. Variationer af disse doseringer kan forekomme afhængigt af det behandlede Individs vægt og tilstand som det vil blive bestemt af den praktiserende læge.
15 Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte kan indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivelsesvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan indgives både til pati-20 enter, som lider af arytmier, og også profylaktisk til dem, som er tilbøjelige til at udvikle arytmier. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler enten alene eller i blanding med excipienter el-25 ler i form af eleksirer eller suspensioner indeholdende aromatiserende eller farvende midler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Til parenteral indgivelse anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde 30 andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er salte dannet ud fra syrer, 35 som danner ikke-toxiske salte, såsom hydrochlorider, hy-drobromider, hydroiodider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller hydrogenphosphater, acetater, male- DK 171299 B1 7 ater, fumarater, lactater, tartrater, citrater, glucona-ter, benzoater, methansulfonater, benzensulfonater og p-toluensulfonater. Eftersom forbindelserne med formlen (I) er phenoliske, kan de også danne metalsalte, f.eks. alka-5 limetalsalte, såsom natriumsalte.
De antiarytmiske egenskaber hos forbindelserne med formlen (I) kan også forhøjes ved anvendelse i kombination med en ikke-selektiv Ø-adrenoceptor-blokerende forbindel-10 se, såsom propranolol, eller med en cardioselektiv />- adrenoceptor-blokerende forbindelse, såsom atenolol.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. "Merck Art.9385" er handelsnavnet for et sili-15 ciumdioxid-produkt.
Eksempel 1 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(6-hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4-20 tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin |^vY^Y°CH2ph CH3O^^Acn 25 1- ZnC12//dimethylacetaj7iid
(A^ \y 2. 2K NaOH
CH .O i II
30 nh2 (B) V «2, Pd/c
YvvCOC
35 3 I
NH
2 DK 171299 B1 8 (A) 4-amino-2-(6-benzyloxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isoqulnolln-2-yl)-6,7-dimethoxyqulnolln N- (1- [ 6-benzyloxy-7-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoqui.no-5 lin-2-yl]ethylidin)-2-cyan-4,5-dimethoxyanilin (10,92 g), vandfrit zinkchlorid (3,16 g) og dimethylacetamid (25 ml) blev blandet ved 20 °C og derpå omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen fik lov at afkøles til ca. 40 °C, og derpå tilsattes 2N natrium-10 hydroxidopløsning (16 ml). Blandingen blev afkølet til 25 °C og omrørt i 15 minutter. Der tilsattes 2N natriumhydroxidopløsning (10 ml) og vand (50 ml), og reaktionsblandingen blev derpå ekstraheret med methylenchlorid (3 x 100 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev vas-15 ket med vand, tørret over MgSO^ og inddampet i vakuum. Remanensen blev chromatograferet på siliciumdioxid (Merck "Art.9385") under middel tryk, idet der blev elueret med methylenchlorid indeholdende gradvis stigende mængder (1-20%) methanol. De kombinerede produktholdige fraktioner 20 blev inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol og vasket med diethylether, hvilket gav 4-amino- 2-(6-benzyloxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-6,7-dimethoxyquinolin (7,1 g) som et bleggult pulver, smp. 181-182 °C.
25
Analyse %: fundet: C 70,81; H 6,50; N 8,68; 30 beregnet for C28H29N3°4: C 71,32; H 6,20; N 8,91.
(B) 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(6-hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin 35 En suspension af produktet fra del (A) (3,0 g) i methanol (400 ml) blev opvarmet til ca. 50 °C, indtil hovedparten af produktet var opløst. Reaktionsblandingen blev derpå DK 171299 B1 9 overført til en hydrogenator og hydrogeneret under et hydrogentryk på 207 kPa i nærvær af 5% Pd/C (400 mg) ved stuetemperatur under omrøring i 1,5 time. Reaktionsblandingen blev filtreret igennem "Arbacel" (et mikrokrystal-5 linsk cellulosefiltreringshjælpemiddel) og inddampet, hvilket gav urent 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(6-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2_-yl Jquinolin ( 600 mg). Katalysatoren blev derpå omrørt i methylenchlo-rid/methanol (4:1, 200 ml) i 30 minutter, blandingen blev 10 filtreret, og filtratet inddampet, hvilket gav yderligere 1,05 g af det urene produkt. Den samlede mængde urent produkt (1,65 g) blev opløst i methylenchlorid/methanol (4:1, 300 ml) og rystet med 10% natriumcarbonatopløsning (50 ml). Den organiske fase blev vasket (^0), tørret og 15 inddampet. Chromatografi af remanensen ved middel tryk på siliciumdioxid (Merck "Art.9385") under eluering med me-thylenchlorid indeholdende gradvis stigende mængder af ethanol (1-25%) efterfulgt af opsamling og inddampning af passende fraktioner gav den i overskriften angivne for-20 bindelse. Forbindelsen blev opslæmmet i kogende methylen-chlorid (20 ml), afkølet, udfældet med hexan, frafiltreret, og det faste stof vasket med hexan og tørret, hvilket gav den rene i overskriften angivne forbindelse som kvarthydrat (900 mg), smp. 250-251 °C.
25
Analyse %: fundet: C 65,62; H 6,27; N 10,47; 30 beregnet for ^ 71,32; H 6,20; N 10,89.
35 DK 171299 B1 10
Eksempel 2 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(7-hydroxy-6-methoxy-l,2,3,4-te-trahydroisoquinolln-2-yl)quinolin 5 (A) 4-amino-2-(7-hydroxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroiso- quinolin-2-yl)-6,7-dimethoxyquinolin, _smp. 198-199 °C, blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 1 (A) under anvendelse af produktet fra præparation 6, zink- 10 chlorid, dimethylacetamid og 2,5N NaOH-opløsning.
Analyse %; fundet: C 70,24; H 6,02; N 8,79; 15 beregnet for C28H29N3°4‘^Η20: C H ^,29; N 8,74.
(B) 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(7-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-hydrochlorid, smp.
20 204-205 °C, blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 1 (B) ved reduktion af den tilsvarende 7-benzyl-oxyforbindelse med F^/Pd/C i methanol. I dette tilfælde blev produktet isoleret som hydrochloridet. Dette menes at skyldes tilstedeværelsen af chloridioner i katalysato-25 ren.
Analyse %: fundet: C 60,18; H 5,75; N 9,55; 30 beregnet for c21H23N304.HC1: C 60,35; H 5,79; N 10,06.
De følgende præparationer belyser fremstillingen af visse udgangsmaterialer.
35 DK 171299 B1 11
Præparation 1 N-acetyl-6-hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin
11 m40H
XX>---»Yp ch3o 2) (ch3co)2o, pyridin 10 6-hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydro-chlorid (15,47 g) blev omdannet til den frie base ved op-15 løsning i vand (ca. 100 ml) og tilsætning af koncentreret ammoniakvand (relativ densitet 0,88 i forhold til vand ved 4 °C) til pH 9-10, hvilket gav et bundfald af den frie base. Bundfaldet ville ikke ekstraheres fuldstændigt ind i chloroform (100 ml). Den vandige fase blev derfor 20 filtreret, og det faste stof vasket med ethanol og tør ret. Chloroformekstrakten blev tørret (MgS04) og inddampet. De to faste stoffer blev kombineret, hvilket gav den frie base som et blegt pulver (11,94 g). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
En suspension af den frie base (11,94 g) i methylenchlo- 2 rid (400 ml) blev omrørt ved 10 °C, der tilsattes pyridin 3 (5,66 ml) efterfulgt af langsom dråbevis tilsætning af 4 eddikesyreanhydrid (6,6 ml) i methylenchlorid (10 ml).
5
Materialet gik snart i opløsning, og reaktionsblandingen 6 blev derpå omrørt i 2 timer, medens temperaturen fik lov at stige langsomt til stuetemperatur. Reaktionsblandingen 7 blev vasket med vand (100 ml), 2N saltsyre (100 ml) og 8 o 9 igen vand (100 ml), tørret (MgS04) og inddampet, hvilket 10 gav den i overskriften angivne forbindelse som kvarthy- 11 drat, (14,03 g), smp. 139-140 °C.
fundet: C 63,51; H 6,69; N 6,07; DK 171299 B1 12
Analyse %: 5 beregnet for ci2H15N03 ^H20: C ^3,84; H 6,92; N 6,21.
Tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid-udgangsmaterialet er blevet beskrevet i J. Org. Chem., bind 36, juli 1965, side 2247-2250. En alternativ præparation af den i over-10 skriften angivne forbindelse er beskrevet i J. Org.
Chem., bind 36, no. 20, 1971, side 3006-3010.
Præparation 2 15 N-acetyl-7-hydroxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin CH3CVy^ ^i_cH3°m HO ^ 2. Ac20, HO 3 pyridin 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 7-hydroxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydro- 2 chlorid (2,60 g) blev opløst i vand, og opløsningen blev 3 gjort basisk til pH 9 med koncentreret ammoniakvand (re 4 lativ densitet 0,88 i forhold til vand ved 4 °C). Den 5 frie base blev ekstraheret med methylenchlorid/ethanol 6 (9:1) (3 x 200 ml). De organiske ekstrakter blev kombine 7 ret, vasket (H20), tørret (MgS04) og inddampet til tør 8 hed. Remanensen blev destilleret azeotropt med methylen- 9 chlorid, inddampet, og remanensen suspenderet i methylen- 10 chlorid (100 ml). Der tilsattes dråbevis pyridin (1,05 11 ml) ved 10 °C efterfulgt af eddikesyreanhydrid (1,25 ml), og den resulterende blanding fik lov at stå en weekend over (ca. 68 timer). Opløsningen blev vasket med 2N salt- DK 171299 B1 13 syre og derpå med vand, tørret (MgSO^) og inddampet. Chromatografi ved middel tryk på siliciumdioxid (Merck "Art.9385") under eluering med methylenchlorid indeholdende gradvis stigende mængder af methanol (0-3%) efter-5 fulgt af opsamling og inddampning af passende fraktioner gav den i overskriften angivne forbindelse som kvarthydrat (1,05 g), smp. 142-144 °C.
Analyse %: 10 fundet: C 63,49; H 6,50; N 5,96; beregnet for · ^20: C 63,84; H 6,92; N 6,21.
15 Tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid-udgangsmaterialet er beskrevet i J. Org. Chem., bind 30, juli 1965, side 2247-2250. En alternativ præparation af den i overskriften angivne forbindelse er beskrevet i J. Org. Chem., bind 36, no. 20, 1971, side 3006-3010.
20
Præparation 3 N-acetyl-6-benzyloxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin 25 ΒθηΖ^1 bromid ' PhCH20'Y^Vj|^\| JL JL i-ccΪΕΓ * n-coch CH 3 „e Θ CH -.0 3 KOH, Bu^N Br . 3 1 2 3 4 5 6 2 N-acetyl-6-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquino- 3 lin-kvarthydrat (14,0 g) blev opløst i methylenchlorid 4 (200 ml). Derpå tilsattes benzylbromid (22,6 ml) efter 5 fulgt af en opløsning af kaliumhydroxid (4,62 g) i vand 6 (200 ml) og derpå tetra-n-butylammoniumbromid (2,04 g).
Den resulterende blanding blev omrørt kraftigt natten over (16 timer). Det organiske lag blev derpå skilt fra, DK 171299 B1 14 vasket (fr^O), tørret (MgSO^) og inddampet. Chromatografi af remanensen ved middel tryk på siliciumdioxid (Merck "Art.9385") under eluering med methylenchlorid indeholdende gradvis stigende mængder af methanol (0-10%) gav 5 efter opsamling og inddampning af passende fraktioner den i overskriften angivne forbindelse som et halvfast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den rene i overskriften angivne forbindelse, 16,84 g, smp. 125-126 °C.
10
Analyse %: fundet: C 73,05; H 6,56; N 4,42; 15 beregnet for <-^9H2iN03: c 73,29; H 6,80; N 4,50.
Præparation 4 N-acetyl-7-benzyloxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin 20
Smp. 105 °C, blev fremstillet på lignende måde som i den forudgående præparation ud fra den tilsvarende 7-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, benzylbromid, vandig kaliumhydroxidopløsning og tetrabutylammoniumbromid.
25
Analyse %: fundet: C 72,02; H 6,89; N 4,29; 30 beregnet for C]_gH2iN03. ^H20: C 72,24; H 6,86; N 4,43.
35
Præparation 5 DK 171299 B1 15 N-(1-[6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin-2-yl]ethyliden)-2-cyano—4,5-dimethoxyanilin 5
PhCH00 τΊΟ .n-coch
CH O
i. poci, ίο -l CH30-^rvs^NH2 2· JL i
CH30^55^>CN
is * ΓίΓΥ** 20
Den frie base af 2-cyano-4,5-dimethoxyanilin (se J. Amer.
Chem. Soc., 6£5, side 1903 [1946]) blev fremstillet ved opløsning af hydrochloridet i mættet vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning til pH 8, ekstraktion med methylen-25 chlorid, vaskning af den organiske ekstrakt med vand, tørring (MgSO^) og inddampning. Chromatografi af remanensen ved middel tryk på siliciumdioxid (Merck "Art.9385") under eluering med methylenchlorid efterfulgt af opsamling og inddampning af passende fraktioner gav den rene 30 frie base.
Phosphoroxychlorid (3,24 ml) sattes i løbet af 1 minut til en omrørt opløsning af N-acetyl-6-benzyloxy-7-me-thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (10 g) i methylen-35 chlorid (100 ml) ved 10 °C. Efter omrøring i 20 minutter ved stuetemperatur tilsattes en opløsning af 2-cyan-4,5-dimethoxyanilin (5,72) i methylenchlorid (80 ml), og den DK 171299 B1 16 resulterende suspension blev ovparmet under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen fik derpå lov at afkøles, hvorefter der tilsattes vand (60 ml) efterfulgt af 40% natriumhydroxidopløsning til pH 8-9 under omrøring i 5 5 minutter. Det organiske lag blev derpå skilt fra, og den vandige fase ekstraheret med methylenchlorid (3 x 50 ml). De kombinerede organiske lag blev vasket (H2O), tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev chromatografe-ret på siliciumdioxid (Merck "Art.9385") under middel 10 tryk, idet der blev elueret med methylenchlorid indeholdende gradvis stigende mængder af methanol (0-10%). Nogle fraktioner indeholdende urent produkt blev rechromatogra-feret på siliciumdioxid, men under anvendelse af methylenchlorid indeholdende 2-4% methanol. Fraktionerne inde-15 holdende de rene produkt blev kombineret, inddampet, og remanensen omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et farveløst pulver (11,02 g), smp. 164-165 °C (d).
20 Analyse %: fundet: C 71,46; H 6,18; N 9,15; beregnet for C28H29N3^4: C ^1,32; H 6,20; N 8,91- 25
Præparation 6 N-( 1-[7-benzyloxy-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquino-lin-2-yljethyliden)-2-cyan-4,5-dimethoxyanilin 30
Den i overskriften angivne forbindelse, smp. 72-73 °C, blev fremstillet ved en lignende procedure som i den forudgående præparation ud fra N-acetyl-7-benzyloxy-6-me-thoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin, phosphoroxychlorid 35 og 2-cyan-4,5-dimethoxyanilin.
17 DK 171299 B1
Analyse %: fundet: C 71,04; H 6,16; N 8,64; 5 beregnet for C28H29N3°4: C 71,32; H 6,20; N 8,91.
10 15 20 25 30 35
Claims (5)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 1 2 at R er hydroxy, og R er methoxy.
- 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 1 2 at R er methoxy, og R er hydroxy.
- 4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3 og 30 en farmaceutisk acceptabel bærer.
- 5. Forbindelser ifølge krav 1, 2 eller 3 til anvendelse som lægemiddel.
- 6. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3 til fremstilling af et lægemiddel til forhindring eller reduktion af hjertearytmier.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8719378 | 1987-08-15 | ||
| GB878719378A GB8719378D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Antiarrythmic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK452088D0 DK452088D0 (da) | 1988-08-12 |
| DK452088A DK452088A (da) | 1989-02-16 |
| DK171299B1 true DK171299B1 (da) | 1996-08-26 |
Family
ID=10622374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK452088A DK171299B1 (da) | 1987-08-15 | 1988-08-12 | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4965360A (da) |
| EP (1) | EP0308059B1 (da) |
| JP (1) | JP2800830B2 (da) |
| AT (1) | ATE80395T1 (da) |
| CA (1) | CA1332415C (da) |
| DE (1) | DE3874465T2 (da) |
| DK (1) | DK171299B1 (da) |
| ES (1) | ES2051856T3 (da) |
| FI (1) | FI90420C (da) |
| GB (1) | GB8719378D0 (da) |
| GR (1) | GR3005840T3 (da) |
| IE (1) | IE61749B1 (da) |
| PT (1) | PT88256B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711650D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB0112061D0 (en) * | 2001-05-18 | 2001-07-11 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
| GB0118752D0 (en) * | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
| KR100863692B1 (ko) * | 2006-12-08 | 2008-10-15 | 울산대학교 산학협력단 | 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린유도체 |
| KR100870576B1 (ko) * | 2008-08-27 | 2008-11-27 | 울산대학교 산학협력단 | 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는 7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3855228A (en) * | 1972-08-21 | 1974-12-17 | Sterling Drug Inc | 3,4-dihydro-1-or 3-(polyfluoroalkyl)-2(1h)-isoquinolinecarboxamidoximes |
| GR79603B (da) * | 1982-07-24 | 1984-10-31 | Pfizer |
-
1987
- 1987-08-15 GB GB878719378A patent/GB8719378D0/en active Pending
-
1988
- 1988-08-09 DE DE8888307351T patent/DE3874465T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-09 AT AT88307351T patent/ATE80395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-09 EP EP88307351A patent/EP0308059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 ES ES88307351T patent/ES2051856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 PT PT88256A patent/PT88256B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 FI FI883760A patent/FI90420C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CA CA000574572A patent/CA1332415C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 IE IE247488A patent/IE61749B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DK DK452088A patent/DK171299B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-15 JP JP63203058A patent/JP2800830B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-08-23 US US07/397,605 patent/US4965360A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-30 GR GR920402174T patent/GR3005840T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI883760A0 (fi) | 1988-08-12 |
| GB8719378D0 (en) | 1987-09-23 |
| JPH01110680A (ja) | 1989-04-27 |
| DE3874465D1 (de) | 1992-10-15 |
| ES2051856T3 (es) | 1994-07-01 |
| CA1332415C (en) | 1994-10-11 |
| IE61749B1 (en) | 1994-11-30 |
| PT88256A (pt) | 1989-06-30 |
| ATE80395T1 (de) | 1992-09-15 |
| IE882474L (en) | 1989-02-15 |
| PT88256B (pt) | 1995-03-01 |
| DE3874465T2 (de) | 1993-02-25 |
| EP0308059A1 (en) | 1989-03-22 |
| EP0308059B1 (en) | 1992-09-09 |
| DK452088A (da) | 1989-02-16 |
| FI90420B (fi) | 1993-10-29 |
| FI883760A (fi) | 1989-02-16 |
| GR3005840T3 (da) | 1993-06-07 |
| DK452088D0 (da) | 1988-08-12 |
| JP2800830B2 (ja) | 1998-09-21 |
| US4965360A (en) | 1990-10-23 |
| FI90420C (fi) | 1994-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4322420A (en) | Method of using 4-anilinoquinazoline derivatives as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| JP3447292B2 (ja) | イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用 | |
| US4666923A (en) | Pyrrolobenzimidazoles for treating heart or circulatory diseases | |
| SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| EP0892796A1 (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| NZ209003A (en) | Coumarin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CS239929B2 (en) | Processing of pyridazine derivatives | |
| DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
| US4882337A (en) | Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents | |
| CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4461895A (en) | Dibenzo(de,g)quinolines | |
| US3629266A (en) | (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| US3379730A (en) | Production of 5, 6, 7 or 8-hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro and decahydro-isoquinolines | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| US4302458A (en) | Phthalidyl-isoquinoline derivatives | |
| SU1189349A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей | |
| US3583994A (en) | 5-benzoyloxy-2-lower alkyl decahydroisoquinolines | |
| US4677109A (en) | 1-(6-(2'-substiuted-5', 6', 7', 8'-tetrahydro-4',-oxo-quinazolino))-3-4-dihydro-6,7-disubstituted-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compostions containing them | |
| DK143197B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,7-dihydroxy-tetrahydroisoquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4221797A (en) | Dihydroquinoline-one derivatives | |
| EP0620820A1 (en) | Novel substituted oxazinoisoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| DE2357253A1 (de) | Neue chinolinderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |