DK143197B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,7-dihydroxy-tetrahydroisoquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,7-dihydroxy-tetrahydroisoquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK143197B DK143197B DK487375AA DK487375A DK143197B DK 143197 B DK143197 B DK 143197B DK 487375A A DK487375A A DK 487375AA DK 487375 A DK487375 A DK 487375A DK 143197 B DK143197 B DK 143197B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydroxy
- mixture
- trimethoxybenzyl
- acid
- addition salts
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- -1 Compound Compound Compound Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- DYPPKOJVTFEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5,7-diol Chemical class C1CNCC2=CC(O)=CC(O)=C21 DYPPKOJVTFEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 claims description 3
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YEPUBSSZBRVJGB-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(phenylmethoxy)isoquinoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1C=NC=CC1=1)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 YEPUBSSZBRVJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJCFMKUFXMFFOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5,7-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=CC(O)=C3CCN2)=C1 AJCFMKUFXMFFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- OJEBXSFMIBPGCR-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]isoquinoline-5,7-diol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C3=CC(O)=CC(O)=C3C=CN=2)=C1 OJEBXSFMIBPGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIOHJIMTMVBOHK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1,1-diol Chemical class C1=CC=C2C(O)(O)NCCC2=C1 OIOHJIMTMVBOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFRDRGMLKZVHEP-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(phenylmethoxy)-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]isoquinoline Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C3=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=C3C=CN=2)=C1 VFRDRGMLKZVHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUTABQLKKJJWLG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]isoquinoline-5,7-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C3=CC(O)=CC(O)=C3C=CN=2)=C1 NUTABQLKKJJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZCEFQEAOOUMC-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]-n-(2,2-diethoxyethyl)methanimine Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(C=NCC(OCC)OCC)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 UNZCEFQEAOOUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTKOZCOKPPSLR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,4,5-trimethoxyisoquinoline Chemical compound C=12C=CC=C(OC)C2=C(OC)C(OC)=NC=1CC1=CC=CC=C1 UJTKOZCOKPPSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZYOCOHQGFKLC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC(CC=O)=CC(OC)=C1OC PDZYOCOHQGFKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRHKASXOHBFIV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-5,7-bis(phenylmethoxy)-1h-isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C(C1=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C2)C#N)C=CC1=C2OCC1=CC=CC=C1 VBRHKASXOHBFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1OC XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006796 Pomeranz-Fritsch reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QFZSLSKLVTTWDW-UHFFFAOYSA-N [5-acetyloxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]isoquinolin-7-yl] acetate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C3=CC(OC(C)=O)=CC(OC(C)=O)=C3C=CN=2)=C1 QFZSLSKLVTTWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOPOHMJWUSSTG-UHFFFAOYSA-N [5-acetyloxy-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]isoquinolin-7-yl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C3=CC(OC(C)=O)=CC(OC(C)=O)=C3C=CN=2)=C1 RSOPOHMJWUSSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005271 gallamine triethiodide Drugs 0.000 description 1
- REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K gallamine triethiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
/φ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143197 DANMARK <51) ,nt·Cl*3 ® o? d 217/20 §(21) Ansøgning nr. 4873/75 (22) Indleveret den 29· Okt. 1975 (24) Løbedag 29· okt. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og
fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 20 . Jul. 1 98I
DIREKTORATET FOR
PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) P"0*« begæret fra den 20. nov. 1974, 134734/74, jp (41 ) Aim. tilg. 21. maj 1976 <71> TANAEE SEIYAKU CO. LTD., 21, Doshomachl 3-chome, Higashi-ku, Osaka, JP.
(?2) Opfinder: Muneyoshi Ikezaki, nr. 77-1, Koshikiya, Ageo-shi, Eaitama-ken, JP: Kunihiko _IrTe, 2-385, Kitabukuro, Omiya-shi, Saltama-ken, JP: Norihic.e Umino, nr. 804-52, Aza, Mukaioyahigashi, Oaza, Oya, Omiya-shi, Saitama-Een, JP: Katsuo Jlkezawa, nr. 1343-1-603, Negishi, Ura= wa-shi, Saitama-ken, JP: Masanori Sato, nr. 899-9, Kokuki, Kuki-shi, Saitams-ken, JP.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Dansk Patent Kontor ApS.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5,7-dihydroxy-tetrahydro= isoquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 5,7-<Aihydroxy-tetrah.ydroisoquinoliner med formlen OH * Ηο/όγ” (I)
CHgR
hvori R er trimethoxyphenyl, ellerfarmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Det er kendt, at 6,7-dihydroxy-l-(3,d,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-te-trahydroisoquinolin er nyttigt som bronchodilator (USA-patent nr.
2 143197 3497516). Nævnte tetrahydroisoquinolin kan fremstilles ved kondensation af 6,7-&ihydroxyphenethylamin med natrium-3-(3,4,5-trimethoxy-phenylj-glycidat eller 3,4,5-trimethoxyphenylacetaldehyd. Imidlertid kan dernie kondensationsmetode ikke bruges til syntese af en tetrahydroisoquinolin, der har en hydroxygruppe i 5- og 7-stillingen, på grund af den utilstrækkelige reaktivitet af 5,7-dihydroxy-phenethyl-amin. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte 5,7-dihydroxy-te trahydro is o quino1iner.
5.7- Dihydroxy-tetrahydroisoquinolin-derivaterne (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf har en kraftig bronchodilaterende aktivitet og er nyttige som bronchodilatorer. I sammenligning med 6,7-dihydroxy-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin er 5.7- dihydroxy-tetrahydroisoquinolin-derivaterne (I) desuden mere nyttige på grund af længere varighed af deres kraftige bronchodilaterende virkning og/eller færre bivirkninger (f.eks. mindre forøgelse af hjertefrekvensen). Når den bronchodilaterende virkning af 5,7-<lihydroxy- 1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (hydrochlorid) undersøges ved hjælp af den forebyggende virkning mod serotonin-crea-tininsulfat-induceret bronchokonstriktion efter duodenal indgift deraf, viser den nævnte 5,7-dibydroxytetrahydroisoquinolin f.eks. omtrent samme maksimale præventive effekt som 6,7-dihydroxy-1-(3,4,5-tr ime th-oxybenzyl)-!,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (hydrochlorid). Den bronchodilaterende virkning af den førstnævnte holder sig i mere end 3,5 timer på sit maksimale niveau, medens sidstnævnte aftager til omkring 1/3 af den maksimale præventive effekt efter 3,5 timer efter duodenal indgift deraf.
Toksiciteten af 5,7-d.ibydroxytetrahydroisoquinolin-derivaterne (I) er ret lav. F.eks. er den for 50% letal dosis (LD^q) af 5,7-dihydroxy- 1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (hydrochlorid) ved intravenøs injektion deraf i mus ca. 51 mg/kg.
5.7- bihydroxytetrahydroisoquinolin-derivaterne (I) kan anvendes til farmaceutisk brug enten som frie baser eller salte deraf. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af 5,7-dihydroxytetrahydroisoquinolin-derivaterne (I) er f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, perchloratet, nitratet, sulfatet, phosphater, acetatet, propionatet, glycolatet, 1Λ 31 9 7 5 lactatet, ascorbatet, maleatet, fumaratet, malonatet, succinatet, aspartatet, glutamatet og nicotinatet. 557-OitiycLroxytetrahy<iroisoqui-nolin-derivaterne (I) kan anvendes i form af et farmaceutisk præparat til enteral eller parenteral indgift. Den daglige dosis af 5i7-di.hydr-oxytetrahydroisoquinolin-derivaterne (I), der er egnet til farmaceutisk brug, kan ligge i området på fra 10 til 500 pg/kg. Desuden kan 5.7- dihydroxytetrahydroisoquinolin-derivaterne (I) anvendes i forbindelse eller blanding med et farmaceutisk excipiens, der er egnet til enteral eller parenteral indgift. Det valgte excipiens bør være et sådant, der ikke reagerer med 5,7-dihydroxytetrahycLroisoquinolin-deri-vaterne (I). Egnede excipienser er f.eks. gelatine, lactose, glucose, natriumcblorid, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier og benzylalkohol. Det farmaceutiske præparat kan være en fast doserings-form, såsom en tablet, en overtrukket tablet, en pille, en pastil, en kapsel eller et pulver; eller en flydende doseringsform, såsom en opløsning, en suspension eller en emulsion. Det farmaceutiske præparat kan endvidere indeholde hjælpemidler, såsom bindemidler, fortyndingsmidler, stabiliseringsmidler eller emulgeringsmidler.
5.7- Dihydroxytetrahydroisoquinolin-derivaterne (I) fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. Man kan underkaste en 5,7-di-benzyloxy-l-trimethoxybenzylisoquinolin (II) en partiel katalytisk hydrogenering til dannelse af en 5,7-dihydroxy-l-trimethoxybenzyl-isoquinolin (III), omsætte nævnte isoquinolin (III) med et organisk acyleringsmiddel, underkaste den resulterende 5,7-diacyloxy-l-tri-methoxybenzylisoquinolin (IV) en katalytisk hydrogenering til dannelse af 5,7-diacyloxy-l-trimethoxybenzyl-l,2,3,4-tetrahydroiso-quinolin (V) og derpå hydrolysere tetrahydroisoquinolinen (V). Alternativt kan 5,7-dihydroxytetrahydroisoquinolin-derivaterne (I) fremstilles ved katalytisk hydrogenering af 5,7-dibenzyloxy-l-trimethoxybenzylisoquinolinen (II), eventuelt via 5,7-dihydroxy-l-trimethoxybenzylisoquinolinen (III). De ovennævnte reaktioner er vist i det følgende skema: 4 143197 och2c5h5 oh or1 fY^^fYS_> Λα
CgH^CHgO ΗΟ/Λννί'ΪΙ R10/^/[^¥
CH2R CH2R CHgR
(II) (III) (IV) s' OR1 ^ mC- ΛΛ r10/n>^\/ii:b[
CH0R
(Y) 2 hvori R^ er en organisk acylgruppe, og R er som defineret ovenfor.
Den partielle katalytiske hydrogenering af 5»7-dibenzyloxy-l-tΓimeth-o:^benzylisoquinolinen (II) kan udføres ved at ryste isoquinolinen (II) i nærværelse af en katalysator i en hydrogenatmosfære. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på 5° til 40°C tander atmosfærisk tryk. En lavere alkanol (f.eks. methanol, ethanol, propanol) eller en blanding af en lavere alkanol og vand er egnet som reaktionsopløsningsmiddel. Foretrukne eksempler på katalysatoren er palladium, palladium-kul, Raney-nikkel og cobaltodioxid. Hår platin eller platindioxid anvendes som katalysatorer ved denne hydrogeneringsreaktion. kan der som reaktionsprodukt fås en blanding af 5,7-dihydroxyte-trahydroisoquinolin-derivat (I) og 5,7-dihydroxy-l-trimethoxybenzyl-isoquinolin (III).
Den påfølgende reaktion af isoquinolinen (III) med det organiske acy-leringsmiddel udføres på konventionel måde. F.eks. kan reaktionen udføres i nærværelse eller fraværelse af et syrebindende middel. Eksempler på egnede syrebindende midler er organiske tertiære aminer (f.eks. pyridin, triethylamin), alkalimetalhydroxider (f.eks. natriumhydroxid) og alkalimetalcarbonater (f.eks. natriumcarbonat). Reaktive derivater (f.eks. syrehalogenid, syreanhydrid) af en fed syre med 1 til 5 car-bonatomer (f.eks. eddikesyre, propionsyre, smørsyre) og benzoesyre kan passende anvendes som organiske acyleringsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på 0° til 40°C. Hår pyridin anvendes som syrebindende middel, udføres reaktionen fortrinsvis ved at opløse isoquinolinen (III) i pyridin og derpå tilsætte det organiske acyleringsmiddel dertil under køling. Hår eddikesyreanhydrid anvendes 5 143197 som acyleringsmiddel, fremstilles ^^-diacyloxy-l-trimethoxybenzyl-isoquinolinen (IV) ved at opvarme nævnte anhydrid og isoquinolinen (III).
Den katalytiske hydrogenering af 5,7-diacyloxy-l-trimeth.oxybenzylisoquinolinen (IV) kan udføres i nærværelse af platin eller platindioxid i en hydrogenatmosfære. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på 5° til 40°0 under 1-2 atmosfærers tryk, især under sure betingelser (f.eks. pH 6 til 4). En lavere alkanol (f.eks. methanol, ethanol, propanol) eller en blanding af en lavere alkanol og vand er egnet som reaktionsopløsningsmiddel.
5,7-Dihydroxytetrahydroisoquinolin-derivaterne (I) fremstilles ved sur eller alkalisk hydrolyse af den resulterende 5,7-diacyloxy-l-trimeth-oxybenzyl-1,2,3,4—tetrahydroisoquinolin (V). Den sure eller alkaliske hydrolyse kan udføres på konventionel måde, f.eks. ved at behandle isoquinolinen (V) med en mineralsyre (f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovlsyre), et alkalimetalhydroxid (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid) eller et alkalimetalhydrogencarbonat (f.eks. natriumhydrogen-carbonat). Det foretrækkes at udføre hydrolysen ved en temperatur på 10° til 60°C i et opløsningsmiddel. Vand, en lavere alkanol (f.eks. methanol, ethanol) eller en blanding deraf er egnet som reaktionsopløsningsmiddel.
Udgangsforbindelserne, d.v.s. 5 5 7-dibenzyloxy-l-trimethoxybenzyliso-quinolinerne (II), er hidtil ukendte forbindelser. Forbindelserne (II) fremstilles ved, at man underkaster l-[N-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-N-p-tosyl-amino]-2,2-diethoxyethan (VI) en Pomeranz-Fritsch's intramole-kylær cyclisering til dannelse af 5,7-dibenzyloxyisoquinolin (VII), omsætter 5,7-dibenzyloxyisoquinolin med et organisk acyleringsmiddel og cyanogenhydrid eller et alkalimetalsalt deraf til dannelse af en 2-acyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisoquinolin (VIII), kondenserer et alkalimetalsalt af dibydroisoquinolinen (VIII) med et trimeth-oxybenzylhalogenid og derpå hydrolyserer den resulterende 2-acyl-l-cyano-5,7-dibenzyloxy-l-trimethoxybenzylisoquinolin (IX). Disse reaktioner er vist i følgende skema: 6 143197 0CHoCÆ OCHoCÆ 2 6 5 2 6 5
λ /0^(00^)2 fYS
c6h5oh2o-W/I'\s02.<^>.OH5-> o6h5ci2oAV
(VI) (VII) 0CH2C6H5 0CH2C6H5 * c6h5ch2oX!)Qt-r2 ^
CH CH R
(VIII) (IX) p -hvori R. er en organisk acylgruppe, og R har samme betydning som ovenfor.
l-[H-(3,5-Dibenzyloxybenzyl)-H-p-tosyl-amino]-2,2-diethoxyethan (VI) kan let fås. F.eks. fremstilles denne forbindelse (VI) ved, at man kondenserer 3»5-d.ibenzyloxybenzaldehyd med l-amino-2,2-diethoxyethan ved 60° til 100°C, reducerer det resulterende l-[H-(3,5-<3-ibenzyloxyben-zyliden)-amino]-2,2-diethoxyethan med natriumborhydrid i ethanol under tilbagesvaling til dannelse af l-[H-(3,5-&ibenzyloxybenzyl)-amino]- 2,2-diethoxyethan og derpå omsætter dette produkt med p-tosylchlorid i pyridin under is-køling.
Pomeranz-Fritsch1s intramolekylære cyclisering udføres fortrinsvis ved at behandle forbindelsen (VI) med en syre ved en temperatur på 80° til 110°C i et opløsningsmiddel (f.eks. dioxan). Foretrukne eksempler på syren er saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre og p-toluensulfonsyre.
Omsætningen af 5,7-dibenzyloxyisoquinolin (VII) med det organiske acy-leringsmiddel og cyanogenhydrid eller et alkalimetalsalt deraf udføres ved en temperatur på -5° til 20°C i et opløsningsmiddel (f.eks. vand, dichlormethan). Et reaktivt derivat af en syre (f.eks. benzoyl-halogenid) anvendes passende som acyleringsmiddel. Hår kaliumcyanid 7 143197 anvendes som alkalimetalsalt af cyanogenhydrid udføres denne reaktion fortrinsvis ved at opløse forbindelsen (VII) i methylenchlorid, dertil at sætte en vandig kaliumcyanidopløsning og derpå tilsætte ben-zoylchlorid til blandingen ved en temperatur på under 0°C.
Alkalimetalsaltet af dihydroisoquinolinen (VIII) kan fremstilles ved at behandle dihydroisoquinolinen (VII) med et, alkalimetal (f.eks. lithium, natrium, kalium), et alkalimetalhydrid (f.eks. natriumhydrid, lithiumhydrid) eller et alkalimetalamid (f.eks. natriumamid, kaliumamid, lithiumamid,lithium-diisopropylamid), fortrinsvis under vandfrie betingelser. Kondensationen af et trimethoxybenzylhalogenid med alka-limetalsaltet af dihydroisoquinolinen (VIII) udføres ved en temperatur på under 0°C, især under -10°C, i et opløsningsmiddel (f.eks. di-methylformamid). Det således opnåede kondensationsprodukt, d.v.s. 2-acyl-l-cyano-5,7-åibenzyloxy-l-trimethoxybenzylisoquinolinen (IX), hydrolyseres så til dannelse af 5,7-dibenzyloxy-l-trimethoxybenzyliso-quinolin (II). Denne hydrolyse kan let udføres ved at behandle tri-methoxybenzylisoquinolinen (IX) med et alkalisk middel (f.eks. alkali-metalhydroxid, alkalimetalcarbonat) ved en temperatur på 30° til 80°C i et opløsningsmiddel (f.eks. dioxan).
De følgende eksempler belyser den omhandlede fremgangsmåde nærmere.
Eksempel 1.
(1) 4,6 g 3i5-dibenzyloxybenzaldehyd sættes til 3,0 g 1-amino-2,2- diethoxyethan, og blandingen opvarmes ved 100°C i 10 minutter. Derpå omrøres blandingen ved 60°C i 2,5 timer under reduceret tryk, indtil vandet er fjernet fra blandingen. 6,3 g l-[N-(3,5-dibenzyloxybenzyliden) -amino]-2,2-diethoxyethan fås derved som en olie. 5,9 g af dette produkt opløses i 100 ml ethanol. 600 mg natriumborhydrid sættes til ethanolopløsningen, og blandingen tilbagesvales i 2 timer. Efter reaktionen sættes vand til blandingen, og den vandige blanding ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten tørres og inddampes så for at fjerne opløsningsmidlet, hvorved fås 5,0 g l-[N-(3,5-<ii^enzyloxybenzyl)-amino]-2,2-diethoxyethan.
Infrarødt absorptions spektrum: : 3330, 1600, 1595, 1150, 1060 cm"1 IIlct3£ · 8 143197 12,7 g l-[U-(3,5-dibenzyloxybenzyl)-amino]-2,2-diethoxyethan opløses i 60 ml pyridin, og 5,6 g p-tosylchlorid sættes dertil under is-køling. Opløsningen får lov at stå ved den samme temperatur i 4 timer. Derpå hældes reaktionsopløsningen i is-10%'s saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes så for at fjerne opløsningsmidlet. Der fås 12,6 g l-[U-(3,5-<libenzyloxyben-zyl)-U-p-tosyl-amino]-2,2-diethoxyethan som en olie.
Masseanalyse: m/e 589 (M+) (2) 8 ml 10%'s saltsyre sættes til 46 ml af en dioxanopløsning, der indeholder 12,6 g 1—[ΕΓ—(3,5-dibenzyloxybenzyl)-U-p-tosyl-aminoj-2,2-di-ethoxyethan. Blandingen omrøres ved 90°C i 24 timer. Derpå hældes blandingen i is-vand. Den vandige blanding alkaliseres med kaliumcar-bonat og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes så for at fjerne opløsningsmidlet. Det således opnåede råprodukt omkrystalliseres af ethanol. Derved fås 3,3 g 5,7-<iiben-zyloxyisoquinolin som farveløse krystaller. Udbytte: 48,5%, smp. 113-115°C.
(3) En opløsning af 3 g kaliumcyanid i 15 ml vand sættes til 25 ml af en methylenchloridopløsning, der indeholder 3,3 g 5,7-dibenzyloxy-isoquinolin. 6,4 g benzoylchlorid sættes til blandingen ved 0°C i løbet af 2 timer under omrøring. Efter at blandingen har fået lov at stå ved stuetemperatur, skilles metbylenchloridlaget derfra. Den fraskilte methylenchloridopløsning vaskes med en vandig 1%'s natriumhydroxidopløsning og vand. Methylenchloridopløsning tørres så og inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Den således opnåede olieagtige remanens opløses i 10 ml ether, og denne opløsning hældes på en silicagelsøjle. Søjlen elueres med en blanding af ether og hexan. Eluatet inddampes for at fjerne opløsningsmidlet, og den således opnåede krystallinske remanens omkrystalliseres af ethanol. Derved fås 4 g 2-benzoyl-l-cyano- 5,7-dibenzyloxy-l,2-dihydroisoquinolin. Udbytte: 64%, smp. 123-125°C.
(4) Uatriumhydrid (fremstillet ved at vaske 553 mg 65%'s natrium-hydrid med absolut n-hexan) suspenderes i 15 ml dimethylformamid. En opløsning af 3,4 g 2-benzoyl-l-cyano-5,7-åibenzyloxy-l,2-dihydroiso~ quinolin i 40 ml dimethylformamid sættes dråbevis til suspensionen ved -10°C i en nitrogenatmosfære. Derpå tilsættes en opløsning af 1,71 g 3,4,5-trimethoxybenzylchlorid i 40 ml dimethylformamid dråbevis til blandingen i løbet af 30 minutter, og blandingen får lov at stå ved 9 1 A3197 den samme temperatur i 30 minutter. Reaktionshlandingen hældes i isvand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten inddampes for at fjerne opløsningsmidlet, hvorved fås 2-benzoyl-l-cyano-5,7-dihenzyloxy-l-(3,4-,5-trimethoxybenzyl)-l,2-dihydroisoquinolin som en rå olie. Den rå olie opløses i 200 ml dioxan. 50 il af en vandig 10%'s natriumhydroxidopløsning sættes til dioxanopløsningen, og denne blanding omrøres ved 50°C i 12 timer. Efter reaktionen inddampes blandingen under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Den således opnåede remanens ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes så for at fjerne opløsningsmidlet. Der fås 3,1 g 5,7-dibenzyloxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolin som et råprodukt. Udbytte: 84%, smp. 158-160°C (omkrystalliseret af ethanol).
(5) 0,2 g 5,7-dibenzyloxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolin opløses i 250 ml ethanol, og 0,05 S 10%'s palladium-kul sættes dertil. Blandingen rystes ved 25°C i en hydrogenatmosfære. Efter et hydrogenoptagelsen er afsluttet, fjernes katalysatoren ved filtrering. Filtratet inddampes for at fjerne opløsningsmidlet. Derved fås 0,125 g 5,7-dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolin som et råprodukt Udbytte: 95%, smp. 270-275°C (dekomp.) (omkrystalliseret af ethanol).
(6) 0,8 g 5,7-dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolin opløses i 30 ml pyridin og 0,955 g eddikesyreanhydrid sættes dertil under køling. Blandingen får lov at stå ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen hældes i vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes så for at fjerne opløsningsmidlet. Derved fås 0,9 g 5,7-diacetoxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolin som et råprodukt. Udbytte: 90,5%, smp. 118-120°C (omkrystalliseret af ethanol).
(7) 0,78 g 5,7-diacetoxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-isoquinolin-hydrochlorid opløses i 200 ml ethanol, og 0,3 g platindioxid sættes dertil. Blandingen rystes ved 25°C i en hydrogenatmosfære. Efter at hydrogenoptagelsen er afsluttet, fjernes katalysatoren ved filtrering.
Der fås en opløsning af 5.7-diacetox.y-1-( 5·4.5-trimothoxybenz.y 1)-.1 , il, 3,4-tetrahydroi soquinol in-hydrochlorid. 50 ml af en saltsyre-ethanol-opløsning (indhold af saltsyre: 9%) sattes til filtratet, og denne blanding opvarmes ved 50°C i 3 minutter. Derpå inddamper blandingen for at fjerne opløsningsmidlet, og den sålede:: opnåede 10 1 A3197 remanens omkrystalliseres af en blanding af efchanol og isopropyl-ether. Derved fås 0,6 g 5,7-dihydroxy-l-(3i4-,5-trimethoxybenzyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid. Udbytte: 94,6%, smp. 240-243°C.
Eksempel 2.
En ‘blanding af 1,4 g 5,7-dibenzyloxy-l-(3,4,5-trime thoxybenzy 1)-iso-quinolin, 0,7 g platindioxid, 100 ml af en saltsyre-ethanol-opløsning (indbold af saltsyre: 9%) og 50 ml ethanol rystes ved 25°0 i en hydrogenatmosfære. Efter at 150 ml hydrogen er absorberet, fjernes katalysatoren ved filtrering. Eiltratet inddampes for at fjerne opløsningsmidlet, hvorved fås en blanding af 5,7-dihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-isoquinolin-hydrochlorid og 5,7-dihydroxy-l-(3,4,5-trime thoxy-benzyl).-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-hydrochlorid. Denne blanding. om-krystalliseres 3 gange af ethanol, hvorved fås 0,3 g 5,7-dihydroxy-l-(5,4-, 5-trimethoxy benzyl )-l ,2,3,4-1 e t r ahy dr o i s o quino 1 in-hy dr ochlorid. Udbytte: 40%. De fysisk-kemisk egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af forbindelsen opnået i eksempel 1.
Eksperimenter:
Bronchodilaterende virkning: Katte bedøves med natriumpentobarbital (40 mg/kg, i.p.). Under kunstig respiration (13-15 ml luft/kg/slag, 30 slag/minut) immobiliseres kattene ved intravenøs injektion af gallamin-triethyodid (8 mg/kg). Serotonin-creatininsulfat (=bron-chokonstriktor) injiceres intravenøs i kattene i en dosis på 20 pg/kg, og det intratracheale tryk måles ved hjælp af en tryktransducer. Derpå indgives en af forsøgsforbindelserne i kattenes duodenum i en dosis på 10 pg/kg, og det intratracheale tryk og hjertefrekvensen måles i tidsintervaller. Den bronchodilaterende virkning bedømmes ved den præventive virkning (ET) af hver forsøgsforbindelse mod bronchokonstriktion. Resultaterne er vist i den følgende tabel:
Claims (1)
11. A3 1 97 Tidsrum ind- Præventiv effekt med Forøgelse af hjertefrekvens gift efter bronchokonstriktion (antal hjerteslagforøgelse/ (minutter) (%) minut) Forbindelse Forbindelse Forbindelse Forbindelse # ## A# ## A B A B 5 8,5+3,2 21,1+8,6 1,3+0,3 9,4+3,1 15 4-7,9+8,5 71,2+7,6 10,6+3, A 35,4+8,3 30 63,5+9,9 77,6+5,2 22,2+6,5 35,6+7,7 45 69,7+8,7 73,9+2,6 21,3+5,2 27,2+4,8 60 71,1+7,1 67,2+3Λ 20,0+4,4 20,4+4,0 75 70,7+6,8 62,3+5,1 18,7+3,8 16,8+3,7 90 72,5+6,1 54-,7+6,0 17,8+3,0 13,6+3,6 120 71,0+5,6 45,5+7,5 17,2+2,3 10,2+3,7 150 70,2+6,4 38,0+8,7 15,2+2,1 8,0+3,8 180 69,1+5,7 31,6+9,5 13,7+1,4- 6,8+3,6 210 64,6+7,4 26,0+7,4 12,0+1,4 5,6+3,4 *: 5,7-<3-ihydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-hydrochlorid (fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen) **: 6,7-dibydroxy-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-hydrochlorid (forbindelse omtalt i USA-patent nr. 3497516). Analogifremgangsmåde til fremstilling af 5,7-dihydroxy-tetra-hydroisoquinoliner med formlen OH [Vi L ! 1 ΗθΑ/γ ch2r hvori R er trimethoxyphenyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) hydrolyserer en forbindelse med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49134734A JPS5247474B2 (da) | 1974-11-20 | 1974-11-20 | |
| JP13473474 | 1974-11-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK487375A DK487375A (da) | 1976-05-21 |
| DK143197B true DK143197B (da) | 1981-07-20 |
| DK143197C DK143197C (da) | 1981-11-23 |
Family
ID=15135331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK487375A DK143197C (da) | 1974-11-20 | 1975-10-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,7-dihydroxy-tetrahydroisoquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4054659A (da) |
| JP (1) | JPS5247474B2 (da) |
| BE (1) | BE835744A (da) |
| CA (1) | CA1032541A (da) |
| CH (2) | CH621341A5 (da) |
| CS (1) | CS190503B2 (da) |
| DK (1) | DK143197C (da) |
| FR (1) | FR2291753A1 (da) |
| GB (1) | GB1487457A (da) |
| HU (1) | HU170648B (da) |
| NL (1) | NL166469C (da) |
| SE (1) | SE424638B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5817465B2 (ja) * | 1977-09-02 | 1983-04-07 | 田辺製薬株式会社 | テトラヒドロイソキノリン誘導体の製法 |
| JPS5484035A (en) * | 1977-12-16 | 1979-07-04 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Anti-allergic agent |
| AU9512298A (en) * | 1997-09-30 | 1999-04-23 | Molecular Design International, Inc. | Beta3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using |
| CA2435883A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Sankyo Company, Limited | Benzylamine analogue |
| US6593341B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-07-15 | Molecular Design International, Inc. | β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same |
| US6596734B1 (en) | 2002-10-11 | 2003-07-22 | Molecular Design International, Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3873704A (en) * | 1970-12-17 | 1975-03-25 | Tanabe Seiyaku Co | Novel tetrahydroisoquinoline compounds in a pharmaceutical composition |
| JPS5734275B2 (da) * | 1973-07-30 | 1982-07-22 |
-
1974
- 1974-11-20 JP JP49134734A patent/JPS5247474B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-10-29 DK DK487375A patent/DK143197C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-10-30 US US05/627,259 patent/US4054659A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-10-30 GB GB44807/75A patent/GB1487457A/en not_active Expired
- 1975-11-18 CS CS757781A patent/CS190503B2/cs unknown
- 1975-11-18 CA CA239,977A patent/CA1032541A/en not_active Expired
- 1975-11-19 HU HUTA1379A patent/HU170648B/hu unknown
- 1975-11-19 FR FR7535390A patent/FR2291753A1/fr active Granted
- 1975-11-19 NL NL7513517.A patent/NL166469C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-19 SE SE7513013A patent/SE424638B/xx unknown
- 1975-11-19 BE BE6045258A patent/BE835744A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 CH CH1504875A patent/CH621341A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-08-11 CH CH606580A patent/CH623039A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU170648B (da) | 1977-07-28 |
| CH621341A5 (da) | 1981-01-30 |
| DK487375A (da) | 1976-05-21 |
| DE2551924B2 (de) | 1977-05-26 |
| NL166469B (nl) | 1981-03-16 |
| FR2291753B1 (da) | 1978-11-10 |
| NL7513517A (nl) | 1976-05-24 |
| DE2551924A1 (de) | 1976-05-26 |
| FR2291753A1 (fr) | 1976-06-18 |
| CA1032541A (en) | 1978-06-06 |
| SE424638B (sv) | 1982-08-02 |
| NL166469C (nl) | 1981-08-17 |
| AU8671375A (en) | 1977-03-17 |
| SE7513013L (sv) | 1976-05-21 |
| JPS5247474B2 (da) | 1977-12-02 |
| BE835744A (fr) | 1976-03-16 |
| CS190503B2 (en) | 1979-05-31 |
| JPS5170770A (da) | 1976-06-18 |
| DK143197C (da) | 1981-11-23 |
| US4054659A (en) | 1977-10-18 |
| CH623039A5 (da) | 1981-05-15 |
| GB1487457A (en) | 1977-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3647809A (en) | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives | |
| US20090227571A1 (en) | Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods | |
| US3072530A (en) | Therapeutic indoles for psychic stimulation and relief of mental depression | |
| CZ292632B6 (cs) | Indolinový, indolový nebo tetrahydrochinolinový derivát a farmaceutický přípravek s jeho obsahem | |
| JP2005503414A (ja) | Ｄｎａ−ｐｋ阻害薬 | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| NO782108L (no) | Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser | |
| US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| DK143197B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,7-dihydroxy-tetrahydroisoquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| Bagli et al. | Chemistry and positive inotropic effect of pelrinone and related derivatives. A novel class of 2-methylpyrimidones as inotropic agents | |
| DK146689B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| US3452026A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines | |
| US3437662A (en) | Polyhydroisoquinoline antiviral agents | |
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| US3746703A (en) | 2,6-dichlorobenzylidenehydrazides | |
| US8552028B2 (en) | 8-phenylisoquinolines and pharmaceutical composition used in treatment for sepsis | |
| DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
| US4757070A (en) | 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use | |
| US3786044A (en) | (6-pyrrol-1-yl)-3-pyridineacetic acid derivatives | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| SU1189349A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей | |
| US4138482A (en) | 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |